CN119424556A - 组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物用途技术领域，涉及一种组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用，组合物以及组合物和尼可地尔联合使用通过改善不稳定型心绞痛的发作次数、不稳定型心绞痛的持续时间、降低血清中LDL‑C、TC和TG水平，升高血清中HDL‑C水平，降低血浆BNP水平和LVEDD水平，以及提高LVEF水平在制备治疗不稳定型心绞痛药物中发挥应用。本发明组合物，以及组合物和尼可地尔联用均能改善不稳定型心绞痛的发作次数，缩短症状持续时间，提升治疗的有效率。

Description

组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用

技术领域

本发明属于药物用途技术领域，涉及一种组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病严重威胁着人类的身体健康，导致冠心病的发病率逐渐提高。不稳定型心绞痛(unstableanginapectoris，UAP)是由心肌细胞急剧的暂时性缺血、缺氧所导致的以发作性胸痛或胸部不适为临床表现的综合征。尤其是老年不稳定型心绞痛，其发病率高，猝死风险极大，既往研究显示，心功能不全与肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统等激活关系紧密，这些系统的激活可导致患者血流动力学变化，加重心肌重构，导致患者心功能不断恶化。因此，采取及时有效的治疗方法是非常重要的。

目前，针对不稳定型心绞痛采用的常用治疗方法有药物治疗。在药物治疗中，目前常用的西药药物有：硝酸酯类药物，长期使用可能产生耐药性，且部分患者可能出现头痛、面部潮红等副作用；β受体阻滞剂，可能导致心动过缓、低血压等，且对于伴有严重心动过缓、房室传导阻滞的患者禁用；钙离子拮抗剂，可能引起头痛、眩晕、面部潮红等副作用，且对于伴有心力衰竭的患者需谨慎使用；抗血小板药物，长期使用可能增加出血风险，如消化道出血、脑出血等；调脂药物，可能引起肝功能异常、肌肉疼痛等副作用，且对于伴有严重肝病的患者需慎用。

中医方面，不稳定型心绞痛通常被归类为“卒心痛”等范畴。中医认为其发病机制与心血不通、麻痹受阻有关，是冠状动脉供血不足、心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。中医治疗思路主要包括活血化瘀、益气养阴、理气止痛等方面，旨在通过改善心脏供血不足状态、调节气血平衡来缓解症状。

受限于西药治疗中的不良反应大、禁忌症多、适用范围小等种种弊端；诚然，在此种临床实践背景下，中医药对于不稳定型心绞痛的预防和治疗则显得优势极为突出，为中医药治疗不稳定型心绞痛提供了发挥空间。

发明内容

针对上述背景技术中存在的技术问题，本发明提供一种组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

本发明将组合物用于制备治疗不稳定型心绞痛药物中，通过改善不稳定型心绞痛的发作次数以及缩短症状持续时间，提升治疗的有效率。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

组合物通过改善不稳定型心绞痛的发作次数及持续时间在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

组合物通过降低血清中LDL-C、TC和TG水平，以及升高血清中HDL-C水平在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

组合物通过降低血浆BNP水平和LVEDD水平，以及提高LVEF水平在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

进一步地，所述组合物包括黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬和甘草；所述黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬、甘草的质量比为1：(0.625-0.771)：(0.428-0.6)：(0.571-0.781)：(0.571-0.745)：(0.428-0.6)：(0.743-0.875)：(0.468-0.5)。

进一步地，所述组合物中还包含有清半夏、常山和莲子心；所述清半夏与黄连的质量比为0.745：1；所述常山与黄连的质量比为0.745：1；所述莲子心与黄连的质量比为0.135：1。

进一步限定，所述组合物由以下质量比的各原料组合制得：黄连、清半夏、茯苓、枳实、常山、莲子心、苦参、青蒿、人参、麦冬以及甘草的质量比为1：0.748：0.748：0.5：0.748：0.126：0.748：0.748：0.5：0.748：0.5。

进一步限定，所述组合物的用药量为每次1.92g，每日三次。

组合物联合尼可地尔在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

进一步限定，所述尼可地尔的用药量为每次2.5mg，每日三次，所述组合物的用药量为每次1.92g，每日三次。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1、本发明通过临床研究发现，采用本发明组合物在改善不稳定型心绞痛患者心电图，降低患者在不稳定型心绞痛发作持续时间和发作程度方面均有一定的作用，总有效率为95.9％。表明，本发明组合物能通过改善不稳定型心绞痛的发作次数以及症状持续时间，用于制备治疗不稳定型心绞痛药物中。

2、本发明通过临床研究发现，采用本发明组合物能降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；血浆BNP水平降低，治疗后LVEF升高，LVEDD降低。表明本发明组合物对不稳定型心绞痛患者疗效明显，能够改善患者血脂代谢紊乱、降低BNP水平，改善心功能。

3、本发明通过研究发现，采用尼可地尔联合组合物，在改善患者心电图，降低患者心绞痛发作持续时间和发作程度方面均有一定的作用，总有效率为98.0％。表明，尼可地尔联合组合物发生协同作用，对不稳定型心绞痛患者疗效更为明显，能有效改善患者血脂代谢紊乱、降低BNP水平以及心功能均有促进作用。

4、采用尼可地尔联合组合物，组合物的使用能有效降低尼可地尔用量，从而减少尼可地尔单独使用可能引起的心悸、乏力、颜面潮红、下肢浮肿等心血管系统症状。

具体实施方式

下面详细地描述本发明保护的技术方案，应当理解，可以通过各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。需要说明的是，如无特殊限定，下述实施例中采用的药品、试剂、仪器等均为本行业常规的市售产品。

本发明提出了组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。根据本发明的实施例，组合物包括黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬和甘草；组合物中，黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬、甘草的质量比为1：(0.625-0.771)：(0.428-0.6)：(0.571-0.781)：(0.571-0.745)：(0.428-0.6)：(0.743-0.875)：(0.468-0.5)。

为了进一步增强药效，使各中药组分之间达到君臣佐使，协同增效的目的，在上述组合物中还可以增加清半夏、常山和莲子心，清半夏燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结，缓解因痰湿引起的多种症状；常山具有涌吐痰涎的功效，帮助清除体内的痰涎，莲子心清除体内热邪，增强心脏功能。方中黄连、清半夏、茯苓、枳实可清心热，宁心定悸；常山、苦参、莲子心、青蒿清热化痰；人参、麦冬益气养阴；甘草甘平，调和诸药。为了保证最佳剂量，清半夏与黄连的质量比为0.745：1，常山与黄连的质量比为0.745：1，莲子心与黄连的质量比为0.135：1。

按照下表的配伍对本申请的组合物进行实施，具体参见下表1。

表1本发明组合物的配伍

本发明组合物的制备工艺步骤如下：

(1)将所述各原料净制、切片、干燥备用；

(2)取黄连、枳实、常山、莲子心和苦参，加入60％乙醇，回流提取二次，第一次加原料量8倍的乙醇，回流提取2小时，第二次加原料量6倍的乙醇，回流提取1.5小时，合并两次的提取液，滤过，取滤液在0.04MPa、75℃下减压回收乙醇，继续浓缩至60℃下相对密度为1.36～1.38的稠膏，80℃下干燥成干膏，药渣弃去；

(3)取人参、茯苓和清半夏，加入70％乙醇，回流提取二次，第一次加原料量10倍的乙醇，回流提取2.5小时，第二次加原料量8倍的乙醇，回流提取2小时，合并两次的提取液，滤过，滤液另器收集备用；

(4)步骤(3)所得药渣与麦冬、青蒿、甘草合并，加水煎煮二次，第一次加原料量10倍的水，第二次加原料量8倍的水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80℃下相对密度1.05～1.06的清膏，加95％乙醇使含醇浓度达到70％，混匀，静置24小时使沉淀，收集上清液，滤过，滤液和步骤(3)另器收集的滤液合并，在0.04MPa、75℃下减压回收乙醇，继续浓缩至60℃下相对密度为1.36～1.38的稠膏，80℃干燥成干膏；

(5)将步骤(2)和步骤(4)所得的两种干膏合并，粉碎成细粉，即得本发明组合物。

实施时，组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂。其不同剂型的配方及工艺步骤与实施例1相同，通过添加对应剂型的辅料，按照各剂型的常规制备方法制成不同剂型。

以下采用本发明实施例1、实施例2的组合物配伍制备胶囊剂型(每粒0.48g)，验证组合物、尼可地尔和组合物联合使用对不稳定型心绞痛患者的血脂代谢、脑钠肽(BNP)、心功能、血管内皮功能和氧化应激指标的影响结果，说明组合物、尼可地尔和组合物联合使用对不稳定型心绞痛患者的疗效。

1、模型与方法

1.1、患者资料

选择不稳定型心绞痛患者196例，其中男性124例，女性72例，年龄65岁～75岁，平均年龄(71.3±3.0)岁。按随机数字表法分为对照组和观察组，治疗实施者、评估者及记录者分离。

对照组：男30例，女19例，年龄64岁～75岁，平均年龄(71.2±2.6)岁；

观察组1：男30例，女19例，年龄65岁～75岁，平均年龄(70.6±2.9)岁；

观察组2：男32例，女17例，年龄65岁～75岁，平均年龄(71.8±2.2)岁；

观察组3：男32例，女17例，年龄65岁～75岁，平均年龄(71.3±2.5)岁。

四组患者一般资料相比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2、纳入及排除标准

纳入标准：不稳定型心绞痛诊断均符合1979年(世界卫生组织)制定的冠心病诊断标准。均有①明确诊断稳定型心绞痛性质改变，即心绞痛频繁发作、程度严重和持续时间延长；②休息时心绞痛发作；③最近一个月内新近发生的、轻微体力活动亦可诱发的心绞痛。其三项中的一项以上，并伴有心电图ST-T改变者，可成立诊断。如果既往有稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉造影异常和运动试验阳性等病史，即便心电图无ST-T改变，但具有典型不稳定心绞痛症状，亦可确立诊断。

排除标准：①排除3个月内急性心肌梗死(AMI)及心源性休克等其他心肌损伤性疾病；②肝肾功能不全和肿瘤疾患；合并周围血管病、脑血管病及糖尿病血管并发症；③不能控制的严重的心力衰竭、恶性高血压、脑卒中者；④排除1个月内有外伤、手术或出血、感染的患者；⑤对治疗药物有过敏、不能耐受患者。

对上述参与研究的所有患者均进行如实告知，并且签署书面知情同意书。

1.3、治疗方法

三组患者均采取常规治疗，包括低盐低脂饮食，适当锻炼。

对照组：给予阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂、尼可地尔(西安汉丰药业有限公司)扩血管治疗，尼可地尔的用量为每次5mg，每日三次。

观察组1：在对照组的基础上给予实施例2组合物和尼可地尔(西安汉丰药业有限公司)联合治疗。组合物口服每次4粒(共1.92g)，3次/天，尼可地尔的用量为每次2.5mg，每日三次。

观察组2：在对照组的基础上给予实施例2组合物单独治疗，组合物口服每次4粒(共1.92g)，3次/天；

观察组3：在对照组的基础上给予实施例1组合物单独治疗，组合物口服每次4粒(共1.92g)，3次/天。

四组均连续治疗8周。

1.4、评价指标

(1)临床观察指标：①患者心绞痛的发作次数；②心绞痛发作的持续时间；③心电图的动态变化。

(2)治疗前后两组血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。

(3)治疗前后两组左心室射血分数(LVEF)和脑钠肽(BNP)，左心室舒张末期内径(LVEDD)。

1.5、数据分析处理

统计学处理所有数据采用SPSS25.0软件进行t检验、χ²检验。

2、试验结果

2.1、疗效比较

治疗后，观察组1的总有效率为98％，观察组2的总有效率为95.9％，观察组3的总有效为93.9％。总有效率均高于对照组的总有效率91.8％，见表2。

表2疗效比较[n(％)]

组别	n	显效	有效	无效	总有效率(％)
						观察组1	49	24(49.0)	24(49.0)	1(2.0)	98.0
观察组2	49	12(24.5)	35(71.4)	2(4.1)	95.9
						观察组3	49	13(26.6)	33(67.3)	3(6.1)	93.9
对照组	49	22(44.9)	23(46.9)	4(8.2)	91.8

2.2、心电图改善情况

观察组1、观察组2和观察组3的心电图的改善总有效率高于对照组，见表3。

表3心电图改善情况比较例[n(％)]

2.3、血脂代谢比较

治疗前血脂代谢指标差异无意义(P>0.05)；且对于观察组1、观察组2和观察组3，治疗后血清LDL-C、TC和TG水平显著降低，而血清HDL-C水平显著升高，均优于对照组，见表4。

表4血脂代谢比较(x±s，n＝49，mmol/L)

2.4、血浆BNP水平、心功能变化

左心室射血分数(LVEF)是指左心室在收缩时心腔内血量泵出的比例，当LVEF低于50％时，可能表示左心室功能下降，存在心功能不全或心力衰竭的风险。左心室舒张末期内径(LVEDD)是左心室在舒张期末时的内径大小。治疗后观察组1、观察组2和观察组3，指标数据更具优势，见表5。

表5血浆BNP水平及心功能变化比较(x±s，n＝49)

从表5的结果看出：治疗后观察组1、观察组2和观察组3中，BNP和血脂水平降低程度均高于对照组，这表明尼可地尔和组合物联合使用，或组合物单独使用均会降低不稳定型心绞痛患者的危险分层，改善其预后。治疗后，观察组1对不稳定型心绞痛患者疗效总有效率为98％，观察组2对不稳定型心绞痛患者疗效总有效率为95.9％，观察组3对不稳定型心绞痛患者疗效总有效率为93.9％，且均优于对照组。这表明组合物可提高不稳定型心绞痛患者临床疗效；此外，组合物联合尼可地尔共同作用，能进一步提升不稳定型心绞痛患者临床疗效，同时降低尼可地尔的用量，有效降低尼可地尔可能引起的心悸、乏力、颜面潮红、下肢浮肿等心血管系统不良症状。

本发明组合物中黄连对于缺血的心肌起到改善心肌供血、改善微循环的作用。苦参中苦参碱能起到扩张冠脉血管，改善心肌氧供的作用。枳实能增强心肌收缩力，改善心肌泵血，增加冠脉血流量。诸药合用起到抗心肌动脉硬化、改善心肌代谢、降脂抗炎、改善心功能等作用，从而缩短了患者的治疗病程，并且发现对患者的肝肾功能并没有损害。显示了组合物具有良好的临床效果和安全性，也为中成药物的应用提供了一定的理论依据。

以上模型试验显示：在临床疗效方面，观察组1、观察组2和观察组3对于心电图的改善均有一定的作用，三组总有效率分别为81.6％、79.6％和77.5％。说明组合物单独用药，或尼可地尔联合组合物用药，在改善患者心电图方面均有显著的作用；在心绞痛发作持续时间和发作程度方面，观察组1、观察组2和观察组3对于心绞痛的症状改善也均有一定的作用，三组总有效率分别为98.0％、95.9％和93.9％。说明组合物单独用药，或尼可地尔联合组合物用药，在改善患者心绞痛发作次数及持续时间方面均有显著作用。

以上临床效果的验证是以实施例1和实施例2的组合物配伍进行的，按照其余各实施例的组合物配伍在临床上疗效也进行了验证，均表现出与实施例1或实施例2组合物相同或相似的效果，各组合物单独用药，或是各组合物与尼可地尔联合用药，在改善患者心电图方面、在改善患者心绞痛发作次数及持续时间方面均有显著作用。

综上所述，组合物单独用药可明显改善患者不稳定型心绞痛治疗效果；尼可地尔联合组合物用药，对治疗不稳定型心绞痛疗效具有显著协同作用，值得临床推广应用。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在本发明技术思路以及技术方案的基础上所做出的其它不同形式的变化或变动，都落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

2.组合物通过改善不稳定型心绞痛的发作次数及持续时间在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

3.组合物通过降低血清中LDL-C、TC和TG水平，以及升高血清中HDL-C水平在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

4.组合物通过降低血浆BNP水平和LVEDD水平，以及提高LVEF水平在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述组合物包括黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬和甘草；所述黄连、茯苓、枳实、苦参、青蒿、人参、麦冬、甘草的质量比为1：(0.625-0.771)：(0.428-0.6)：(0.571-0.781)：(0.571-0.745)：(0.428-0.6)：(0.743-0.875)：(0.468-0.5)。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述组合物中还包括有清半夏、常山和莲子心；所述清半夏与黄连的质量比为0.745：1；所述常山与黄连的质量比为0.745：1；所述莲子心与黄连的质量比为0.135：1。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述组合物由以下质量比的各原料组合制得：黄连、清半夏、茯苓、枳实、常山、莲子心、苦参、青蒿、人参、麦冬以及甘草的质量比为1：0.748：0.748：0.5：0.748：0.126：0.748：0.748：0.5：0.748：0.5。

8.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述组合物的用药量为每次1.92g，每日三次。

9.组合物联合尼可地尔在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述尼可地尔的用药量为每次2.5mg，每日三次，所述组合物的用药量为每次1.92g，每日三次。