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CN119367342A - 用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的cyp-类二十烷酸类似物 - Google Patents

用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的cyp-类二十烷酸类似物 Download PDF

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CN119367342A
CN119367342A CN202411437126.5A CN202411437126A CN119367342A CN 119367342 A CN119367342 A CN 119367342A CN 202411437126 A CN202411437126 A CN 202411437126A CN 119367342 A CN119367342 A CN 119367342A
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etoac
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CN202411437126.5A
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罗伯特·费希尔
沃尔夫-哈根·顺克
多米尼克·缪勒
提姆·韦塞尔
安妮·康克尔
亚尼内·鲁西
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Omeicos Therapeutics GmbH
Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
Original Assignee
Omeicos Therapeutics GmbH
Max Delbrueck Centrum fuer Molekulare in der Helmholtz Gemeinschaft
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Abstract

本发明涉及式(VI)的化合物，其是衍生自ω‑3多不饱和脂肪酸(n‑3PUFA)的生物活性脂质介质的代谢稳定类似物，该化合物用于治疗(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病或降低发展(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病的风险或预防(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病，特别是与新血管形成和/或炎症相关的眼科疾病。

Description

用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的CYP-类 二十烷酸类似物
本申请是申请号为201780030614.6申请日为2017年04月03日发明名称为“用于治疗或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病的CYP-类二十烷酸类似物”的中国发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及根据通式(I)的化合物，其是由ω-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)衍生的生物活性脂质介质的代谢稳定类似物，用于治疗以下疾病或降低发展以下疾病的风险或预防以下疾病：(i)新血管形成疾病和/或(ii)炎性疾病，特别是与新血管形成和/或炎症相关的眼科疾病。
背景技术
ω-6和ω-3多不饱和脂肪酸(n-6和n-3PUFA)是哺乳动物饮食的重要组分。生物学上最重要的n-3PUFA是二十碳五烯酸(EPA，20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)。膳食n-3多不饱和脂肪酸对影响正常健康和慢性疾病的各种生理过程有影响，例如血脂水平的调节、心血管和免疫功能、炎症、胰岛素的作用、神经元发育和视功能。
n-3PUFA的摄入将导致它们分布到体内几乎每个细胞中，同时影响膜组成和功能、类花生酸合成、信号传导以及基因表达的调节。
流行病学和实验研究表明，n-3PUFA的消耗与黄斑变性的风险降低有关。防止黄斑变性和癌症的一个主要共同机制在于n-3PUFA抑制病理性血管生成的能力。EPA和DHA抑制异常的视网膜新血管形成、血管通透性和炎症。血管生成是肿瘤生长和转移中必不可少的步骤，其由n-6PUFA和n-6PUFA衍生的代谢物促进，但由n-3PUFA和n-3PUFA衍生的代谢物抑制。
Simopoulos及同事总结了动物实验和临床干预研究，表明n-3-PUFA具有抗炎特性，因此可能对炎症和自身免疫性疾病的控制有用(Simopoulos AP.Omega-3fatty acidsin inflammation and autoimmune diseases.J Am.Coll.NutL 2L 495-505(2002))。在n-3-PUFA中，EPA和DHA在抗炎作用方面发挥重要且有力的作用(Calder C.P.,Marine omega-3fatty acids and inflammatory processes:Effects,mechanisms and clinicalrelevance,Biochimica et Biophsica Acta-Molecular and Cell Biology of Lipid,第1851(4)卷，2015年4月,469-484)。
Koto及同事表明，EPA在小鼠脉络膜新生血管(CNV)模型中具有抗炎活性(Koto等人，Eicosapentaenoic Acid Is Anti-Inflammatory in Preventing ChoroidalNeovascularization in Mice.Invest Ophthalmol Vis Sci.2007；48:4328–4334)。他们证明富含EPA的饮食会在体内和体外显著抑制CNV相关的炎症分子，例如内皮细胞中的ICAM-1和MCP-1以及巨噬细胞中的VEGF和IL-6。Yanai及其同事证明，膳食的n-3PUFA富集抑制了年龄相关性黄斑变性(AMD)小鼠模型中的脉络膜新血管形成(Yanai等人，CytochromeP450-generated metabolites derived fromω-3fatty acids attenuateneovascularization.Proc Natl Acad Sci USA.2014年7月1日；111(26):9603-8.)。此外，他们已经证明n-3PUFA在该模型中具有抗炎特性。这表现在全身免疫细胞招募的显著减少和内皮细胞上Icam-1和E-选择蛋白表达的下调以及循环的白细胞表面上的ICAM-1配体CD11b-CD18的下调。N-3PUFA还能抑制巨噬细胞侵入CNV病灶。他们进一步表明，这种作用是由衍生自ω-3LCPUFA的CYP生成的生物活性脂质介质介导的，特别是由衍生自EPA(17、18-EEQ)和DHA(19、20-EDP)的主要CYP表氧化酶代谢物介导的(Yanai等人，Cytochrome P450-generated metabolites derived fromω-3fatty acids attenuateneovascularization Proc Natl Acad Sci USA.2014年7月1日；111(26):9603-8和WO2014/110261 A1)。
激光诱导的小鼠CNV模型是一种广泛接受的模型，用于测试潜在药物在治疗与新血管形成和/或炎症相关的眼科疾病的有效性，特别是治疗AMD的有效性。此外，诸如AMD等眼部新血管形成疾病亦疑似有重要的炎症成分(Lopez等人，Pathologic features ofsurgically excised subretinal neovascular membranes in age-related maculardegeneration.Am J Ophthalmol.1991；112(6):647-656.；Grossniklaus等人，Macrophageand retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokines inchoroidal neovascularization.Mol Vis.2002年4月21日；8:119-26；Lopez等人，Transdifferentiated retinal pigment epithelial cells are immunoreactive forvascular endothelial growth factor in surgically excised age-related maculardegeneration-related choroidal neovascular membranes.Invest Ophthalmol VisSci.1996,37(5):855-868；Tezel等人，Pathogenesis of age-related maculardegeneration.Trends Mol Med.2004；10(9):417-420.；Schlingemann RO-Role ofgrowth factors and the wound healing response in age-related maculardegeneration.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol.2004；242(1):91-101)。Grossniklaus及同事表明，在AMD患者的脉络膜样本中，CNV的进展表现出一个动态过程，不仅具有血管生成，而且还具有强炎症组分，尤其是巨噬细胞。在Ambati及同事将AMD发病机理与补体系统和巨噬细胞联系起来的基础上(Ambati et al.An animal model of age-related macular degeneration in senescent Ccl-2-or Ccr-2-deficientmice.Nat.Med.2003,9,1390–1397)，AMD的炎症组分被进一步破译并极大改变了对AMD发病机制的认识。之后，许多研究小组进一步探讨了炎症过程在AMD和CNV发病机制中的作用，例如最近的工作分析了实验性和临床性脉络膜新生血管中的巨噬细胞极化(Yang等人，Macrophage polarization in experimental and clinical choroidalneovascularization.Sci Rep.,2016年8月4日,6:30933)。CNV研究的先驱David Hinton小组、和Campa等人(Inflammatory mediators and angiogenic factors in choroidalneovascularization:pathogenetic interactions and therapeuticimplications.Mediators of Inflammation,2010)最近的综述很好地总结了炎症在AMD发病机制中和由此引起的纤维化的影响(Ishikawa et al.Molecular mechanisms ofsubretinal fibrosis in age-related macular degeneration.Exp Eye Res.2016年1月,142:19-252016)并且总结了CNV引起的一种影响眼后段的异质性疾病，更适当地定义为内皮细胞和炎性细胞的异常组织侵袭，其中涉及血管生成和炎症。
很明显，广泛用于阐明脉络膜血管生成的病理学并鉴定新的治疗应用(Grossniklaus等人，2010)中的激光诱导CNV模型由于布鲁赫(Bruch)膜激光烧伤后的损伤具有强炎症刺激。因此，除了抗血管生成化合物之外，许多抗炎化合物显示出广泛的活性，并且该模型也可以被认为是眼部炎症和治疗反应的模型，技术人员将眼部炎症的模型视为化合物在这些炎症治疗中的适用性的证据。
在炎症期间，循环的单核细胞越来越多地离开循环并迁移到组织中，在通过局部生长因子、促炎细胞因子和微生物产物调节后，在组织中单核细胞分化成巨噬细胞或树突细胞群。在实施例5中所示的大鼠模型中，通过用各自的抗体染色心脏和肾脏切片中浸润的ED1-阳性单核细胞/巨噬细胞可以看到该事件。一般而言，单核细胞的招募对于病毒、细菌、真菌和原生动物感染的有效控制和清除是必不可少的，但是招募的单核细胞也促成炎症和退行性疾病的发病机制(Shi C.,et al.,Monocyte recruitment during infection andinflammation.Nat Rev Immunol.2011年10月10日；11(11)762-74)。除了促进动脉粥样硬化外，已知招募的单核细胞/巨噬细胞促成心脏和肾脏的急性和慢性炎性疾病(Ingersoll等人，Monocyte trafficking in acute and chronic inflammation.Trends Immuno2011年10月.32(10)470-7；Hansson G.,Inflammation,Atherosclerosis,and CoronaryArtery Disease.New Engl Jour Med 2005,(352)1685-95；Kinsey等人，Imflammation inAcute Kidney Injury.Experim Nephro 2008,(109)e102-e107；Bonventre,J.Cellularpathophysiology of ischemic acute kidney injury.J Clinic Invest 2011年11月,(121)4210-4221；Guiteras R.等人，Macrophage in chronic kidney disease.Cli Kid j2016,vol.9,no 6,765-771)。
TNF-α的产生在慢性炎症状态、体内代谢和心血管风险中起重要作用(Popa C.等人，The role of TNF-alpha in chronic inflammatory conditions,intermediarymetabolism,and cardiovascular risk.J Lipid Res 2007,(48)752-761)。几种慢性炎性疾病的发病机制与异常的TNF-α产生和TNF受体信号传导有关(Parameswaran N.等人,Tumor Necrosis Factor-αSignaling in Macrophages.Crit Rev Eukaryot Gene Expr2010 20(2)87-103)。TNF-α在心脏功能和病理学中具有多种以及潜在相互冲突的作用(Sack M.,Tumor necrosis factor-alpha in cardiovascular biology and thepotential role for anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in heartdisease.Pharmacol Ther 2002年4月至2002年5月,94(1-2)123-135)。同样如实施例4中所示，TNF-α可以响应于心肌细胞自身的促炎刺激而产生。在释放到周围组织后，TNF-α与多种其他介质共同触发白细胞的活化和招募(Ghigo A.等人，Myocyte signalling inleucocyte recruitment to the heart.Cardicovasc Res 2014年5月.102(2)270-280)。
PUFA最重要的生物学作用之一是为产生可调节多种功能的生物活性脂肪酸代谢物提供前体。例如，花生四烯酸(AA；20：4，n-6)被细胞色素P450(CYP)酶代谢成几类具有强生物活性的含氧代谢物。主要代谢物包括20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)和一系列区域异构和立体异构的环氧二十碳三烯酸(EET)。CYP4A和CYP4F亚型产生20-HETE和CYP2C和CYP2J亚型EET。
已知EPA(20：5，n-3)和DHA(22：6，n-3)可用作AA代谢CYP亚型的替代底物(ArnoldC.等人,J Biol Chem.2010年10月22日；285(43):32720-33.；Fischer R.et al.,J LipidRes.2014年3月16日；55(6):1150-1164.)。将AA环氧化为EET的CYP2C和CYP2J亚家族成员将EPA代谢为环氧二十碳四烯酸(EEQ)，并将DHA代谢为环氧二十二碳五烯酸(EDP)。将EPA和DHA与AA区分开的ω-3双键是大多数环加氧酶的优选攻击位点，这导致作为主要代谢产物的17,18-EEQ和19,20-EDP的形成。将AA羟基化为20-HETE的CYP4A和CYP4F亚型将EPA代谢为20-羟基二十碳五烯酸(20-HEPE)，并将DHA代谢为22-羟基二十二碳六烯酸(22-HDHA)。CYP1A1、CYP2E1和主要将AA转化为19-HETE的其他亚型显示出对EPA和DHA显著的ω-3表氧化酶活性。人类CYP1A1变体导致差异的二十碳五烯酸代谢物模式。细胞色素P450依赖性二十碳五烯酸代谢物是一种新型的BK通道激活剂。CYP依赖性n-3PUFA代谢的显著特征是n-3双键的优选环氧化，其将EPA和DHA与AA区分开。得到的代谢物(来自EPA的17,18-EEQ和来自DHA的19,20-EDP)在AA系列产物中无同源物方面是独特的。与CYP亚型的底物特异性相一致，膳食EPA/DHA补充导致在大鼠的所有主要器官和组织中从AA衍生的环氧代谢物和ω-羟基代谢物到EPA和DHA衍生的环氧代谢物和ω-羟基代谢物的深层转变，推定在人类中也是如此。
EET和20-HETE在各种心血管功能的调节中发挥重要作用(Roman RJ.,PhysiolRev.2002；82:131-85)。已经表明，在Ang II诱导的高血压和终末器官损伤(Luft等人，Hypertension.1999；33：212-8)的双转基因大鼠(dTGR)模型中，Ang II诱导的高血压与CYP依赖性AA代谢的下调相关(Kaergel等人，Hypertension.2002；40：273-9)。转基因大鼠携带人肾素和血管紧张肽原基因，局部产生Ang II并发展明显的高血压、心肌梗塞和清蛋白尿。动物在第八周龄之前死于心肌衰竭和肾衰竭。该模型显示Ang II诱导的炎症的严重特征。产生活性氧物质，转录因子NF-κB和AP-1被激活，这些具有转录因子结合位点的基因被激活。
最近，已经表明二十碳五烯酸(EPA)的补充显著降低了dTGR的死亡率(Theuer等人，Kidney Int.2005；67:248-58)。另外，已经显示dTGR发展室性心律失常是基于Ang II诱导的电重构(Fischer人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.2007；293:H1242-1253)。用PPAR-α激活剂治疗dTGR大鼠强烈诱导了CYP2C23依赖性EET的产生并防止高血压和终末器官损伤(Muller等人，Am J Pathol.2004；164:521-32)。
使用纯EPA-乙酯和DHA-乙酯(来自Solvay Arzneimittel，汉诺威，德国的Omacor)的混合物长期喂养dTGR(从第4周龄到第7周龄)改善了该血管紧张素II诱导高血压的模型中心脏的电重构。特别地，EPA和DHA降低了死亡率，抑制了心律失常的可诱导性并且防止连接蛋白43间隙连接重构(Fischer等人，Hypertension.2008年2月；51(2):540-6)。一般来说，CYP依赖性的类二十烷酸必须被视为第二信使：在细胞外信号诱导AA从膜磷脂(通过磷脂酶A2)释放后，EET和20-HETE由CYP酶产生，并在调节离子转运、细胞增殖和炎症的信号传导途径中发挥其功能。根据饮食，n-3PUFA在磷脂的sn2位置部分替代AA，因此可作为替代分子参与之后的信号传导途径。
对CYP依赖性类二十烷酸在心脏中的生物活性的少数研究表明EET和20-HETE在调节L型Ca2+通道和肌纤维膜的和线粒体的ATP敏感性钾(KATP)通道中起着重要作用。在心肌细胞中，L-型Ca2+电流和细胞短路在抑制EET产生时减少，这些效应可以通过添加11,12-EET逆转(Xiao等人，J Physiol.1998；508(Pt 3):777-92)。还显示EET能激活心脏KATP通道。该效应是高度立体选择性的：只有11,12-EET的S、R对映异构体而不是其R、S对映异构体是有效的(Lu等人，Mol Pharmacol.2002；62:1076-83)。EET产生的人CYP2J2的过表达通过激活KATP通道改善转基因小鼠心脏的缺血后功能恢复(Seubert等，Circ Res.2004；95：506-14)。20-HETE似乎通过充当内源性KATP通道阻滞剂而起到相反的作用(Gross等人，J Mol CellCardiol.2004；37:1245-9；Nithipatikom et al.,Circ Res.2004；95:e65-71)。
虽然n-3PUFA衍生的CYP代谢物，如17,18-EEQ和19,20-EDP，在调节哺乳动物体内n-3PUFA的有益作用中起重要作用，但由于它们有限的生物利用度以及化学和代谢不稳定性，其不能用作治疗药物。这些n-3PUFA的环氧代谢物易于自氧化，通过可溶性环氧化物水解酶快速失活，并通过β氧化而降解。
因此，本发明的基本问题是提供改进的n-3PUFA代谢物类似物以用于治疗与新血管形成和/或炎症相关疾病、或降低发生与新血管形成和/或炎症相关疾病的风险或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病，特别是与新血管形成和/或炎症相关的眼科疾病。
发明内容
在第一个方面，通过提供以下方案解决了上述问题：通式(I)的化合物
P-E-I(I)
或其药学上可接受的盐，其用于治疗与新血管形成和/或炎症相关疾病、降低发展与新血管形成和/或炎症相关疾病的风险或预防与新血管形成和/或炎症相关疾病，其中
P是由通式(II)表示的基团：
–(CH2)n-O-(CH2)k-X(II)
其中
n为0或3至8的整数，即3、4、5、6、7或8，优选为3；和
k为0、1或2；优选地，条件是当n为0时，k为1，最优选k为1；
X表示CH2OH、CH2OAc、CH(O)或选自如下的基团：
优选X是
其中
R和R'各自独立地表示氢原子；或可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；
R1表示羟基、C1至C6烷氧基、-NHCN、-NH(C1至C6烷基)、-NH(C3至C6环烷基)、-NH(芳基)或-O(C1至C6烷二基)O(C＝O)R11；R11是任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C1至C6烷基；或是任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；
R2代表-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；-C3至C10杂环基，其任选被独立地选自羟基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基和氧代的一个、两个或三个取代基取代；-(Xaa)o；单糖、或二糖、或其衍生物，其通过酯键在糖的1-O-、3-O-或6-O-位置与-C(O)连接；
或者选自：
其中
R3代表(SO2R30)；(OR31)；-C1至C6烷二基(SO2R32)；-C1至C6烷二基(CO2H)；芳基；杂芳基；环烷基或杂环烷基；其中芳基任选被独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基和-C(＝O)OR51的一个、两个或三个取代基取代；其中杂芳基任选被独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基和-C(＝O)OR51的一个、两个或三个取代基取代；其中环烷基任选被独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基、-C(＝O)OR51的一个、两个或三个取代基取代；且其中杂环烷基任选被独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基和-C(＝O)OR51的一个、两个或三个取代基取代；
R30是C1至C6烷基或芳基，其中C1至C6烷基任选被-NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，C1至C6烷基羰氧基-，C1至C6烷氧基羰氧基-，C1至C6烷基羰基硫代-，C1至C6烷基氨基羰基-，二(C1至C6)烷基氨基羰基-，一个、两个或三个氟原子或氯原子、或羟基取代；其中芳基任选被独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、和-N(C1至C6)二烷基的一个、两个或三个取代基取代；
R31为任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；或任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；
R32为任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；或任选被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；
R20和R21各自独立地表示氢原子；可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C1至C6烷基；可被一个或多于一个氟原子或氯原子或羟基取代的C3至C6环烷基；-C1至C6烷二基(CO2H)或共同形成C3至C10-杂环烷基，所述C3至C10-杂环烷基可被一个或多于一个C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氟原子或氯原子或羟基取代；
R22是氢原子，C1至C6烷基；或C3至C6环烷基；其中C1至C6烷基或C3至C6环烷基任选被-NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，-NH(C1至C6)烷二基-C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子、羟基，或C1至C6烷氧基，芳烷基，杂烷基或杂烷基环烷基取代；
R23为-OH、-O(C1至C3)烷基、或-N(C1至C3)二烷基；
i是1到10的整数；
R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；-C(＝O)C11至C21烷基；或-C(＝O)C11至C21烯基；
R27表示-OH；-O(CH2)2NH2，-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]，-O(CH2)2N(CH3)3；或
Xaa表示Gly，常规的D,L-、D-或L-氨基酸，非常规的D,L-、D-或L-氨基酸，或2至10肽；通过酰胺键与-C(＝O)连接；
o是1到10的整数；
R4选自：
h为0、1或2；
R5表示氢原子；氟原子或氯原子；-CF3；-C(＝O)OR51；
-NHC(＝O)R52；-C(＝O)NR53R54；或-S(O2)OH；
R51表示氢原子，C1至C6烷基；或C3至C6环烷基；其中C1至C6烷基或C3至C6环烷基任选被-NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，-NH(C1至C6)烷二基-C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子、羟基，或C1至C6烷氧基取代；
R52、R53和R54各自独立地表示任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C1至C6烷基；任选被一个或多于一个氟原子或氯原子取代的C3至C6环烷基；或任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6卤代烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基和氧代取代基；
R6和R7各自独立地表示羟基；-O(C1至C6)烷基、-O(C2至C6)烯基、-O(C1至C6)烷二基O(C＝O)(C1至C6)烷基、或-O(C1至C6)烷二基O(C＝O)(C2至C6)烯基；其中C1至C6烷基和C2至C6烯基可以被NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，C1至C6烷基羰氧基-，C1至C6烷氧基羰氧基-，C1至C6烷基羰基硫代-，C1至C6烷基氨基羰基-，二(C1至C6)烷基氨基羰基-，或一个、两个或三个氟原子或氯原子取代；或
R6表示羟基且R7表示以下基团：
R9表示C1至C6烷基或芳基；其中C1至C6烷基任选被-NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，-NH(C1至C6)烷二基-C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟原子或氯原子、羟基，C1至C6烷氧基，芳基，芳氧基，-C(＝O)-芳基，-C(＝O)C1至C6烷氧基取代；其中芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、
-N(C1至C6)二烷基、和氧代取代基；
g为1或2，优选为2；
X1表示氧原子；硫原子；或NH；
X2表示氧原子；硫原子；NH；或N(CH3)；
X3表示氧原子；硫原子；氮原子；碳原子；或C-OH；且虚线表示碳-碳键或碳-碳双键；
E是由通式(III)或(IV)表示的基团：
其中R12和R13优选为顺式构型，并且其中
式(III)中的环A表示含有至少一个双键的5元或6元碳环或杂环，包括可以被一至三个或一至四个取代基取代的芳香族碳环或杂环，所述取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、和-N(C1至C6)二烷基；L和T各自独立地表示成环原子，其中L和T与另一个成环原子相邻；
R12和R13各自独立地表示氢原子、氟原子、羟基、-NH2、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1至C6烷基、或-SO2(C1至C6烷基)；或-SO2烷基；其中任何前述C1至C6烷基，C1至C6烷氧基或芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基-、C1至C6烷氧基羰氧基-、C1至C6烷基羰基硫代-、C1至C6烷基氨基羰基-、二(C1至C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基；或R12和R13共同形成5元或6元环，该环任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基-、C1至C6烷氧基羰氧基-、C1至C6烷基羰基硫代-、C1至C6烷基氨基羰基-、二(C1至C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基；
I是-(CH2)m-Y，其中
m是3至6的整数，即3、4、5或6，条件是当E是根据通式(III)的基团时，m是3至5的整数；
Y表示-U-V-W-(CH2)p-(CH3)q，其中p是0至6的整数；q为0或1；U不存在或选自CH、CH2和NR40，条件是如果U与V和W共同形成环氧基，则U仅为CH；V选自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、和-S-；W选自CH、CH2和NR40，条件是如果W与U和V共同形成环氧基，则W仅为CH；
或者Y表示选自如下的基团：
其中
R40、R41、R43、R44、R46、R48和R49各自独立地表示氢原子、-C1至C6烷基、-C3至C6环烷基、-C1至C6烷氧基、-C(＝O)芳基、或-C(＝O)C1至C6烷基，其中任意前述C1至C6烷基、C3至C6环烷基、C1至C6烷氧基或芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基-、C1至C6烷氧基羰氧基-、C1至C6烷基羰基硫代、C1至C6烷基氨基羰基-、二(C1至C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基；或R40和R41、或R43和R44，共同形成5元或6元环，该环可以被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基-、C1至C6烷氧基羰氧基-、C1至C6烷基羰基硫代-、C1至C6烷基氨基羰基-、二(C1至C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基；
R42、R45、R47和R50各自独立地表示-C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可以被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N(C1-C3)二烷基、C1-C3烷基羰氧基-、C1-C3烷氧基羰氧基-、C1-C3烷基羰基硫代-，C1-C3烷基氨基羰基-、二(C1-C3)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基；或R40和R41；R43和R44；R49和R50共同形成5元或6元环，该环可以被一个、两个或三个独立地选自-NH2、-NH(C1至C6)烷基、-N(C1至C6)二烷基、C1至C6烷基羰氧基-、C1至C6烷氧基羰氧基-、C1至C6烷基羰基硫代-、C1至C6烷基氨基羰基-、二(C1至C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、和羟基的取代基取代；
f是0到2的整数；
条件是当X不包含-C(＝O)O-部分，其中羰基碳在通式(II)的氧原子的α或β位时，Y是草酰胺、氨基甲酸酯或碳酰胺，优选Y是如上所定义的草酰胺。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是如上所述的式(I)的化合物，条件是
当X不包含-C(＝O)O-部分，其中羰基碳在通式(II)的氧原子的α或β位时，Y是草酰胺、氨基甲酸酯或碳酰胺，优选Y是如上所定义的草酰胺。
在优选的实施方案中，式(I)的化合物是满足以下进一步的条件的如上所述的化合物
当n为3、5、6、7或8时，优选3，k为1且E为通式(III)或通式(IV)的基团，其中R12和R13各自为氢原子；
P表示以下基团：
-(CH2)3-O-(CH2)-X81；-(CH2)5-O-(CH2)-X81；
其中
或者X81表示选自如下的基团：
R1'的定义如同上述R1；
R2'表示-NHR3'；-OR22'；-(OCH2-CH2)i-R23；单糖、或二糖或其衍生物，其通过酯键通过糖的1-O-、3-O-或6-O-位与-C(＝O)连接；
或其中R2选自：
其中
R3'代表(SO2R30)；(OR31)；-C1至C6烷二基(SO2R32)；或-C2至C6烷二基(CO2H)；
R22'是氢或C3至C6环烷基，其任选被-NH2，-NH(C1至C6)烷基，-N(C1至C6)二烷基，-NH(C1至C6)烷二基-C1至C6烷氧基，一个、两个或三个氟或氯原子、羟基，或C1至C6烷氧基取代；
R23和i如上所定义；
R24、R25、R26、和R27如上所定义；
R4'为如上所定义的R4；且h如上所定义；
R6'和R7'的定义如同上述R6和R7；
R8"和R8"的定义如同上述R8和R8'；
R9'的定义如同上述R9；R9"表示任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基、和氧代取代基。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物是以下化合物，其中X是
其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；单糖、或二糖或其衍生物，其通过酯键通过糖的1-O-、3-O-或6-O-位与-C(＝O)连接；
或其中R2选自：
其中R23和i如上所定义，优选i是3；
其中R22和R23至R27如权利要求1中所定义，优选R22是氢原子或C1至C6烷基，更优选是氢原子。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是以下化合物，其中X是-C(＝O)OH或合适的羧酸盐，优选游离羧酸。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是以下化合物，其中Y是如上所定义的一种草酰胺。
进一步优选的是，本发明的化合物是以下化合物，其中X是
其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；单糖、或二糖或其衍生物，其通过酯键通过糖的1-O-、3-O-或6-O-位与-C(＝O)连接；或其中R2选自：
其中R22、R23至R27和i如上所定义，优选R22为氢原子或C1至C6烷基，更优选为氢原子，优选i为2至4，更优选为3，其中Y优选为如上所定义的草酰胺之一。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物是以下化合物，其中X是C(＝O)OH，优选游离羧酸，Y优选是如上所定义的草酰胺之一。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是具有下式(V)的化合物：
其中
R55表示-OH；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；单糖、或二糖或其衍生物，其通过酯键通过糖的1-O-、3-O-或6-O-位与-C(＝O)连接；
R22、R23和i如上所定义，优选R22为氢原子或C1至C6烷基，更优选为氢原子，i优选为2至4，更优选为3；
Y表示选自如下基团：
其中优选且特别优选和
其中R40至R50如上所定义，优选R40为氢原子或C1至C6烷基，更优选为氢原子；
R57和R58是氢；或共同形成五元或六元环，优选芳香环，任选被一至三个或一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氟或氯原子、羟基、氨基、-NH(C1至C6烷基)、-N(C1至C6)二烷基、和氧代取代基；
s为0、1或2，条件是如果R57和R58共同形成五元或六元环，则s为0；
如果R57和R58是氢，则式(V)中的双键表示顺式构型中的碳-碳双键，或者该双键是由R57和R58共同形成的五元或六元环的一部分。
在另一个最优选的实施方案中，式(V)化合物是那些化合物，其中
R55表示-OH或-(OCH2-CH2)i-R23；i是2到4，优选i是3；R23优选是OH；
Y是草酰胺、碳酰胺或氨基甲酸酯，优选C1至C6烷基取代的草酰胺、碳酰胺或氨基甲酸酯；
R57和R58均为H，或共同形成经取代或未经取代的五元或六元芳香环，优选形成经取代或未经取代的苄基环；和
如果R57和R58共同形成经取代或未经取代的五元或六元芳香环，则s为1或s为0。
本发明最优选的具体化合物选自：
和或其药学上可接受的盐。
在如上化合物中，具有下式(VI)的化合物
或其药学上可接受的盐是最优选的。
本发明化合物具有如下在实验部分所证明的优点，即它们对于治疗与新血管形成和/或炎症相关的疾病、降低发展与新血管形成和/或炎症相关的疾病的风险或预防与新血管形成和/或炎症相关的疾病，特别是与新血管形成相关的眼科疾病和/或炎症是有效的。同时它们对于药物制剂和向有需要的对象施用是代谢稳定的。
本文描述的化合物一般使用标准命名法描述。对于具有不对称中心的化合物，应理解的是，除非另有说明，否则其涵盖所有旋光异构体及其混合物。具有两个或多于两个不对称元素的化合物也可以作为非对映体的混合物而存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-形式和E-形式存在，除非另有说明，否则化合物的所有异构形式都包括在本发明中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有互变异构形式。所述化合物还旨在涵盖其中一个或多于一个原子被同位素替代的化合物，同位素即具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为非限制性的一般实施例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
根据本文提供的结构式的且具有一个或多于一个立体中心的化合物具有至少50％的对映体过量。例如，这些化合物可具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％、或98％的对映体过量。化合物的一些实施方案具有至少99％的对映体过量。显而易见的是，单一对映体(光学活性形式)可通过不对称合成、从光学纯前体合成、生物合成获得，例如使用经修饰的CYP102(CYP BM-3)或通过拆分外消旋体获得，例如酶法拆分或通过常规方法进行拆分，所述常规方法例如在拆分剂存在下进行结晶或使用例如手性HPLC柱进行色谱分离。
本文使用包括变量(例如，P、E、I、R1至R50，X至X81和Y)的通式来描述某些化合物。除非另有说明，否则这些通式中的每个变量都独立于任何其他变量来定义，并且通式中出现多于一次的任何变量都独立于每次发生的事件而定义。因此，例如，如果显示基团被0至2R*取代，则该基团可以是未经取代的或被最多两个R*基团取代，并且每次出现时的R*独立地选自R*的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这种组合产生稳定的化合物时才是允许的，所述稳定的化合物即可以被分离、表征和测试其生物活性的化合物。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”是酸盐或碱盐，其在本领域中通常被认为适合用于与人或动物的组织接触而没有过度的毒性或致癌性，且优选地没有刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症。这些盐包括碱性残基如胺的无机盐和有机酸盐，以及酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐。
合适的药用盐包括但不限于酸盐，例如盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙烷二磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、帕莫酸(pamoic)盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙酸盐、羟基马来酸盐、氢碘酸盐、苯乙酸盐、烷酸盐(如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n是0至6的任何整数，即0、1、2、3、4、5或6等)。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、钙离子、铝离子、锂离子和铵离子。本领域普通技术人员会识别出本文提供的化合物的其他药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐可以通过任何常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简而言之，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中与化学计量量的适当碱或酸进行反应来制备。通常，优选使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
显而易见的是，每种式(I)化合物可以但并非必须以水合物、溶剂化物或非共价络合物的形式存在。此外，各种晶型和多晶型也在本发明的范围内，如本文提供的式(I)化合物的前体药物。
“前体药物”是可能不完全满足本文提供的化合物的结构要求的化合物，但在给对象或患者服用后在体内改变，以产生本文提供的式(I)化合物。例如，前体药物可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前体药物包括，当向哺乳动物对象施用时，其中的羟基、羧基、胺基或巯基与分别裂解以形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基的任何基团键合的化合物。前体药物的实施例包括但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸衍生物、甲酸衍生物、磷酸衍生物和苯甲酸衍生物。本文提供的化合物的前体药物可以通过修饰化合物中存在的官能团以使得修饰物在体内裂解以产生母体化合物的方式来制备。
如本文所用，“取代基”是指与目标分子内的原子共价键合的分子部分。例如，“环取代基”可以是诸如卤素、烷基、卤代烷基或本文所述的其他取代基的部分，其与作为环成员的原子共价键合，优选与碳原子或氮原子共价键合。如本文所用，术语“经取代的”是指指定原子上的任何一个或多于一个的氢被选自所列举的取代基所取代，条件是不超过指定的原子的正常化合价并且取代获得稳定的化合物，即可以被分离、表征和测试其生物活性的化合物。当取代基是氧代，即＝O时，则原子上的2个氢被取代。作为芳香族碳原子的取代基的氧代基团导致-CH-转化为-C(＝O)-并且丧失芳香性。例如被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。
表述“任选经取代的”是指基团中的一个、两个、三个或多于三个的氢原子可以被相应的取代基彼此独立地取代。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何含有一个或多于一个的氨基取代基的有机酸，例如，α-氨基、β-氨基或γ-氨基、脂肪族羧酸的衍生物。在本文使用的多肽符号中，例如，Xaa5，即Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5，其中Xaa1至Xaa5各自独立地选自所定义的氨基酸，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向，右手方向是羧基末端方向。
术语“常规氨基酸”是指20种天然存在的氨基酸，并且包括所有立体异构体，即其D,L-氨基酸、D-氨基酸和L-氨基酸。这些常规氨基酸在本文中也可以通过它们的常规三字母缩写或单字母缩写来表示，并且它们的缩写遵循常规用法(参见，例如，Immunology—ASynthesis,第二版,E.S.Golub and D.R.Gren,编著,Sinauer Associates,SunderlandMass.(1991))。
术语“非常规氨基酸”是指非天然氨基酸或化学氨基酸类似物，例如，α,α-二取代氨基酸、N-烷基氨基酸、高氨基酸、脱氢氨基酸、芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸除外)和邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸或对氨基苯甲酸。非常规氨基酸还包括具有以1,3或更大取代模式分离的胺和羧基官能团的化合物，例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、Freidinger内酰胺、双环二肽(BTD)、氨基-甲基苯甲酸和本领域熟知的其它物质。还可以使用类抑胃酶氨酸的电子等排体、羟基乙烯电子等排体、经还原的酰胺键电子等排体、硫代酰胺电子等排体、尿素电子等排体、氨基甲酸酯电子等排体、硫醚电子等排体、乙烯基电子等排体和本领域已知的其它酰胺键电子等排体。使用类似物或非常规氨基酸可以改善所添加肽的稳定性和生物半衰期，因为它们在生理条件下更耐受分解。本领域技术人员会意识到可以进行相似形式的取代。可用作肽的合适结构单元的非常规氨基酸及其标准缩写(括号内)的非限制性列表如下：α-氨基丁酸(Abu)、L-N-甲基丙氨酸(Nmala)、α-氨基-α-甲基丁酸(Mgabu)、L-N-甲基精氨酸(Nmarg)、氨基环丙烷(Cpro)、L-N-甲基天冬酰胺(Nmasn)、羧酸酯L-N-甲基天冬氨酸(Nmasp)、氨基异丁酸(Aib)、L-N-甲基半胱氨酸(Nmcys)、氨基降冰片基(Norb)、L-N-甲基谷氨酰胺(NmgL-N)、羧酸酯L-N-甲基谷氨酸(Nmglu)、环己基丙氨酸(Chexa)、L-N-甲基组氨酸(Nmhis)、环戊基丙氨酸(Cpen)、L-N-甲基异亮氨酸(Nmile)、L-N-甲基亮氨酸(Nmleu)、L-N-甲基赖氨酸(Nmlys)、L-N-甲基蛋氨酸(Nmmet)、L-N-甲基正亮氨酸(Nmnle)、L-N-甲基缬氨酸(Nmnva)、L-N-甲基鸟氨酸(Nmorn)、L-N-甲基苯丙氨酸(Nmphe)、L-N-甲基脯氨酸(Nmpro)、L-N-甲基丝氨酸(Nmser)、L-N-甲基苏氨酸(Nmthr)、L-N-甲基色氨酸(Nmtrp)、D-鸟氨酸(Dorn)、L-N-甲基酪氨酸(Nmtyr)、L-N-甲基缬氨酸(Nmval)、L-N-甲基乙基甘氨酸(Nmetg)、L-N-甲基-叔丁基甘氨酸(Nmtbug)、L-正亮氨酸(NIe)、L-正缬氨酸(Nva)、α-甲基-氨基异丁酸酯(Maib)、α-甲基-γ-氨基丁酸酯(Mgabu)、D-α-甲基丙氨酸(Dmala)、α-甲基环己基丙氨酸(Mchexa)、D-α-甲基精氨酸(Dmarg)、α-甲基环戊基丙氨酸(Mcpen)、D-α-甲基天冬酰胺(Dmasn)、α-甲基-α-萘基丙氨酸(Manap)、D-α-甲基天冬氨酸(Dmasp)、α-甲基青霉胺(Mpen)、D-α-甲基半胱氨酸(Dmcys)、N-(4-氨基丁基)甘氨酸(NgIu)、D-α-甲基谷氨酰胺(DmgL-N)、N-(2-氨基乙基)甘氨酸(Naeg)、D-α-甲基组氨酸(Dmhis)、N-(3-氨基丙基)甘氨酸(Norn)、D-α-甲基异亮氨酸(Dmile)、N-氨基-α-甲基丁酸酯(Nmaabu)、D-α-甲基亮氨酸(Dmleu)、α-萘基丙氨酸(Anap)、D-α-甲基赖氨酸(Dmlys)、N-苄基甘氨酸(Nphe)、D-α-甲基蛋氨酸(Dmmet)、N-(2-氨甲酰乙基)甘氨酸(NgIn)、D-α-甲基鸟氨酸(Dmorn)、N-(氨甲酰甲基)甘氨酸(Nasn)、D-α-甲基苯丙氨酸(Dmphe)、N-(2-羧乙基)甘氨酸(NgIu)、D-α-甲基脯氨酸(Dmpro)、N-(羧甲基)甘氨酸(Nasp)、D-α-甲基丝氨酸(Dmser)、N-环丁基甘氨酸(Ncbut)、D-α-甲基苏氨酸(Dmthr)、N-环庚基甘氨酸(Nchep)、D-α-甲基色氨酸(Dmtrp)、N-环己基甘氨酸(Nchex)、D-α-甲基酪氨酸(Dmty)、N-环癸基甘氨酸(Ncdec)、D-α-甲基缬氨酸(Dmval)、N-环十二烷基甘氨酸(Ncdod)、D-N-甲基丙氨酸(Dnmala)、N-环辛基甘氨酸(Ncoct)、D-N-甲基精氨酸(Dnmarg)、N-环丙基甘氨酸(Ncpro)、D-N-甲基天冬酰胺(Dnmasn)、N-环十一烷基甘氨酸(Ncund)、D-N-甲基天冬氨酸(Dnmasp)、N-(2,2-二苯基乙基)甘氨酸(Nbhm)、D-N-甲基半胱氨酸(Dnmcys)、N-(3,3-二苯基丙基)甘氨酸(Nbhe)、D-N-甲基谷氨酰胺(DnmgL-N)、N-(3-胍基丙基)甘氨酸(Narg)、D-N-甲基谷氨酸(Dnmglu)、N-(1-羟乙基)甘氨酸(Ntbx)、D-N-甲基组氨酸(Dnmhis)、N-(羟乙基)甘氨酸(Nser)、D-N-甲基异亮氨酸(Dnmile)、N-(咪唑基乙基)甘氨酸(Nhis)、D-N-甲基亮氨酸(Dnmleu)、N-(3-吲哚基乙基)甘氨酸(Nhtrp)、D-N-甲基赖氨酸(Dnnilys)、N-甲基-γ-氨基丁酸酯(Nmgabu)、N-甲基环己基丙氨酸(Nmchexa)、D-N-甲基蛋氨酸(Dnmmet)、D-N-甲基鸟氨酸(Dnmorn)、N-甲基环戊基丙氨酸(Nmcpen)、N-甲基甘氨酸(NaIa)、D-N-甲基苯丙氨酸(Dnmphe)、N-甲基氨基异丁酸酯(Nmaib)、D-N-甲基脯氨酸(Dnmpro)、N-(1-甲基丙基)甘氨酸(Nile)、D-N-甲基丝氨酸(Dnmser)、N-(2-甲基丙基)甘氨酸(Nleu)、D-N-甲基苏氨酸(Dnmthr)、D-N-甲基色氨酸(Dnmtrp)、N-(1-甲基乙基)甘氨酸(Nval)、D-N-甲基酪氨酸(Dnmtyr)、N-甲基萘丙氨酸(Nmanap)、D-N-甲基缬氨酸(Dnmval)、N-甲基青霉胺(Nmpen)、γ-氨基丁酸(Gabu)、N-(对羟基苯基)甘氨酸(Nhtyr)、L-/-丁基甘氨酸(Tbug)、N-(硫代甲基)甘氨酸(Ncys)、L-乙基甘氨酸(Etg)、青霉胺(Pen)、L-高苯丙氨酸(Hphe)、L-α-甲基丙氨酸(Mala)、L-α-甲基精氨酸(Marg)、L-α-甲基天冬酰胺(Masn)、L-α-甲基天冬氨酸(Masp)、L-α-甲基-叔丁基甘氨酸(Mtbug)、L-α-甲基半胱氨酸(Mcys)、L-甲基乙基甘氨酸(Metg)、L-α-甲基谷氨酰胺(MgIn)、L-α-甲基谷氨酸(MgIu)、L-α-甲基组氨酸(Mhis)、L-α-甲基高苯丙氨酸(Mhphe)、L-α-甲基异亮氨酸(Mile)、N-(2-甲硫基乙基)甘氨酸(Nmet)、L-α-甲基亮氨酸(Mleu)、L-α-甲基赖氨酸(Mlys)、L-α-甲基蛋氨酸(Mmet)、L-α-甲基正亮氨酸(MnIe)、L-α-甲基正缬氨酸(Mnva)、L-α-甲基鸟氨酸(Morn)、L-α-甲基苯丙氨酸(Mphe)、L-α-甲基脯氨酸(Mpro)、L-α-甲基丝氨酸(Mser)、L-α-甲基苏氨酸(Mthr)、L-α-甲基色氨酸(Mtrp)、L-α-甲基酪氨酸(Mtyr)、L-α-甲基缬氨酸(Mval)、L-N-甲基高苯丙氨酸(Nmhphe)、N-(N-(2,2-二苯基乙基)氨甲酰甲基)甘氨酸(Nnbhm)、N-(N-(3,3-二苯基丙基)氨甲酰甲基)甘氨酸(Nnbhe)、1-羧基-1-(2,2)-二苯基-乙基氨基)环丙烷(Nmbc)、L-O-甲基丝氨酸(Omser)、L-O-甲基高丝氨酸(Omhser)。
表述烷基是指饱和的直链或带支链的烃基，其含有1个至20个碳原子，优选1个至10个碳原子，例如正辛基，尤其是1个至6个碳原子，即1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或2,2-二甲基丁基。
表述烯基是指至少部分不饱和的直链或带支链的烃基，其含有2个至21个碳原子，优选2个至6个碳原子，即2个、3个、4个、5个或6个碳原子，例如乙烯基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、异戊烯基或己-2-烯基，或11个至21个碳原子，即11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或21个碳原子，例如包含被一个双键中断的亚甲基链的烃基，如同例如在单不饱和脂肪酸或包含亚甲基中断的多烯的烃基中发现的一样，例如，烃基包含两个或多于两个下列结构单元–[CH＝CH-CH2]-，如同例如在多不饱和脂肪酸中发现的一样。烯基具有一个或多于一个的，优选1个、2个、3个、4个、5个或6个双键。
表述炔基是指至少部分不饱和的直链或带支链的烃基，其含有2个至20个碳原子，优选2个至10个碳原子，尤其是2个至6个碳原子，即2个、3个、4个、5个或6个碳原子，例如乙炔基(ethinyl)、丙炔基、丁炔基、乙炔基(acetylenyl)或炔丙基。优选地，炔基具有一个或两个(特别优选一个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基是指其中一个或多于一个的氢原子已被取代的基团，例如，被卤原子取代，优选F或Cl，例如2,2,2-三氯乙基或三氟甲基。
表述杂烷基是指烷基、烯基或炔基，其中一个或多于一个，优选1个、2个或3个碳原子彼此独立地被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子取代，优选被氧原子、硫原子或氮原子取代。表述杂烷基还可以指羧酸或指衍生自羧酸的基团，例如酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰氧基。
优选地，杂烷基含有1个至10个碳原子和1个至4个选自氧原子、氮原子和硫原子(尤其是氧原子和氮原子)的杂原子。特别优选地，杂烷基含有1个至6个，即1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子和1个、2个或3个，尤其是1个或2个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，特别是氧原子和氮原子。
杂烷基的实例为下式的基团：Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，其中Ra是氢原子、C1至C6烷基、C2至C6烯基或C2至C6炔基；Rb为氢原子、C1至C6烷基、C2至C6烯基或C2至C6炔基；Rc为氢原子、C1至C6烷基、C2至C6烯基或C2至C6炔基；Rd是氢原子、C1至C6烷基、C2至C6烯基或C2至C6炔基且Ya是直接键、C1至C6亚烷基、C2至C6亚烯基或C2至C6亚炔基，其中每个杂烷基含有至少一个碳原子，一个或多于一个氢原子可被氟或氯原子取代。
杂烷基的具体实施例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、异丙基乙基氨基、甲氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、烯醇醚、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙酰氧基、乙酰氨基或丙酰氨基、羧甲基、羧乙基或羧丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。
表述烷氧基是指与氧单键键合的烷基。
表述烷硫基是指与硫单键键合的烷基。
表述环烷基和碳环是指含有一个或多于一个环的，优选1个或2个环的饱和环状烃基，其含有3个至14个环碳原子，优选3个至10个环碳原子，特别是3个、4个、5个、6个或7个环碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基、环己基、十氢萘基、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘或环戊基环己基。表述环烷基还指其中一个或多于一个氢原子已被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代或被OH、＝O、SH、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代的基团，因此，例如环酮，如环己酮、2-环己烯酮或环戊酮。环烷基的其他具体实施例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。
表述芳基是指含有一个或多于一个的含有6个至14个环碳原子，优选6个至10个环碳原子，特别是6个环碳原子的环的芳族基团。
表述杂芳基是指含有一个或多于一个的含有5个至14个环原子的，优选5个至10个环原子的，特别是5个或6个环原子的环的芳族基团，其含有一个或多于一个的，优选1个、2个、3个或4个的氧环原子、氮环原子、磷环原子或硫环原子，优选O、S或N。实例是吡啶基(例如4-吡啶基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、异唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3'-二呋喃基、吡唑基(例如3-吡唑基)和异喹啉基。表述杂环烷基是指其中一个或多于一个(优选1个、2个或3个)环碳原子各自独立地被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子取代(优选通过氧原子、硫原子或氮原子取代)的如上所定义的环烷基。杂环烷基优选具有1个或2个的含有3个至10个(特别是3个、4个、5个、6个或7个)环原子(优选选自C、O、N和S)的环。表述杂环烷基还指其中一个或多于一个氢原子已被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代的基团。实例是哌啶基、脯氨酰基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基以及内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环酐。
表述烷基环烷基是指含有根据上述定义的环烷基以及烷基、烯基或炔基的基团，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选含有环烷基，所述环烷基含有一个或两个具有3个至10个(特别是3个、4个、5个、6个或7个)环碳原子的环体系和一个或两个具有1个或2个至6个碳原子的烷基、烯基或炔基。表述芳烷基是指含有根据上述定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基的基团，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实施例是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、邻氟甲苯、1H-茚、四氢化萘、二氢萘、茚满酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和二氢化茚。芳烷基优选含有一个或两个的含有6个至10个碳原子的芳香环体系(1个或2个环)和一个或两个的含有1个或2个至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或环烷基，所述环烷基含有5个或6个环碳原子。
表述杂烷基环烷基是指如上所定义的烷基环烷基，其中一个或多于一个碳原子，优选1个、2个或3个碳原子彼此独立地被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子取代(优选被氧原子、硫原子或氮原子取代)。杂烷基环烷基优选含有1个或2个具有3个至10个(特别是3个、4个、5个、6个或7个)环原子的环体系，以及1个或2个具有1个或2个至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。这些基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，所述环状基团是饱和的或单不饱和的、双不饱和的或三不饱和的。
表述杂环是指如上所定义的杂芳基以及如上所定义的环烷基或碳环，其中一个或多于一个(优选1个、2个或3个)环碳原子各自独立地被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子或硫原子取代，优选被氧原子、硫原子或氮原子取代。杂环优选具有1个或2个环，其含有3个至10个环原子，特别是含有3个、4个、5个、6个或7个环原子，优选选自C、O、N和S。实例是吖丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氧杂吖丙啶基(oxaziridinyl)、双环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、二氧杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(thiolanyl)、磷杂环戊基、硅杂环戊烷基(silolanyl)、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫杂环戊烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、三氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、高哌嗪基或乌洛托品基。
表述杂芳烷基是指如上所定义的芳烷基，其中一个或多于一个(优选1个、2个、3个或4个)碳原子各自独立地被氧原子、氮原子、硅原子、硒原子、磷原子、硼原子或硫原子(优选氧原子、硫原子或氮原子)取代的基团，即是指根据上述定义分别含有芳基或杂芳基，以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选含有一个或两个含有5个或6个至10个环碳原子的芳香环体系(1个或2个环)和一个或两个含有1或2个至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5个或6个环碳原子的环烷基，其中1个、2个、3个或4个这些碳原子已经被氧原子、硫原子或氮原子取代。
实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，所述环状基团是饱和的或单不饱和的、双不饱和的或三不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-乙基吲哚基或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羧基苯基烷基、3-羧基苯基烷基或4-羧基苯基烷基。
如上述已说明的，表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基还指以下基团：这些基团中的一个或多于一个氢原子已经相互独立地被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子取代或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代。
除非另外定义，否则本文所用的通用术语环包括环烷基或碳环、杂环、芳基和杂芳基。
本文所用的表述卤代、卤素或卤素原子是指氟、氯、溴或碘，优选氟和/或氯。
本文所用的表述单糖或二糖及其衍生物是指属于或衍生自单糖或二糖的碳水化合物或糖。
单糖、二糖和衍生物的实例包括葡萄糖、3-O-甲基-葡萄糖、1-脱氧-葡萄糖、6-脱氧-葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、木糖、核糖、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、龙胆二糖、蔗糖、海藻糖和甘露醇、山梨糖醇和核糖醇。优选地，糖类是D-型糖类，例如D-葡萄糖、3-O-甲基-D-葡萄糖、1-脱氧-D-葡萄糖、或6-脱氧-D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖。
如本文所使用的，定义长度范围界限的用语，例如“从1到5”表示1至5的任何整数，即1、2、3、4和5。换句话说，由明确提及的两个整数定义的任何范围旨在包括和公开定义所述界限的任何整数和包括在所述范围内的任何整数。
本文使用表述“-C(＝O)O-部分”以清楚地定义以下基团，其包含与(i)任何碳原子或杂原子连接的以及与(ii)氧原子连接的sp2-杂化的羰基碳，所述氧原子可以转而连接于氢原子或任何其他化学原子上。对于“-C(＝O)O-部分”的描述，避免使用术语“羧基”，因为它可能被误认为仅描述了羧酸。
术语“在α位”用于描述直接相邻的位置，而术语“在β位”表示原子或基团A和原子或基团B的相邻位置，其特征在于另一个原子或基团位于A和B之间。
如本文所用，术语草酰胺是指包含2个羰基碳和两个氮的任意取代的有机化合物，该化合物是衍生自任意草酸的任意取代的二酰胺。
本领域技术人员会容易认识到，本发明的通式(I)的一些n-3PUFA类似物代表由细胞色素P450(CYP)酶催化ω-3(n-3)多不饱和脂肪酸(PUFA)而产生的天然存在的环氧代谢物的“生物电子等排体”。生物电子等排体是由原子或原子团与其他的广泛相似的原子或原子团交换产生的化合物，从而产生具有与母体化合物相似的生物学性质的新化合物。例如，生物电子等排原理已经被药物化学家用于改善化合物的所需生物学性质或物理学性质，例如，减轻毒性、改变活性、改变化合物的药代动力学和/或化合物的代谢。例如，在化合物中代谢氧化的位点用氟原子替代氢原子可以防止这种代谢发生。因为氟原子的大小与氢原子相似，所以分子的整体拓扑结构不会受到显着影响，从而使所需的生物活性不受影响。然而，由于阻断了代谢途径，所述化合物可能具有更长的半衰期。另一个实施例是羧酸基团的生物电子等排替代，其导致类似物显示出改善的生物利用度、增强的血脑屏障渗透、增加的活性、更好的化学稳定性和/或对靶标的选择性(参见例如教科书“The practice ofmedicinal chemistry”，Camille Georges Wermuth编，第3版，Academic Press,2008,例如,第303页至第310页；Ballatore C.等人，“Carboxylic Acid(Bio)Isosteres in DrugDesign”,ChemMedChem 8,385-395(2013))。此外，生物电子等排原理还可用于提供化合物的“前体药物”，即最初以无活性(或活性较低)形式施用于对象或患者的化合物，然后通过身体的正常代谢过程以使其在体内改变为其活性形式。例如，与母体化合物相比，化合物与脂质和/或糖单元的缀合导致类似物(前体药物)显示出增加的药物递送(参见例如WongA.and Toth I."Lipid,Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems",CurrentMedicinal Chemistry 8,1123-1136(2001))。
本发明通式(I)的n-3PUFA类似物可以用有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。例如，本发明的化合物可以根据下面所示的一般反应方案，使用合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的方法变体来合成。除非另有说明，所有变量，例如n、k、R2(也称为R2)、R6、R7、R8、R41、R42、R44和R45具有上述所定义的含义。作为起始材料的标准商品级的试剂可以不经进一步纯化而使用，或者可以通过常规方法由这些材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将认识到，起始材料和反应条件可以变化，包括用于制备本发明所涵盖的化合物的其它步骤。
本发明化合物可有效治疗与新血管形成和/或炎症相关的疾病、降低发生与新血管形成和/或炎症相关的疾病的风险或预防与新血管形成和/或炎症相关的疾病。在一个实施方案中，所述疾病是与新血管形成有关的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是与炎症相关的疾病。
与炎症相关的疾病的实例包括炎性疾病，由无论何种类型、何种病因或发病机制的其他疾病引起的炎症，由下文举例说明的炎性疾病引起的炎症和免疫疾病。
在一个实施方案中，与炎症相关的疾病是炎性疾病。炎性疾病的实例是急性期反应、局部和全身性炎症。
在一个实施方案中，与炎症相关的疾病是免疫疾病。免疫疾病的实例是感觉过敏、自身免疫疾病、移植排斥反应、移植毒性、肉芽肿性炎症/组织重塑、重症肌无力、免疫抑制、免疫复合疾病、抗体过度和抗体不足以及血管炎。
在一个实施方案中，与炎症相关的疾病是由无论何种类型、何种病因或发病机理的其他疾病引起的炎症，或由炎性疾病引起的炎症。这些情况和疾病的实施例包括炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肠易激综合征、小肠炎、肝病、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、中耳炎、牙周炎、炎症性皮肤病如牛皮癣、湿疹、特应性疾病、皮炎、青少年或成人发病的类风湿性关节炎和痛风性关节炎、强直性脊柱炎、成人发病或小儿(全身性发作的幼年特发性关节炎)Still’s病、银屑病关节炎、骨关节炎和烧伤、扭伤或骨折伴水肿、脑水肿、血管性水肿、血管炎、糖尿病性血管病变、I型糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、毛细血管后抵抗或与胰岛炎相关的糖尿病综合征(如高血糖、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐和激肽释放酶尿液排泄增加)、胆囊疾病、多发性硬化、癫痫、肌萎缩性侧索硬化症、全身炎症反应综合征(SIRS)、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化、脓毒性休克、抗血容量异常药和/或抗降压药引起的炎症、偏头痛、牙龈炎、骨质疏松症、良性前列腺增生、膀胱活性过度、纤维化疾病等如克罗恩病中的肺纤维化、肾纤维化、进行性硬化和复发性狭窄形成、呼吸途径疾病如哮喘、特应性或非特应性哮喘、职业性哮喘、运动引起的支气管收缩、支气管炎、肺尘埃沉着病，包括肺矾土沉着病、炭末沉着病、石棉沉滞症、石末沉着病、驼羽沉着病、肺铁末沉着病、硅肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病、慢性阻塞性肺病，包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、肺炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎和胸膜炎、自身炎症性疾病，如家族性地中海热(FMF)、肿瘤-坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)，包括家族性冷荨麻疹(FCU)、化脓性关节炎性坏疽性脓疱(PAPA)综合征和Muckle-Wells病。
在优选的实施方案中，与新血管形成和/或炎症相关的疾病是与新血管形成相关的眼科疾病，例如与角膜、视网膜、脉络膜、葡萄膜或虹膜新血管形成相关和/或与炎症相关的眼科疾病。与新血管形成相关的优选眼科疾病是年龄相关性黄斑变性，例如新生血管(湿性)AMD或萎缩性(干性)AMD。在该实施方案中，治疗导致血管退化。在一些实施方案中，与新血管形成相关的眼科疾病是视网膜病，优选早产儿视网膜病(ROP)；糖尿病性视网膜病变；糖尿病增生性视网膜病变；视网膜静脉阻塞，例如分支视网膜静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞；镰状细胞视网膜病变；和放射性视网膜病变；贝斯特(Best)病；或者是斯特格氏(Stargardt)病。优选的与炎症相关的眼科疾病是年龄相关性黄斑变性。
在一个实施方案中，与新血管形成和/或炎症相关的疾病不是心血管疾病。
在优选的实施方案中，根据本发明使用的化合物或组合物通过经口、局部、皮下、玻璃体内、肌肉内、腹膜内、静脉内或鼻内施用，优选经口或静脉内施用，更优选经口或腹膜内施用。眼科药物治疗眼科疾病的优选递送途径是局部的、眼部局部的(例如，结膜下、玻璃体内、眼球后、前房内)、和全身的。后者优选通过经口、肌肉内或静脉内施用实现。
进一步优选的是，根据本发明使用的化合物或组合物的剂型选自喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、吸入剂、散剂、片剂、胶囊、软明胶胶囊、茶剂、糖浆剂、颗粒剂、咀嚼片剂、软膏、乳膏、凝胶剂、栓剂、锭剂、脂质体组合物和注射液的剂型。
根据本发明使用的化合物或组合物可以进一步包含至少一种式(I)化合物和任选的一种或多于一种载体物质，例如环糊精(例如羟丙基β-环糊精)、胶束或脂质体、赋形剂和/或佐剂。它可另外包含，例如，水、缓冲剂(例如中性缓冲盐溶液或磷酸缓冲盐溶液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合物(例如葡萄糖，甘露糖，蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸(例如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)或谷胱甘肽和/或防腐剂中的一种或多于一种。此外，一种或多于一种其他活性成分可以但并非必须包括于本文中提供的组合物中。例如，本发明化合物可有利地与抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂、抗组胺、非甾体抗炎药、改善疾病的抗风湿药、治疗自身免疫疾病的抗炎药、细胞抑制药、抗血管生成药或上述的混合物结合使用。优选地，药物是抗血管生成药物，更优选血管内皮生长因子(VEGF)或血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂。
所使用的组合物可以配制成针对任何合适的施用途径，包括例如局部施用，例如透皮或眼部、经口、口腔、鼻腔、阴道、直肠或肠胃外施用。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内、腹膜内和眼部局部(例如，结膜下、玻璃体内、眼球后、前房)注射、以及任何类似的注射或输注技术。在某些实施方案中，优选经口使用的适合形式的组合物。这些形式包括，例如，片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。在其他实施方案中，本文提供的组合物可以配制成冻干产品。
用于经口施用的组合物可进一步包含一种或多于一种组分，例如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供吸引人且可口的制剂。片剂含有活性成分并掺入适合制备片剂的生理学上可接受的赋形剂。这些赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的或者可以通过已知技术进行包衣的，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。制备这种组合物的方法是已知的(参见，例如，H.C.Ansel and N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第五版,Lea and Febiger(1990))。
经口施用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂例如卵磷脂、氧化烯烃和脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷氧基乙醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多于一种的防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多于一种的着色剂，一种或多于一种的调味剂，和一种或多于一种的甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和/或调味剂以提供可口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存这种混悬剂。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多于一种防腐剂混合的活性成分。如上所述提供合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的示例。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
使用的组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯；酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含一种或多于一种甜味剂和/或调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可包含一种或多于一种的缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
根据本发明使用的化合物可以配制为用于外用或局部施用，例如局部应用于皮肤或黏膜，例如眼睛。用于局部施用的制剂通常包含与活性剂组合的局部溶媒，可以具有或不具有附加的任选组分。合适的局部溶媒和附加组分在本领域中是公知的，并且显而易见的是，溶媒的选择取决于特定的物理形式和递送方式。局部溶媒包括水；有机溶剂，例如醇，如乙醇或异丙醇或甘油；二醇，例如丁烯、异戊二烯或丙二醇；脂肪族醇，例如羊毛脂；水和有机溶剂的混合物以及有机溶剂(例如醇和甘油)的混合物；基于脂质的材料，例如脂肪酸、包括油(例如矿物油、天然或合成来源的脂肪)在内的酰基甘油、磷酸甘油酯、鞘脂和蜡；基于蛋白质的材料，例如胶原蛋白和明胶；具有非挥发性的和挥发性的基于硅酮的材料；和基于碳氢化合物的材料，例如微海绵和聚合物基质。组合物可进一步包括一种或多于一种适于改善所施用制剂的稳定性或有效性的组分，例如稳定剂、助悬剂、乳化剂、黏度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透促进剂、保湿剂和缓释材料。这些组分的实施例描述于Martindale-The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)和Martin(编),Remington's Pharmaceutical Sciences。制剂可包含微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒或纳米胶囊。
使用的局部制剂可以以各种物理形式制备，包括例如固体、糊剂、乳膏、泡沫、露、凝胶、散剂、含水液体、乳剂、喷雾剂、滴眼剂和皮肤贴片。这些形式的物理外观和黏度可以通过存在于制剂中的乳化剂和黏度调节剂的存在和量来控制。固体通常是坚固且不可输注的，通常配制成条或棒、或颗粒形式；固体可以是不透明的或透明的，并且任选地可以含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂和其它增加或增强最终产品功效的活性成分。乳膏和露通常彼此相似，主要区别在于它们的黏度；露和乳膏可以是不透明的、半透明的或透明的且通常含有乳化剂、溶剂和黏度调节剂以及保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和增加或增强最终产品功效的其他有效成分。凝胶剂可以以一系列的黏度进行制备，从稠的或高黏度到稀的或低黏度。这些制剂，如露和乳膏，也可含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和增加或增强最终产品功效的其它活性成分。液体比乳膏、露或凝胶剂更稀且通常不含乳化剂。液体局部施用产品通常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他增加或增强最终产品功效的活性成分。
适用于局部制剂的乳化剂包括但不限于离子乳化剂、鲸蜡硬脂醇、非离子乳化剂如聚氧乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚12(ceteareth-12)、鲸蜡硬脂醇聚醚20(ceteareth-20)、鲸蜡硬脂醇聚醚30(ceteareth-30)、鲸蜡硬脂醇聚醚醇(cetearethalcohol)、PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。合适的黏度调节剂包括但不限于保护性胶体或非离子树胶，例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸铝镁、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和鲸蜡基棕榈酸酯。凝胶组合物可以通过加入胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆或氨化甘草酸盐来形成。合适的表面活性剂包括但不限于非离子表面活性剂、两性表面活性剂、离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。例如，可以在局部制剂中使用聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵和月桂基醚硫酸铵中的一种或多于一种。
合适的防腐剂包括但不限于抗微生物剂，例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛；以及物理稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和没食子酸丙酯。合适的保湿剂包括但不限于乳酸和其他羟基酸及其盐、甘油、丙二醇和丁二醇。合适的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂酸酯和矿物油。合适的香料和着色剂包括但不限于FD&C Red No.40和FD&C Yellow No.5。可包含在局部制剂中的其他合适的附加成分包括但不限于研磨剂；吸收剂；抗结块剂；消泡剂；抗静电剂；收敛剂，例如北美金缕梅、酒精和草药提取物(例如洋甘菊提取物)；黏合剂/赋形剂、缓冲剂；螯合剂；成膜剂；调理剂；推进剂；遮光剂；pH调节剂和保护剂。
用于配制凝胶剂的合适局部溶媒的实例是：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30的异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；和聚山梨醇酯80(1.9％)。用于配制成泡沫剂的合适局部溶媒的实例是：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐-52(Quaternium 52)(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
局部用组合物的典型递送方式包括使用手指应用；使用物理涂抹器，例如布、纸巾、棉签、棒或刷子进行涂抹；喷雾，包括雾、气溶胶或泡沫喷雾；滴管应用；喷洒；浸泡；和漂洗。也可以使用控释溶媒，并且可以将组合物配制成透皮贴剂以进行经皮施用。
可以将供使用的组合物配制成吸入制剂，包括喷雾剂、雾剂或气溶胶。这些制剂特别适用于治疗哮喘或其他呼吸道病症。对于吸入制剂，本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何吸入方法递送。这种吸入方法和装置包括但不限于具有推进剂(例如CFC或HFA)的计量剂量吸入器或生理上和环境上可接受的推进剂。其他合适的装置是呼吸操作吸入器，多剂量干粉吸入器和气溶胶雾化器。用于本发明方法的气溶胶制剂通常包括推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以填充到通过合适的计量阀关闭的常规气溶胶容器中。
吸入剂组合物可包含含有适合雾化和支气管内使用的活性成分的液体或粉末组合物、或通过释放计量剂量的气溶胶单元而施用的气溶胶组合物。合适的液体组合物包含在药学上可接受的吸入的含水溶剂中的活性成分，例如等渗盐水或抑菌水。通过泵或挤压致动的雾化喷雾器或通过任何其他常规手段施用溶液，以使所需剂量的液体组合物吸入患者的肺部。用于施用的合适的制剂，例如鼻喷雾剂或滴鼻剂，其中载体是液体，包括活性成分的含水或油溶液。
适于经鼻施用的制剂或组合物，其中载体是固体，包括具有例如20微米至500微米的范围的粒度的粗粉末，其以施用鼻烟的方式施用，即通过鼻道从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。作为说明，合适的粉末组合物包括活性成分的粉末制剂，所述粉末制剂与乳糖或其它可用于支气管内施用的惰性粉末完全混合。粉末组合物可以通过气溶胶分配器施用或者装在可破裂的胶囊中，所述胶囊可以由患者插入到装置中，该装置刺穿胶囊并以适于吸入的稳定流将粉末吹出。
使用的组合物也可以以栓剂的形式制备，例如用于直肠施用。这种组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体并因此将在直肠中融化以释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
使用的组合物可以配制成缓释制剂，例如，在施用后产生缓慢释放的调节剂的制剂，例如胶囊。此类制剂通常可使用众所周知的技术制备，并通过例如经口、经直肠或皮下植入或通过在期望的靶部位植入来施用。在这些制剂中使用的载体是生物相容性的，并且也可以是可生物降解的；优选地，该制剂提供调节剂释放的相对恒定水平。缓释制剂中包含的调节剂的量取决于例如植入的部位、释放速率和预期释放持续时间以及待治疗或预防的疾病的性质。
然而，应理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物联合(即用于治疗患者的其他药物)、以及接受治疗的特定疾病的严重程度。
优选的本发明化合物具有一定的药理学性质。这些性质包括但不限于口服生物利用度，使得上面讨论的优选口服剂型可以在体内提供化合物治疗有效的水平。
本文提供的n-3PUFA衍生物优选经口或肠胃外施用于患者(例如人)，并且存在于患者的至少一种体液或组织中。
如本文所用，术语“治疗”涵盖任何类型的病情改善治疗并包括对症治疗(即症状发作后的治疗)，其中任一种都可以是预防性的。然而，病情改善治疗可以涉及在症状发作之前施用以预防、至少延迟或减轻发病后症状的严重程度。病情改善治疗也可以是治疗性的，即在症状发作后，以减少症状的严重性和/或持续时间。症状发作后的治疗也可能仅涉及停止疾病的发展(疾病稳定)。在某些实施方案中，本文提供的n-3PUFA衍生物是预防性施用，即在疾病和/或症状发作之前理想地但不是必需地实际预防疾病和/或症状。应理解的是，在本发明的上下文中，术语“预防”和“预防性的”简单地描述了在症状发作之前施用本发明的化合物。预防性施用可以是在与本文讨论的疾病明确相关的症状发作之前施用：例如当对象表现出某些症状时，本文提供的n-3PUFA衍生物可以预防性地施用于他或她。所述某些症状可指示可以用本发明中n-3PUFA衍生物进行治疗的病症和疾病之一的发展倾向。这些指示性症状是，例如高血压或糖尿病。这种预防性治疗称为初级预防。在另一个实施方案中，当对象先前患有可用本发明的n-3PUFA衍生物治疗的病症或疾病，但目前并未表现出任何症状时，本文提供的n-3PUFA衍生物可以预防性地施用。这种预防性治疗称为次级预防。接受n-3PUFA衍生物用于初级或次级预防的患者被认为需要这种治疗。患者可以包括但不限于哺乳动物，尤其是人；驯养的伴生动物，例如狗、猫、马、以及家畜(例如牛、猪、羊)，并使用如本文所述的剂量。
根据本发明的n-3PUFA类似物的活性可以例如在适当的体外和/或体内测定中确定。例如，根据本发明的n-3PUFA类似物的生物活性可以使用已建立的本领域技术人员已知的Kang和Leaf细胞模型(Proc Natl Acad Sci U S A,1994.91(21):第9886-90页)来确定。
以下附图和实施例旨在用于说明本发明而不是限制所附权利要求中描述的本发明的范围。
附图说明
图1：具有根据式(VI)结构的被称为“化合物1”的化合物在大鼠的激光诱导的脉络膜新血管形成模型中的功效，其通过使用荧光血管造影术测量血管渗漏来评估：
诱导脉络膜新生血管(激光烧伤)后第14天和第21天的荧光血管造影分级数据(平均值±SD)，评分范围：0至3的任意单位。荧光素的渗漏由两名盲法研究组的独立研究人员在荧光血管造影片中进行评估，评分如下：得分为0：无渗漏；得分为1：略有染色；得分为2：中度染色；得分3：显著染色，n＝10只动物/组，每只动物6个病灶，统计方法：Kruskal-Wallis检验和Dunn的多重比较检验，*p<0.05，po：经口施用，ip：腹膜内施用，IVT：玻璃体内施用，FA：荧光血管造影。
图2：图2显示17、18-EEQ(化合物2)的代谢稳定类似物对HL-1心肌细胞的抗炎作用。使用心肌细胞系(小鼠来源的永生化心肌细胞，HL-1细胞)。用溶媒(0.01％乙醇)或不同浓度的测试化合物(化合物2：cE＝10nM、100nM或1μM)处理细胞。同时，用1μg/mL脂多糖(LPS)攻击细胞。孵育24小时后，处理细胞以测量生存力。
图3：图3显示17、18-EEQ(化合物2)的代谢稳定类似物对HL-1心肌细胞的抗炎作用。使用心肌细胞系(小鼠来源的永生化心肌细胞，HL-1细胞)。用溶媒(0.01％乙醇)或不同浓度的测试化合物(化合物2：cE＝10nM、100nM或1μM)处理细胞。同时，用1μg/mL脂多糖(LPS)攻击细胞。孵育24小时后，处理细胞以测量促炎细胞因子TNFα的释放。
图4：图4显示17,18-EEQ(化合物2)的代谢稳定类似物对严重高血压和终末器官损伤的大鼠模型的心脏炎症的抑制作用。通过ED1染色的巨噬细胞浸润作为炎症标志物来测量炎症的调节。显示的值表示为四分位数间距的中位值。计数值汇集在20个视野区间中。结果显示，与未处理的SD动物相比，dTGR动物在心脏组织中具有明显更高量的浸润的巨噬细胞。然而，与溶媒处理的dTGR相比，化合物2处理导致dTGR动物中巨噬细胞浸润(ED1阳性细胞)的显著减少。
图5：图5显示17,18-EEQ(化合物2)的代谢稳定类似物对严重高血压和终末器官损伤的大鼠模型的肾脏炎症的抑制作用。通过ED1染色的巨噬细胞浸润作为炎症标志物来测量炎症的调节。显示的值表示为四分位数间距的中位值。计数值汇集在20个视野区间中。结果显示，与未处理的SD动物相比，dTGR动物在肾组织中具有明显更高量的浸润的巨噬细胞。然而，与溶媒处理的dTGR相比，化合物2处理导致dTGR动物中巨噬细胞浸润(ED1阳性细胞)的显著减少。
具体实施方式
实施例1化合物的合成
在下文中说明了本发明所选的化合物的合成。
化合物1
化合物1(Comp-01)的合成类似于化合物3的合成，而尿素基团是按照专利申请WO2010/081683中描述的合成路线(实施例13)引入的。
化合物2合成概要
一般方法
NMR谱在Bruker Avance 400MHz上记录1HNMR并且以100MHz记录13CNMR。LCMS在Shimadzu LCMS2010(柱：sepax ODS 50×2.0mm，5um)的四极质谱仪上进行或在ES(+)电离模式下运行的Agilent 1200HPLC，1956MSD(柱：Shim-pack XR-ODS 30×3.0mm，2.2um)的四极质谱仪上进行。使用100至200目硅胶通过快速色谱法进行色谱纯化。在使用前，用3A MS柱预处理无水溶剂。除非另有说明，否则所有市售试剂均按原样使用。
制备化合物2的一般步骤
向500mL THF中的甲胺(64.29g，952.17mmol，1.30当量)中加入Et3N(75g，732.44mmol)，在-10℃下将该溶液加入到THF(1.5L)中的化合物1(100.00g，732.44mmol，1.00当量)和Et3N(111g，1.1mol)中。将混合物在25℃下搅拌16h。然后过滤混合物，滤液用2N HCl(500mL)洗涤，用EA(300mL×4)萃取，浓缩并通过硅胶纯化(PE：EA＝3：1至1：1)以得到为黄色油状物的化合物2(70.00g，533.82mmol，收率72.88％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝2：1)；Rf(化合物2)＝0.39；LCMS：
ET2662-1-P1A(M+H+)：131.7；1H NMR(CDCl3，400MHz)4.36至4.24(q，J＝8Hz，
2H)、2.93至2.85(d，J＝4Hz，3H)、1.38至1.30(t，J＝8Hz，3H)
制备化合物4的一般步骤
试剂nt Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物3 98.14 47.5g 484 1
化合物4 147.13- 78.33g 532.4 1.1
PPh3 262.29 133.3g 508.2 1.05
DIAD 202.21 107.66g 532.4 1.1
THF 1.8L
产物(化合物5) 227.26 42.5g 374.02 收率77.3％
通过套管将化合物3(47.50g，484.00mmol，1.00当量)和DIAD(107.66g，532.40mmol，1.10当量)的无水THF(50mL)溶液缓慢加入到0℃的化合物4(78.33g，532.40mmol，1.10当量)和PPh3(133.30g，508.20mmol，1.05当量)的无水THF(100mL)溶液中。用另外部分的干燥THF(30mL)洗涤烧瓶和套管以确保完全添加。使反应逐渐升温至25℃并搅拌18h。然后加入H2O(1000mL)，用EA(500mL×2)萃取，浓缩并通过硅胶(PE：EA＝0至10：1)纯化以得到为白色固体的化合物5(42.5g，374.02mmol，收率77.28％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝5：1)；Rf(化合物3)＝0.2；Rf(化合物5)＝0.5；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.86至7.79(m，2H)、7.72至7.67(m，2H)、3.73至3.66(t，J＝8Hz，2H)、2.27至2.20(m，2H)、1.95至1.91(t，J＝4Hz，1H)、1.85至1.75(m，2H)、1.61至1.52(m，2H)
制备化合物6的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物5 227.26 88g 387.22 1
NIS 224.98 130.68g 580.83 1.5
AgNO3 169.87 16.44g 96.81 0.25
THF 1.6L
产物(化合物6) 353.15 118.6g 335.8 收率：86％
在25℃下将NIS(130.68g，580.83mmol，1.50当量)一次性加入到化合物5(88.00g，387.22mmol，1.00当量)和AgNO3(16.44g，96.81mmol，0.25当量)的无水THF(1600mL)溶液中。用N2吹扫反应顶部空间，用铝箔包裹物将反应混合物避光保护并搅拌16h。将混合物倒入水(1000mL)中，用EA(600mL×3)萃取，浓缩并通过二氧化硅纯化(PE：EA＝10：1至2∶1)以得到为白色固体的化合物6(118.6g，1.01mol，收率86.78％)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝20∶1)；Rf(化合物5)＝0.22；Rf(Cpd 6)＝0.21；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87至7.82(m，2H)、7.74至7.69(m，2H)、3.74至3.67(t，J＝8Hz，2H)、2.45至2.39(t，J＝8Hz，2H)、1.84至1.74(m，2H)、1.61至1.52(m，2H)
制备化合物7的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物6 353.15 157g 444.57 1
BH3.DMS 58mL 577.94 1.3
2-甲基-2-丁烯 70.13 87.3g 1240 2.8
AcOH 260mL
THF 1.2L
产物(化合物5) 355.17 135g 380.1 收率：85％
用30分钟将2-甲基丁-2-烯(87.30g，1.24mol，2.80当量)加入到0℃的BH3·Me2S(43.91g，577.94mmol，1.30当量)的THF(300mL)溶液中。1h后，将反应混合物温热至25℃并搅拌90分钟。再冷却至0℃后，用1h缓慢加入化合物6(157.00g，444.57mmol，1.00当量)的THF(900mL)溶液。加入完成后，移去冷浴并在25℃下搅拌反应混合物。2h后，将反应再次冷却至0℃，用30分钟缓慢加入冰AcOH(260mL)(注意：气体释放)并在25℃下搅拌16h。TLC(PE：EA＝10：1)显示反应完成，将混合物倒入水(1L)中，用EA(300mL×2)萃取，浓缩并通过硅胶纯化(PE：EA＝0-10：1)以得到为黄色油状物的化合物7(135g，380.1mmol，收率85.50％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝10：1)；Rf(Cpd 6)＝0.5；Rf(Cpd 7)＝0.55；1H
NMR(CDCl3，400MHz)7.88至7.80(m，2H)、7.75至7.67(m，2H)、6.24至6.11(m，2H)、3.74至3.66(t，J＝8Hz，2H)、2.24至2.15(q，J＝8Hz，2H)、1.78至1.67(m，2H)、1.55至1.44(m，2H)
制备化合物8的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物7 355.17 138g 388.55 1
N2H4.H2O 50.06 97.25g 1940 5
MeOH 2L
产物(化合物8) 225.07 81g 683.79 收率：92％
在0℃下，将N2H4·H2O(97.25g，1.94mol，5.00当量)加入到化合物7(138.00g，388.55mmol，1.00当量)的无水MeOH(2.00L)溶液中并在25℃下搅拌18h，TLC(PE:EA＝10:1)显示反应完成，浓缩反应混合物，将残余物倒入DCM(5000mL)中并搅拌30分钟。过滤并将滤饼用DCM(1L×2)洗涤，将滤液浓缩以得到为黄色油状物的化合物8(162.00g，粗制品)。
TLC信息(PE：EtOAc＝10：1)；Rf(Cpd 7)＝0.5；Rf(Cpd 8)＝0；TLC信息(DCM：MeOH＝10：1)；Rf(Cpd 7)＝1；Rf(Cpd 8)＝0.2；1H NMR：(CDCl3，400MHz)6.19至6.07(m，2H)、2.73至2.59(m，2H)、2.20至2.05(m，2H)、1.75至1.55(m，2H)、1.51至1.36(m，4H)
制备化合物9的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物8 225.07 92g 408.76 1
化合物2 131.13 53.6g 408.76 1
Et3N 101.19 49.64g 590.51 1.2
EtOH 1.5L
产物(化合物9) 310.13 90g 232.16 收率：57％
在60℃下将无水乙醇(1.5L)中的化合物8(92.00g，408.76mmol，1.00当量)、化合物2(53.60g，408.76mmol，1.00当量)和Et3N(49.64g，490.51mmol，1.20当量)加热20h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成，将混合物浓缩至约300mL。过滤并浓缩以得到为白色固体的化合物9(90g，232.16mmol，收率57％)。
TLC信息(DCM：MeOH＝10：1)；Rf(Cpd 8)＝0.2；Rf(Cpd 9)＝0.5；1H NMR：(CDCl3，400MHz)7.57至7.37(s，2H)、6.25至6.20(d，J＝8Hz，1H)、6.18至6.11(q，J＝8Hz，1H)、3.37至3.30(q，J＝8Hz，2H)、2.93至2.88(q，J＝4Hz，3H)、2.21至2.13(m，2H)、1.66至1.56(m，2H)、1.53至1.43(m，2H)
制备化合物12的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物10 114.1 25g 197.2 1 90％
化合物11 114.18 27.02g 236.63 1.2
In(OTf)3 560 22.09g 39.44 0.2
甲苯 350mL
化合物12 200.27 35g 139.81 收率：71％
用20分钟将甲苯(75mL)中的化合物10(25.00g，197.20mmol，1.00当量)加入到化合物11(27.02g，236.63mmol，1.20当量)和In(OTf)3(22.09g，39.44mmol，0.20当量)的甲苯(275mL)溶液中。然后在25℃下将混合物搅拌48h。浓缩混合物并通过硅胶纯化(PE：EA＝20：1)以得到为黄色油状物的乙基化合物12(35.00g，139.81mmol，70.90％收率，纯度80％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝10：1)；Rf(Cpd 11)＝0.21；Rf(Cpd 12)＝0.55；1HNMR(CDCl3，400MHz)5.86至5.72(m，1H)、5.03至5.86(m，2H)、4.24至4.17(q，J＝8Hz，2H)、4.07至4.01(s，2H)、3.54至3.47(t，J＝8Hz，2H)、2.09至1.98(m，2H)、1.68至1.55(m，2H)、1.45至1.32(m，4H)、1.30至1.25(t，J＝8Hz，3H)制备化合物13的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物12 200.27 10.07g 50.3 1.2 90％
化合物9 310.13 13g 41.92 1
9-BBN 100.6mL 100.6 2.4
Na2CO3 200mL 2M
Pd(PPh3)C12 701.9 1.47g 2.1 0.05
THF 800mL
化合物13 384.51 6.5g 16.06 收率：38％
在0℃下向含有THF(540mL)中的9-BBN(17.53g，100.60mmol，2.40当量)的烘箱干燥的烧瓶中加入化合物12(10.07g，50.30mmol，1.20当量)的THF(60mL)溶液。在25℃下搅拌16h后，加入Na2CO3水溶液(由氩气喷射的H2O制备的200mL 2M溶液)。2h后，加入Pd(PPh3)2Cl2(1.47g，2.10mmol，0.05当量)，接着加入溶解在THF(200mL)中的化合物9(13.00g，41.92mmol，1.00当量)。所得红色溶液避光保护。将反应在50℃下搅拌5h。LCMS显示反应完成。冷却至25℃后，将反应混合物在真空下浓缩，残余物用硅胶(PE：EA＝10：1至3：1)纯化以得到为黄色固体的化合物13(6.5g，16.06mmol，收率38.31％，纯度95％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝2：1)；Rf(Cpd 12)＝0.3；Rf(Cpd 13)＝0.3；LCMS:
ET2662-38-P1D(M+H+)：385.1；1H NMR：(CDCl3，400MHz)至7.38(s，1H)、5.41至5.25(m，2H)、4.25至4.17(q，J＝8Hz，1H)、4.07至4.02(s，2H)、3.54至3.47(t，J＝8Hz，2H)、3.34至3.26(q，J＝8Hz，2H)、2.92至2.87(d，J＝8Hz，3H)、2.08至1.94(m，4H)、1.65至1.51(m，4H)、1.43至1.23(m，13H)
制备化合物02(Comp-02)的一般步骤
试剂 Mw. 用量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物13 384.51 7.5g 19.51 1 90％
LiOH 23.95 0.9341g 39.02 2
H2O 40mL
THF 70mL
化合物13 356.46 4g 10.72 收率：55％
在0℃下向化合物13(7.50g，19.51mmol，1.00当量)的THF(70.00mL)溶液中加入H2O(40.00mL)中的LiOH(934.31mg，39.02mmol，2.00当量)，然后将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。然后将H2O(60mL)加入到反应混合物中，用3N HCl(10mL)将水相处理至pH＝3至4，用EA(100mL×3)萃取，干燥，浓缩有机相以得到粗制品。通过凝胶柱(PE：EA＝5:1至EA)纯化残余物以得到化合物02(4.00g，10.72mmol，收率54.95％，纯度95.51％)
TLC信息(DCM:MeOH＝10:1)；Rf(Cpd 13)＝0.9；Rf(化合物2)＝0.4；MS:ET2662-43-P1C(M+Na+)：379.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.84(s，1H)、7.74(s，1H)、5.40至5.32(m，2H)、4.11(s，2H)、3.59至3.55(t，J＝6.4Hz，2H)、3.35至3.32(t，J＝6.8Hz，2H)、2.92至2.91(d，J＝5.2Hz，3H)、2.07至2.00(m，4H)、1.64至1.59(m，4H)、1.42至1.32(m，10H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ173.7、160.7、159.8、130.5、129.0、72.0、67.8、39.7、29.4、29.3、29.0、29.0、28.6、27.1、26.8、26.7、25.8
化合物03(Comp-03)
合成概要
2-(己-5-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2)的合成：根据先前文献1，5-己炔-1-醇(1)(5g，1当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，10.5g，1.02当量)的无水THF(30mL)溶液经套管缓慢加入到0℃的邻苯二甲酰亚胺(7.5g，51mmol)和三苯基膦(TPP，13.4g，1当量)的无水THF(50mL)溶液。用另外部分的干燥THF(20mL)洗涤烧瓶和套管以确保完全添加。使反应逐渐升温至室温过夜。总共18h后，蒸发所有挥发物并使用Teledyne IscoRF色谱系统(80g SiO2柱，己烷洗脱，2分钟；0至20％EtOAc/己烷洗脱，12分钟；20％EtOAc/己烷洗脱，6分钟)纯化残余物以得到呈白色固体的2(8.3g，72％)，其光谱值与所报道2的相同。
2-(6-碘代己-5-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3)的合成：根据先前文献3，将N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，7.4g，1.5当量)一次性加入到炔烃2(5.0g，22mmol)和AgNO3(0.93mg，0.25当量)的室温无水THF(120mL)溶液中。用氩气冲洗反应顶部空间，用铝箔包裹物将反应混合物避光保护。4h后，将反应混合物倒入H2O(200mL)中并用Et2O(2×50mL)萃取。用盐水(3×60mL)洗涤醚提取物(注意：双相混合物变成棕色)。将合并的水相用Et2O(2×50mL)再萃取。将合并的乙醚萃取液用Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。使用Teledyne IscoRF色谱系统(80g SiO2柱，己烷洗脱，2分钟；0至40％EtOAc/己烷洗脱，8分钟；40％EtOAc/己烷洗脱，10分钟；40％至100％EtOAc/己烷洗脱，5分钟；100％EtOAc洗脱，3分钟)纯化残余物以得到呈白色固体的3(97％)，熔点为132.5℃至132.7℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(ddd，J＝5.4、3.0、1.0Hz，2H)、7.72(ddd，J＝5.5、3.0、1.0Hz，2H)、3.71(t，J＝7.1Hz，2H)、2.42(t，J＝7.0Hz，2H)、1.83至1.73(m，2H)、1.61至1.51(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.62、134.14、132.30、123.44、94.04、37.60、27.91、25.89、20.60、-6.27.
2-(6-碘代己基-5(Z)-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)的合成：根据先前文献4，用5分钟将纯的2-甲基-2-丁烯(4.2mL，2.8当量)加入到BH3·Me2S(2.0M于THF中，9.2mL，1.3当量)的0℃THF溶液(3mL)中。1h后，将反应混合物温热至室温并搅拌90分钟。再冷却至0℃后，用5分钟缓慢加入碘炔3(5g，1当量)的THF(30mL)溶液。加入完成后，移去冷浴并在室温下搅拌反应混合物。2h后，将反应再次冷却至0℃，随后用5分钟缓慢加入冰AcOH(8.5mL)(注意：气体释放)。过夜搅拌(14h)后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后小心地倒入正在搅拌的饱和碳酸氢钠溶液(40mL)中。将双相混合物用乙醚(2×40mL)萃取，并将合并的乙醚萃取液用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。使用Teledyne IscoRF色谱系统(40g SiO2柱，0-20％EtOAc/己烷洗脱，8分钟；20％EtOAc/己烷洗脱，6分钟)纯化残余物以得到4和硼烷副产物的混合物(4.52g)。进一步纯化推迟到下一步。
6-碘代己基-5(Z)-烯-1-胺(5)的合成：根据先前文献5，将40重量％MeNH2的H2O溶液(15mL)加入到粗制品4(4.52g)的室温无水EtOH(20mL)溶液中。过夜搅拌(18h)后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用Et2O(30mL×2)萃取。将合并的乙醚萃取液用冷的1N HCl溶液(20mL×2)洗涤。用稀释的NaOH水溶液将合并的含水洗涤液调节至pH8。将溶液用Et2O(30mL×2)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩以得到呈棕色油状物的粗制品5(1.12g)，在不经进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.29至6.08(m，2H)、2.71(tt，J＝7.0，1.8Hz，2H)、2.16(app q，J＝6.5Hz，2H)、1.78至1.52(m，2H)。
N1-(6-碘代己-5(Z)-烯-1-基)-N2-甲基草酰胺(7)的合成：根据先前文献6，将碘代烯烃5(1.12g，4.98mmol)、2-(甲基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(6)(0.62g，1.2当量)和三乙胺(0.83mL，1.2当量)的无水乙醇(10mL)溶液在60℃下加热。20h后，将棕色溶液冷却至室温并在真空下浓缩。使用Teledyne IscoRF色谱系统(25g SiO2柱，0至50％EtOAc/己烷洗脱，10分钟；50％EtOAc/己烷洗脱，10分钟)纯化残余物，得到呈白色固体的7(0.93g，60％)、熔点99.7至99.8℃。1H NMR(500MHz，CDCl 3)δ7.46(br s，2H)、6.32至6.02(m，2H)、3.34(app q，J＝6.9Hz，2H)、2.91(d，J＝5.3Hz，3H)、2.18(dt，J＝7.5Hz、7.0Hz，2H)、1.68至1.59(m，2H)、1.54至1.42(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.47、159.70、140.43、83.07、39.40、34.11、28.61、26.15、25.11。
2-(辛-7-烯-1-基氧基)乙酸乙酯(10)的合成：根据先前文献7，将纯的8(1.92g，1.2当量)加入到In(OTf)3(1.57g，20mol％)的室温无水甲苯(20mL)悬浮液中。在氩气氛下于5分钟缓慢加入重氮基乙酸乙酯(9)(1.60g，14mmol)(注意：放热)以得到黄色溶液。2天后，将反应混合物在真空下浓缩，并使用Teledyne IscoRF色谱系统(25gSiO2柱，0-10％EtOAc/己烷洗脱，5分钟；10％EtOAc/己烷洗脱，8分钟)纯化残余物以得到呈无色油状物的10(2.72g，97％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.80(ddt，J＝16.9Hz、10.2Hz、6.6Hz，1H)、5.08至4.84(m，2H)、4.22(q，J＝7.1Hz，2H)、4.06(s，2H)、3.52(t，J＝6.7Hz，2H)、2.13至1.96(m，2H)、1.72至1.52(m，2H)、1.48至1.33(m，4H)、1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ170.70、138.99、114.48、71.97、68.48、60.86、33.84、29.55、28.84、25.63、14.34。
2-((13-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)十三碳-8(Z)-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯 (11)的合成：向含有2-(辛-7-烯-1-基氧基)乙酸乙酯(10)(220mg，1.2当量)的烘箱干燥的烧瓶中加入9-BBN(0.5M的THF溶液，2.4当量，4.40mL)的溶液。在室温下搅拌3h后，加入Na2CO3水溶液(1.5mL的2M溶液，其由氩气喷射的H2O制备)。5分钟后，加入Pd(PPh3)2Cl2(33mg，5mol％)，随后加入溶解在THF(4mL)中的7(284mg，0.92mmol)。所得红色溶液避光保护，同时加入另一部分Na2CO3水溶液(0.5mL的2M溶液)。在室温下继续反应(14h)，然后在50℃下反应4h。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩，残余物使用Teledyne IscoRF色谱系统(24g SiO2柱，0至40％EtOAc/己烷洗脱，6分钟；40％EtOAc/己烷洗脱，8分钟；40％至100％EtOAc/己烷洗脱，4分钟)纯化以得到呈灰白色固体的醚11(330mg，90％)。通过制备型TLC纯化分析样品以得到呈白色低熔点固体的11。
TLC：50％EtOAc/己烷，Rf～0.49。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45(br s，2H)、5.42至5.26(m，2H)、4.22(q，J＝7.2Hz，2H)、4.06(s，2H)、3.52(t，J＝6.7Hz，2H)、3.31(dt，J＝7.0Hz、6.5Hz，2H)、2.91(d，J＝5.1Hz，3H)、2.15至1.91(m，4H)、1.70至1.50(m，2H)、1.44至1.31(m，12H)、1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.62、160.55、159.66、130.58、128.86、71.96、68.64、39.55、29.61、29.51、29.30、29.19、27.20、26.83、26.67、26.15、25.93、14.21。
2-((13-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)十三碳-8(Z)-烯-1-基)氧基)乙酸(12)的合成：向11(720mg，1.87mmol)的室温THF(44mL)溶液中加入LiOH(9mL的1.0M水溶液)。48h后，将反应冷却至4℃并用2N HCl水溶液酸化至pH 4。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，通过烧结漏斗过滤，并在真空下浓缩。使用Teledyne IscoRF色谱系统(12g SiO2柱，0至80％EtOAc/己烷洗脱，15分钟；80％EtOAc/己烷，洗脱5分钟)纯化粗制品以得到呈白色固体的12(232mg，33％)，熔点94.6℃至94.7。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)、7.66(s，1H)、5.48至5.22(m，2H)、4.10(s，2H)、3.58(t，J＝6.5Hz，2H)、3.32(dt，J＝7.0，6.5Hz，2H)、2.91(d，J＝5.2Hz，3H)、2.16至1.90(m，4H)、1.71至1.48(m，4H)、1.45至1.18(m，10H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ176.96、160.32、160.12、130.65、129.99、72.51、69.84、39.45、29.82、29.58、29.15、27.71、27.38、27.24、27.08、26.83、25.84、25.03。
化合物3的合成：将EDCI(275mg，1.3当量)和三甘醇(1.5mL，10当量)的混合物在高真空下干燥90分钟。将反应烧瓶用氩气冲洗并加入DMAP(175mg，1.3当量)、乙腈(50mL)和溶解在CH2Cl2(20mL)中的酸12(395mg，1.1mmol)。3天后，将反应混合物在真空下浓缩，将粗残余物溶解于EtOAc(20mL)中并用1N HCl(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用EtOAc(20mL×2)再萃取含水洗涤液。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。使用TeledyneIsco RF色谱系统(12g SiO2柱，0至80％EtOAc/己烷洗脱，8分钟；80％EtOAc/己烷洗脱，4分钟；80％至100％EtOAc/己烷洗脱，3分钟；100％EtOAc洗脱，15分钟；10％MeOH/CH2Cl2洗脱，5分钟)纯化残余物以得到呈白色固体的类似物13(174mg，32％)，熔点65.3℃至65.8℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)、5.41至5.27(m，2H)、4.33(t，J＝4.7Hz，2H)、4.11(s，2H)、3.77至3.70(m，4H)、3.70至3.64(m，4H)、3.61(app t，J＝4.5Hz，2H)、3.52(t，J＝6.7Hz，2H)、3.42(t，J＝6.1Hz，OH)、3.31(dt，J＝7.0，6.5Hz，2H)、2.91(d，J＝5.2Hz，3H)、2.44(s，1H)、2.05(dt，J＝7.5，7.0Hz，2H)、2.00(dt，J＝7.0，6.5Hz，2H)、1.62至1.50(m，4H)、1.45至1.21(m，10H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ170.86、160.83、159.95、130.76、129.12、72.76、72.21、70.77、70.52、69.19、68.34、63.84、61.92、39.78、29.84、29.73、29.54、29.42、29.02、27.44、27.09、26.92、26.42、26.15。
化合物4(Comp-04)
化合物4(Comp-04)的合成类似于化合物2(Comp-02)的合成，而尿素基团是按照专利申请WO2010/081683中描述的合成路线(实施例6)引入的。
化合物5(Comp-05)
合成概要
制备化合物4-2的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-1 219.02 30.0g 137毫摩尔 1.0当量
化合物1 98.14 13.4g 137毫摩尔 1.0当量
Cul 190.45 522mg 2.74毫摩尔 0.02当量
Pd(PPh3)4 1155.56 1.58g 1.37毫摩尔 0.01当量
TEA 480mL
产物：(化合物4-2) 189.25 21.0g 99.9毫摩尔 收率：73％
在N2环境下于25℃下向TEA(480mL)中的化合物4-1(30.0g，137mmol，1.0当量)混合物中加入化合物1(13.4g，137mmol，1.0当量)、CuI(522mg，2.74mmol，0.02当量))、Pd(PPh3)4(1.58g，1.37mmol，0.01当量)并在25℃下搅拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)显示反应完成。将溶液倒入NH4Cl水溶液(1.0L)中，用DCM(200mL×5)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。粗制品用硅胶柱色谱(用石油醚：EtOAc(10：1，1：1)洗脱)纯化以得到呈黄色油状物的化合物4-2(21.0g，收率73％)。
1H NMR:ET5008-6-P1b1 400MHz CDCl3；7.30至7.24(m，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)、6.73至6.65(m，2H)、4.19(br，2H)、3.74(m，2H)、2.54(t，J＝6.0Hz，2H)、1.87至1.68(m，4H)、1.50至1.45(m，1H)。
制备化合物4-3的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-2 189.25 21.0g 111毫摩尔 1.0当量
Pd/c 500mg
MeOH 500mL
产物：(化合物4-3) 193.28 17.0g 83.6毫摩尔 收率：75％
向MeOH(500mL)中的化合物4-2(21.0g，111mmol，1.0当量)混合物中加入Pd/C(500mg)并在50psi的H2和25℃下搅拌16h。LC-MS(ET5008-10-P1A5，产物：RT＝1.10分钟)显示反应完成。然后将溶液过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的化合物4-3(17.0g，收率75％)。
1H NMR：5008-10-P1b1 400MHz CDCl3；7.08至7.03(m，2H)、6.78至6.69(m，2H)、3.69至3.62(m，4H)、2.52(t，J＝8.0Hz，2H)、1.68至1.59(m，4H)、1.47至1.42(m，4H)、1.31至1.27(m，1H)。
制备化合物4-4的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-3 193.28 17.0g 88.0毫摩尔 1.0当量
NaNO2 69.00 6.07g 88.0毫摩尔 1.0当量
KI 166.00 43.8g 264毫摩尔 3.0当量
浓H2SO4 98.08 30.2g 308毫摩尔 3.5当量
H2O 560mL
产物：(化合物4-4) 304.17 17.0g 50.3毫摩尔 收率：57％
在N2环境下于0℃下将浓H2SO4(30.2g，308mmol，3.5当量)加入到化合物4-3(17.0g，88.0mmol，1.0当量)的H2O溶液(500mL)中。在0℃下将NaNO2(6.07g，88.0mmol，1.0当量)的H2O(30.0mL)溶液加入到上述溶液中并在0℃下搅拌15分钟。在0℃下加入KI(43.8g，264mmol，3.0当量)的H2O溶液(30.0mL)并将所得悬浮液温热至25℃并搅拌45分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.9)显示反应完成。加入H2O(400mL)，用EtOAc(350mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。粗制品用硅胶柱色谱(用石油醚：EtOAc(100:1，10:1)洗脱)纯化以得到呈棕色油状物的化合物4-4(17.0g，收率57％)。
1H NMR:ET5008-22-P1b1 400MHz CDCl3；7.80(d，J＝7.2Hz，1H)、7.28至7.23(m，1H)、7.21至7.18(m，1H)、6.89至6.85(m，1H)、3.65(t，J＝6.8Hz，2H)、2.71(t，J＝8.0Hz，2H)、1.61至1.50(m，4H)、1.45至1.40(m，4H)、1.31至1.28(m，1H)。
制备化合物4-5′的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-4 304.17 10.0g 32.9毫摩尔 1.0当量
BrCH2CO2tBu 195.05 7.70g 39.5毫摩尔 1.2当量
KOH 56.11 33.0g 588毫摩尔 18当量
Bu4NHSO4 339.53 5.58g 16.4毫摩尔 0.50当量
甲苯 50.0mL
H2O 50.0mL
产物：(化合物4-5’) 418.31 5.40g 12.3毫摩尔 收率：37％
在0℃下向甲苯(50.0mL)中的BrCH2CO2tBu(7.70g，39.5mmol，1.2当量)和化合物4-4(10.0g，32.9mmol，1.0当量)的混合物加入H2O(50.0mL)中的Bu4NHSO4(5.58g，16.4mmol，0.50当量)、KOH(33.0g，588mmol，17.9当量)，然后将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.62)显示剩余40％的SM。加入H2O(200mL)，用DCM(200mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。粗制品用硅胶柱色谱(用石油醚：EtOAc(40:1)洗脱)纯化以得到呈黄色油状物的化合物4-5'(5.40，收率37％)。
1H NMR:ET5008-26-P1b1 400MHz CDCl3；□7.82(d，J＝7.2Hz，1H)、7.30至7.26(m，1H)、7.23至7.20(m，1H)、6.91至6.88(m，1H)、3.97(s，2H)、3.53(t，J＝6.8Hz，2H)、2.72(t，J＝8.0Hz，2H)、1.69至1.59(m，4H)、1.58至1.43(m，13H)。
制备化合物4-6的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-5’ 418.31 5.40g 12.9毫摩尔 1.0当量
化合物2 169.22 2.18g 12.9毫摩尔 1.0当量
Cul 190.45 49.2mg 258毫摩尔 0.02当量
PdCl2(PPh3)2 701.90 181mg 258毫摩尔 0.02当量
Et3N 110mL
产物：(化合物4-6) 459.62 3.00g 6.20毫摩尔 收率：48％
在N2环境下于25℃下向Et3N(110mL)中的化合物4-5'(5.40g，12.9mmol，1.0当量)和化合物2(2.18g，12.9mmol，1.0当量)的混合物中加入CuI(49.2mg，258μmol，0.02当量)和PdCl2(PPh3)2(181mg，258μmol，0.02当量)并在25℃下搅拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.3)显示反应完成。然后加入NH4Cl水溶液(200mL)，用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。粗制品用硅胶柱色谱(用石油醚：EtOAc(10:1，1：1)洗脱)纯化以得到呈黄色油状物的化合物4-6(3.00，收率48％)。
1H NMR:ET5008-32-P1b1 400MHz CDCl3；□7.41至7.34(m，1H)、7.23至7.06(m，3H)、4.97至4.87(m，1H)、3.97(s，2H)、3.53(t，J＝6.8Hz，2H)、3.43至3.33(m，2H)、2.72(t，J＝8.0Hz，2H)、2.64(J＝8.0Hz，2H)、1.69至1.59(m，4H)、1.55至1.43(m，22H)。
制备化合物4-7的一般操作
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-6 459.62 3.00g 6.53毫摩尔 1.0当量
Pd/C 200mg
MeOH 20.0mL
产物：(化合物4-7) 463.65 2.50g 4.91毫摩尔 收率：75％
向MeOH(20.0mL)中的化合物4-6(3.00g，6.53mmol，1.0当量)混合物中加入Pd/C(200mg)并在50psi的H2和25℃下搅拌5h。LC-MS(ET5008-10-P1A4，产物：RT＝1.04分钟)显示反应完成。然后将溶液过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的化合物4-7(2.50g，收率75％)。
1H NMR:ET5008-33-P1b1 400MHz CDCl3；□7.13(s，4H)、4.54(s，1H)、3.96(s，2H)、3.52(t，J＝6.8Hz，2H)、3.18至3.14(m，2H)、2.65至2.57(m，4H)、1.75至1.54(m，10H)、1.53至1.37(m，20H)。
制备化合物4-10的一般步骤
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-7 463.65 1.00g 2.16毫摩尔 1.0当量
HCl/EtOAc 30.0mL 4N
产物：(化合物4-10) 343.89 800mg 2.33毫摩尔 粗制品
将HCl/EtOAc(30.0mL)中的化合物4-7(1.00g，2.16mmol，1.0当量)混合物加热至50℃并在50℃下搅拌0.5h。LC-MS(ET5008-34-P1A4，产物：RT＝0.698分钟)显示反应完成。浓缩混合物以得到呈黄色固体的粗化合物4-10(800mg)。
制备化合物05(Comp-05)的一般步骤
试剂 Mw. 用量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-10 343.89 800mg 2.33毫摩尔 1.0当量
化合物R1 131.13 611mg 4.66毫摩尔 2.0当量
Et3N 101.19 2.36g 23.3毫摩尔 10当量
EtOH 40.0mL
产物：化合物05 392.49 370mg 933微摩尔 收率：40％
在25℃下向EtOH(40.0mL)中的化合物4-10(800mg，2.33mmol，1.0当量)混合物中加入Et3N(2.36g，23.3mmol，10.0当量)和化合物R1(611mg，4.66mmol，2.0当量)。然后将溶液在60℃下搅拌20小时。LC-MS(ET5008-35-P1A1，产物：RT＝0.81分钟)显示反应完成。浓缩该溶液。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物以得到呈白色固体的化合物05(370mg，产率40％)。
HPLC分离方法：
1H NMR:ET5008-35-P1b1 400MHz CDCl3；10.46(br，1H)、8.35(s，1H)、7.74(s，1H)、7.12(s，4H)、4.12(s，2H)、3.59(t，J＝6.0Hz，2H 2H)、3.35(q，J＝7.2Hz，2H)、2.92(d，J＝5.2Hz，3H)、2.65至2.57(m，4H)、1.68至1.44(m，14H)。
对于化合物14到化合物32的合成，预先合成一般结构单元：
结构单元1(BB-1)
N'-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将PPh3(140g)和邻苯二甲酰亚胺(82.5g)悬浮在干燥THF(500.0mL)中并冷却至0℃。然后用45分钟滴加5-己炔-1-醇(50.0g)和偶氮二羧酸二异丙酯(110mL)的无水THF(100mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。
在真空中尽可能去除THF。将残余物悬浮在PE/EtOAc＝9:1(700mL)中并剧烈搅拌。从经沉淀的OPPh3中倾析出溶剂。在此过程中，在经倾析的溶剂中形成白色针状物(产物)，将其滤出并置于一边(F1)。
然后用PE/EtOAc＝9:1进一步洗涤OPPh3沉淀数次。然后合并所有滤液并真空蒸发(F2)。将来自F1的针状物溶解在EtOAc(200mL)中并用1N NaOH(2×75mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过SiO2片(洗脱剂CH2Cl2)过滤。真空去除溶剂，将油状残余物在冰箱中放置过周末，然后形成白色针状物。将混合物用PE稀释，然后滤出产物，产物用PE洗涤并真空干燥，以得到呈白色针状物的F1。将母液与F2合并。
将F2的黄色油状物溶于EtOAc(400mL)中并用1N NaOH(3×150mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过SiO2柱色谱法(洗脱剂CH2Cl2)纯化残余物。合并含有产物的部分并蒸发。将PE加入黄色油状残余物中，然后形成沉淀。将混合物冷却至0℃，然后滤出固体并用PE洗涤以得到呈白色固体的F2。蒸发母液。将PE加入油状残余物中，然后形成沉淀。将混合物在冰箱中静置2h，然后滤出沉淀物，用PE洗涤并在真空中干燥，以得到呈浅黄色固体的F3。
步骤2：
将2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(46.3g)、AgNO3(8.65g)和NIS(68.8g)置于1升烧瓶中。加入干燥THF(500mL)，用氩气冲洗烧瓶并用铝箔包裹以避光保护反应。然后将混合物在氩气氛下于室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
从形成的沉淀中倾析出反应混合物，用水(400mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、饱和Na2SO3(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物从EtOH中重结晶以得到呈白色固体的F1。蒸发母液并再次从EtOH中重结晶以得到呈黄色固体的F2。
步骤3：
将2-甲基-2-丁烯(29.4mL)滴加到0℃的BH3·SMe2冷却溶液(2.00M的THF溶液，64.4mL)中并在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。然后将该混合物滴加到2-(6-碘代己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(17.5g)的0℃THF(200mL)冷悬浮液中。加完后，将所得混合物在室温下搅拌1h。通过LC/MS监控显示起始原料完全消耗。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加HOAc(30.0mL)，在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下过夜搅拌。通过LC/MS监控显示产物。
在真空中尽可能去除THF。然后将残余物缓慢倒入NaOH(15.0g)的H2O(200mL)溶液中并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物原样用于进一步转化。
步骤4：
将2-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(17.6g，粗制品IK-0353/4)溶解在MeOH(150mL)中。加入水合肼(6.00mL)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
真空去除MeOH。将残余物悬浮在CH2Cl2(300mL)中。滤出固体，并用CH2Cl2(2×100mL)洗涤。然后将合并的滤液用水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈橙色油状物的粗产物，原样用于进一步转化。
步骤5：
氯甲酰基甲酸乙酯(10.0g)溶解在THF(50mL)中并冷却至0℃。逐滴加入吡啶(7.70mL)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加甲胺(2.0M的THF溶液，47.6mL)。在0℃下继续搅拌3h。通过TLC(PE/EtOAc＝1：3)监控显示产物。
滤出经沉淀的盐并蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc(200mL)中，用1N HCl(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈棕色油状物的足够纯度的产物。
步骤6：
将(5Z)-6-碘代己基-5-烯-1-胺(11.15g)溶于EtOH(200mL)中。加入(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(6.50g)和NEt3(8.26mL)并将所得混合物在50℃下搅拌24h。通过LC/MS监控显示不完全转化。加入另外的(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(1.00g)和NEt3(4.00mL)并在50℃下继续搅拌24h。通过LC/MS监控显示产物。
在真空中去除EtOH。通过SiO2柱色谱法(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝50:1→CH2Cl2/MeOH＝20:1)纯化残余物。合并含有产物的部分并蒸发。将EtOAc(30mL)加入到部分固体的残余物中，用超声处理并置于冰箱中过周末。然后滤出沉淀物，用少量冰冷的EtOAc洗涤并真空干燥。
收率：10.3g(67％)浅黄色固体。
结构单元2(BB-2)
N'-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将PPh3(95.5g)、邻苯二甲酰亚胺(56.1g)和3-丁烯-1-醇(25.0g)悬浮在干燥THF(250mL)中并冷却至0℃。然后用20分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(75.1mL)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过LC/MS监控显示产物。
在真空中尽可能去除THF。将油状残余物用PE/EtOAc＝9:1(400mL)稀释并剧烈搅拌直至出现沉淀。滤出经沉淀的OPPh3并用PE/EtOAc＝9:1充分洗涤。将合并的滤液通过SiO2片过滤，然后蒸发。将残余物用PE(200mL)稀释，剧烈混合并置于冰浴中。然后滤出经沉淀的产物并用PE洗涤以得到呈浅黄色固体的足够纯度的产物。
步骤2：
在氩气氛下将2-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(22.1g)置于1L烧瓶中。然后在0℃下滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，273mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后加入Na2CO3(48.4g)的水(250mL)溶液，并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入2-碘-苯胺(20.0g)和PdCl2(PPh3)2(2.80g)并将混合物加热至50℃保持4h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释并分层。将水层用EtOAc(300mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干燥。通过SiO2(PE/EtOAc＝6：4)柱色谱法纯化残余物。
步骤3：
将2-[4-(2-氨基苯基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(22.0)溶解在丙酮(100mL)中。然后加入水(200mL)和浓H2SO4(13.9mL)并将所得悬浮液冷却至0℃。逐滴加入NaNO2(5.23g)的水(50mL)溶液并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加KI(37.2g)的水(50mL)溶液，将反应混合物温热至室温并搅拌20h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用饱和Na2SO3(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过SiO2(PE/EtOAc＝8:2)柱色谱法纯化残余物。
步骤4：
将2-[4-(2-碘代苯基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(21.2g)悬浮在MeOH(300mL)中。加入水合肼(5.10mL)并将所得混合物在室温下搅拌3天。通过LC/MS监控显示产物。
真空去除MeOH。将残余物悬浮在CH2Cl2(200mL)中。滤出固体，并用CH2Cl2(100mL)洗涤。然后将合并的滤液用水(2×100mL)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(50mL)再萃取，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈黄色油状物的足够纯度的产物。
步骤5：
将氯甲酰基甲酸乙酯(10.0g)溶解在THF(50mL)中并冷却至0℃。逐滴加入吡啶(7.70mL)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加甲胺(2.0M的THF溶液，47.6mL)。在0℃下继续搅拌3h。通过TLC监控(PE/EtOAc＝1:3)显示产物。
滤出经沉淀的盐并蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc(200mL)中，用1N HCl(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈棕色油状物的足够纯度的产物。
步骤6：
将4-(2-碘代苯基)丁-1-胺(11.0g，粗制品IK-0355710)溶解在EtOH(100mL)中。加入(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(5.76g)和NEt3(6.67mL)并将所得混合物在50℃下搅拌18h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物冷却至室温。真空去除EtOH。将残余物通过SiO2片(CH2Cl2/MeOH＝98:2)过滤。通过EtOAc重结晶进一步纯化。
收率：7.76g(54％)米色固体。
结构单元4(BB-4)
2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸
步骤1：
将NaH(60％于矿物油中，771mg)悬浮在干燥THF(20.0mL)中。将混合物冷却至0℃，然后加入6-庚烯-1-醇(1.18mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(1.34g)的THF(10.0mL)溶液。滴加完成后，移去冰浴并搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃保持1.5h。通过TLC监控(PE/EtOAc＝1:1)显示产物。
将反应混合物倒入1N NaOH(50mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层不含产物并被丢弃。用浓HCl小心酸化水层并用EtOAc(3×30mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到呈无色油状物的足够纯度的产物。
步骤2：
将1,1'-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF(20mL)溶液并将所得混合物在室温下搅拌6h。然后真空去除THF并向残余物中加入MeOH(200mL)。将混合物在室温下搅拌3天。通过TLC监控(PE/EtOAc＝9:1)显示产物。
真空去除MeOH。将PE(200mL)加入到残余物中并剧烈搅拌5分钟。然后从浓稠的油状残余物中倾析出溶剂，将其进一步用PE(2×100mL)洗涤，然后弃去。将合并的PE部分用1NHCl(100mL)和1N NaOH(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈无色液体的足够纯度的产物。
步骤3：
在氩气氛下将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(2.88g)置于100mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，38.7mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(6.84g)的水(30.0mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[(5Z)-6-碘代己基-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1,4.00g)和PdCl2(PPh3)2(453mg)并将混合物加热至50℃保持1.5h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物冷却至室温并分层。用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc 1:1)法纯化残余物。
步骤4：
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸甲酯(400mg)悬浮在MeOH(20.0mL)中。加入NaOH(3N，5.00mL)并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物倒入1N HCl(30mL)中。滤出沉淀的产物，用水洗涤并真空干燥。
收率：869mg(86％)米色固体。
结构单元6(BB-6)
2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸
步骤1：
将NaH(60％于矿物油中，15.2g)悬浮在干燥THF(250mL)中。将混合物冷却至0℃，然后加入烯丙醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(26.3g)的THF(50.0mL)溶液。滴加完成后，移去冰浴并搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃保持3h并在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入水(250mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不含产物并被丢弃。用浓HCl小心酸化水层并用EtOAc(3×100mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈浅棕色液体的足够纯度的产物。
步骤2：
将1,1'-羰基二咪唑(30.7g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸(粗制品IK-0352/9)并将所得混合物在室温下搅拌7h。然后真空去除THF并向残余物中加入MeOH(200mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监控(PE/EtOAc＝8：2)显示产物。
真空去除MeOH。将PE(200mL)加入到残余物中并剧烈搅拌5分钟。然后从浓稠的油状残余物中倾析出溶剂，将其进一步用PE(2×100mL)洗涤。通过TLC监控显示大部分产物保留在油性残余物中，因此用MTBE(4×100mL)将其洗涤。合并PE和MTBE层，用1N HCl(3×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈浅黄色液体的足够纯度的产物。
步骤3：
在氩气氛下将2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(1.30g)置于100mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，25.0mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(4.41g)的水(25.0mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(BB-2，3.00g)和PdCl2(PPh3)2(292mg)，将混合物加热至50℃保持4h，然后在室温下搅拌过夜。通过LC/MS监控显示不完全转化。在氩气氛下将另外的2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(650mg)置于单独的烧瓶中。在室温下加入9-BBN(0.5M的THF溶液，12.5mL)并在室温下搅拌混合物2h。加入Na2CO3(10mL)饱和溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后将混合物加入到上述反应混合物中。加入新鲜的PdCl2(PPh3)2(200mg)后，将混合物在50℃下搅拌2h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物冷却至室温并分层。用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc 3:7)纯化残余物。
步骤4：
将2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸甲酯(2.04g)溶解在THF(30mL)中。加入NaOH(3N，30mL)和MeOH(20mL)并将所得混合物在室温下搅拌5分钟。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用6N HCl酸化并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2短柱(CH2Cl2/MeOH＝9:1)纯化残余物。
收率：1.56g(80％)米色固体。
结构单元8(BB-8)
N'-[(5Z)-13-羟基十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将6-庚烯-1-醇(3.00g)和咪唑(3.57g)溶解在DMF(20.0mL)中。加入TIPSCl(6.18mL)并将所得混合物在60℃下搅拌6h。通过TLC(PE/EtOAc＝8:2)监控显示几乎完全转化。
将反应混合物用水(100mL)稀释并用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1NHCl(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝95:5)纯化残余物。
步骤2：
在氩气氛下将(庚-6-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)甲硅烷(1.57g)置于100mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，14.5mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(2.56g)的水(15.00mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[(5Z)-6-碘代己基-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1，1.50g)和PdCl2(PPh3)2(170mg)并将混合物加热至50℃保持2h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物冷却至室温并分层。用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过SiO2片(PE/EtOAc＝4:6)过滤。如此获得的粗产物原样用于进一步转化。
步骤3：
(庚-6-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)甲硅烷(2.20g，粗制品IK-0357/16)溶解在THF(50mL)中并冷却至0℃。加入TBAF·3H2O(2.29g)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6h。通过TLC(PE/EtOAc＝1：1)和LC/MS监测显示完全转化。
将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使残余物通过SiO2短柱(PE/EtOAc＝1：1→EtOAc)。
收率：1.11g(77％)米色固体。
结构单元9(BB-9)
N'-{4-[2-(3-羟丙基)苯基]丁基}-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将2-丙烯-1-醇(3.00g)和咪唑(7.03g)溶解在DMF(20.0mL)中。加入TIPSCl(14.4mL)并将所得混合物在60℃下搅拌6h。通过TLC监测(PE/EtOAc＝8:2)显示几乎完全转化。将反应混合物用水(100mL)稀释并用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝95:5)纯化残余物。
步骤2：
在氩气氛下将(丙-2-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)甲硅烷(1.33g)置于100mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，14.2mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。
然后加入Na2CO3(2.21g)的水(15.0mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(1.50g)和PdCl2(PPh3)2(146mg)并将混合物加热至50℃保持3h。通过LC/MS监控显示产物。将反应混合物冷却至室温并分层。用EtOAc(100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过SiO2短柱(PE/EtOAc＝1：1)。然后将粗产物原样用于进一步转化。
步骤3：
将N-甲基-N'-{4-[2-(3-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}丙基)苯基]丁基}乙二酰胺(1.87g，粗制品IK-0357/17)溶解在THF(50mL)中并冷却至0℃。加入TBAF·3H2O(1.97g)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示完全转化。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。使残余物通过SiO2短柱(PE/EtOAc＝1:1→EtOAc)。
收率：911mg(75％)米色固体。
结构单元11(BB-11)
N'-[(5Z)-13-(2-氨基乙氧基)十三碳-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将NaH(60％于矿物油中，7.71g)悬浮在干燥THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，然后加入6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF(100mL)溶液。滴加完成后，移去冰浴并搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃保持3h。通过TLC监控(PE/EtOAc＝1:1)显示产物。
将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不含产物并被丢弃。用浓HCl小心酸化水层并用EtOAc(3×100mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈淡棕色油状物的足够纯度的产物。
步骤2：
将1,1'-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF(20mL)溶液并将所得混合物在室温下搅拌6h。然后真空去除THF并向残余物中加入MeOH(200mL)。将混合物在室温下搅拌3天。通过TLC监控(PE/EtOAc＝9：1)显示产物。
真空去除MeOH。将PE(200mL)加入到残余物中并剧烈搅拌5分钟。然后从浓稠的油状残余物中倾析出溶剂，将其进一步用PE(2×100mL)洗涤，然后弃去。将合并的PE部分用1NHCl(100mL)和1N NaOH(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈无色液体的足够纯度的产物。
步骤3：
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(5.00g)溶解在CH2Cl2(100mL)中并冷却至0℃。逐滴加入DIBALH(1.00M的CH2Cl2溶液，61.7mL)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过TLC(PE/EtOAc＝8：2)监控显示完全转化。
将反应混合物冷却至0℃并小心地用饱和Na2SO4水溶液淬灭。然后将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，剧烈搅拌20分钟，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用CH2Cl2洗涤数次。将合并的滤液在真空下浓缩以得到呈无色液体的足够纯度的产物。
步骤4：
将PPh3(7.17g)、邻苯二甲酰亚胺(4.21g)和2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙-1-醇(4.12g)悬浮在干燥THF(100mL)中并冷却至0℃。然后用20分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.79mL)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。
在真空中尽可能去除THF。将油状残余物用PE/EtOAc＝9:1(200mL)稀释并剧烈搅拌直至出现沉淀。滤出经沉淀的OPPh3并用PE/EtOAc＝9:1充分洗涤。将合并的滤液通过SiO2片(洗脱剂PE/EtOAc＝9:1)过滤并蒸发。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝8：2)纯化残余物。
步骤5：
在氩气氛下将2-[2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.22g)置于100mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，19.3mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(3.42g)的水(20.0mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1，2.00g)和PdCl2(PPh3)2(226mg)并将混合物加热至50℃保持1.5h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物冷却至室温并分层。用EtOAc(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝4:6)纯化残余物。
步骤6：
将N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙氧基]十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(2.36g)悬浮在MeOH(100mL)中。加入水合肼(486μL)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
真空去除MeOH。将残余物悬浮在CH2Cl2/MeOH中的7N NH3＝9:1(100mL)中，并通过SiO2片过滤，并进一步用CH2Cl2/MeOH中的7N NH3＝9:1(300mL)溶液洗脱。将滤液在真空下浓缩以得到1.68g粗产物。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH中的7N NH3＝9:1)纯化60mg。剩余的粗制品原样用于进一步转化。
收率：41mg(2％)浅黄色固体(纯化的)。
化合物14(Comp-14)
N-甲基N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲氧基]十三碳-5-烯-1-基]乙二酰胺
步骤1：
将NaH(60％于矿物油中，7.71g)悬浮在干燥THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，然后加入6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF(100mL)溶液。滴加完成后，移去冰浴并搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃保持3h。通过TLC操作(PE/EtOAc＝1：1)显示产物。将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不含产物并被丢弃。用浓HCl小心酸化水层并用EtOAc(3×100mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈淡棕色油状物的足够纯度的产物。
收率：14.1g(93％)浅棕色油状物。
步骤2：
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(3.00g)和SOCl2(15.00mL)的混合物加热至70℃保持1h。然后在真空下去除过量的SOCl2并将残余物溶于二氯乙烷(15.0ml)中。然后将氨缓慢鼓泡通过溶液持续5分钟。将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈白色固体的足够纯度的产物。m＝2.16g(y＝62％)。在TLC中类似IK-0367/1
步骤3：
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酰胺(2.61g)溶解在CH2Cl2(50mL)中。加入NEt3(6.35mL)并将混合物冷却至0℃。缓慢加入POCl3(1.54mL)的CH2Cl2(4mL)溶液。然后在0℃下继续搅拌15分钟。通过TLC(PE/EtOAc＝8:2)监测显示产物。
在0℃下加入饱和NaHCO3(5.00mL)并在该温度下搅拌30分钟。使混合物达到室温，用水(15.0mL)稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后通过SiO2片(洗脱液CH2Cl2)过滤。蒸发后得到呈无色油状物的足够纯度的产物。m＝2.08g，y＝89％。
步骤4：
在氩气氛下将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙腈置于10mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，1.63mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(288mg)的脱气水(1mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[(5Z)-6-碘代己基-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(168mg)和PdCl2(PPh3)2(19mg)并将混合物加热至50℃过夜。加入水并用DCM萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化混合物。m＝70mg，y＝38％。
步骤5：
将N'-[(5Z)-13-(氰基甲氧基)十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺、叠氮化钠和三乙胺盐酸盐溶解在THF中，并在70℃下将反应混合物搅拌过夜。
加入水和乙酸乙酯。将混合物用3N HCl酸化。然后用乙酸乙酯(×3)萃取水层(酸性pH)，并将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下去除溶剂。m＝82mg。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化产物。
收率：8mg(10％)白色粉末。
化合物15(Comp-15)
N'-(4-{2-[3-(氨基甲酰基甲氧基)丙基]苯基}丁基)-N-甲基乙二酰胺
将250mg(0.72mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)和164.1mg(0.86mmol)EDCI溶于20ml DCM中。加入36.5mg(2.14mmol，5.35ml)氨水(0.4M的THF溶液)并将混合物在室温下搅拌过周末。
将混合物倒入50ml水中并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。
收率：50mg(20％)，白色固体。
化合物16(Comp-16)
N-甲基N'-[(5Z)-13-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]十三碳-5-烯-1-基]乙二酰胺
步骤1：
将NaH(60％于矿物油中，7.71g)悬浮在干燥THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，然后加入6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF(100mL)溶液。滴加完成后，移去冰浴并搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃保持3h。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)监控显示产物。将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不含产物并被丢弃。用浓HCl小心酸化水层并用EtOAc(3×100mL)再次萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈浅棕色油状物的足够纯度的产物。
步骤2：
将1,1'-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF(20mL)溶液并将所得混合物在室温下搅拌6h。然后真空去除THF并向残余物中加入MeOH(200mL)。将混合物在室温下搅拌3天。通过TLC监控(PE/EtOAc＝9:1)显示产物。真空去除MeOH。将PE(200mL)加入到残余物中并剧烈搅拌5分钟。然后从浓稠的油状残余物中倾析出溶剂，将其进一步用PE(2×100mL)洗涤，然后弃去。将合并的PE部分用1NHCl(100mL)和1N NaOH(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到呈无色液体的足够纯度的产物。
步骤3：
将500mg(2.68mmol)和1.34g(26.9mmol，1.30ml)水合肼溶于5ml EtOH中并在70℃下搅拌4.5h(→澄清溶液)。
→LC/MS：GH-0513/1-1
→TLC(EA/PE 1:1)：起始材料完全消耗
将混合物蒸干。
步骤4：
将500mg(2.68mmol)2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酰肼(GH-0513/1)溶解在3ml AcOH中。加入溶于3ml水中的653.3mg(8.05mmol)氰酸钾并将混合物在室温下搅拌1.5h(黄色溶液)。将混合物蒸干。
步骤5：
将油状残余物溶于10ml 2M NaOH中并加热至回流2h。LC/MS：GH-0515/1-2：中间体1完全消耗。用浓盐酸将混合物酸化并用EA(3×20ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗品固体从ACN中重结晶。
步骤6：
在氩气氛下将溶解在2ml无水THF中的92.0mg(0.44mmol)3-[(庚-6-烯-1-基氧基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮(GH-0515/1)加入到88.5mg(0.73mmol，1.45ml)9BBN(0.5M于THF中)的溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。加入153.8mg(1.45mmol)Na2CO3的1ml水溶液，并在室温下继续搅拌15分钟。然后将溶于2ml THF中的90.0mg(0.29mmol)N'-[(5Z)-6-碘代己基-5-烯-1-基]-甲基乙二酰胺(IK-0356/2)和10.2mg(14.5μmol)PdCl2(PPh3)2加入并将混合物加热至50℃并保持4h(黄色双相混合物)。
→LC/MS：GH-0516/1-1：检测到产物
通过移液管分离有机层并蒸发至干。通过硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH 20：1→9：1，可能产物的Rf：0.62)纯化粗产物。用CAN重结晶。
收率：51mg(0.13mmol，45％)。
化合物17(Comp-17)
N-甲基N'-[(5Z)-13-[(苯基氨基甲酰基)甲氧基]十三碳-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3μmol)、苯胺(26μl，280.5μmol)、HBTU(53.4mg，140.3μmol)和DMAP(1.7mg，14.0μmol)置于G16小瓶中。加入DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1μmol)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(20ml)稀释并用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将产物冻干。
收率：52mg(87％)，白色固体。
化合物18(Comp-18)
N-甲基N'-[(5Z)-13-{[(烷-4-基)氨基甲酰基]甲氧基}十三碳-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3μmol)、4-氨基四氢吡喃(29μl，280.5μmol)、HBTU(53.4mg，140.3μmol)和DMAP(1.7mg，14.0μmol)置于G16小瓶中。加入DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1μmol)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。将反应混合物用水(20ml)稀释并用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将产物冻干。
收率：m＝58mg(94％)，白色固体。
化合物19(Comp-19)
N-甲基N'-[(5Z)-13-{[(1,3-唑-2-基)氨基甲酰基]甲氧基}十三碳-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3μmol)、1,3-唑-2-胺(24mg，280.5μmol)、HBTU(53.4mg，140.3μmol)和DMAP(1.7mg，14.0μmol)置于G16小瓶中。加入DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1μmol)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(20ml)稀释并用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝95：5)纯化残余物。
收率：11mg(19％)，白色固体。
化合物20(Comp-20)
N'-[(5Z)-13-{[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]甲氧基}十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3μmol)、对茴香胺(35mg，280.5μmol)、HBTU(53.4mg，140.3μmol)和DMAP(1.7mg，14.0μmol)置于G16小瓶中。加入DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1μmol)并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(20ml)稀释并用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝98：2)纯化残余物。
收率：18mg(28％)，米色固体。
化合物21(Comp-21)
N-甲基N'-[4-(2-{3-[(苯基氨基甲酰基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将40mg(0.11mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)、26.3mg(0.14mmol)EDCI和11.7mg(0.13mmol，11.5μl)苯胺溶于3ml DCM中并室温下搅拌过周末(澄清溶液)。
将混合物蒸发至干燥并通过制备型TLC(1mm，DCM/MeOH 20:1，可见产物的Rf：0.54)纯化：
收率：24mg(51％)，白色固体。
化合物22(Comp-22)
N-甲基N'-[4-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)、32.8mg(0.17mmol)EDCI和20.3mg(0.29mmol，23.4μl)吡咯烷溶于3ml DCM中并在室温下搅拌1.5h(澄清溶液)。
将混合物蒸发至干燥并通过制备型TLC(1mm，DCM/MeOH 10:1，可能产物的Rf：0.46)纯化。
收率：20mg(35％)，白色固体。
化合物23(Comp-23)
N-甲基N'-[4-(2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6，IK-0358/6)、32.8mg(0.17mmol)EDCI和24.9mg(0.29mmol，24.9μl)吗啉溶于3ml DCM中并在室温下搅拌过周末(澄清溶液)。
将混合物蒸发至干燥并通过制备型TLC(1mm，DCM/MeOH 10：1，可能产物的Rf：0.48)纯化。
收率：34mg(58％)，白色固体。
化合物24(Comp-24)
4-{2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酰氨基}苯甲酸
步骤1：
将50mg(0.14mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6，IK-0358/6)、32.8mg(0.17mmol)EDCI和43.1mg(0.29mmol)4-氨基苯甲酸甲酯溶于3ml DCM中并在室温下搅拌1.5h(澄清溶液)。
将混合物蒸发至干燥并通过制备型TLC(1mm，EA/PE 4:1，可能产物的Rf：0.31)纯化。
步骤2：
向48mg(0.10mmol)N-甲基-N'-{4-[2-(3-{[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]甲氧基}丙基)苯基]丁基}乙二酰胺(GH-0498/1)的2ml THF溶液中加入溶解在0.5ml水中的16.7mg(0.40mmol)LiOH一水合物，并将混合物在室温下搅拌过夜(两相混合物)。
将混合物倒入1N HCl溶液(10mL)中并用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。通过制备型TLC(DCM/MeOH/FA 100:10:1，可能产物的Rf：0.43)纯化粗产物。
收率：10mg(21％)，白色固体。
化合物25(Comp-25)
N'-[(5Z)-13-[2-(4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2-氧代乙氧基]十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]十三碳-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50mg)、DCC(34.7mg)、DMAP(22.3mg)和2,4(3H,5H)-呋喃二酮(15.4mg)置于G16小瓶中。加入CH2Cl2(3.00mL)并将所得混合物在室温下搅拌18h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝9：1)纯化残余物。
收率：20mg(33％)，米色固体。
化合物26(Comp-26)
N'-[4-(2-(3-[2-(羟甲基)苯氧基]丙基)苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将水杨醛(2.00g)和咪唑(2.79g)溶解在DMF(20.0mL)中。加入TIPSCl(5.96mL)并将所得混合物在60℃下搅拌2天。通过TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS监控显示未完全转化。加入另外的TIPSCl(2.00mL)并在60℃下继续搅拌3天。通过TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS监控显示几乎完全转化。将反应混合物用水(100mL)稀释并用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1N NaOH(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝95：5)纯化残余物。
收率：3.54g(78％)，浅黄色液体
步骤2：
将2-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛(3.54g)溶解在EtOH(30.0mL)中并冷却至0℃。加入NaBH4(481mg)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18h。通过TLC(PE/EtOAc＝8:2)和LC/MS监控显示产物。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝8:2)纯化残余物。
收率：2.73g(77％)，黄色油状物
步骤3：
将(2-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(400mg)溶解在干燥THF(15mL)中。加入NaH(60％于矿物油中，85.6mg)并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入烯丙基溴(309μL)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过LC/MS监控显示产物。将反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。如此获得的粗产物原样用于进一步转化。
收率：480mg(粗制品)，黄色油状物
步骤4：
在氩气氛下将{2-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]苯氧基}三(丙-2-基)甲硅烷(178mg)置于10mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中的0.5M，1.38mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。然后加入Na2CO3(147mg)的水(1.50mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(BB-2,100mg)和PdCl2(PPh3)2(9.7mg)并将混合物加热至50℃保持3h。通过LC/MS监控显示产物。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并分层。用EtOAc(15mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过SiO2短柱(PE/EtOAc＝1:1)。然后将粗产物原样用于进一步转化。
收率：235mg(粗制品)黄色油状物
步骤5：
将N-甲基-N'-[4-(2-[3-[(2-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺(154mg，粗制品IK-0357/19)溶解在THF(5.00mL)中。加入TBAF·3H2O(87.0mg)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC/MS操作显示完全转化。将反应混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化残余物。
收率：75mg(66％)，白色固体。
化合物27(Comp-27)
N'-[(5Z)-13-(2-羟基苯氧基)十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将N'-[(5Z)-13-羟基三嗪-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-8，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(598mg)和CBr4(756mg)并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS监控显示完全转化。
将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物。
步骤2：
将N'-[(5Z)-13-溴代十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(50mg)、邻苯二酚(76.2mg)和K2CO3(57.4mg)置于G16小瓶中。加入DMF(3.00mL)并将所得混合物在60℃下搅拌2.5h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释并用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95：5)纯化残余物。
收率：43mg(80％)，白色固体。
化合物28(Comp-28)
N-甲基N'-[4-(2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14mmol)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-8，IK-0358/6)、32.8mg(0.17mmol)EDCI和24.9mg(0.29mmol，24.9μl)吗啉溶于3ml DCM中并室温下搅拌过周末(澄清溶液)。
将混合物蒸发至干燥并通过制备型TLC(1mm，DCM/MeOH 10:1，可能产物的Rf：0.48)纯化。
收率：34mg(58％)，白色固体。
化合物29(Comp-29)
N'-(4-{2-[3-(3-羟苯氧基)丙基]苯基}丁基)-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将N'-{4-[2-(3-羟丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(BB-9，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(610mg)和CBr4(771mg)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS监控显示完全转化。将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物。
步骤2：
将N'-{4-[2-(3-溴丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(50mg)、1,3-苯二酚(77.5mg)和K2CO3(58.4mg)置于G16小瓶中。加入DMF(3.00mL)并将所得混合物在60℃下搅拌1h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释并用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化残余物。
收率：40mg(74％)，白色固体。
化合物30(Comp-30)
N'-[(5Z)-13-(4-羟苯氧基)十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将N'-[(5Z)-13-羟基十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-8，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(598mg)和CBr4(756mg)并将所得混合物在室温下搅拌1.5h。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物。
步骤2：
将N'-[(5Z)-13-溴十三碳-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(50mg)、氢醌(76.2mg)和K2CO3(57.4mg)置于G16小瓶中。加入DMF(3.00mL)并将所得混合物在60℃下搅拌2.5h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释并用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化残余物。
收率：43mg(80％)，白色固体。
化合物31(Comp-31)
N'-(4-{2-[3-(4-羟苯氧基)丙基]苯基}丁基)-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将N'-{4-[2-(3-羟丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(BB-9，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(610mg)和CBr4(771mg)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS监控显示完全转化。
将反应混合物在真空中浓缩并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化残余物。
步骤2：
将N'-{4-[2-(3-溴丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(50mg)、氢醌(77.5mg)和K2CO3(58.4mg)置于G16小瓶中。加入DMF(3.00mL)并将所得混合物在60℃下搅拌1h。通过LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释并用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化残余物。
收率：39mg(72％)，白色固体。
化合物3"(Comp-3”)
N'-[4-(2-{3-[(4-羟基苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将4-羟基苯甲醛(2.00g)和咪唑(2.79g)溶解在DMF(20.0mL)中。加入TIPSCl(5.96mL)并将所得混合物在60℃下搅拌2d。
通过TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS监控显示完全转化。
将反应混合物用水(100mL)稀释并用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1NNaOH(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝95:5)纯化残余物。
收率：3.94g(86％)，浅黄色油状物
步骤2：
将4-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛(3.94g)溶解在EtOH(30.0mL)中并冷却至0℃。加入NaBH4(535mg)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18h。
通过TLC(PE/EtOAc＝8:2)和LC/MS监控显示产物。
将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过SiO2柱色谱(PE/EtOAc＝8:2)纯化残余物。
步骤3：
将(4-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(300mg)溶解在干燥THF(5.00mL)中。加入NaH(60％在矿物油中，64.2mg)并将混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入烯丙基溴(231μL)并将所得混合物在室温下搅拌2.5h。通过LC/MS操作显示完全转化。
将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物原样用于进一步转化。
收率：372mg(粗制品)，黄色油状物
步骤4：
在氩气氛下将{4-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]苯氧基}三(丙-2-基)甲硅烷(356mg)置于10mL烧瓶中并冷却至0℃。然后滴加9-BBN(0.5M的THF溶液，3.33mL)并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2h。
然后加入Na2CO3(147mg)的水(3.00mL)溶液并在室温下继续搅拌30分钟。然后加入N'-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二胺(BB-2，100mg)和PdCl2(PPh3)2(9.7mg)，将混合物加热至50℃保持2h。通过LC/MS操作显示产物。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并分层。用EtOAc(15mL)萃取含水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过SiO2短柱(PE/EtOAc＝1：1)。然后仍然将粗产物原样用于进一步转化。
收率：248mg(粗制品)，黄色油状物
步骤5：
将N-甲基-N'-[4-(2-[3-[(4-{[三(丙烷-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺(154mg，粗制品IK-0357/20)溶解在THF(5.00mL)中。加入TBAF·3H2O(131mg)并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC/MS监控显示完全转化。
将反应混合物倒入水(40mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95：5)纯化残余物。
收率：76mg(68％)白色固体。
表1：化合物14至化合物32的计算的精确质量
实施例2：通过使用荧光血管造影术测量血管渗漏评估的化合物1在激光诱导的大鼠脉络膜新血管形成模型中的功效
激光诱导的大鼠CNV模型是一种广泛使用的模型，用以证明用于血管生成和眼睛炎症为特征的几种眼部疾病治疗的药物的治疗功效，例如湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)。在该模型中，布鲁赫膜层中的聚焦激光烧伤导致该膜的破坏和局部损伤，以及随后的炎症和新血管生长。这些新形成的血管通常是渗漏的。这种渗漏是通过在眼睛后部的荧光染料(荧光素)外渗来测量的，并且是血管渗漏的公认标志物，其与新生长的血管的量成比例。该方法也是人体临床实践中的现有技术方法。
本研究计划中描述的所有标准操作程序和方案均已由伦理委员会审查。所有动物均按照用以保护用于实验和其他科学目的的脊椎动物的2010/63/UE欧洲公约指示以及按照视觉和眼科研究协会(Association for Research in Vision and Ophthalmology,ARVO)在眼科视觉研究中使用动物的声明来进行。
动物：布朗挪威大鼠在诱导当天为8至10周龄。
诱导新血管形成：通过肌内注射甲苯噻嗪和氯胺酮混合物麻醉动物。在处理之前，通过滴注一滴0.5％托吡卡胺使右眼瞳孔扩张。通过在主要视网膜血管分支之间的视神经周围的75μm点上穿过裂隙灯和隐形眼镜施加0.1秒的170mW至180mW的532nm激光(Viridis激光，Quantel，法国)在麻醉动物右眼中产生六处烧伤。在施加激光时产生气泡证实了布鲁赫膜的破裂。
治疗：对于第0天的载体对照组，刚刚诱导新血管形成后，在手术显微镜下使用安装在100μL Hamilton注射器上的30-G针在右眼玻璃体内注射载体(5μL)。已经对麻醉动物进行了施用(与新血管形成诱导相同的麻醉)。在第一治疗组中，从第0天(诱导前3小时±15分钟)至第23天每天一次地腹膜内施用具有式(VI)所示结构的化合物1(100μL/100g)。在另一个治疗组中，从第0天(诱导前3h±15分钟)至第22天(q7h±30分钟)每天两次通过灌胃(1mL/100g)经口施用化合物1。
荧光素血管造影术：使用海德堡视网膜血管造影术(HRA)于第14天和第21天在经激光照射的右眼中进行荧光素血管造影。麻醉(见上文)后，皮下注射250μL/100g体重的10％荧光素钠，并在注射染料后10分钟记录荧光照片。为了对荧光素血管造影进行评估，荧光素的渗漏将由两名遮盖研究组别的独立研究人员在血管造影片中进行评估，评分如下：得分为0：无渗漏；得分为1：略有染色；得分为2：中度染色；得分3：显著染色。
生命期终止：在第23天的研究结束时，将所有动物麻醉(见上文)，然后使用心内注射过量戊巴比妥使其安乐死。该方法是欧洲当局推荐的方法之一。
统计分析：使用Prism软件进行统计分析。已经进行了Kruskal-Wallis分析并使用Dunett的多重比较测试评估了药物效果；在每个时间点将每个治疗组与载体组进行比较。p值低于0.05将视为显著。
结果如图1所示。
实施例3在兔眼的不同区室中经口施用、局部施用或玻璃体内施用后的化合物2分布
该实施例显示玻璃体内注射后达到在后眼中化合物02的最高的眼部暴露量。
材料和方法
研究设计：为了深入了解合成的17、18-EEQ激动剂的分布行为，在染色的HY79b兔中进行眼部药代动力学研究。简言之，表2至表4中示出了，在取样时间点通过肌内注射甲苯噻嗪和氯胺酮的混合溶液麻醉每个施用途径的15只雄性兔。通过K3EDTA管中的心脏穿刺进行血液收集并在4℃下以2000g离心10分钟。取样约3mL血浆，放入塑料管中，在液氮中快速冷冻并储存在-80℃直至测定。然后通过心内注射过量戊巴比妥对动物实施安乐死。该方法是欧洲当局推荐的安乐死方法之一(法国第2013-118号法令，于日期2013年2月1日发布欧洲2010/63/UE指令。J.Offic.Rp.Fr.2013；130章中的24章)。在安乐死之后，马上快速并小心地从双眼取样品，放入塑料管中，称重，在液氮中快速冷冻并储存在-80℃直至测定。根据已建立的RRLCMS/MS方法，在眼样品和血浆中确定化合物02的含量。结果列于表5至表7中并表示为不同药代动力学参数的平均值。使用MassHunter软件进行色谱图整合。通过软件计算明显的Cmax和Tmax、T1/2、AUC1-48h。浓度以组织区室/眼睛区室的ng/g或ng/mL表示。
结果
经口施用后，在房水样品(除15只动物中的一只)和视网膜(15只动物中的两只除外)样品中，化合物02均低于检测下限(0.1ng/10μl注射)。然而，在脉络膜组织中施用2mg/kg(0.2mg/mL)后1h，经口施用的化合物2达到有效剂量水平(246ng/g)以及相当大的血浆水平(1213ng/mL，施用后1h)。对应于最大水平，仅在脉络膜和血浆中观察到相当大的暴露量(AUC1-48小时(ng×h/mL)：1387和6331)。
对于局部施用，如通过检眼镜检查所检查到的，发现化合物02的制剂在宏观上非常好地被接受。表6显示，除通常非常低的水平外，在房水中观察到最高剂量水平(施用后1h为88ng/mL)，然后是脉络膜(施用后1h为79ng/g)。在视网膜和血浆中均仅达到低水平(施用后1h为24ng/g和施用后0.5h为31ng/mL)。局部施用后，在所有测试的眼组织(AUC1-48小时(ng×h/mL)：房水为324、脉络膜为117和视网膜为21)中以及血浆(262ng×h/mL)中AUC1-48小时值是低的。
同样对于玻璃体内注射，如通过用裂隙灯进行的眼睛检查所检查到的，发现化合物02的制剂在宏观上非常好地被接受。表7显示，在眼睛和血浆的所有组织中发现了相当大的化合物02水平。在脉络膜中发现最高水平(注射后1h为14957ng/g)，然后是视网膜和玻璃体(注射后1h为10052ng/g和6647ng/mL)。除血浆外(287ng×h/mL))，暴露量>55000(AUC1-48小时(ng×h/mL)：玻璃体为55401、脉络膜为63283、视网膜为79866)。
总之，与经口和局部施用相比，玻璃体内注射后达到后眼中化合物02的最高眼部暴露量。
表2用于经口施用的研究设计
表3用于局部施用的研究设计
表4用于玻璃体内施用的研究设计
表5经口施用后眼组织和血浆中的药代动力学参数
Cmax＝测得的最高平均值(ng/g或mL组织)
Tmax＝测量到最高平均值时的时间点(小时)
AUC时间1至时间2＝曲线下面积(ng/g或mL组织)t1/2＝ln(2)/(-a)，其中a＝ln(浓度)的斜率＝f(t)
t1/2＝根据Tmax值计算
NA＝不适用、可获取数据不足
表6局部施用后眼组织和血浆中的药代动力学参数
Cmax＝测得的最高平均值(ng/g或mL组织)
Tmax＝测量到最高平均值时的时间点(小时)
AUC时间1至时间2＝曲线下面积(ng/g或mL组织)
t1/2＝ln(2)/(-a)，其中a＝ln(浓度)的斜率＝f(t)
t1/2＝根据Tmax值计算
NA＝不适用、可获取数据不足
表7玻璃体内注射后眼组织和血浆中的药代动力学参数
Cmax＝测得的最高平均值(ng/g或mL组织)
Tmax＝测量到最高平均值时的时间点(小时)
AUC时间1至时间2＝曲线下面积(ng/g或mL组织)
t1/2＝ln(2)/(-a)，其中a＝ln(浓度)的斜率＝f(t)
t1/2＝根据Tmax值计算
NA＝不适用、可获取数据不足
实施例4：17、18-EEQ(化合物02)的代谢稳定类似物对HL-1心肌细胞的抗炎作用
材料和方法
为了体外研究作为本发明一部分的化合物的抗炎潜力，使用心肌细胞系(小鼠衍生的永生化心肌细胞，HL-1细胞)。用载体(0.01％乙醇)或不同浓度的测试化合物(化合物02：cE＝10nM、100nM或1μM)处理细胞。同时，用1μg/mL脂多糖(LPS)攻击细胞。孵育24h后，处理细胞以测量生存力(图2)和促炎细胞因子TNFα的释放(图3)。
结果
结果如图2和图3所示。炎性刺激LPS导致细胞生存力的显著降低。这种细胞毒性作用由化合物02剂量依赖性地逆转，如图2所示。此外，LPS孵育显著诱导促炎细胞因子TNFα的产生(图3)。单独的化合物2对TNFα的产生没有影响。通过化合物2显著地且剂量依赖性地降低来自HL-1细胞的LPS诱导的TNFα释放(图3)。
实施例5：17、18-EEQ(化合物02)的代谢稳定类似物对严重高血压和终末器官损伤的大鼠模型的肾脏和心脏炎症的抑制作用
材料和方法
本研究的目的将是评估和比较在雄性双转基因大鼠(dTGR)中的17、18-EEQ(化合物02)的代谢稳定类似物或溶媒(等渗盐溶液)的连续经口处理对生理参数、临床化学和终末器官损伤的作用。将具有相同遗传背景的未处理的Sprague-Dawley大鼠(SD)用作对照。过度表达人肾素和血管紧张肽原基因的双转基因大鼠发展为严重的高血压，并且是Ang-II诱导的伴有心脏肥大和肾衰竭的终末器官损伤的模型。此外，dTGR模型以伴有明显的纤维化和炎症的严重的心房高血压、心脏肥大和肾衰竭为特征。
在开始实验之前，将动物随机分配到化合物处理组或溶媒处理组。在实验之前，对于所有处理组以及SD对照动物，将食物改变为富含ω-6的食物。dTGR化合物处理的动物每天两次通过灌胃以1.33mg/kg施用21天。化合物02于61.6ppm Na2CO3和0.9％NaCl即用型溶液中制备以供施用，而dTGR动物每天以0.9％NaCl即用型溶液施用两次以作为溶媒对照。施用量为5.0mL/kg体重。处理21天后，在7周龄时，在戊巴比妥麻醉下(20mg/kg体重，肝素500I./E.mL)通过心脏移除处死动物并收获血液和器官。取出心脏和肾脏并称重。将心脏和肾脏分开并在液氮中快速冷冻用于分子生物学分析，在-40℃异戊烷中冷冻并在-80℃下储存以用于冷冻切片术。将嵌入TissueTek的冷冻肾脏和心脏冷冻切片至5μm厚度。将冷冻切片用冰冷的丙酮固定，用PBS洗涤并在室温下用正常的驴血清封闭。然后将切片在黑暗潮湿的室中于4℃下与初级单克隆抗体小鼠抗ED1(cD68)(AbD serotec)一起过夜孵育。用PSB洗涤后，将载玻片与二抗驴抗小鼠(Cy3)在黑暗潮湿的室中于室温下孵育90分钟，然后使用Vectashield安装载玻片。使用具有数字图像处理程序AxioVision 4.8的Zeiss Axioplan-2成像显微镜分析样品。所有评估均由单盲研究者完成。通过计算心脏(心室)和肾组织(外髓质和皮质)切片中的ED1阳性细胞来进行浸润性巨噬细胞的分析。数据表示为20个随机选择的视野区间的总和，每个切片无重叠视野。
用免疫组织化学的软件R进行统计学分析。由于数据是非参数的(计数)，Kruskall-Wallis检验用于整体组差异，而用FDR校正的成对U检验用于分析各组之间的差异。低于0.05的P值被认为是显著的。
结果
图4和图5显示17、18-EEQ(化合物02)的稳定类似物调节dTGR动物炎症的潜力。在心脏(图4)和肾脏(图5)中进行该测量，其中通过ED1染色的巨噬细胞浸润作为炎症标志物。显示的值表示为四分位数间距的中位值。计数值汇集在20个视野区间中。结果显示，与未处理的SD动物相比，dTGR动物在心脏或肾组织中具有显著更高量的浸润的巨噬细胞(图4和图5)。然而，与溶媒处理的dTGR相比，化合物02处理导致dTGR动物中巨噬细胞浸润(ED1阳性细胞)的显著减少。

Claims (3)

1.式(VI)的化合物：
或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与新血管形成和/或炎症相关的病症、降低发生与新血管形成和/或炎症相关的病症的风险、或预防与新血管形成和/或炎症相关的病症的药物中的用途，
其中所述病症选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、血管炎、肾炎、糖尿病性血管病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、缺血再灌注损伤、肾纤维化、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)和动脉粥样硬化。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物经口、局部、皮下、肌肉内、静脉内、鼻内、眼内施用。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物的剂型选自喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、吸入剂、散剂、片剂、胶囊、茶剂、糖浆剂、颗粒剂、软膏、乳膏、凝胶剂、栓剂、锭剂、脂质体组合物和注射液。
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