CN1194696C - 一种注射用药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法，本发明药物组合物由七叶皂苷钠和双氯芬酸盐组成，常用制备工艺将其制备成注射液或粉针剂，其不但能明显减轻注射用七叶皂苷钠的刺激性及疾病本身引起的疼痛，而且具有起效时间快、效果强而持久。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射用药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法，具体的涉及一种注射用七叶皂苷钠药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法。
背景技术
注射用七叶皂苷钠为国家部颁标准药物，主要用于如创伤、烧伤、烫伤、骨折、手术后等各种原因引起的炎症与肿胀(包括脑水肿)及伴发的功能障碍等的治疗。
七叶皂苷钠由于其本身的性质，对血管具有明显的刺激性，给患者造成很大的痛苦，治疗过程中不得不缩短使用时间，因此影响治疗的效果；另外，药理研究及临床表明，七叶皂苷钠给药6-8小时后才开始表现出较明显的抗炎作用，即抗炎作用的出现具有时间延迟现象，对创伤、中风等引起的炎症水肿在治疗时产生一定的不利影响。
发明内容
针对上述技术缺陷，本发明提供一种注射用药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法；具体的本发明提供一种注射用七叶皂苷钠药物组合物、含有该药物组合物的制剂及其制备方法。
本发明药物组合物由七叶皂苷钠和双氯芬酸盐组成，其中本发明药物组合物中双氯芬酸盐可以为钾盐、钠盐及其它盐；七叶皂苷钠为符合国家部颁标准七叶皂苷钠原料所要求的标准的药物，本发明七叶皂苷也可以为CN 1354666专利申请所公开的药物。
本发明药物组合物进一步优选为由七叶皂苷钠和双氯芬酸钠组成；其中七叶皂苷钠和双氯芬酸钠的重量比为1∶0.1-4.0，七叶皂苷钠和双氯芬酸钠的重量比优选为1∶1-3，进一步优选为1∶2。
本发明中七叶皂苷钠通过减少毛细血管壁小孔的数量，缩小毛细血管直径而起到对毛细血管壁的封闭作用，减少从毛细血管渗入组织中的液体而减轻水肿；双氯芬酸钠通过抑制前列腺素等炎症介质的合成而发挥抗炎、镇痛作用，且双氯芬酸钠的抗炎镇痛作用强、起效时间快；这样七叶皂苷钠与双氯芬酸钠可以协同发挥抗炎、止痛、消除肿胀和抗水肿作用。
本发明药物组合物可以单独或和不同的药用辅料按照常规的制备工艺制成注射液、注射用粉针剂，如：可和常用的增溶剂、稳定剂、抗氧剂、支撑剂等不同的附加剂制备成注射液或按照常规制备工艺制备成粉针剂。
含有本发明药物组合物的制剂优选为粉针剂，本发明药物组合物粉针剂的制备方法为：取七叶皂苷钠和双氯芬酸钠单独或与药用辅料组合，溶解制备成溶液，过滤得澄清滤液，然后采用活性炭处理后过滤得澄清滤液，分装后冷冻干燥或喷雾干燥再分装，制得注射用复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠粉针剂，其中，优选冷冻干燥法制备该粉针剂；当本发明药物组合物和药用辅料组合制备粉针剂时，本发明中药用辅料为乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐中的一种或两种以上的结合；本发明药用辅料进一步优选为甘露醇；其中本发明药物组合物七叶皂苷钠和双氯芬酸钠与辅料比例为1∶0.1-10.0；优选为1∶0.5-5.0(重量百分比)。
本发明药物组合物静脉注射给药时，其中相对于成年人给药剂量为0.1-0.8mg/kg。
实验表明本发明药物组合物能明显降低七叶皂苷钠的刺激性；具有明显的镇痛作用；同时，比单用七叶皂苷钠的抗炎症水肿(腹腔毛细血管通透试验)作用更好，作用在时间上有互补性，双氯芬酸钠快速起效，给药0.5小时即起作用，约维持6～8小时；七叶皂苷钠起效慢，6～8小时后开始起效，维持约16～18小时，即复方的作用时间可达20～24小时。
本发明药物组合物既可明显减轻七叶皂苷钠的刺激性及疾病本身引起的疼痛，又可加强七叶皂苷钠的抗炎抗水肿作用，同时克服了单用七叶皂苷钠起效时间慢的缺点，可以在短时间内起效、效果持久而强。
附图说明
图1为实验例1中记录药物对大鼠尾静脉刺激导致大鼠躁动的实验装置；
图2为实验例1中PowerLab记录的不同给药时大鼠活动情况；
图3为实验例3中七叶皂苷钠药理作用的时效曲线；
图4为实验例3中双氯芬酸钠药理作用的时效曲线；
图5为实验例3中本发明药物组合物的药理作用时效曲线；
具体实施方式
以下结合本发明实验例和实施例进一步说明本发明，但并不受限于此。
粉针剂的制备
实施例1
称取500mg七叶皂苷钠、1000mg双氯芬酸钠和甘露醇750mg，用150ml注射用水溶解，活性炭处理、过滤得澄清滤液，分装后冷冻干燥，制得注射用复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠。
实施例2
称取500mg七叶皂苷钠、500mg双氯芬酸钠，注射用水加至100ml，活性炭处理、过滤得澄清滤液，分装后冷冻干燥，制得注射用复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠。
实施例3
称取1000mg七叶皂苷钠、500mg双氯芬酸钠和甘露醇7500mg，用150ml注射用水溶解，活性炭处理、过滤得澄清滤液，喷雾干燥、分装，制得注射用复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠。
实施例4
称取750mg七叶皂苷钠、750mg双氯芬酸钠和甘露醇750mg，然后按实施例2的方法制备。
实施例5
称取500mg七叶皂苷钠、1000mg双氯芬酸钠和右旋糖酐1500mg，然后按实施例2的方法制备。
实施例6
称取500mg七叶皂苷钠、500mg双氯芬酸钠，注射用水加至100ml，活性炭处理后过滤得澄清滤液，喷雾干燥、分装，制得注射用复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠。
注射液的制备
实施例7
称取500mg七叶皂苷钠、500mg双氯芬酸钠，用200ml注射用水溶解，活性炭处理、滤液超滤.通氮气，分装，制得复方七叶皂苷钠双氯芬酸钠注射液。
以下实验例1-3中的不同比例的本发明药物组合物均为按本发明实施例2的方法制备而成的。
实验例1、本发明药物组合物与七叶皂苷钠的静脉刺激性对比实验。
材料和试剂
七叶皂苷钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：200104221，山东绿叶制药股份有限公司生产)；双氯芬酸钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：20020419，山东绿叶制药股份有限自制)；乙酸(天津化学试剂厂批号：990727)；
动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重240～280g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：鲁动质字9803号。二级昆明种小白鼠，雄性，体重20～25g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字9802
仪器：干燥箱(YB-Z真空恒温干燥箱，天津药典标准仪器厂产)；离心机(DL-4000B冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)；分光光度计(UV-9100北京瑞利科学仪器厂)
给大鼠尾静脉滴注不同药物时，因刺激和疼痛可造成大鼠的不安和躁动，我们设计了一套可以记录药物对大鼠尾静脉刺激导致大鼠躁动的装置(见附图1)，进行了大鼠尾静脉刺激性研究。
雄性Wistar大鼠，体重：230～250g，40只，随机分为4组，分别为生理盐水组、KCl组、七叶皂苷钠组、七叶皂苷钠和双氯酚酸钠联用组。药物用注射用生理盐水溶解至所需浓度，用微量注射泵进行尾静脉注射，给药速度0.10ml/min。大鼠放入尾静脉刺激研究装置稳定30min后用头皮针作尾静脉注射，开启PowerLab记录仪记录大鼠躁动次数。开始各组均给生理盐水组15min，而后除生理盐水组外各组均换为相应药液进行注射，给药10min记录大鼠活动情况。根据各组大鼠给药后的躁动来表明不同药物的尾静脉刺激性，组间进行t检验。试验结果见表1
表1大鼠不同给药情况甩躁动数比较
组别 浓度(mg/ml) 躁动次数
生理盐水 -- 4.2±2.6
氯化钾 2 92.6±25.6**
七叶皂苷钠 0.2 48.9±8.8**
七叶皂苷钠 0.2 18.4±4.4**##
双氯酚酸钠 0.4
**，P＜0.01，与生理盐水组比较；**，P＜0.01，与七叶皂苷钠比较。由结果可见，利用大鼠尾静脉刺激装置可以很好地反映出氯化钾静脉滴注导致的疼痛。单用七叶皂苷钠也能导致明显的疼痛反应，七叶皂苷钠与双氯酚酸钠联用后可以明显降低大鼠的疼痛反应(见附图2)。
实验例2、本发明药物组合物与七叶皂苷钠的镇痛作用对比实验。
材料和试剂
七叶皂苷钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：200104221，山东绿叶制药股份有限公司生产)；双氯芬酸钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：20020419，山东绿叶制药股份有限自制)。乙酸(天津化学试剂厂批号：990727)；
动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重240～280g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：鲁动质字9803号。二级昆明种小白鼠，雄性，体重20～25g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字9802
仪器：干燥箱(YB-Z真空恒温干燥箱，天津药典标准仪器厂产)；离心机(DL-4000B冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)；分光光度计(UV-9100北京瑞利科学仪器厂)
利用醋酸致小鼠扭体实验研究了七叶皂苷钠与双氯酚酸钠联合应用及单用七叶皂苷钠的镇痛作用。
昆明种小鼠80只，雌雄各半，体重18～22g，随机分为8组，分为生理盐水对照组、双氯酚酸钠高中低剂量组，七叶皂苷钠组、复方高中低剂量组。各组小鼠尾静脉注射相应药物，剂量设置见表2，15分钟后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，记录10分钟内扭体次数。统计结果见表2：
表2七叶皂苷钠及其复方对醋酸致小鼠扭体次数的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数 | |
| 生理盐水 | 等容量 | 28.5±9.3 | |
| 双氯酚酸钠 | 1.8 | 17.5+3.3* | |
| 3.6 | 11.2±8.4** | ||
| 7.2 | 5.5±4.5** | ||
| 七叶皂苷钠 | 3.6 | 21.83±3.43 | |
| 本发明药物组合物 | 双氯酚酸钠七叶皂苷钠 | 1.83.6 | 16.2±2.8** |
| 双氯酚酸钠七叶皂苷钠 | 3.63.6 | 11.2±3.5**## | |
| 双氯酚酸钠七叶皂苷钠 | 7.23.6 | 4.5±3.3**## | |
*，P＜0.05；**，P＜0.01，与生理盐水组比较。#，P＜0.05；##，P＜0.01，与七叶皂苷钠组比较。
由表2结果可见，七叶皂苷钠没有镇痛作用，而与双氯酚酸钠联用后高中低剂量组均表现出镇痛作用，且有一定的量效关系。
实验例3、本发明药物组合物与七叶皂苷钠的抗急性炎症对比实验。
材料和试剂
七叶皂苷钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：200104221，山东绿叶制药股份有限公司生产)；双氯芬酸钠冻干粉针(规格：5mg/支，批号：20020419，山东绿叶制药股份有限自制)。乙酸(天津化学试剂厂 批号：990727)；
动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重240～280g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：鲁动质字9803号。二级昆明种小白鼠，雄性，体重20～25g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字9802
仪器：干燥箱(YB-Z真空恒温干燥箱，天津药典标准仪器厂产)；离心机(DL-4000B冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂)；分光光度计(UV-9100北京瑞利科学仪器厂)
以醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加试验为急性炎症模型，研究了单用七叶皂苷钠以及与双氯酚酸钠联用给药后不同时间的抗炎作用。
昆明种小鼠，雄性，20～25g，随机分组，每组10只。分为生理盐水组、七叶皂苷钠组、双氯酚酸钠组、七叶皂苷钠和双氯酚酸钠联用组，给药剂量见表3。其中三组给药组均设0.5、2、4、6、8、10、16、24小时8个不同给药后时间点，各给药组每时间点设一组小鼠，各时间点于不同时间给药，同一时间造模，作随行阴性对照组，小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.10ml/10g，20分钟后处死小鼠，吸取10.0ml生理盐水，分三次(3ml，3ml，3ml)洗腹腔，轻揉腹部，吸取腹腔液，三次洗出的腹腔液合并后定容至10ml，离心(1500rpm×15min)，于590nm波长处测定其吸光度。以生理盐水组炎症程度作为100％，各给药组按如下公式计算对炎症的抑制率：
表3 七叶皂苷钠及其复方对急性炎症的抑制作用的时效关系
组别 剂量 给药后不同时间对炎症抑制率
mg/kg
0.5h 2h 4h 6h 8h 10h 16h 24h
20.5 38.5 37.5 34.4
七叶皂苷钠 3.6 7.8 8.1 14.8 13.4
* ** ** **
26.6 46.0 41.4 42.2 22.4
双氯酚酸钠 3.6 ** ** ** ** * 14.5 3.2 2.3
本发明药 双氯酚酸 3.6 32.4 39.8 39.5 47.0 43.9 48.5 50.4 43.8
物组合物 七叶皂苷钠 1.8 * ** ** ** ** ** *** ***
*，P＜0.05；**，P＜0.01，表示炎症程度与模型组比较
由表3结果可见，单用七叶皂苷钠抗炎作用起效较晚，8小时后才表现一定抗炎效果，单用双氯酚酸钠能快速出现抗炎作用，但持续时间较短，10小时后已无效。七叶皂苷钠与双氯酚酸钠联用抗炎作用可以在短时间内起效，且效应持久，炎症抑制率较两者单用高(见附图3、附图4、附图5)。
Claims (13)
1、一种注射用药物组合物，其特征在于该药物组合物由七叶皂苷钠和双氯芬酸盐组成。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物由七叶皂苷钠和双氯芬酸钠组成。
3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于七叶皂苷钠和双氯芬酸钠的重量百分比为1∶0.1-4.0。
4、根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于七叶皂苷钠和双氯芬酸钠的重量百分比为1∶1-3。
5、根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于七叶皂苷钠和双氯芬酸钠的重量百分比为1∶2。
6、含有权利要求1-5任一所述药物组合物的药物制剂，其特征在于该药物制剂为注射液或注射用粉针剂。
7、根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于该药物制剂为注射用粉针剂。
8、根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于上述注射用粉针剂用以下方法获得：取七叶皂苷钠和双氯芬酸盐单独或与药用辅料组合溶解，将其制备成溶液，活性炭处理、过滤得澄清滤液，然后采用冷冻干燥或喷雾干燥工艺方法制备。
9、根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于上述注射用粉针剂用以下方法获得：取七叶皂苷钠和双氯芬酸盐与药用辅料组合，溶解制备溶液、活性炭处理、过滤得澄清滤液，然后采用冷冻干燥或喷雾干燥工艺方法制备。
10、根据权利要求8或9所述的药物制剂，其特征在于药用辅料为乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐中一种、两种或两种以上组合。
11、根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于药用辅料为甘露醇。
12、根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于七叶皂苷钠和双氯芬酸盐的药物组合物与药用辅料的重量比例为1∶0.1-10.0。
13、根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于七叶皂苷钠和双氯芬酸盐的药物组合物与药用辅料的重量比例为1∶0.5-5.0。
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