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CN119264101A - 用于制备噻吩酮的方法 - Google Patents

用于制备噻吩酮的方法 Download PDF

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CN119264101A
CN119264101A CN202310819394.2A CN202310819394A CN119264101A CN 119264101 A CN119264101 A CN 119264101A CN 202310819394 A CN202310819394 A CN 202310819394A CN 119264101 A CN119264101 A CN 119264101A
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CN
China
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compound
sulfide
hydrosulfide
reacting
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Application number
CN202310819394.2A
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王凯
陈建国
A·亚科万
I·巴尔纳胡姆
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Adama Agan Ltd
Original Assignee
Adama Agan Ltd
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Abstract

本发明涉及一种用于制备噻吩‑3‑酮的方法，所述方法通过同时添加三取代的酮和硫化物或硫氢化物阴离子，随后添加碱来进行。本申请还涉及获得活性成分例如二甲吩草胺的方法。

Description

用于制备噻吩酮的方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，更具体地涉及一种用于制备噻吩酮的方法，所述噻吩酮可用于制备二甲吩草胺(dimethenamid)。
背景技术
农业化学工业一直在寻找用于制备其活性成分(AI)的更有效的方法。提供活性成分的经济和清洁合成的能力是决定活性成分商业化的关键因素之一。
二甲吩草胺是一种属于氯乙酰胺类的除草剂，其抑制脂质合成。它被包括在WSSA分类的第15组中。它通常被施用于土壤以控制多种阔叶杂草和草类。它是一种手性分子，具有通常称为M和P立体异构体的两种异构体形式，二甲吩草胺-P更具生物活性。
制备二甲吩草胺的合成方案通常涉及构建噻吩环(通常为噻吩-3-酮)，随后引入2-甲氧基-2-丙胺(或2-甲氧基异丙胺)(也称为MOIPA)，通过偶联2-氯乙酰基部分来完成。因此，关键步骤之一是构建以两种互变异构形式存在的噻吩-3-酮环。
在二甲吩草胺的情况下，需要的中间体是2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(在文献中也发现为2,4-二甲基噻吩-3-酮)，其可以与其互变异构形式2,4-二甲基-3-羟基噻吩酮(也称为3-噻吩醇)的混合物形式存在。
US5,703,248公开了通过使1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮与H2S/NaOH(实施例3a和3d)，Na2S(实施例3b)和NaHS(实施例3c)反应来制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，以及在NaHS存在下的连续制备。
现有技术中公开的方法不令人满意，并且收率可以提高。因此，本领域需要提供用于获得二甲吩草胺及其中间体2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的替代方法。需要更有效地提供2,4-二甲基-3-噻吩酮的方法，例如提高收率，减少杂质和/或更温和的条件。
发明概述
发明人现在已经认识到，试剂的添加顺序是在1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮与硫化物阴离子之间的反应中获得良好收率的关键，并减少了杂质(主要是分子间偶联产物及其聚合物)。在US5,703,248的实施例中，硫化物阴离子(H2S，Na2S或NaHS)或者添加在1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮上，或者添加的顺序没有规定。发明人观察到收率受到分子间偶联产物的限制，所述分子间偶联产物导致二聚体，低聚物和聚合物副产物。在其它可能的解决方案中，发明人测试了颠倒顺序，并确认在硫化物阴离子溶液上添加1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮并不能解决问题，甚至会进一步降低收率。然而，发明人所做的研究表明，同时添加两种化合物令人惊讶地提高了收率。
因此，本发明的第一方面是一种用于制备式(I)的2,3-二氢噻吩-3-酮化合物的方法，
其中
R1和R2中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基；
所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使硫化物或硫氢化物阴离子与式(II)的化合物反应
其中
L1，L2和L3中的每一个独立地选自离去基团；和
R1和R2如上所定义；
和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
发明人发现所述方法提高了收率，并减少了分子间副产物和低聚物/聚合物的形成。
式(I)的化合物涵盖了用于制备二甲吩草胺所需的噻吩-3-酮中间体，2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮。因此，本发明的另一方面是一种用于制备二甲吩草胺的方法，所述方法包括按照本文定义的方法制备其中R1和R2为甲基的式(I)的化合物，然后将所述式(I)的化合物转化成二甲吩草胺。二甲吩草胺的制备可以以不同的方式实现。式(I)的化合物(2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)可以与1-甲氧基-2-丙胺反应生成N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基氨基噻吩，其然后可以与2-氯乙酸酯的酰氯反应生成二甲吩草胺。这种方法的实例和生成二甲吩草胺的其它替代方案描述在US5,703,248，EP210320，EP296463，US2011077418，CN108299221或CN113024505中。
发明详述
定义
在本文件中，以下术语被赋予了以下含义。
本发明的化合物还意在包括仅在存在一种或多种同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括用氘或氚替代氢，或用13C-或14C-富集的碳替代碳，或用15N-富集的氮替代氮，或用19F-富集的氟替代氟，都在本发明的范围内。
式(I)的化合物以两种互变异构形式存在
两种互变异构形式之间的比例取决于不同的因素。出于本申请的目的，它们被认为是等同的。
术语“C1-C12烷基”是指不具有多重键并具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。合适的基团包括但不限于烷基，例如甲基，乙基，丙基(例如正丙基或异丙基)，丁基(例如正丁基，叔丁基，仲丁基)，戊基(例如1-甲基戊基，3-甲基戊基，正戊基)，己基，辛基或十二烷基。
术语“C2-C12烯基”是指其中具有一个或多个碳-碳双键并具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于烯基，例如乙烯基，烯丙基，丁烯基(例如1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基)，戊烯基(例如1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基)，己烯基(例如1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基)，丁二烯基，戊二烯基(例如1,3-戊二烯基，2,4-戊二烯基)，己二烯基(例如1,3-己二烯基，1,4-己二烯基，1,5-己二烯基，2,4-己二烯基，2,5-己二烯基)，2-乙基己烯基(例如2-乙基己-1-烯基，2-乙基己-2-烯基，2-乙基己-3-烯基，2-乙基己-4-烯基，2-乙基己-5-烯基)，2-丙基-2-丁烯基，4,6-二甲基-辛-6-烯基。
术语“C2-C12炔基”是指其中具有一个或多个碳-碳三键和2至12个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。炔基的三键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于炔基，例如乙炔基，丙炔基(例如1-丙炔基，2-丙炔基)，丁炔基(例如1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基)，戊炔基(例如1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基)，己炔基(例如1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基)，甲基丙炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-甲基-2-庚炔基和4-乙基-2-辛炔基。
“C6-C15芳基”是指具有6至15个碳原子和至少一个芳族烃结构的烃部分，例如苯基，萘基或蒽基。
“C7-C15芳基烷基”是指通过烷基与分子的其余部分连接的芳基，例如苄基和苯乙基。
“C2-C15杂环基”是指稳定的3-至16-元环，其由碳原子(2至15个)和1至5个选自氮，氧和硫的杂原子组成，优选具有1个或多个杂原子的4-至8-元环，更优选具有1个或多个杂原子的5-或6-元环。为了本发明的目的，杂环可以是单环，双环或三环环系统，其可以包括稠合环系统；并且杂环基中的氮，碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的或是芳族的。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，异噻唑，咪唑，吲哚，哌啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻二唑或四氢呋喃。
本申请上下文中的“离去基团”是指在反应条件下被硫化物阴离子(S2-)或硫氢化物阴离子(R-S-)置换的原子或原子团。这些是SN2或SN1型反应，对此本领域技术人员可以找到合适的试剂。硫化物被认为是含有S2-阴离子的任何盐，例如硫化钠(Na2S)(其以不同的溶剂化程度商业化)，硫化氢H2S(通常在碱例如NaOH存在下使用)，(NH4)2S或K2S。硫氢化物被认为是含有HS-基团的盐。本文所述的反应首先通过分子间反应进行，其中硫化物置换式(II)的化合物中的离去基团L1或L2之一。所得到的RS-物质在分子内反应中置换剩余的L1或L2，从而闭环。在用硫氢化物进行反应的情况下，所述硫氢化物首先在分子间反应中置换式(II)的化合物中的离去基团L1或L2之一。所得到的RSH基团被碱转化为RS-物质，该RS-物质在分子内反应中置换剩余的L1或L2，从而闭环。离去基团的实例是卤素，例如氟，氯，溴或碘，氯是最常见的。其它离去基团可以是甲氧基或磺酸酯，例如甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)或三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)。本领域技术人员可以在教科书或参考书例如March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure中找到其它实例。为了完成反应，需要将L3与α位的氢之一(即连接到最初带有L2的碳原子上的氢原子之一)一起消除。这是在碱性介质存在下完成的。这种消除可以在环闭合之后或与环闭合同时发生。
该反应不一定需要特殊设备，并且任何通常用于化学反应的容器都应该是合适的。在预计会有一些压力积累的情况下，可以使用高压釜容器或其它措施来应对压力。所述方法可以间歇，半间歇或连续方式运行，优选间歇方式。
该反应优选在惰性气氛中进行，例如在氩气或氮气气氛中进行。
步骤(i)
在步骤(i)中，硫化物或硫氢化物阴离子与如上所定义的式(II)的化合物反应。典型地，所述方法包括制备硫化物或硫氢化物阴离子的第一溶液(例如在水中，或在水溶性有机溶剂中，或在两者的混合物中)，和式(II)的化合物的第二溶液(例如在水中，或在水溶性有机溶剂中，或在两者的混合物中)。然后将所述第一和第二溶液进料到通常已经含有溶剂和其它任选的添加剂的容器(例如烧瓶或反应器)中。所述容器可以包含用于控制温度，压力，pH和其它反应变量的装置。例如，冷却/加热装置通常用于在放热步骤中冷却反应混合物，并在需要时加热。
例如，R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，更优选乙基或甲基。优选的是R1和R2均为甲基，也就是说，以便提供式(I)的化合物2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮。
离去基团L1，L2和L3可以是被硫化物或硫氢化物试剂置换的任何基团，例如卤素，例如氯，溴或碘。任何或所有离去基团L1，L2和L3可以相同或不同，但全部相同更实用，并因此是优选的选择。例如，L1，L2和L3或者全部为溴，或者全部为碘，或者全部为氯，通常全部为氯。
式(II)的化合物可以根据文献例如US5,703,248中已知的方法制备。硫化物和硫氢化物阴离子是本领域已知的，并且可以从不同的供应商处获得。
步骤(i)中的温度通常保持在-10℃至30℃，例如-5℃至25℃，例如0℃至25℃，或10℃至25℃，或10℃至15℃。
该反应可以在极性有机溶剂存在下进行。可以使用的极性有机溶剂的实例是醚类，醇类例如甲醇或乙醇，乙腈，乙酸乙酯，DMF或DMSO。优选的是有机溶剂部分地溶于水，例如在25℃下至少5％溶于水。还可以在有机溶剂和水存在下进行反应，其中优选地所述有机溶剂至少部分地溶于水。因此，溶剂系统可以是醇和水的混合物，例如C1-C6-醇，例如C1-C4醇。特别优选的溶剂系统是水与甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇或戊醇之一的组合。有机溶剂和水之间的比例不是特别相关。水的主要目的是溶解硫氢化物阴离子，并且有机溶剂有助于溶解式(I)的化合物和式(II)的化合物，整个溶剂系统令人惊讶地防止了低聚物和聚合物的形成，并因此有助于提高收率。有机溶剂和水的体积比可以为10:1至1:10，例如8:1至1:8，或7:1至1:5，或5:1至1:2。
硫化物或硫氢化物阴离子和式(II)的化合物之间的理论摩尔比为1:1。每个硫化物阴离子分子与一个式(II)的化合物分子反应。本反应通常在过量的硫化物或硫氢化物阴离子下进行，并因此添加的总硫化物或硫氢化物阴离子与总式(II)的化合物之间的典型摩尔比(S2-/HS-:式(II)的化合物)为5:1至1:1，例如3:1至1:1，或2:1至1:1，或1.7:1至1:1，或1.4:1至1:1，或1.25:1至1:1，或1.2:1至1:1，或1.2:1至1.1:1。
将硫化物或硫氢化物阴离子和式(II)的化合物在一段时间内同时添加，而不是将一个添加到另一个上。典型地，硫化物或硫氢化物溶解在溶剂例如醇(例如甲醇)，水或两者的混合物中，并且式(II)的化合物溶解在相同或不同的溶剂中。在典型的设置中，两者以大致保持硫化物或硫氢化物阴离子和式(II)的化合物之间的摩尔比的速率同时添加。实际添加速率取决于具体条件(规模，可用设备，温度)。两者的添加可能需要几分钟或几个小时。在正常条件下，两者都在1分钟至48小时的时间内添加，例如10分钟至12小时或20分钟至8小时，例如1至4小时。
为了更好地控制反应并确保式(II)的化合物的最大消耗，步骤(i)可以分成两个子步骤，其中
步骤(ia)包括在-10℃至20℃，例如-5℃至15℃，例如5℃至15℃或10℃至15℃的温度下，在1分钟至24小时，例如10分钟至12小时或20分钟至8小时的时间内，同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；和
步骤(ib)包括使从步骤(ia)得到的混合物在0℃至70℃或5℃至25℃或10℃至25℃的温度下反应1分钟至24小时，直到大部分式(II)的化合物已经被消耗，例如直到超过95％的初始的式(II)的化合物已经被消耗。
硫化物或硫氢化物阴离子可以是含有S2-阴离子的任何化合物，例如硫化钠(Na2S)(其以不同溶剂化程度商业化)，硫化氢H2S(通常在碱例如NaOH存在下)，(NH4)2S，NaHS或K2S，优选选自硫化钠(Na2S)，硫氢化钠(NaHS)及其混合物。硫化物或硫氢化物阴离子是可商购的。硫化物或硫氢化物阴离子可以纯的形式添加，或者更典型地以溶液的形式添加，以便于以正确的剂量与式(II)的化合物同时添加。
步骤(ii)
步骤(ii)通常在大部分式(II)的化合物被消耗时触发。这可以通过常规手段进行监测，例如，将样品提交给HPLC。在这一阶段，反应混合物含有一些式(I)的化合物和许多中间体，例如噻吩酮，其中L3仍未经历消除。在所述方法的步骤(ii)中，增加pH以确保反应完成。这是通过添加碱来实现的。该步骤通常包括向已经存在的混合物中添加碱，以保持pH在最佳范围内。步骤(ii)中的pH通常保持在7至12，例如8至12，例如7至11，例如9至11.5，例如10至11.5或10至11。所述碱可以是无机或有机碱，例如无机碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如LiOH，NaOH，KOH，或碳酸盐和碳酸氢盐，例如Na2CO3，NaHCO3，K2CO3或KHCO3，优选NaOH或KOH，优选NaOH。有机碱的例子可以是伯胺，仲胺或叔胺，例如甲氧基丙胺，二甲胺或三乙胺。可以使用已知的设备例如pH计连续监测pH值，其中有多种商业选择。
步骤(ii)中的温度可以与步骤(i)中的温度相同，但是通常升高到30℃至70℃的温度，例如35℃至60℃，例如35℃至50℃，或40℃至50℃，或40℃至45℃。
步骤(ii)中的反应时间取决于其它反应条件，例如温度或试剂的浓度。考虑到这些因素，步骤(ii)可能需要1分钟至几小时或几天，例如48小时，尽管典型时间需要10分钟至24小时。可以使用常规技术(例如气相色谱法)跟踪反应进程。
步骤(iii)
在大部分式(II)的化合物转化成式(I)的化合物之后，通常例如通过蒸馏除去溶剂，并通过添加酸(例如稀盐酸或硫酸)降低pH。pH值通常为7至10，例如7至9或7.5至9或7.5至8.5。在该pH值下，式(I)的化合物可以用普通有机溶剂例如醚类(例如乙醚或叔丁基二甲醚)萃取。
得到的式(I)的化合物然后可以按照标准条件(蒸馏，凝胶色谱法，重结晶等)纯化，或者可以直接用于下一步。
本公开已经描述了如何在一定范围内调节方法的不同变量。本公开还涵盖了这些变量的不同范围的组合。例如，本领域技术人员可以认识到，本公开内容涵盖了一种用于制备如本说明书中其它地方所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
此外，所述方法可以包括
(i)在包含有机溶剂和水的溶剂系统存在下，使硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；和
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基；和
其中L1，L2和L3中的每一个独立地选自氟，氯，溴或碘，甲氧基，甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)和三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)。
例如，本领域技术人员可以认识到，本公开内容涵盖了一种用于制备如本说明书中其它地方所定义的式(I)的化合物的方法，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使选自硫化钠(Na2S)，硫化氢H2S(通常在碱例如NaOH存在下使用)，(NH4)2S和K2S的硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使选自硫化钠(Na2S)的硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与选自LiOH，NaOH，KOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3的碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使硫化钠(Na2S)与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与选自LiOH，NaOH，KOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3的碱在8至12的pH下反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，优选C1-C6烷基；和
其中L1，L2和L3中的每一个独立地选自氟，氯，溴或碘，甲氧基，甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)和三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂且任选地包含水的溶剂系统存在下，使选自硫化钠(Na2S)，硫氢化钠(NaHS)及其混合物的硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物在-10℃至30℃的温度下反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与选自LiOH，NaOH，KOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3的碱在8至12的pH下在30℃至70℃的温度下反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，优选C1-C6烷基；和
其中L1，L2和L3中的每一个独立地选自氟，氯，溴或碘，甲氧基，甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)和三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂且任选地包含水的溶剂系统存在下，使硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物在-10℃至30℃的温度下反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱在8至12的pH下在30℃至70℃的温度下反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，优选C1-C6烷基；和
其中L1，L2和L3中的每一个独立地选自氟，氯，溴或碘，甲氧基，甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)和三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂且任选地包含水的溶剂系统存在下，使选自硫化钠(Na2S)，硫氢化钠(NaHS)及其混合物的硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物在-10℃至30℃的温度下反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与选自LiOH，NaOH，KOH，Na2CO3，NaHCO3，K2CO3和KHCO3碱在8至12的pH下在30℃至70℃的温度下反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基；和
其中L1，L2和L3中的每一个独立地选自氯，溴，甲氧基，甲苯磺酸酯(TsO-，-OSO2-对甲苯)，甲磺酸酯(MsO-，-OSO2-Me)和三氟甲磺酸酯(TfO-，-OSO2-CF3)，优选氯。
例如，所述方法包括
(i)在包含有机溶剂且任选地包含水的溶剂系统存在下，使硫化钠(Na2S)与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物在-10℃和30℃之间的温度下反应；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱在8至12的pH下在30℃至70℃的温度下反应；
其中同时添加硫化钠(Na2S)和所述式(II)的化合物；
其中R1和R2中的每一个独立地选自C1-C6烷基；和
其中L1，L2和L3中的每一个为氯。
例如，所述方法是一种用于制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮的方法，其包括
(i)在包含有机溶剂且任选地包含水的溶剂系统存在下，使选自硫化钠(Na2S)，硫氢化钠(NaHS)及其混合物的硫化物或硫氢化物阴离子与如本说明书中其它地方所定义的式(II)的化合物在-10℃至30℃的温度下反应，其中R1和R2中的每一个为甲基，优选1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮；和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱在8至12的pH下在30℃至70℃的温度下反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
实施例
实施例1：从1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(式(I)的化合物)
步骤(i)
将一个四颈烧瓶装上温度计，pH计，磁力搅拌器并用氮气冲洗。向烧瓶中加入甲醇(13mL)并脱气，再充入氮气。在20-25℃下，在1小时的时间内同时添加Na2S.9H2O(6.72g，0.028mol)的H2O(10.0g)溶液和1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(5.00g，0.023mol)的甲醇(2mL)溶液(Na2S:式(II)的化合物＝1.2:1)。在两种情况下都使用泵来计量溶液。添加完成之后，pH值为约8.3。将反应混合物在20-25℃下再搅拌1小时，在这段时间之后pH降至约7.1，并且剩余少于2％的初始1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮。
步骤(ii)
然后，通过在20-25℃下添加15％的NaOH将pH调节至11-11.5。将反应混合物在20-25℃下搅拌0.5小时，并在需要时通过添加15％NaOH将pH保持在10.5-11。然后将反应混合物升温至40℃并搅拌1小时，同时保持pH在10.5-11。
步骤(iii)
然后将反应混合物冷却至低于35℃的温度，并通过在氮气下真空蒸馏(40-50mbar)除去甲醇。一旦蒸馏完成，将烧瓶再次充满氮气。添加10mL的水和20mL的MTBE，并通过在20-30℃下滴加2N HCl将pH调节至8-8.5。将混合物转移到充满氮气的分液漏斗中，并收集上层有机层。将水相用MTBE(20mL)再次萃取。将合并的有机层在真空下浓缩(25-35mbar，20-25℃)，得到粗2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(5.90g，收率83％)。
如果有任何水残留，则将其在更高的真空下除去(在更大规模的装置中，其可以简单地分离)。蒸馏粗2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(在1-2mbar下bp.为58℃)并准备用于下一步。如上所述，所有方法都在氮气下进行，包括溶剂去除，萃取和相分离。
实施例2：使用不同的添加顺序和条件从1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(式(I)的化合物)
按照实施例1的实验程序，使用下表1中所示的条件和添加顺序，重复从1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)和Na2S·9H2O制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(式(I)的化合物)。
表1
在对比实施例1(Comp.1)中，在Na2S·9H2O上添加1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)。在对比实施例2(Comp.2)中，在1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)上添加Na2S·9H2O。本发明的实施例A在相同条件下进行，但同时添加1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮和Na2S·9H2O。如上表1所示，同时添加两种起始材料时，收率提高。本发明的实施例B，C，D和E使用不同比例的试剂，温度和pH值，并且所有实施例仍然比Comp.1或Comp.2更好。
尽管同时添加1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮(式(II)的化合物)和Na2S·9H2O，但是在Comp.3中仅使用水作为溶剂导致低收率和许多低聚和聚合产物。

Claims (13)

1.用于制备式(I)的化合物的方法，
其中
R1和R2中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基；
所述方法包括
(i)在包含有机溶剂的溶剂系统存在下，使硫化物或硫氢化物阴离子与式(II)的化合物反应
其中
L1，L2和L3中的每一个独立地选自离去基团；和
R1和R2如上所定义；
和
(ii)使从步骤(i)得到的混合物与碱反应；
其中同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2各自独立地选自C1-C6烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1和R2均为甲基。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中L1，L2和L3各自独立地选自氯，溴和碘。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将步骤(i)中的温度保持在-10℃至30℃。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将步骤(ii)中的温度保持在30℃至70℃。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将步骤(ii)中的pH保持在7至12。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(ii)中通过添加碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐来保持pH。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(i)包括
步骤(ia)，其包括在-10℃至20℃的温度下，在1分钟至24小时的时间内同时添加所述硫化物或硫氢化物阴离子和所述式(II)的化合物；和
步骤(ib)，其包括在0℃至30℃的温度下使从步骤(ia)得到的混合物反应1分钟至24小时的时间。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述硫化物或硫氢化物阴离子选自硫化钠，硫氢化钠及其混合物。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法是间歇，半间歇或连续方法。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(I)的化合物被进一步转化成二甲吩草胺，包括其任何对映异构体。
13.用于制备二甲吩草胺的方法，所述方法包括按照前述权利要求中任一项中所定义的方法制备如权利要求1中所定义的其中R1和R2为甲基的式(I)的化合物，然后将所述式(I)的化合物转化成二甲吩草胺。
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