CN119258199A - 特立帕肽或其盐在骨质疏松症治疗和/或预防剂的制备中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供特立帕肽或其盐在骨质疏松症治疗和/或预防剂的制备中的应用，所述骨质疏松症治疗和/或预防剂含有28.2μg的特立帕肽或其盐从而以每周2次的频率每一次给予该量的特立帕肽或其盐。

Description

特立帕肽或其盐在骨质疏松症治疗和/或预防剂的制备中的 应用

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/JP2019/030099，国际申请日是2019年7月31日，中国国家申请号为201980004570.9，进入中国的日期为2020年3月18日，发明名称为“以按每周2次的频率给予特立帕肽或其盐为特征的骨质疏松症的预防或治疗方法”。

技术领域

本发明涉及以按每周2次的频率给予特立帕肽或其盐为特征的骨质疏松症的预防或治疗方法。

背景技术

骨质疏松症被定义为“以骨强度的降低为特征、骨折的危险性容易增大的骨骼疾病”(非专利文献1)，该定义普遍使用。

骨质疏松症的预防和治疗的主要目的可以说是预防或抑制骨折、维持生活功能和QOL(Quality of life；生活质量)等。因骨折所致的疼痛或身体支持功能的降低、随后因运动功能障碍所致的生活功能障碍是严重的问题，因此特别是骨折的危险性高的骨质疏松症的预防和治疗的临床意义可以说是很高的。

基于这样的背景，作为以骨折的危险性高的骨质疏松症为其效能/效果的药剂，开发出了以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂，它们已获得销售许可并实际用于临床现场(非专利文献4、8)。

但是，从安全性的方面来说，以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂还未必称得上足够优异。

已知PTH具有血管平滑肌松弛作用(非专利文献21)。有报告指出，在使用了连日给药用制剂的临床试验中，眩晕显著高于安慰剂组(非专利文献9)。另外还已知，在连日给药用制剂和每周1次给药用制剂从刚给药后起直至数小时后，可能会表现出休克、伴随着暂时性的血压急剧降低的意识消失、惊厥、扑倒(非专利文献4、8)。

或者，还报告了通过特立帕肽醋酸盐给药而多件恶心、呕吐、头痛等(非专利文献9)。例如，还有报告指出，在使用每周1次给药用制剂的临床试验中，恶心频率显著高于安慰剂组，其数值也超过了每周1次给药用制剂组整体的20％，因不良事件所致的停药率也显示出了高达约20％的数值(非专利文献5)。

此外还有报告指出，在使用连日给药用制剂的临床试验中，中等程度的高钙血症(大于10.6mg/dl)的发病比例为11％(安慰剂组为2％)(非专利文献7)。

此外，在使用每周1次给药用制剂或连日给药用制剂的试验中，作为不良事件还观察到了发热(非专利文献6、21)。

通常，关于骨质疏松症的药物治疗中的服药状况，有报告指出，在治疗开始后5年以内52.1％发生脱落，此外，因遵守服药不足所致的骨折抑制的降低、利用康复设施的必要性的提高、医疗费用削减的停滞也被视为问题(非专利文献9)。作为与遵守服药不良相关的因素，可例示出疼痛的存在、副作用、针对胃肠障碍的用药等(非专利文献9)。

另一方面，关于以特立帕肽或其盐作为有效成分的制剂，还指出了治疗持续率低的情况，据报告，12个月的治疗持续率为34.9％(非专利文献22)。关于安全性，已知有因副作用所致的用药依从性的降低的顾虑，有报告指出，在使用每周1次给药用制剂的试验中，导致非严重性的治疗药停药的不良事件在该药剂组中高达14.1％(非专利文献23)。

这样，在以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂中，从安全性的方面出发显示出许多问题，从有效性的方面来看也未必可以说提供了充分的优势。

例如有报告指出，在将每周1次给药用制剂供至骨折危险性高的骨质疏松症患者并以72周作为给药期间的临床试验中，腰椎骨密度在给药开始后48周的时刻升高4.9～6.0％左右(专利文献1(表26)、非专利文献5(FIG.3))。另外有报告指出，在将每周1次给药用制剂用于骨折危险性高的骨质疏松症患者并以24个月作为给药期间的临床试验中，腰椎骨密度在给药开始后48周的时刻升高约6.9％(非专利文献6)。

关于两药剂相关的有效性，已知不仅有骨密度增加效果、而且还有骨折抑制效果。例如有报告指出，在使用连日给药用制剂的临床试验中，椎体骨折的危险性降低65％(非专利文献7)。

另外有报告指出，在近年来的动物实验和临床中报告了特立帕肽的连日给药在椎体等海绵骨多的部位显示出较强的骨形成促进作用，但另一方面会增加四肢骨等皮质骨内的空隙；并且认为在PTH的间歇给药中，由于给药频率不同，对皮质骨的作用可能会不同；等等(非专利文献14)。此外报告了，作为骨吸收标记物之一的CTX在从特立帕肽连日给药开始起24周后与给药开始时相比确认到了给药量依赖性地上升的倾向。

有报告指出，根据广泛用作骨质疏松症模型的卵巢摘除大鼠中的研究，骨密度和骨强度与每1周的特立帕肽的给药量相应地增加(非专利文献14)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/030774号

专利文献2：日本特开平8-73376号公报

专利文献3：国际公开第2000/10596号

非专利文献

非专利文献1：JAMA,(2001),Vol.285,No.6,pp.785-795

非专利文献2：Osteoporos Int,(1999),Vol.9,pp.296-306

非专利文献3：J Bone Miner Metab(2004),Vol.22,pp.569-576

非专利文献4：Teribone(注册商标)皮下注射用56.5μg包装说明书(2018年8月修订)

非专利文献5：J Clin Endocrinol Metab(2012),Vol.97,No.9,pp.3097-3106

非专利文献6：Adv Ther(2017),Vol.34,pp.1727-1740

非专利文献7：N EnglJ Med(2001),Vol.344,No.19,pp.1434-1441

非专利文献8：Forteo(注册商标)皮下注射试剂盒600μg包装说明书(2018年1月修订)

非专利文献9：骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン(骨质疏松症的预防和治疗准则)2015年版

非专利文献10：原発性骨粗鬆症の診断基準(原发性骨质疏松症的诊断基准)(2012年度修订版)

非专利文献11：J Bone Miner Res(1993),Vol.8,pp.1137-1148

非专利文献12：Osteoporos Int(1995),Vol.5,pp.354-370

非专利文献13：J Bone Miner Metab(2004),Vol.22,pp.104-110

非专利文献14：日骨形態誌(日骨形态志)(2018),Vol.28,pp.31-37

非专利文献15：“骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインの改訂について(骨质疏松症用药的临床评价方法的相关准则的修订)”(2017)、薬生薬審発0707第1号

非专利文献16：Bone Vol.45(2009),pp.1053-1058

非专利文献17：J Bone Miner Metab(2008),Vol.26,pp.624-634

非专利文献18：鹿儿岛市医报(2006),Vol.45,No.9“薬剤熱について(关于药剂热)”

非专利文献19：JAPI(2008),Vol.56,pp.418-424

非专利文献20：Calcif Tissue Int(2014),Vol.94,pp.170-175

非专利文献21：Endocrine Reviews(1989),Vol.10,No.4,pp.420-436

非专利文献22：Arch Osteoporos.(2018),13(1)：54,s11657-018-0466-0

非专利文献23：医薬品インタビューフォーム(药品信息提供书)日本标准商品分类编号：872439

非专利文献24：日本内科学会杂志(2012),Vol.101,第4号,pp.1007-1014

非专利文献25：BoneKEy Rep(2014),3,No.512

非专利文献26：川崎医学会志(2010),36(2),pp.153-157

非专利文献27：PLOS ONE 12(4)e0175329“Acute development of corticalporosity and endosteal bone formation from the daily but not weeklyshort-term administration of PTH in rabbit.”

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供安全性和/或有效性优异的利用特立帕肽或其盐的骨质疏松症治疗和/或预防方法、以及含有特立帕肽或其盐作为有效成分的骨质疏松症治疗和/或预防剂。

用于解决课题的手段

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的一个方式的特征在于，其以特立帕肽或其盐作为有效成分，以每周2次的频率每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐。

这些骨质疏松症治疗和/或预防剂以及骨质疏松症治疗方法和/或预防方法显示出优异的安全性和/或有效性。

即，本发明涉及以下的发明等。

[1]一种骨质疏松症治疗和/或预防剂，其含有特立帕肽或其盐作为有效成分，其特征在于，以每周2次的频率每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐。

[2]如上述[1]中所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其后，一周内的2次给药间隔(不包括给药日)为隔2天和3天。

[3]如上述[1]中所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，在将以每周2次的频率给药的期间的周数设为n、将该n周中的一周内的2次给药间隔为2天和3天(不包括给药日)的周数设为m的情况下，(m/n)×100(％)为70％或其以上。

[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，将其进行皮下给药。

[5]上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对于腰椎骨密度小于青年成人平均值的60％的患者给药。

[6]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对既往椎体骨折为1个的患者给药。

[7]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对血清骨钙素浓度小于15.2(ng/mL)的患者给药。

[8]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对年龄为80岁以上的患者给药。

[9]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对男性给药。

[10]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对骨折的危险性高的骨质疏松症患者给药。

[11]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对于具有高龄、既往骨折、低骨密度的全部骨折危险因素的骨质疏松症患者给药。

[12]如上述[1]～[4]中任一项所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，对满足下述(1)～(3)的条件的骨质疏松症患者给药：

(1)年龄为65岁以上；

(2)既往椎体骨折为1个以上5个以下；

(3)腰椎骨密度小于青年成人平均值的80％。

发明的效果

根据本发明，提供安全性和/或有效性优异的含有特立帕肽或其盐作为有效成分的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及骨质疏松症治疗方法和/或预防方法。

附图说明

图1为示出了将本发明的骨质疏松症治疗剂等以每周2次的频率给药2周时，使其给药间隔为隔1天和6天(不包括给药日的情况下，为隔0和5天)、隔2天和5天(不包括给药日的情况下，为隔1天和4天)或隔3天和4天(不包括给药日的情况下，为隔2天和3天)的情况下的给药计划例的图。

图2为示出了将本发明的骨质疏松症治疗剂等以每周2次的频率给药2周时，使其给药间隔为隔3天和4天(不包括给药日的情况下，为隔2和3天)的情况下的给药计划例的图。

图3为示意性示出本发明的实施例中的治疗计划的图。另外，图4～图28为实施例的试验结果相关的图，以下说明各图的详情。

图4是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。“Final”是指用于表示包括在48周的中途中止治疗的患者的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率(％)在内的、各患者的治疗最终时腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率(％)的“治疗最终时”。下段的2行所示的数值是指各周中的治疗患者数。“**”表示p<0.01。

图5是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的血清CTX的变化率中央值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率中央值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。下段的2行所示的数值是指各周中的接受检査的患者数。

图6是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的血清NTX的变化率中央值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率中央值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。下段的2行所示的数值是指各周中的接受检查的患者数。

图7是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的尿中NTX的变化率中央值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率中央值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。下段的2行所示的数值是指各周中的接受检查的患者数。

图8是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的血清OC(骨钙素)的变化率中央值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率中央值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。下段的2行所示的数值是指各周中的接受检查的患者数。“*”表示威尔科克森秩和检验(Wilcoxon rank sum test)p<0.05，“**”表示威尔科克森秩和检验p<0.01。

图9是示出将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的血清P1NP的变化率中央值(％)的推移的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率中央值(％)。“BL”表示基线(Baseline)。下段的2行所示的数值是指各周中的接受检查的患者数。“*”表示威尔科克森秩和检验p<0.05，“**”表示威尔科克森秩和检验p<0.01。

图10是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为70％以上、小于70％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图11是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为75％以上、小于75％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图12是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为80％以上、小于80％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图13是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为85％以上、小于85％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图14是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为90％以上、小于90％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图15是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为70％以上、小于70％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图16是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为75％以上、小于75％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图17是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为80％以上、小于80％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图18是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为85％以上、小于85％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图19是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为90％以上、小于90％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图20是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为70％以上、小于70％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图21是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为75％以上、小于75％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图22是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为80％以上、小于80％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图23是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为85％以上、小于85％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图24是示出对于将本发明的骨质疏松症治疗剂等对骨质疏松症患者给药48周后的大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的推移按照遵守给药间隔的比例为90％以上、小于90％进行分类得到的图。横轴为给药周数，纵轴表示自开始时起的变化率平均值(％)。下段的2行所示的数值是指各周中的作为分析对象的患者数。

图25是示出对于各遵守2～3天给药间隔的比例显示出各特定数值(70％、75％、80％、85％、90％)以上的遵守实绩的骨质疏松症患者给予本发明的骨质疏松症治疗剂等后所观察到的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)在给药开始48周后的变化率平均值(％)的图。

图26是示出对于各遵守2～3天给药间隔的比例显示出各特定数值(70％、75％、80％、85％、90％)以上的遵守实绩的骨质疏松症患者给予本发明的骨质疏松症治疗剂等后的临床骨折的骨折发生比例(％)的图。

图27是示出对于各遵守2～3天给药间隔的比例显示出各特定数值(70％、75％、80％、85％、90％)以上的遵守实绩的骨质疏松症患者给予本发明的骨质疏松症治疗剂等后所观察到的OC在给药开始经过4周后的变化率中央值(％)的图。

图28是示出对于各遵守2～3天给药间隔的比例显示出各特定数值(70％、75％、80％、85％、90％)以上的遵守实绩的骨质疏松症患者给予本发明的骨质疏松症治疗剂等后的恶心(副作用)的出现比例(％)的图。

图29是被测药组和对照药组的基本给药方案。

具体实施方式

以下根据具体实施方式详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施方式的束缚，可以在不脱离本发明主旨的范围内以任意方式实施。

(1)特立帕肽或其盐(以下有时也称为有效成分)：

本发明中，人PTH(1-34)是作为人甲状旁腺激素的人PTH(1-84)的氨基酸序列中的由从N末端侧看的第1位到第34位的氨基酸残基构成的部分氨基酸序列所表示的肽。

本发明中，特立帕肽是指游离体的人PTH(1-34)。特立帕肽也可以为盐的形态。

本发明中，作为特立帕肽的盐，可以举出由特立帕肽以及1种或2种以上的挥发性有机酸形成的任意的盐。作为挥发性有机酸，可例示出三氟乙酸、甲酸、乙酸等。关于游离体的特立帕肽与挥发性有机酸形成盐时的两者的比例，只要可形成该盐就没有特别限定。其中，作为挥发性有机酸，优选乙酸。即，作为本发明中的特立帕肽的盐，可优选例示出特立帕肽醋酸盐。

特立帕肽或其盐可利用本身公知的方法制造来得到(专利文献1～3等)。

(2)给药量：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂中含有的、以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法中所使用的、有效成分每一次的给药量没有特别限定，可优选例示出以下数值。

即，作为有效成分每一次的给药量，更优选为20μg以上、25μg以上、27μg以上、或28μg以上。另外，本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂中含有的作为有效成分每一次的给药量优选为40μg以下，更优选为35μg以下或30μg以下。

其中，有效成分每一次的给药量以特立帕肽计优选为28.2μg或29.2μg。在所使用的特立帕肽为醋酸盐的情况下，可例示出加上醋酸量后的给药量，例如，在使用特立帕肽五醋酸盐的情况下，有效成分每一次的给药量以特立帕肽醋酸盐计优选为30.3μg或31.3μg。因此，本发明中，关于“每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐”这一术语，是指特立帕肽的盐每一次的用量以特立帕肽计为28.2μg的量，在特立帕肽醋酸盐的情况下为30.3μg。

(3)给药频率-给药间隔：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的特征在于，以每周2次的频率给药。

将本发明的骨质疏松症治疗剂等以每周2次的频率给药时，一周内的给药间隔可以为：1)隔1天和6天(不包括给药日的情况下，为隔0和5天)；2)隔2天和5天(不包括给药日的情况下，为隔1天和4天)；或者3)隔3天和4天(不包括给药日的情况下，为隔2天和3天)(图1)。

一周内给药的间隔没有特别限定，最优选为隔3天和4天(不包括给药日的情况下，为隔2天和3天的方式。

若以从初次给药起持续2周的给药方案为例对于一周内给药的间隔为隔3天和4天(不包括给药日的情况下，为隔2天和3天)的方式进行具体说明，则可以通过从初次给药日起第4天或第5天进行给药来进行初次给药周(第1周)的每周2次给药，然后可以通过在第8天给药、第11天或第12天给药来进行第2周的每周2次给药(图2)。

给药的时间带没有特别限定，可以为白天，也可以为晚上。给药的时间带为白天的情况下，该给药可以为上午给药，也可以为下午给药。不过，在合用其他治疗药、基础药(Ca、vD剂等)的情况下，更优选服药时间相互不重合。

在将本发明的骨质疏松症治疗剂等以每周2次的频率给药的期间的周数设为n，其中，将一周内的2次给药的间隔为3天和4天(不包括给药日的情况下，为2和3天)的周数设为m的情况下，(m/n)×100(％)可以为一定值以上，作为该比例的下限，可例示出50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％，该比例的下限优选为80％以上、更优选为90％以上。

例如，将本发明的骨质疏松症治疗剂等以每周2次的频率给药的期间为34天、且一周内的2次给药的间隔为3天和4天(不包括给药日的情况下，为2和3天)的周数为2的情况下，上述的(m/n)×100经计算为2÷(34÷7)×100、即为约41.2(％)。

(4)给药路径-给药部位：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的给药路径没有特别限定，可以向静脉、皮下或肌肉内给药。其中，可优选例示出皮下给药。

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的给药部位也没有特别限定，例如可向上臂部、大腿部或腹部给药。不过，第2次以后的给药中，优选在距离上次给药部位至少3cm左右的部位进行给药。另外，在即将给药前，用手捏起给药部位周边使给药部位及其周边从皮肤表面隆起，由此能够使给药变得容易。

(5)给药期间：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的给药期间没有特别限定，可以根据针对患者的主治医生处方等适当决定。

给药期间的下限没有特别限定，作为给药期间，例如可优选例示出4周以上、8周以上、12周以上、24周以上、48周以上或1年以上。给药期间的上限也同样没有限制，作为给药期间的上限，例如可适当地举出5年以内、4年以内、3年以内或2年以内。

(6)疾病-患者：

(6-1)疾病：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的特征之一在于，以骨质疏松症的治疗和/或预防为目的进行给药。

本发明的骨质疏松症是指“以骨强度的降低为特征、骨折的危险性容易增大的骨骼疾病”(非专利文献1；2000年的NIH共识会议中的定义)，其包括原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症中的任一种。

作为原发性骨质疏松症，可例示出退行期骨质疏松症(闭经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症)、特发性骨质疏松症(妊娠后骨质疏松症、青年性骨质疏松症等)。继发性骨质疏松症是由特定疾病或药剂等原因而诱发的骨质疏松症，作为原因，可以举出特定药剂、类风湿关节炎、糖尿病、甲状腺功能亢进症、性功能异常、废用性、营养性、其他先天性疾病等。作为特定药剂，例如可以举出类固醇。原发性骨质疏松症的诊断基准是公知的(非专利文献10)。

作为本发明的骨质疏松症，可以优选举出骨折的危险性高的骨质疏松症。骨折的危险性高的骨质疏松症可以为具有低骨密度、既往骨折、高龄、大腿骨颈部骨折家族史等危险因素的患者(非专利文献9)。

如上所述，作为以骨折的危险性高的骨质疏松症为其效能/效果的药剂，开发出了以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂，它们已获得销售许可并实际用于临床现场。另外，作为骨折的危险性高的骨质疏松症治疗药，还推进了人抗硬化蛋白抗体的开发。根据这些情况等，本领域技术人员能够容易且明确地识别出骨折的危险性高的骨质疏松症。

作为对个人的骨折绝对危险性进行评价的工具，已知有WHO(世界卫生组织)的FRAX(注册商标)，可以计算出个人未来10年间的骨折发生概率(％)。在日常诊疗中，可以在接受了医疗机构诊断的无症状的高龄者中用作辨别潜在的骨折高危险性者的筛选手段。

(6-2)患者：

本发明的骨质疏松症患者可以为具有至少1个以上的上述骨折危险因素的骨质疏松症患者。作为这样的患者，可优选例示出具有高龄、既往骨折以及低骨密度这3种骨折危险因素的骨质疏松症患者。

另外，本发明的骨质疏松症患者也可以为上述骨折危险因素中的至少一种危险因素满足特定条件(例如：特定阈值以下、特定阈值以上、特定数值范围、有无等)的骨质疏松症患者。

其中，本发明的骨质疏松症患者优选为骨折的危险性高的骨质疏松症患者。作为这样的骨折的危险性高的骨质疏松症患者，可优选例示出满足下述3个条件的骨质疏松症患者。

1)65岁以上。

2)既往骨折为1个以上。

3)腰椎骨密度小于青年成人平均值(Young Adult Mean；有时也称为YAM)的80％。

此处，作为既往骨折，可以优选举出既往椎体骨折，作为既往骨折数，可以优选为1个以上5个以下。另外，也可以使既往椎体骨折为轻度变形(等级1)、中度变形(等级2)或高度变形(等级3)的既往椎体骨折(非专利文献9)。

作为等级1的具体例，可以举出椎体高度降低20～25％的轻度骨折，作为等级2的具体例，可以举出椎体高度降低25～40％的中度骨折，作为等级3的具体例，可以举出椎体高降低40％以上的高度骨折。

本发明的骨质疏松症患者可以为不属于满足下述6个条件中的至少任意一个条件的患者的骨质疏松症患者。

1)被认为具有高骨肉瘤发生危险性的患者。

2)高钙血症的患者。

3)具有原发性的恶性骨肿瘤或者转移性骨肿瘤的患者。

4)骨质疏松症以外的代谢性骨疾病的患者。

5)对于本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂的有效成分或其他特立帕肽制剂具有过敏症的既往史的患者。

6)孕妇或可能已怀孕的妇女。

作为被认为具有高骨肉瘤发生危险性的患者，例如可以举出：Paget骨病患者、显示出高碱性磷酸酯酶值的患者、儿童等和青年者中骨骺线未闭合的患者、在过去接受了认为对骨有影响的放射线治疗的患者。

另外，本发明的骨质疏松症患者可以为不属于满足下述5个条件中的至少任意一个条件的患者的骨质疏松症患者。

1)低血压的患者。

2)具有肾障碍的患者。

3)具有严重的心脏疾病的患者。

4)具有严重的肝功能障碍的患者。

5)具有尿道结石的患者以及具有该既往史的患者。

或者，本发明的骨质疏松症患者可以为具有轻度或中度肾障碍的骨质疏松症患者。肾功能正常、障碍以及障碍的程度可以基于肌酐清除率进行区分。具体地说，可以将肌酐清除率为80mL/分钟以上判定为肾功能正常，为50mL/分钟以上且小于80mL/分钟判定为轻度肾功能障碍，为30mL/分钟以上且小于50mL/分钟判定为中度肾功能障碍。作为肌酐清除率的计算方法，例如可以举出Cockcroft-Gault公式(男性：(140－年龄)×体重/(72×血清肌酐值)、女性：0.85×(140－年龄)×体重/(72×血清肌酐值))作为示例。

另外，本发明的骨质疏松症患者也可以为患者所具有的下述18种因素中的至少任意一种因素中的该各因素分别满足特定条件(例如：特定阈值以下、特定阈值以上、特定数值范围、类别、有无等)的骨质疏松症患者。

1)性别。

2)年龄。

3)身高。

4)体重。

5)BMI。

6)闭经后年数(限于女性、闭经的患者)。

7)50岁以后的非椎体骨折受伤史(限于50岁以上的患者)。

8)50岁以后不伴有明显外力的非椎体骨折受伤史(限于50岁以上的患者)。

9)影响骨代谢的既往史。

10)吸烟。

11)酒精摄入。

12)双亲的大腿骨骨折史。

13)骨质疏松症的前治疗药。

14)25-羟基维生素D。

15)既往椎体骨折数。

16)腰椎骨密度(YAM换算值)(％)。

17)大腿骨颈部骨密度(YAM换算值)(％)。

18)大腿骨近位部整体骨密度(YAM换算值)(％)。

例如，也可以使本发明的骨质疏松症患者为下述的患者等：男性或女性的患者、65岁以上且小于75岁的患者、75岁以上且小于80岁的患者、80岁以上的患者、腰椎骨密度(YAM换算值)(％)小于60％、60％以上且小于70％或70％以上且小于80％的患者、既往椎体骨折数为零的患者、既往椎体骨折数为1个的患者、既往椎体骨折数为2～3个的患者、既往椎体骨折数为4～5个的患者、既往椎体骨折数为6个以上的患者等。

本发明的骨质疏松症患者也可以为下述26项临床检査项目中的至少任意1个项目中的该各项目分别满足特定条件(例：特定阈值以下、特定阈值以上、特定数值范围等)的骨质疏松症患者。

1)血液常规检査项目(计6项)(红细胞数、血红蛋白、红细胞比容、白细胞数、白细胞分类、血小板数)。

2)血液生化学检査项目(计14项)(AST(GOT)、ALT(GPT)、碱性磷酸酯酶、总胆固醇、尿素氮、尿酸、肌酐、CPK、钙、无机磷、钠、钾、氯、白蛋白)。

3)尿检査项目(计6项)(潜血、蛋白、糖、尿胆原、胆红素、pH)。

此处，AST(GOT)是指天冬氨酸氨基转移酶(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)(Aspartateaminotransferase(Glutamic oxaloacetic transaminase))，ALT(GPT)是指丙氨酸氨基转移酶(谷氨酸丙酮酸转氨酶)(Alanine aminotransferase(Glutamic pyruvictransaminase))。此处，CPK是指磷酸肌酸激酶(Creatine phosphokinase)。

另外，本发明的骨质疏松症患者也可以为生命体征(坐位收缩压、坐位舒张压、脉搏率、等等)项目中的至少任意1个项目中的该各项目分别满足特定条件(例如：特定阈值以下、特定阈值以上、特定数值范围等)的骨质疏松症患者。

或者，本发明的骨质疏松症患者也可以为伴随着本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂的服药可能会产生抗药物抗体(例如针对特立帕肽或其盐的抗体等)或中和抗体(例如可能使特立帕肽或其盐的活性衰退或消失的抗体等)的骨质疏松症患者。

另外，本发明的骨质疏松症患者也可以为下述12种标记物中的至少任意1种标记物中的该各标记物分别满足特定条件(例：特定阈值以下、特定阈值以上、特定数值范围等)的骨质疏松症患者。

1)血中标记物(骨钙素、P1NP、NTX、CTX、钙、无机磷、白蛋白、25-羟基维生素D级分)。

2)尿中标记物(NTX、钙、无机磷、肌酐)。

此处，P1NP是指I型前胶原N-前肽(Procollagen type I amino-terminalpropeptide)，NTX是指I型胶原蛋白交联N-端肽(Crosslinked N-telopeptide of type Icollagen)，CTX是指I型胶原蛋白交联C-端肽(Type I collagen crosslinked C-telopeptide)。

作为本发明的骨质疏松症患者，可以举出血中骨钙素浓度小于15.2(ng/mL)的患者、血中骨钙素浓度为15.2(ng/mL)以上且小于21.8(ng/mL)的患者、血中骨钙素浓度为21.8(ng/mL)以上的患者。

或者，作为本发明的骨质疏松症患者，例如可以举出血中骨钙素浓度小于14.8(ng/mL)的患者、血中骨钙素浓度为14.8(ng/mL)以上且小于21.9(ng/mL)的患者、血中骨钙素浓度为21.9(ng/mL)以上的患者。

另外，作为本发明的骨质疏松症患者，例如可以举出血中P1NP浓度小于38.0(μg/L)的患者、血中P1NP浓度为38.0(μg/L)以上且小于58.5(μg/L)的患者、为58.5(μg/L)以上的患者。

或者，作为本发明的骨质疏松症患者，例如可以举出血中P1NP浓度小于37.4(μg/L)的患者、血中P1NP浓度为37.4(μg/L)以上且小于57.3(μg/L)的患者、为57.3(μg/L)以上的患者。

本发明的骨质疏松症患者也可以为具有利用针对骨质疏松症的前治疗药的治疗史的患者。作为针对骨质疏松症的前治疗药，可以举出钙剂、雌性激素剂、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、活性维生素D₃剂、维生素K₂剂、降钙素剂、甲状旁腺激素剂、双膦酸酯剂以及狄诺塞麦(Denosumab)。

此处，作为SERM，可优选例示出雷洛昔芬和巴多昔芬，作为活性型维生素D₃剂，可优选例示出艾地骨化醇、α-骨化醇和骨化三醇，作为维生素K₂，可优选例示出四烯甲萘醌。此外，作为双膦酸酯剂，可例示出依替膦酸盐、阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、米诺膦酸盐、伊班膦酸盐。作为降钙素剂，可例示出鲑降钙素和依降钙素。作为甲状旁腺激素剂，可以举出以上述特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂。

另外，本发明的骨质疏松症患者也可以为罹患其他疾病的、即具有并发症的骨质疏松症患者。作为其他疾病，可以举出糖尿病、高血压、脂质异常症(高脂血症等)、慢性肾脏病(CKD)、类风湿关节炎、痛风、高尿酸血症、认知症、白内障、老年性耳聋、排尿障碍、脑血管疾病、缺血性心脏病等。

或者，本发明的骨质疏松症患者也可以为处于需要护理状态的骨质疏松症患者。

(7)合用：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法也可以与其他药剂合用。其他药剂可以与本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂一起或逐次地(即分开时间地)以相同或不同的路径给药。

作为其他药剂，可以举出上述针对骨质疏松症的前治疗药中的至少1种药剂。或者，作为其他药剂，还可以举出针对上述并发症的治疗和/或预防药。另外，其他药剂也可以为基础药(Ca、vD剂等)。

作为优选的基础药，可以举出vD₃(维生素D₃)剂、镁剂以及钙剂。它们可以任意地组合来合用，也可以制成混合剂。例如可优选例示出混合vD₃和镁的钙剂作为基础药。这样的混合剂优选1天1次晚饭后服药，每1次包括vD₃400IU和镁30mg和钙610mg。

将本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂作为被测药被供至临床试验的情况下，也可以在使受试对象服用上述或相应的基础药的状态下实施该评价(非专利文献15)。需要说明的是，还可以考虑下述思路：合用vD和钙剂时的骨折风险降低性不明确(非专利文献25)；对被测药组和对照药组均给予基础药的情况下，实质上未确认到基础药对于有效性和安全性相关的两组差异的影响。基于这些情况，在临床现场使用本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂的情况下，不必一定使用vD和钙剂。

(8)制剂：

本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂可采取各种制剂形态。通常，从稳定性等方面出发，本制剂优选为含有药学上容许的赋形剂和添加物的注射剂。

赋形剂和添加物没有特别限定，例如可以包含糖醇(甘露醇等)、无机盐(氯化钠等)、糖类(蔗糖等)、氨基酸(蛋氨酸等)。本制剂可以包含缓冲剂，但也可以不包含缓冲剂。本制剂的pH可以适宜地调整，例如可以为3.5～5.5。

本制剂中的有效成分的浓度也没有特别限定，例如可以为50μg/mL以上，也可以为100～200μg/mL。

本制剂为注射剂的情况下，在将有效成分、赋形剂和添加物溶解在适当的溶剂(灭菌水、缓冲液、生理盐水等)中后，利用过滤器等实施过滤和/或灭菌处理，接着填充、密封在经清洗、灭菌处理后的容器中，由此可制造出本制剂。

此处，作为填充用容器，例如可例示出安瓿、小瓶、预充式注射器、袋等。容器的材质没有特别限定，可以举出玻璃、塑料。从强度、处理容易性、安全性等方面出发，可优选例示出塑料作为容器的材质。

例如，可以为将预先填充有药液的带针预充式注射器组装至自动注射器中而得到的自动给药制剂。本发明的骨质疏松症治疗剂等显示出充分的安全性，因此也可以制成在家自己给药用制剂。

(9)有效性：

本发明的骨质疏松症的治疗和/或预防剂以及本发明的骨质疏松症治疗方法和/或预防方法的主要目的为预防或抑制骨折。

(9-1)骨折的预防或抑制：

本发明的骨折包括以骨质疏松症/成骨不全/骨肿瘤等作为原因的疾病性骨折、以交通事故/碰撞等作为原因的外伤性骨折中的任意一种。可以优选举出以骨质疏松症作为原因的骨折。

本发明的骨折包括椎体骨折和非椎体骨折中的任一种。非椎体骨折没有特别限定，例如可以举出大腿骨近位部、桡骨末端、上臂骨近位部、胫骨、骨盆、肋骨等的骨折。作为本发明的骨折，可以优选举出椎体骨折(新发椎体骨折、加重椎体骨折等)。

通常，大腿骨近位部骨折是指高龄者的髋部骨折(hip fracture)，其被理解为与大腿骨近位部的骨折(fractures of the proximal part of the femur)不同的骨折(非专利文献9)。作为大腿骨近位部骨折中包含的骨折，例如可以举出大腿股骨头软骨下骨折(subchondral insufficiency fracture of the femoral head)、大腿骨颈部骨折(femoral neck fracture)、大腿骨颈底骨折(basal neck fracture)、大腿骨转子部骨折(trochanteric fracture)、大腿骨转子下骨折(subtrochanteric fracture)(非专利文献9)。

需要说明的是，由于大腿股骨头软骨下骨折极为少见、难以进行大腿骨颈底骨折的诊断，因此也被被分类在大腿骨颈部骨折、大腿骨转子部骨折中的任一类中，由于大腿骨转子部骨折与大腿骨转子下骨折的区别不明显，因此也可以为将大腿骨近位部骨折大致分成大腿骨颈部骨折和大腿骨转子部骨折这2类的方法(非专利文献9)。由于大腿骨近位部有强调其整体等的含义，因此有时也称为大腿骨近位部整体。

椎体骨折是频率最高的骨质疏松症性骨折、作为骨质疏松症的诊断治疗的指标是很重要的，基于上述原因等，其预防或抑制的临床意义极高(非专利文献9)。另外，大腿骨近位部骨折被会引起生活功能和QOL的恶化，与生命预后也相关(非专利文献9)，因此谋求对于大腿骨近位部骨折进行充分预防、抑制的处置。

椎体骨折作为形态骨折可以与有无临床症状无关地通过通过椎体变形度的程度来判定(非专利文献9)。形态骨折可以被分类成既往骨折和新发骨折。

新发骨折可以为对2个时刻的X射线图像等进行比较而判定为新发生的骨折，既往骨折可以为由治疗开始前的某一时刻的椎体的变形程度来判定的骨折。新发骨折中，将在治疗开始前未变形的椎体在治疗开始后发生了变形的骨折作为新发椎体骨折，也可以将治疗开始后椎体变形的程度增强的骨折区分为加重(worsening)骨折。本申请说明书中，将新发椎体骨折和加重椎体骨折如此地区分来记载。

本发明的椎体骨折包含新发椎体骨折和加重椎体骨折中的任一种。例如，可以从椎体整体的形态来看将其变形的程度进行等级分类，通常设为等级0(正常)、等级1(椎体高度减少约20～25％且椎体面积减少10～20％)、等级2(椎体高度减少约25～40％减少且椎体面积减少20～40％)、等级3(椎体高度减少约40％以上且椎体面积减少40％以上)。新发/加重的区分可以根据Genant的判定基准按照等级增加模式来实施。具体地说，确认到由等级0向等级1、2或3变化时，被诊断为新发椎体骨折；确认到由等级1向等级2或3变化、由等级2向等级3变化时可被视为加重骨折。

本发明的骨折中可将被诊断伴有疼痛等临床症状的骨折称为临床骨折，临床骨折可被分类为临床椎体骨折和临床非椎体骨折。本申请说明书中，将临床非椎体骨折简称为非椎体骨折。临床症状例如为腰背部的急性疼痛等，可以通过受试对象的主诉来确认。

X射线图像或使用MRI的骨折评价法本身是已知的，例如已知有定量的评价法(QM法)、半定量的评价法(SQ法)。SQ法是在1993年由Genant等人提出的方法，截至目前被用于日本国内外的许多临床试验中，由于其证据也已构建，因此能够更优选地使用(非专利文献11)。此外还可以使用Wu等人的方法、福永等人的方法(非专利文献11～13)。

在对骨质疏松症的治疗和/或预防剂进行试验时，优选对其骨折抑制作用进行评价。在对被测药的骨折抑制作用进行评价时，对于将根据过去的临床数据等确认到骨折抑制性的对照药供于同试验并实施同试验而得到的对照药的骨折发生率与被测药的骨折发生率进行比较；对于将基于过去的临床数据等推测得到的针对同试验的受试对象的无治疗骨折发生率与被测药的骨折发生率进行比较；通过实施上述操作等，能够在不对同试验提供安慰剂对照药的情况下来评价同试验中的被测药的骨折抑制作用(骨折风险降低性等)。

(9-2)骨密度的增加：

骨强度由骨密度和骨质这两种因素形成，通常“骨密度”说明骨强度的大约70％，余下的30％左右可由“骨质”说明(非专利文献9)。在以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂、每周1次给药用制剂中，已知不仅有骨折抑制效果，而且还有骨密度增加效果(非专利文献4、5、8、9)。

此处，骨密度典型地是指腰椎的骨盐量。腰椎中骨代谢转化速度快的海绵骨丰富，因此由药物治疗带来的骨密度变化的检测变化的灵敏度也高。另外，在难以进行腰椎骨盐量的评价等情况下，可以由桡骨、第二掌骨、大腿骨颈部、跟骨的骨盐量值来表示该骨密度。另外，青年成人平均值是指20～44岁的骨密度的平均值。

骨密度可通过例如双能X射线吸收测定法、光密度测量法、光子吸收测定法、定量CT法、定量超声波法等本身公知的方法进行测定。

骨密度变化率例如通过下式计算得到。

某一时刻a时的骨密度变化率(％)＝{(该时刻的骨密度－给药开始时的骨密度)/给药开始时的骨密度}×100

另外，本发明中的骨萎缩度是指X射线上骨量减少度。骨萎缩度被分类为无骨萎缩、骨萎缩度I度、骨萎缩度II度以及骨萎缩度III度。该骨萎缩度中的无骨萎缩是指正常状态，具体地说，是指因纵向和横向的骨小梁致密而无法识别骨小梁结构的状态。骨萎缩度I度是指纵向的骨小梁明显的状态，典型地指纵向的骨小梁看起来较细但仍致密地排列、椎体终板也变得明显的状态。该骨萎缩度中的骨萎缩度II度是指以下状态：纵向的骨小梁变得粗糙，纵向的骨小梁看起来粗大，排列粗糙，椎体终板也变淡。该骨萎缩度中的骨萎缩度III度是指以下状态：纵向的骨小梁也变得不清晰，作为整体来看椎体阴影显示出模糊的感觉，与椎间盘阴影之差减少。骨萎缩度例如可以由腰椎侧面X射线图像判定。

(9-3)骨代谢标记物的变动：

骨代谢标记物的变动与骨折的预防或抑制以及骨密度的增加相关。因此，从有效性方面对骨质疏松症治疗剂进行评价等时，对来自受试对象的生物体试样(血液试样、尿试样等)中的骨代谢标记物值进行测定，对其变动(例如给药前的值与给药后的值之差等)进行确认也被认为是有用的(非专利文献9)。

为了从有效性的方面对本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂进行评价，可以观察骨代谢标记物的变动、骨密度的增加或骨折的抑制，在本发明的每周2次给药法且一周内的给药间隔为隔2天和3天(不包括给药日)的给药方式中，优选通过直接观察骨密度的增加或骨折的抑制来评价有效性。

骨代谢标记物大致可分为骨形成标记物和骨吸收标记物。骨形成标记物是在成骨细胞分化的各阶段由成骨细胞直接或间接产生的物质，已知有骨钙素、P1NP等。骨吸收标记物是与破骨细胞的活化、骨吸收相关的物质，已知有NTX、CTX等。

以往，关于使用特立帕肽的连日骨质疏松症治疗，将特别是在早期确认到从给药开始起迅速上升的骨形成标记物与骨吸收标记物的背离称为“合成代谢窗口(Anabolicwindow)”，其被认为是从给药早期起的骨密度上升的机制(非专利文献24)。本发明的骨质疏松症治疗和/或预防剂中，也可以将特别是在给药开始的早期(例如从给药开始起数个月以内)的骨代谢标记物的变动、例如“合成代谢窗口”作为治疗监控用的指标。

但是，本发明的每周2次给药法且一周内的给药间隔为隔2天和3天(不包括给药日)的给药方式中，关于骨代谢标记物与有效性的相关性，可以与以往的特立帕肽治疗法明确区分。因此，在相同给药方式中，在对有效性进行评价时，更优选直接观察骨密度的增加或骨折的抑制而非骨代谢标记物的变动。

此外，有报告指出，根据在作为骨质疏松症模型通用的卵巢摘除大鼠(非专利文献14～15)中的研究，在特立帕肽的给药频率高的情况下，皮质骨的空隙会与给药量相应地增加(非专利文献14)。

另外有报告指出，特立帕肽可用作骨折的危险性高的骨质疏松症的治疗药，在作为其对象的患者中，皮质骨的空隙会根据高龄或病情而增加；其中报告了，为了使利用特立帕肽的治疗效果最大化，考虑患者的病情和特立帕肽的药理作用的特征的治疗策略是必要的；等等(非专利文献14)。

因此，在本发明的治疗或预防中，优选下述方式：使与骨密度增加或骨折抑制率相关的骨形成标记物增加、同时与皮质骨的空隙化和多孔化关系密切的骨吸收标记物的血中浓度或尿中浓度的经时减少或经时增加得到抑制。作为与皮质骨的空隙化和多孔化关系密切的骨吸收标记物，可例示出NTX、CTX。并且，作为这样的本发明的方式，可以为在反复给药时以不会使骨吸收持续亢进的程度适当地空出给药与给药的间隔的方式，更具体地说，例如可例示出给药量以特立帕肽换算计为28.2μg的治疗或预防，其中可优选例示出本发明的每周2次给药法(其中，1次给药量以特立帕肽换算计为28.2μg)且一周内的给药间隔为隔2天和3天(不包括给药日)的给药法。

(10)安全性：

(10-1)不良事件和副作用：

可以将在给予了药剂的患者中产生的全部不优选的或意图之外的疾病和该疾病的征候称为不良事件(Adverse event；AE)。

不良事件中，可以将不能否定与药剂的因果关系的情况称为副作用。此处，不能否定因果关系除了包括确认到因果关系的合理可能性以外，还包括不能评价为不具有因果关系的合理可能性的情况。

不良事件大致可分为严重不良事件和非严重不良事件，以下6种不良事件可以作为严重不良事件，可以将严重不良事件以外的情况作为非严重不良事件。

1)致死(死亡)。

2)威胁生命(死亡的风险)。

3)为进行治疗需要住院或延长住院期间(住院或住院期间的延长)。

4)陷入持续或显著的障碍/功能不全(障碍)。

5)造成先天异常(先天异常)。

6)其他医学上的重要状态(障碍的风险、基于上述1)～4)为严重)。

另外，不良事件中，除了严重性、因果关系性以外，还可根据其程度大致区分，例如可以考虑以下3种程度。

1)轻度：暂时性、容易耐受的程度。

2)中度：在常规活动中招致故障的程度。

3)高度：不能进行常规活动的程度。

或者，从经时变化的方面出发，不良事件的转换期例如还可分类为已恢复(recovered/resolved)、恢复中(recovering/resolving)、未恢复(not recovered/notresolved)、已恢复但有后遗症(recovered/resolved with sequelae)、死亡、不明。

利用安全性对某种药剂与其他药剂进行比较时的方法没有特别限制，例如可以着眼于某种不良事件，针对其出现频率、严重性、因果关系、转换期和/或程度进行比较。或者也可以从由于不良事件整体或其一部分或者副作用整体或其一部分所致的给药中断的方面出发对两制剂进行比较。

不良事件可以包括临床检査值和生命体征的异常。

不良事件没有特别限定，可根据系统器官分类(System Organ Class；SOC)进行分类。不良事件的系统器官分类可如下例示出。

1)Infections and infestations(感染症和寄生虫症)

2)Gastrointestinal disorders(胃肠障碍)

3)Musculoskeletal and connective tissue disorders(肌肉骨骼系和结缔组织障碍)

4)Injury,poisioning and procedural complications(损伤、中毒以及手术并发症)

5)General disorders and administration site conditions(一般/全身障碍和给药部位症状)

6)Skin and subcutaneous tissue disorders(皮肤和皮下组织障碍)

7)Nervous system disorders(神经系统障碍)

8)Respiratory,thoracic and mediastinal disorders(呼吸器官、胸廓和纵隔障碍)

9)Eye disorders(眼障碍)

10)Metabolism and nutrition disorders(代谢和营养障碍)

11)Investigations(临床检査)

12)Neoplasms benign,malignant and unspecified(inclcysts and polyps)(良性、恶性和性质不明的新生物(包括囊肿和息肉))

13)Ear and labyrinth disorders(耳和迷路障碍)

14)Cardiac disorders(心脏障碍)

15)Vascular disorders(血管障碍)

作为被分类为“感染症和寄生虫症”的不良事件，可例示出上咽头炎、流行性感冒。作为被分类为“神经系统障碍”的不良事件，可例示出头痛、浮动性眩晕。作为被分类为“呼吸器官、胸廓和纵隔障碍”的不良事件，可例示出上呼吸道的炎症。作为被分类为“胃肠障碍”的不良事件，可例示出恶心、呕吐、便秘。作为被分类为“皮肤和皮下组织障碍”的不良事件，可例示出湿疹。作为被分类为“肌肉骨骼系和结缔组织障碍”的不良事件，可例示出变形性关节病。作为被分类为“一般/全身障碍和给药部位症状”的不良事件，可例示出倦怠感、注射部位出血、发热。作为被分类为“障碍、中毒以及手术并发症”的不良事件，可例示出挫伤。

如上所述，已经报告了通过特立帕肽醋酸盐给药多观察到恶心、呕吐、头痛等(非专利文献9)。另外还报告了，在使用以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂的临床试验中，眩晕显著高于安慰剂组(非专利文献9)，另外还已知，在以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂从刚给药后直至数小时后，可能会表现出休克、伴随着暂时性的血压急剧降低的意识消失等(非专利文献4、8)。

因此，本发明中的治疗或预防中，优选尽可能抑制恶心、呕吐、头痛等、(浮动性)眩晕、休克、血压降低、意识消失之类的不良事件或副作用中的至少任意一种不良事件或副作用的出现频率、严重性和/或程度的方式。

(10-2)治疗持续：

如上所述，通常关于骨质疏松症的药物治疗中的服药状况，已经报告了在治疗开始后5年以内52.1％发生脱落，此外，因遵守服药不足所致的骨折抑制的降低、利用康复设施的必要性的提高、医疗费削减的停滞也被视为问题(非专利文献9)。作为与遵守服药不良相关的因素，可例示出疼痛的存在、副作用、针对胃肠障碍的服药等(非专利文献9)。并且，另一方面，关于以特立帕肽或其盐作为有效成分的制剂，还指出了治疗持续率低的情况，据报告，12个月的治疗持续率为34.9％(非专利文献22)。

因此认为，提供利用特立帕肽或其盐且发挥出更高的治疗持续率的药物治疗除了可改善个体患者的生活以外，还在社会福利、医疗经济之类的公共领域具有较高的意义。

根据以上所述，本发明的治疗或预防中优选显示出高治疗持续率的方式。

[实施例]

以下举出实施例更详细地说明本发明。但本发明并不受以下实施例的束缚，可以在不脱离本发明的主旨的范围内以任意的方式实施。

(实施例1)

1.试验方法：

将受试对象随机地分配至被测药组和对照药组中的任一组中，如图3所示，对于被测药组的各受试对象进行被测药和对照药安慰剂的给药，对于对照药组的各受试对象进行对照药和被测药安慰剂的给药，给药中，利用双盲法进行48周皮下给药。另外，任一组的受试对象均以每天一次的频率在晚饭后服用标准合用药2片。

在各受试对象取得临床试验同意之前的8周以内使用有骨质疏松症治疗药的情况下，实施清洗。清洗中，将针对骨质疏松症治疗的前治疗药的最终服药/注射日的翌日作为清洗的第1天，临床试验药的临床试验开始日为清洗8周(56日)以后即可。不过，原则上，使从取得同意起到临床试验药的治疗开始的期间不超过12周(84日)。

临床试验责任医生或临床试验职责医生在临床试验药的治疗开始后认定受试对象符合规定基准的情况下，中止该受试对象的临床试验。规定的基准为不良事件、效果欠缺、无法随访调查、临床试验责任医生或临床试验职责医生的判断、严重脱离临床试验实施计划书、临床试验药给药的顺从性不良、受试对象的申诉、或者委托者的判断。

1.1.被测药：

被测药为在1支中含有0.2g药液的自动注射器制剂，是在将1支总量给药时，以特立帕肽计给药28.2μg(以特立帕肽醋酸盐计为30.3μg)的制剂。药液被预先填充在组装到自动注射器中的带针预充式注射器中，自动注射器是对人体进行药液的皮下注射所使用的器具。

1.2.被测药安慰剂：

被测药安慰剂是在与被测药的外观比较中无法分辨的自动注射器制剂，其是实质上不含有特立帕肽的制剂。

1.3.对照药：

对照药为小瓶制剂，是在1小瓶中以特立帕肽计含有63.3μg(以特立帕肽醋酸盐计含有67.9μg)的冷冻干燥注射用制剂。需要说明的是，在将加入日本药典生理食盐液1mL进行溶解而得到的药液利用注射器给药的情况下，对照药是以特立帕肽计给药56.5μg的制剂。

1.4.对照药安慰剂：

对照药安慰剂是在与对照药的外观比较中无法分辨的冷冻干燥注射用制剂，其是实质上不含有特立帕肽的制剂。

1.5.标准合用药：

标准合用药是混配有维生素D₃和镁的钙剂(New Calcichew(注册商标)D₃；销售商为日东化学药品工业株式会社；销售商为武田化学药品工业株式会社)。在2片标准合用药中包含沉降碳酸钙1525mg(以钙计为610mg)、碳酸镁118.4mg(以镁计为30mg)、胆钙化醇(维生素D₃)400IU以及各种添加物。

1.6.每周2次的频率：

每周2次的频率中的给药间隔原则上为隔3～4天(中间隔2天、中间隔3天)。此处的原则上的给药间隔(隔3～4天)是指，将连续的2次给药中的任意一次给药的给药日作为第1天，在第4天或第5天进行另一次给药。例如，在某一周的星期一给药的情况下，如下所示，下一给药日原则上为星期四或星期五。

(原则上的给药间隔的1例)

星期一第1天给药

星期二第2天

星期三第3天

星期四第4天或星期五第5天给药

1.7.受试对象：

受试对象为具有“高龄”、“既往骨折”、“低骨密度”全部三种骨折危险因素的骨质疏松症患者。更具体地说，受试对象为全部满足下述条件(1)～(6)(满足选择基准)、不满足下述(7)～(25)的条件中的任一(满足除外基准)的原发性骨质疏松症患者。由于受试对象是具有“高龄”、“既往骨折”、“低骨密度”全部三种骨折危险因素(满足以下的条件(2)～(4))的骨质疏松症患者，因此是骨折的危险性高的骨质疏松症患者。

[1]选择基准：

(1)基于原发性骨质疏松症的诊断基准(2012年度修订版)诊断为原发性骨质疏松症的患者。

(2)取得同意时的年龄为65岁以上的男女。

(3)椎体的Th4～L4(第4胸椎～第4腰椎)的既往骨折为1个以上5个以内的患者。

(4)预备登记时的腰椎(L2～L4)骨密度小于青年成人平均值的80％的患者。

(5)能够独立步行的外来患者。

(6)在被测药等的初次给药前掌握自我注射技术，临床试验责任医生或临床试验职责医生判断为能够进行被测药等的管理和给药的患者。

[2]除外基准：

(7)被诊断为继发性骨质疏松症的患者。

(8)具有呈现出骨质疏松症以外的骨量减少的疾病的患者。

(9)在X射线观察中具有认为影响腰椎骨密度的评价的下述观察的患者。

·在腰椎L2～L4的任一者中确认到明显的椎体骨折。

·在腰椎L2～L4的任一者中确认到明显的骨硬化。

·确认到明显的侧弯、前弯、后弯。

·确认到明显的变形性脊椎症性变化。

·其他异物的混入等被骨评价委员判定为不适合。

需要说明的是，“骨评价委员”是构成为了对所有患者的骨量评价和骨折评价进行均等评价而设置的“骨评价委员会”的委员。各评价委员由骨质疏松症的图像诊断的专家构成。

(10)实施了椎体手术的患者。

(11)主诉怀疑椎体骨折的急性疼痛的患者{从取得同意12周(84日)前起至治疗开始日为止表现出急性的腰背部痛或加重，需要增加镇定和消炎镇痛剂等的治疗的患者}。

(12)问诊的可靠性判断为较低的患者(至少不包括认知症的患者)。

(13)具有严重的肾疾病、肝疾病或心疾病的患者(其中，此处的“严重的肾疾病”是指在预备登记前所规定的检査中血清肌酐值显示为2mg/dL以上，“严重的肝疾病”是指在预备登记前所规定的检査中AST(GOT)或ALT(GPT)值显示为基准值上限的2.5倍以上或100IU/L以上，“严重的心疾病”是指以“关于医药品的副作用的严重度分类基准(1992年6月29日药安发第80号)”中示出的等级2为参考进行的判断)。

(14)容易引起支气管哮喘、发疹(红斑、膨疹等)等过敏症状的体质的患者。

(15)在预备登记前所规定的检査中血清钙值为11.0mg/dL以上的患者。

(16)在预备登记前所规定的检査中碱性磷酸酯酶值为基准值上限的2倍以上的患者。

(17)Paget骨病的患者。

(18)合并有原发性恶性骨肿瘤或者转移性骨肿瘤、或具有既往的患者。

(19)合并有恶性骨肿瘤或在过去5年以内具有既往的患者。

(20)在过去接受了认为对骨有影响的放射线治疗的患者。

(21)在过去接受了特立帕肽制剂或抗RANKL抗体制剂的给药的患者。

(22)在取得同意前52周(364天)以内接受了双膦酸酯制剂的给药的患者(其中，在根据药剂的用法设定了一定间隔的期间的药剂中，为将该期间与取得同意前52周(364天)相加的天数)。

(23)在取得同意前26周(182天)以内进行了其他临床试验药的给药的患者。

(24)在取得同意日接受了下述(A)～(G)骨质疏松症治疗药的给药的患者(但是，若在治疗开始之前能够进行8周(56天)以上的清洗(是指为了排除前治疗药的影响等的休药)，则可选择作为对象)。

(A)降钙素制剂。

(B)活性型维生素D₃制剂。

(C)维生素K制剂。

(D)依普黄酮制剂。

(E)雌激素制剂。

(F)SERM制剂。

(G)蛋白同化激素制剂。

(25)其他在实施本临床试验时由临床试验责任医生或临床试验职责医生判断为不适合的患者。

1.8.对被测药组和对照药组的给药：

将受试对象随机地分配至被测药组或对照药组中的任一组，如图3所示，对于被测药组的各受试对象进行被测药和对照药安慰剂的给药，对于对照药组的各受试对象进行对照药和被测药安慰剂的给药，给药中，利用双盲法进行48周皮下给药。另外，任一组的受试对象均以每天一次的频率在晚饭后服用标准合用药2片。

被分配至被测药组的各患者中，每周进行2次1支被测药的皮下注射(自我注射至上臂部、大腿部、腹部的任一部位)。给药间隔原则上为3～4天(中间隔2天、中间隔3天)。进一步将对照药安慰剂1小瓶在用时溶解在1mL的日本药典生理食盐液中，将所得到的溶液对该患者进行每周1次的皮下注射(到医院注射)。

被分配至对照药组的各患者中，每周进行2次1支被测药安慰剂的皮下注射(自我注射至上臂部、大腿部、腹部的任一部位)。进一步将对照药1小瓶在用时溶解在1mL的日本药典生理食盐液中，将所得到的溶液对该患者进行每周1次的皮下注射(到医院注射)。

试验的有效性的主要评价项目为腰椎骨密度变化率(第2～第4腰椎)。

试验的有效性的次要评价项目为大腿骨骨密度变化率、腰椎骨密度变化率(第1～第4腰椎)、新发椎体骨折发生率、加重椎体骨折发生率、(新发和加重)椎体骨折发生率、临床骨折(临床椎体骨折、非椎体骨折)发生率、脆弱性临床骨折发生率、脆弱性非椎体骨折发生率以及骨代谢标记物。

试验的安全性评价项目为不良事件、生命体征、临床检査以及免疫原性。

1.9.骨密度变化率的测定：

腰椎骨密度和大腿骨骨密度的各骨密度变化率的测定方法如下述表1-1所示。

[表1-1]

表1-1

1.10.椎体骨折的评价：

椎体骨折的评价方法如下述表1-2所示。

[表1-2]

表1-2

1.11.临床骨折(临床椎体骨折和非椎体骨折)的评价：

将从治疗开始起到48周后(中止时)为止，有受试对象的主诉(临床症状)，且临床试验责任医生或临床试验职责医生通过X射线照片或MRI等确认到骨折的情况作为临床骨折。特别是受试对象主诉腰背部的急性疼痛的情况下，进行X射线拍摄来确认有无骨折。

评价内容为骨折发生日(受试对象发生该临床症状的天数)、骨折部位(椎体、大腿骨近位部、桡骨、上臂骨、其他)、有无大的外力、骨折的判断依据(X射线拍摄/MRI、来自其他科室/其他医院的信息、其他)、X射线/MRI拍摄日。

1.12.骨代谢标记物的检査：

骨代谢标记物的检査方法如下述表1-3所示。

[表1-3]

表1-3

1.13.不良事件的调查：

临床试验责任医生或临床试验职责医生在各受试对象的取得同意日～最终给药日起1周后根据来自受试对象的自发报告、问诊以及各种检査对不良事件进行调查。

调查项目为不良事件名称、出现日、临床试验药的给药状况、消失日、转换期、严重度分类、严重理由、程度、与临床试验药和标准合用药的因果关系、在注射部位发生不良事件的情况下的该部位、以及临床试验有无中止。

1.14.生命体征的测定：

生命体征的测定方法如下述表1-4所示。

[表1-4]

表1-4

1.15.临床检査：

临床检査的方法如下述表1-5所示。

[表1-5]

表1-5

1.16.免疫原性的评价：

临床试验责任医生或临床试验职责医生在各检査日的临床试验药给药前采集被测物(血液)并保存。在被测物回收后进行针对临床试验药的抗药物抗体的测定。仅对抗药物抗体呈阳性的检体进行中和抗体的测定。

2.试验结果：

2.1.有效性的分析对象者：

显示治疗同意的受试对象为859名，其中553名进行了临床试验登记，接受治疗，76名中断治疗，477名完成治疗。将接受治疗的553名中的作为有效性的分析对象者的551名的背景(概要)示于下述表2-1。表2-1中显示出，被测药组与对照药组之间的背景不存在显著偏差，骨折风险也大致相同。

[表2-1]

表2-1：有效性的分析对象者的背景(概要)

2.2.平均给药次数和平均给药期间：

将接受治疗的553名中的平均给药次数和平均给药期间示于下述表2-2和2-3中。需要说明的是，关于平均给药次数，由于以被测药作为实际药物(MN-10-T AI)进行给药的受试对象给予对照药的安慰剂(MN-10-T安慰剂)、以对照药作为实际药物(MN-10-T)进行给药的受试对象给予被测药的安慰剂(MN-10-T AI安慰剂)(图29)，因此计算出被测药实际药物、对照药安慰剂、被测药安慰剂、对照药实际药物这4种制剂的平均给药次数。

[表2-2]

表2-2：平均给药次数(次)

[表2-3]

表2-3：平均给药期间(周)

	平均给药期间
		被测药组	43.9
对照药组	42.8

可以认为，将被测药组的被测药实际药物与对照药组的被测药安慰剂、被测药组的对照药安慰剂与对照药组的对照药实际药物进行比较时，平均给药次数没有显著差异。

平均给药期间被认为在被测药组与对照药组无差异。需要说明的是，未达到48周的原因是包括了在中途中止的案例。

2.3.腰椎、大腿骨颈部和大腿骨近位部整体各自的骨密度变化率平均值的时间的 推移：

将有效性的分析对象者中的腰椎(第2～第4腰椎)、腰椎(第1～第4腰椎)、大腿骨颈部和大腿骨近位部整体各自的骨密度变化率平均值的时间的推移示于下述表2-4～2-7中。表内的数值表示从开始时起的变化率平均值(％)。

另外，将有效性的分析对象者中的腰椎(第2～第4腰椎)骨密度变化率平均值的时间的推移示于图4。

[表2-4]

表2-4：腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的时间的推移

	24周后	48周后	最终
				被测药组	5.0**	7.5**	7.3**
对照药组	3.8	6.0	5.9

**：p<0.01(基于t-学生检验的统计分析结果)

[表2-5]

表2-5：腰椎骨密度(第1～第4腰椎)的变化率平均值(％)的时间的推移

	24周后	48周后	最终
				被测药组	4.8**	7.2**	7.1**
对照药组	3.5	5.5	5.4

**：p<0.01

[表2-6]

表2-6：大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的时间的推移

	24周后	48周后	最终
				被测药组	1.6	2.1	2.0
对照药组	1.0	1.4	1.4

[表2-7]

表2-7：大腿骨近位部整体骨密度的变化率平均值(％)的时间的推移

	24周后	48周后	最终
				被测药组	1.3	1.8	1.8
对照药组	1.0	1.3	1.3

与基于对照药的治疗相比，基于被测药的治疗在腰椎骨密度、大腿骨颈部骨密度以及大腿骨近位部整体骨密度的任一者中均显示出更高的增加率。特别是腰椎骨密度显著增高。

将基于被测药的治疗与基于对照药的治疗进行比较时，认为每1周的特立帕肽的给药量实质上相同。另一方面，有报告指出，骨密度和骨强度与每1周的特立帕肽的给药量相应地增加(非专利文献14)。因此可以认为，基于被测药的治疗被认为比基于对照药的治疗更显著这一结果可以与以往的医疗技术明确区分。

将有效性的分析对象者以开始时的腰椎(第2～第4腰椎)骨密度或既往椎体骨折数作为指标分成亚组，将对于腰椎(第2～第4腰椎)在最终时的骨密度变化率平均值进行分析的结果示于下述表2-8和2-9中。表内的数值表示从开始时起的变化率平均值(％)。

[表2-8]

表2-8：利用开始时的腰椎(第2～第4腰椎)骨密度进行分类的腰椎(第2～第4腰椎)在最终时的骨密度变化率平均值

[表2-9]

表2-9：利用既往椎体骨折数进行分类的腰椎(第2～第4腰椎)在最终时的骨密度变化率平均值

据报告，由于腰椎骨密度1SD降低使椎体骨折的危险性达到2.3倍(非专利文献9)。

以开始时的腰椎骨密度和既往椎体骨折数作为指标，对给药所致的腰椎骨密度的增加进行分析，结果随着开始时的腰椎骨密度的降低，给药所致的腰椎骨密度的增加倾向于增高；反之，在既往椎体骨折数上升时，给药所致的腰椎骨密度的增加倾向于降低。

将有效性的分析对象者以开始时的血清骨钙素值作为指标分成亚组，对于腰椎(第2～第4腰椎)和大腿骨颈部的骨密度变化率平均值的时间的推移进行分析并将结果示于下述表2-10和2-11中。表内的数值表示从开始时起的变化率平均值(％)。

[表2-10]

表2-10：腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的时间的推移

[表2-11]

表2-11：大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的时间的推移

将有效性的分析对象者以开始时的血中P1NP值作为指标分成亚组，对于腰椎(第2～第4腰椎)和大腿骨颈部的骨密度变化率平均值的时间的推移进行分析并将结果示于下述表2-12和2-13。表内的数值表示从开始时起的变化率平均值(％)。

[表2-12]

表2-12：腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)的时间的推移

[表2-13]

表2-13：大腿骨颈部骨密度的变化率平均值(％)的时间的推移

基于上述4个表的数据，计算出将开始时的OC或P1NP浓度最低的亚组在最终时的骨密度变化率平均值(被测药组)除以开始时的OC或P1NP浓度最低的亚组在最终时的骨密度变化率平均值(对照药组)而得到的值，将结果示于下述表2-14中。

[表2-14]

表2-14：

从以血中OC浓度比较低(例如小于15.2(ng/mL))的患者作为对象的大腿骨颈部骨密度增加效果的观点出发，基于被测药的治疗被认为是特别优异的。

2.4.椎体骨折发生率：

将有效性的分析对象者中的基于Kaplan-Meier法的新发椎体骨折发生率和加重椎体骨折发生率的时间的推移等示于下述表2-15和2-16中。

[表2-15]

表2-15：新发椎体骨折发生率的时间的推移等

[表2-16]

表2-16：加重椎体骨折发生率的时间的推移等

2.5.临床椎体骨折发生率：

将有效性的分析对象者中的基于Kaplan-Meier法的临床椎体骨折发生率的时间的推移等示于下述表2-17。

[表2-17]

表2-17：临床椎体骨折发生率的时间的推移等

根据以上的椎体骨折发生率数据可研究出，与基于对照药的治疗相比，基于被测药的治疗从整体抑制椎体骨折的方面出发也是更优异的。

2.6.骨吸收标记物：

将有效性的分析对象者中的骨吸收标记物的时间的推移示于下述表2-18～2-20中。

[表2-18]

表2-18：血清CTX的时间的推移

[表2-19]

表2-19：血清NTX的时间的推移

[表2-20]

表2-20：尿中NTX的时间的推移

与利用对照药的治疗相伴的骨吸收标记物的时间推移相比，利用被测药的治疗相伴的骨吸收标记物的时间推移相同或稍被抑制(图5～7)。

非专利文献17中报告了被测药的连日给药使骨吸收标记物亢进等内容。此外，在非专利文献27中，在通过被测药的连日给药产生的皮质骨的空隙表面确认到了显示出骨吸收的侵蚀面(参照Fig.7c等)，因此暗示出皮质骨的多孔化与骨吸收的亢进具有密切的关系。根据这些文献的内容等推测，此处的每周2次给药治疗中的骨吸收标记物的时间推移暗示出，每周2次给药治疗是与每周1次的给药治疗相比更不会显示出使皮质骨空隙率增加之类的骨代谢转化亢进的治疗。

2.7.骨形成标记物：

将有效性的分析对象者中的骨形成标记物的时间的推移示于下述表2-21和2-22。

[表2-21]

表2-21：血清OC的时间的推移

*：威尔科克森秩和检验p<0.05

**：威尔科克森秩和检验p<0.01

[表2-22]

表2-22：血清P1NP的时间的推移

*：威尔科克森秩和检验p<0.05

**：威尔科克森秩和检验p<0.01

与利用对照药的治疗相伴的骨形成标记物的时间推移相比，利用被测药的治疗相伴的骨形成标记物的时间推移为更高水平(图8～9)。特别是在给药开始后的早期(此处是指从给药开始起到12周后左右为止)，与每周1次给药治疗相比，每周2次给药治疗显著提高骨形成标记物的变化率。即，可考察为骨形成亢进优异，可以认为每周2次给药治疗比每周1次给药治疗显示出更大的骨密度增加率的可能性。

2.8.安全性：

安全性的分析对象被定义为在治疗期进行了至少1次以上的被测药或对照药的给药的受试对象，进行以下的合计分析。治疗期间出现的不良事件(Trearment-emergentadverse event,TEAE)是指在治疗期中表现出的不良事件。

2.8.1.不良事件和副作用的表现率(概要)：

[表2-23]

表2-23：不良事件和副作用的表现率

与基于对照药给药的副作用表现率相比，基于被测药给药的副作用表现率大幅降低。

[表2-24]

表2-24：TEAE相关的不良事件和副作用的表现率

*：p<0.01

将副作用表现率分成TEAE的副作用表现率、严重的不良事件的副作用表现率以及其他重要的不良事件的副作用表现率这三类进行分析，结果在任一副作用表现率中，基于被测药给药的副作用表现率均显著低于基于对照药给药的副作用表现率。此处，重要的不良事件被定义为严重或者导致中止的不良事件。另外，将从“重要的不良事件”中除去“严重的不良事件”的不良事件作为“其他重要的不良事件”。

2.8.2.表现率比较高的不良事件和副作用的表现率(恶心、呕吐等)：

[表2-25]

表2-25：表现率比较高的恶心、呕吐等相关的不良事件和副作用的表现率

*：p<0.05、**：p<0.01

在两组中共通的表现率比较高的恶心、呕吐等相关的不良事件和副作用的表现率在被测药组中显示出比对照药组更低的倾向。另外，“头痛”、“发热”等不良事件和副作用表现率在被测药组中也显示出比照药组更低的倾向。

2.8.3.按器官区分的不良事件和副作用的表现率(神经系统障碍等)：

[表2-26]

表2-26：按器官区分的神经系统障碍等相关的不良事件和副作用的表现率

将不良事件和副作用按器官进行合计分析，结果在神经系统障碍、胃肠障碍、一般/全身障碍和给药部位的状态、心脏障碍、血管障碍中的任一障碍或状态中，不良事件和副作用的表现率在被测药组中均显示出比对照药组更低的倾向。

2.8.4.不良事件和副作用的表现率(休克、血压降低、意识消失)和血压变化的经 时变化：

[表2-27]

表2-27：休克等相关的不良事件和副作用的表现率

如上所述，还已知PTH的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂在从刚给药后起至数小时后可能会出现休克、伴随有暂时性的急剧血压降低的意识消失、惊厥、扑倒(非专利文献4、8)。

此处，针对与血压降低关联的事件，不良事件和副作用的表现率在被测药组中显示出比对照药组更低的倾向。此外，针对与休克、意识消失关联的事件，在被测药组完全未确认到不良事件和副作用的出现，显示出优异的安全性。

[表2-28]

表2-28：给药后相对于给药前的收缩压变化的经时推移

在被测药组中，收缩压变化量(给药后值－给药前值)的平均值在任一检査时期(0、4、12、24和48周后)的降低倾向均是同样的。另一方面，与被测药组相比，对照药组中的该平均值特别在0、4、12周后的降低幅度更大。关于血压降低的程度，被测药组为-6.3～-9.4mmHg、对照药组为-7.4～-12.2mmHg，被测药组中的血压降低比对照药组中的血压降低更缓和。

[表2-29]

表2-29：给药后相对于给药前的舒张压变化的经时推移

在被测药组中，舒张压变化量(给药后值－给药前值)的平均值在任一检査时期(0、4、12、24和48周后)的降低倾向均是同样的。另一方面，对照药组中，该平均值在0、4、12周后的降低幅度增大。关于血压降低的程度，被测药组为-4.2～-6.3mmHg、对照药组为-4.3～-8.0mmHg，被测药组中的血压降低比对照药组中的血压降低更缓和。

2.8.5.按年龄区分的不良事件和副作用的表现率：

[表2-30]

表2-30：按年龄区分的不良事件和副作用的表现率

在被测药组中更显著地观察到了由于高龄化而使副作用频率的表现率降低的倾向，特别是在80岁以上的被测药组的患者中，副作用频率的表现率显著降低。

2.8.6.按性别区分的不良事件和副作用的表现率：

[表2-31]

表2-31：按性别区分的不良事件和副作用的表现率

与对照药组相比，被测药组中，不论男女均显示出优异的安全性，特别是在男性中副作用表现率显著降低。

2.8.7.治疗持续性：

[表2-32]

表2-32：治疗持续性

治疗持续性在被测药组中显示出比对照药组更高的倾向。

[表2-33]

表2-33：治疗中止理由

因不良事件所致的治疗中止的比例在被测药组中比照药组更低。另外，小于24周的因不良事件所致的中止在对照药组中为25名、相对地在被测药组中为11名，被测药组中，特别是治疗早期阶段因不良事件所致的中止例少。

[表2-34]

表2-34：导致治疗中止的不良事件的详细内容

(其中仅为在任一组中表现出3例以上的事件)

与利用对照药组的治疗相比，确认到利用被测药组的治疗通过降低恶心、呕吐等不良事件或副作用的表现率而提高了治疗持续性。

2.9.给药间隔对治疗效果带来的影响分析：

2.9.1.分析方法：

以被测药组中的完成了48周的治疗的受试对象242名(以下称为治疗完成被测药组)作为对象，对于各受试对象，计算出在作为整个给药期间周数的48周中一周内的给药间隔(不包括给药日)为隔2天和隔3天的周所占的比例(％)(以下称为遵守2～3天给药间隔的比例)。此时，针对满足下述条件(1)或(2)的周，认为其不符合一周内的给药间隔(不包括给药日)为隔2天和隔3天的周。

(1)从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为6日以内的情况的该周。

[表2-35]

表2-35：从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为5天的示例(下述表中的1日～7日相当于该周)

(2)从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为7天以上的情况的被测药以无给药间隔、给药间隔1日、给药间隔4日以及给药间隔5日给药的情况的该周。

[表2-36]

表2-36：从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为7天以上的情况且被测药无给药间隔的情况的该周的示例(下述表中的1日～7日相当于该周)

[表2-37]

表2-37：从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为7天以上的情况且被测药以给药间隔1日给药的情况的该周的示例(下述表中的1日～7日相当于该周)

[表2-38]

表2-38：从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为7天以上的情况且被测药以给药间隔4日给药的情况的该周的示例(下述表中的1日～7日相当于该周)

[表2-39]

表2-39：从对照药安慰剂给药日起到下次对照药安慰剂给药日为止的经过期间为7天以上的情况且被测药以给药间隔5日给药的情况的该周的示例(下述表中的1日～7日相当于该周)

如上所述，在定义了遵守2～3天给药间隔的比例后，实施下述5种合计分析。

(1)遵守2～3天给药间隔的比例为70％以上的治疗完成被测药组和遵守2～3天给药间隔的比例小于70％的治疗完成被测药组的有效性和安全性的对比分析。

(2)遵守2～3天给药间隔的比例为75％以上的治疗完成被测药组和遵守2～3天给药间隔的比例小于75％的治疗完成被测药组的有效性和安全性的对比分析。

(3)遵守2～3天给药间隔的比例为80％以上的治疗完成被测药组和遵守2～3天给药间隔的比例小于80％未满的治疗完成被测药组的有效性和安全性的对比分析。

(4)遵守2～3天给药间隔的比例为85％以上的治疗完成被测药组和遵守2～3天给药间隔的比例小于85％的治疗完成被测药组的有效性和安全性的对比分析。

(5)遵守2～3天给药间隔的比例为90％以上的治疗完成被测药组和遵守2～3天给药间隔的比例小于90％的治疗完成被测药组的有效性和安全性的对比分析。

此处，有效性的评价项目为腰椎骨密度变化率(第2～第4腰椎)、大腿骨颈部骨密度变化率、大腿骨近位部的整体(大腿骨近位部整体)骨密度变化率、临床骨折发生率以及非椎体骨折发生率。另外，设安全性的评价项目为全部副作用表现率和恶心(副作用)表现率。

此外计算出进行对比的各组中的平均给药次数和平均给药期间数。

2.9.2.分析结果：

2.9.2.1.平均给药次数和平均给药期间：

以治疗完成被测药组的242名作为对象，针对每种给药间隔遵守比例计算出平均给药次数和平均给药期间。将其结果示于下述表2-40。

[表2-40]

表2-40：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的平均给药次数和平均给药期间(天数)

在以遵守2～3天给药间隔的比例为70％以上和该比例不足70％进行区分的情况下对两者进行的比较中，平均给药次数和平均给药期间没有较大差异，为同等程度。另外，在对于遵守2～3天给药间隔的比例为75％、80％、85％和90％的各值进行特定值以上和不足特定值的比较的情况下，也与遵守2～3天给药间隔的比例为70％以上的情况得到了同样的结果。因此即使对于不同的遵守2～3天给药间隔的比例，平均给药次数和平均给药期间也没有差异，可认为临床试验药的曝露量没有差异。

2.9.2.2.针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区 分的情况下的腰椎、大腿骨颈部和大腿骨近位部整体各自的骨密度变化率平均值(％)：

计算出将各遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的腰椎、大腿骨颈部和大腿骨近位部整体各自的骨密度变化率平均值(％)。将其结果示于下述表2-41～2-43。

[表2-41]

表2-41：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)的变化率平均值(％)

[表2-42]

表2-42：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的大腿骨颈部的骨密度变化率平均值(％)

[表2-43]

表2-43：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的大腿骨近位部整体的骨密度变化率平均值(％)

另外，对于腰椎骨密度(第2～第4腰椎)、大腿骨颈部骨密度以及大腿骨近位部整体骨密度各自的变化率平均值(％)的推移针对每种遵守2～3天给药间隔的比例利用特定值以上和不足特定值进行比较并将所示出的曲线图示于图10～24。

如上所述，腰椎骨密度(第2～第4腰椎)是本试验的有效性的主要评价项目。因此，分析特定值的变动对于在给药开始48周后的时刻遵守2～3天给药间隔的比例为某一特定值(％)以上的患者所显示出的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)变化率平均值(％)所带来的影响并将结果示于图25。

在遵守2～3天给药间隔的比例为特定值以上的层中，随着遵守2～3天给药间隔的比例增大，骨密度变化率平均值(％)倾向于增高。因此认为，一周内的给药间隔(不包括给药日)为隔2天和隔3天的周所占的比例越高，越可得到高治疗效果。更具体地说，该比例为70％以上的方式中显示出良好的治疗效果，进而在90％以上的方式中可获得更加显著的治疗效果，此外，考虑到该比例与治疗效果的强正相关倾向，据考察，通过使该比例为100％，大概可使治疗效果最大化。

另一方面，2～3天给药间隔(包括给药日则为隔3天、4天)的遵守率为0％、利用大概间隔1天、4天(包括给药日则为隔2天、5天)的每周2次的频率进行给药的病例有2例。对于这2例病例的腰椎骨密度(第2～第4腰椎)变化率平均值(％)进行分析，结果在给药开始48周后，一者为5.8％，另一者为5.9％。发明人认为，该结果也暗示出，在进行每周2次给药时，遵守2～3天给药间隔(包括给药日则为隔3天、4天)是有用的。

2.9.2.3.将遵守2～3天给药间隔的比例划分为75～85％、85～100％的情况下各 分区的骨密度变化率平均值(％)：

[表2-44]

表2-44：将遵守2～3天给药间隔的比例划分为75～85％、85～100％的情况下各分区的骨密度变化率平均值(％)

2.9.2.4.针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区 分的情况下的临床骨折和非椎体骨折的发生比例：

对于针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的临床骨折和非椎体骨折的发生比例进行计算。将其结果示于下述表2-45～2-46中。

[表2-45]

表2-45：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的临床骨折的骨折发生例数和骨折发生比例(％)

[表2-46]

表2-46：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的非椎体骨折的骨折发生例数和骨折发生比例(％)

如上所述，临床骨折是包括椎体和非椎体的类别的骨折。因此，分析特定值的变动对于遵守2～3天给药间隔的比例为某一特定值(％)以上的患者所显示出的临床骨折的骨折发生比例(％)所带来的影响并将结果示于图26。

在为特定值以上的层中，随着遵守2～3天给药间隔的比例增大，骨折发生比例(％)基本倾向于降低。因此认为，一周内的给药间隔(不包括给药日)为隔2天和3天的周所占的比例越高，越可得到高治疗效果。更具体地说，该比例为70％以上的方式中显示出良好的治疗效果，进而在90％以上的方式中可获得更加显著的治疗效果，此外，考虑到该比例与治疗效果的强正相关倾向，据考察，通过使该比例为100％，大概可使治疗效果最大化。

2.9.2.5.针对每种给药间隔遵守比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况 下的骨代谢标记物(尿中NTX(u-NTX)、血清NTX(s-NTX)、CTX、OC、P1NP)的经时推移：

计算出针对每种给药间隔遵守比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的骨代谢标记物(尿中NTX(u-NTX)、血清NTX(s-NTX)、CTX、OC、P1NP)的经时推移。将其结果示于下述表2-47～表2-51。

[表2-47]

表2-47：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的尿中NTX(u-NTX)在各时刻的变化率中央值(％)

[表2-48]

表2-48：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的血清NTX(s-NTX)在各时刻的变化率中央值(％)

[表2-49]

表2-49：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的CTX在各时刻的变化率中央值(％)

[表2-50]

表2-50：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的OC在各时刻的变化率中央值(％)

[表2-51]

表2-51：针对每种给药间隔遵守比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的P1NP在各时刻的变化率中央值(％)

作为用于观察以特立帕肽或其盐作为有效成分的连日给药用制剂和每周1次给药用制剂的骨形成作用的骨代谢标记物，广泛使用血清中的骨钙素(OC)(非专利文献5等)。另外，在本发明的被测药给药中，在给药开始后大概4周后确认到OC上升的峰(图8)。因此，分析特定值的变动对于在给药开始4周后的时刻遵守2～3天给药间隔的比例为某一特定值(％)以上的患者所显示出的OC所带来的影响并将结果示于图27。

关于作为骨形成标记物的OC，与上述的治疗效果不同，在为特定值以上的层中，未确认到与遵守2～3天给药间隔的比例的明确相关。

已知甲状旁腺激素剂为骨形成促进剂(非专利文献9)，骨形成标记物与骨吸收标记物的偏离被理解为使用特立帕肽的连日骨质疏松症治疗中的有效性指标(非专利文献24)。因此，关于与遵守2～3天给药间隔的比例的相关性，治疗效果与作为骨形成标记物的OC之间显示出不同的倾向，对照现有的特立帕肽疗法技术思想，该分析结果被认为是极具开创性的。

2.9.2.6.针对每种给药间隔遵守比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况 下的全部副作用和恶心(副作用)的出现例数和出现比例(％)：

[表2-52]

表2-52：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的全部副作用的发生例数和出现比例(％)

[表2-53]

表2-53：针对每种遵守2～3天给药间隔的比例以特定值以上/不足特定值进行区分的情况下的恶心(副作用)的发生例数和出现比例(％)

如上述(2.8.2)所述，恶心是表现率最高的副作用。因此，分析特定值的变动对于遵守2～3天给药间隔的比例为某一特定值(％)以上的患者所显示出的恶心出现比例(％)所带来的影响并将结果示于图28。

在给药间隔遵守比例为特定值以上的组中，随着给药间隔遵守比例增大，恶心(副作用)的出现比例倾向于降低。因此认为，一周内的给药间隔(不包括给药日)为隔2天和3天的周所占的比例越高，越为安全性高的治疗。更具体地说，在该比例为70％以上的方式中显示出良好的安全性，考虑到该比例与安全性的强正相关的倾向，据考察，通过使该比例为100％，大概可使安全性最大化。

(实施例2)

1.试验方法

对于6月龄的雌性的兔子，使特立帕肽每周的用量为140μg/kg，以每周1次、每周2次或每周7次的频率进行4周的皮下给药，或者将不含特立帕肽的对照药以每周7次的频率进行4周的皮下给药，研究对骨代谢和骨组织结构带来的影响(表2-54)。同时测定胫骨的骨密度和骨强度。给药的特立帕肽溶液是通过将特立帕肽醋酸盐用注射用水溶解，过滤后填充在小瓶中，进行冷冻干燥，将所得到的制剂在用时溶解在生理食盐液中，由此适宜地制备出的。

[表2-54]

表2-54：各试验组的内容

2.试验结果

(1)胫骨骨密度

将胫骨骨密度以分割区域进行分析，结果与对照组相比，本药显著增加海绵骨多的近位部(1/5部位)的骨密度，本部位的每周2次给药组的骨密度比每周1次给药组的值更高。本试验结果与实施例1的下述试验结果(表2-4)符合：在与胫骨近位部同样地为海绵骨多的腰椎(第2～4腰椎)(腰椎中60％为海绵骨，椎体中80％为海绵骨；非专利文献26)中，每周2次给药组的骨密度比每周1次给药组显示出更高值。

[表2-55]

表2-55：特立帕肽的给药频率对于兔子胫骨近位部(1/5份)骨密度所带来的影响

	对照组	每周1次给药组	每周2次给药组
				骨密度(mg/cm2)	254.2±10.9	272.5±13.6	278.8±9.8

(2)胫骨骨强度

对给药终止后采集的胫骨的3点弯曲骨强度进行测定，结果最大负荷在本药每周2次给药组和每周7次给药组中显示出比对照组更高的值。

[表2-56]

表2-56：特立帕肽的给药频率对兔子胫骨的骨强度所带来的影响

(3)胫骨骨干部的骨组织形态

在每周7次给药组中，观察到了皮质骨内膜面的海绵骨化、皮质骨内部的大量空隙(多孔化)、以及层板结构的错乱，在每周1次和每周2次给药组中均未观察到任一种事件。

有报告指出，非专利文献14中暗示了特立帕肽高频率给药使骨代谢转化亢进、特立帕肽所致的皮质骨空隙率增加强烈受到给药频率的影响。本实施例中，相对于每周1次的给药治疗，每周2次的给药治疗尽管其给药频率成倍化，但并未确认到使皮质骨空隙率增加这样的骨代谢转化的亢进，对照非专利文献14，可认为这一点是出乎意料的开创性的结果。

另外，非专利文献17中报告了被测药的连日给药使骨吸收标记物亢进等内容。此外，非专利文献27中，在通过被测药的连日给药产生的皮质骨的空隙表面确认到了显示出骨吸收的侵蚀面(参照Fig.7c等)，因此暗示出皮质骨的多孔化与骨吸收的亢进具有密切的关系。

在实施例1中，与伴随着每周1次给药治疗的骨吸收标记物的时间推移相比，伴随着每周2次给药治疗的骨吸收标记物的时间推移与之相同或稍被抑制(图5～7)，通过这样的机理可以推测出，每周2次给药治疗属于尽管相对于每周1次给药治疗的给药频率成倍化、但未显示出使皮质骨空隙率增加这样的骨代谢转化的亢进的治疗。因此，实施例1中的效果可得到实施例2的兔子中的试验结果的支持。

Claims (10)

1.特立帕肽或其盐在骨质疏松症治疗和/或预防剂的制备中的应用，所述骨质疏松症治疗和/或预防剂含有28.2μg的特立帕肽或其盐从而以每周2次的频率每一次给予该量的特立帕肽或其盐。

2.如权利要求1所述的应用，其中，一周内的2次给药间隔为隔2天和3天，给药间隔天数中不包括给药日。

3.如权利要求1所述的应用，其中，在将以每周2次的频率给药的期间的周数设为n、将该n周中的一周内的2次给药间隔为2天和3天的周数设为m的情况下，(m/n)×100(％)为70％或其以上，给药间隔天数中不包括给药日。

4.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其经皮下给药。

5.一种骨质疏松症治疗和/或预防剂，其含有特立帕肽或其盐作为有效成分，对于腰椎骨密度小于青年成人平均值的60％的患者给药。

6.如权利要求5所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，以每周2次的频率每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐。

7.一种骨质疏松症治疗和/或预防剂，其含有特立帕肽或其盐作为有效成分，对既往椎体骨折为1个的患者给药。

8.如权利要求7所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，以每周2次的频率每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐。

9.一种骨质疏松症治疗和/或预防剂，其含有特立帕肽或其盐作为有效成分，对血清骨钙素浓度小于15.2(ng/mL)的患者给药。

10.如权利要求9所述的骨质疏松症治疗和/或预防剂，其中，以每周2次的频率每一次给予28.2μg的特立帕肽或其盐。