[go: up one dir, main page]

CN119241363A - 一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN119241363A
CN119241363A CN202410796378.0A CN202410796378A CN119241363A CN 119241363 A CN119241363 A CN 119241363A CN 202410796378 A CN202410796378 A CN 202410796378A CN 119241363 A CN119241363 A CN 119241363A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pulmonary
formula
hypertension
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410796378.0A
Other languages
English (en)
Inventor
徐琳
权梦雪
车琳
张亮
李秀娟
徐贝贝
董经纬
刘晓
陶红富
梁文青
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changfeng Suyue Pharmaceutical Guangzhou Co ltd
Changfeng Pharmaceutical Hong Kong Co ltd
Original Assignee
Changfeng Suyue Pharmaceutical Guangzhou Co ltd
Changfeng Pharmaceutical Hong Kong Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changfeng Suyue Pharmaceutical Guangzhou Co ltd, Changfeng Pharmaceutical Hong Kong Co ltd filed Critical Changfeng Suyue Pharmaceutical Guangzhou Co ltd
Publication of CN119241363A publication Critical patent/CN119241363A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及化学医药领域，提供一种式I所示的曲前列环素衍生物、其异构体或药学上可接受的盐，其中各基团如说明书中所定义。该式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐经肺部给药后，可较长时间地停留在肺部并缓慢释放有效浓度的曲前列环素，可用于治疗肺高压疾病和肺纤维化疾病。本发明提供的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐经肺给药，可极大降低给药剂量，提供更低的给药频次、更宽的治疗窗口，减少系统性副作用及肺局部刺激性，大大提高了药物的安全性和患者用药的耐受性，将为肺高压和肺纤维化患者提供新的治疗选择。

Description

一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及如式I所示的曲前列环素衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
肺高压(pulmonary hypertension，PH)是指海平面静息状态下，右导管检测肺动脉平均压力≥25mmHg的一组临床病理生理综合症，其特征是肺血管病变和重塑，动脉腔变窄和血管扩张受损，肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR)增加，从而限制右心室通过肺动脉泵送血液到肺部的能力，致使呼吸急促，最终导致右心衰竭和死亡。PH由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致，临床上将PH分为5大类：(1)动脉性PH(pulmonary arterialhypertension，PAH)；(2)左心疾病所致PH；(3)肺部疾病和(或)低氧所致PH；(4)慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)和(或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH；(5)未明和(或)多因素所致PH。
据统计，普通人群中肺高压患病率约为1％，但是在超过65岁的人群中发病率会升高至10％。在各类型PH中，左心疾病、肺部疾病和/或低氧所致PH是临床中最常见的类型。在肺部疾病和/或低氧所致PH中，COPD、间质性肺疾病、肺纤维化是该类PH最常见的病因。特发性PAH(IPAH)目前病因不明。虽然PAH发病率较低，它却号称“心血管里的癌症”。流行病学资料显示，特发性及遗传性PAH患者在经过常规治疗后，5年生存率仅20.8％。并且，由于缺少专业的疾病管理能力和有效的医患链接方式，大多肺动脉高压患者即便出院后病情控制也并不理想。
目前PAH治疗仍主要针对前列环素(PGI2)、内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)等三个信号通路，其中PGI2信号通路最为重要，也是在三类主要靶向药物中唯一可以降低PAH患者死亡率的药物。PGI2是一种有效的血管扩张剂，与前列腺素受体(IP受体、EP受体)结合，激活腺苷酸环化酶，进而提高细胞内cAMP的浓度，起到扩张血管的作用。此外，PGI2还具有抗血小板形成、抗增殖和抗炎作用。在PAH患者中，机体内的PGI2合成量减少、IP受体表达量降低，PGI2类似物通过模拟PGI2与IP受体结合而发挥作用。
目前已经上市的前列环素类药物主要包括依前列醇(epoprostanol)、伊洛前列素(iloprost)、贝前列素(beraprost)和曲前列环素(treprostinil)，它们大多价格昂贵，具有半衰期短、化学稳定性差、副作用大等问题，往往需要连续静脉或皮下输注给药，且存在严重的注射部位疼痛和感染，如果静脉输注突然中断，患者还可能面临致命的反跳性肺高压的危险。虽曲前列环素已有吸入剂型的产品(商品名Tyvaso)获批用于治疗PAH，且在临床研究中也对包括特发性纤维化(IPF)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)在内的特发性肺间质性肺炎(IIP)患者建立了有效性，但由于半衰期短(约30min)，用曲前列环素吸入治疗时需要频繁给药才可维持肺血管舒张。此外，吸入曲前列环素与局部和全身不良事件相关，包括咳嗽、头痛和喉咙刺激等，从而影响耐受性和疗效，使其临床应用变得复杂。
为了克服这些缺点，研究人员评估了许多替代疗法的策略，包括脂质体封装、新型药物递送装置、通过现代技术进行粒子工程、曲前列环素的前药修饰等。Insmed已开发出曲前列环素棕榈酸酯(C16-TR)，是一种曲前列环素的酯类前药，可缓慢水解并在较长时间内持续释放曲前列环素。曲前列环素和C16-TR的结构式如下式所示。
C16-TR作为长效释放的前药，旨在通过吸入给药方式改善患者的依从性和降低全身给药的毒副作用。临床研究表明，C16-TR具有良好的治疗效果，在较低剂量(54μg/kg)下，受试者无咳嗽或咽喉疼痛的副作用，但随剂量增大(170μg/kg和340μg/kg)，受试者出现了咳嗽和咽喉疼痛。由于C16-TR化合物本身的理化性质，无法直接作为雾化吸入溶液使用，最初的制剂工作集中在开发一种固体脂质纳米颗粒(LNP)并利用PEG修饰的脂质来增加药物和颗粒的稳定性，再通过将LNP颗粒制备成混悬液递送至肺部，然而该制剂技术复杂且昂贵，工业成本高，患者可能需要承受高额的药物治疗费用。目前尚无应用LNP技术的商业化吸入产品，其复杂的辅料组分在肺部的长期安全性尚未在监管机构得到认证。在气雾剂开发过程中，由于C16-TR在添加有乙醇的HFA抛射剂中的溶解度有限，因此必须加入DSPE-PEG等表面活性剂进行增溶。长期暴露于高剂量的PEG化脂质可能对肺部产生潜在的毒性，由于PEG化脂质具有一定的免疫原性，长期使用也可能使机体产生免疫反应等不良影响。并且还报道了C16-TR在溶解状态下会与乙醇反应，C16酯会被乙酯替换。因此，C16-TR在制剂的开发中面临很大挑战。
综上，寻求探索更合适的化合物或剂型，进一步改进曲前列环素的体内代谢特征减少给药剂量和使用频次，降低毒副作用；改善化合物的理化性质，降低制剂工业成本，为患者提供更安全、更便利、更经济的用药方案，改善患者生活质量，延长患者生存期，具有非常积极和深远的临床价值。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种曲前列环素衍生物及其医药用途。
本发明一方面提供了式I所示的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，
其中，
每个X各自独立地选自O或S；
A为环状基团，所述环状基团选自苯基、5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基中的杂原子选自N、O、S中的一个或多个；
R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、氨基、氰基、硝基，或-ONO2，或R1、R2与它们所连接的碳原子共同形成环基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、卤原子、羟基、氰基、巯基、硝基或-ONO2；
R3、R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子共同形成5-8元杂环；
每个Y各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、羟基、羧基、氰基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基，或3-8元环烷基；
m为4至16的整数；
n为0至8的整数；
j为0至2的整数；
k为0至3的整数。
在某些实施方式中，A为苯基；或者A为5至8元杂芳基(例如，吡啶基)，其中所述5至8元杂芳基中的杂原子为N。
在某些实施方式中，每个X各自独立地为O。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-ONO2、巯基。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，每个Y各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基，或C1-C6烷氧基，优选为卤素、C1-C6烷基，更优选为氯。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y为邻位或对位取代基。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，m为6至10的整数。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，n是2至8的整数，优选为4至6的整数。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，j为0至1的整数。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，k为0至2的整数。
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
根据本发明所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，可持续缓慢地转化为曲前列环素，同时在醇类溶剂中具有较好的溶解性和稳定性，特别是X为O，j为0，且A为苯基时。
本发明第二方面提供了如上式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的同位素取代物，优选为氘原子取代物。
本发明所提供的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、或同位素取代物，因其独特的酯侧链结构，使得所述化合物在经肺部给药后，在肺部具有独特的扩散微动力学特性，亲脂性的侧链结构在细胞膜表面的磷脂层中高度分配，使得式I所述化合物在受体周围的局部微环境中缓慢转化释放出曲前列环素，被释放出来的曲前列环素可更有效地扩散至细胞表面的前列腺素受体结合部位，从而发挥有效且持久的药物作用。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，包含至少一种前述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其同位素取代物，以及药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料包括：载体、稀释剂、赋形剂等。
根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg，优选为0.001mg-500mg，优选为0.001mg-100mg，更优选为0.001mg-10mg。
根据本发明所述的药物组合物，其中，基于组合物的总重量，所述药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中含有0.01％-90％的前述化合物。根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中含有0.01％-80％的前述化合物。根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中含有0.01％-70％的前述化合物。根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中含有0.01％-60％的前述化合物。根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中含有0.01％-50％的前述化合物。组合物中的其余重量为药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂所贡献。
根据本发明所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中除本发明所述化合物外还可包含其他活性剂。
本发明的第四方面提供了本发明所述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、或同位素取代物、或药物组合物在制备用于治疗肺高压(PH)的药物中的用途。
本发明的第五方面提供了本发明所述式I化合物、其异构体或药学上可接受的的盐或同位素取代物、或药物组合物在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的用途。
根据本发明所述的用途，其中，所述用途包括向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的用途，其中，给药方式为皮下、口服、经鼻、静脉内或经肺部给药，优选地，给药方式为经肺部给药。
根据本发明所述的用途，其中，经肺部给药包括经由计量剂量吸入器、干燥粉末吸入器、雾化喷雾器、软雾吸入器给药。
根据本发明所述的用途，其中，经肺部给药包括经由计量剂量吸入器给药。
根据本发明所述的用途，其中，经肺部给药包括经由干燥粉末吸入器给药。
根据本发明所述的用途，其中，经肺部给药包括经由雾化喷雾器给药。
根据本发明所述的用途，其中，经肺部给药包括经由软雾吸入器给药。
根据本发明所述的用途，其中，患有肺高压的患者为世界卫生组织(WHO)第I组PH患者，或WHO第II组PH患者，或WHO第III组PH患者，或WHO第IV组PH患者，或WHO第V组PH患者。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺高压选自肺动脉高压(PAH)、左心疾病所致肺高压、肺部疾病和/或低氧所致肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、肺动脉阻塞性病变所致肺高压、系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺动脉高压(PAH)选自特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压、门脉高压相关性肺动脉高压、药物或毒物相关肺动脉高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺动脉高压(PAH)为特发性肺动脉高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺动脉高压(PAH)为遗传性肺动脉高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺动脉高压(PAH)为门脉高压相关性肺动脉高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺高压(PH)为左心疾病所致肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺高压(PH)为肺部疾病和/或低氧所致肺高压。所述肺部疾病和/或低氧所致肺高压为间质性肺疾病相关的肺高压(ILD-PH)，慢性阻塞性肺疾病所致肺高压，肺纤维化合并肺气肿所致肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺高压(PH)为慢性血栓栓塞性肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺高压(PH)为系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述系统性或代谢性疾病相关的肺高压为结节病相关性肺高压。
根据本发明所述的用途，其中，所述肺纤维化疾病选自特发性间质性肺炎(IIPs)引起的肺间质纤维化，结缔组织疾病引起的肺间质纤维化。
根据本发明所述的用途，其中，所述特发性间质性肺炎(IIPs)引起的肺间质纤维化为特发性纤维化(IPF)。
根据本发明所述的用途，其中，给药为每天一次向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的用途，其中，给药为每两天一次，或更大的给药间隔向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的用途，其中，给药为每天两次向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
本发明的第六方面提供了一种用于治疗肺高压(PH)的方法，包括向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、或同位素取代物、或药物组合物。
本发明的第七方面提供了一种用于治疗肺纤维化疾病的方法，包括向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、或同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的治疗方法，其中，给药方式为皮下、口服、经鼻、静脉内或经肺部给药，优选地，给药方式为经肺部给药。
根据本发明所述的治疗方法，其中，经肺部给药包括经由计量剂量吸入器、干燥粉末吸入器、雾化喷雾器、软雾吸入器给药。
根据本发明所述的治疗方法，其中，经肺部给药包括经由计量剂量吸入器给药。
根据本发明所述的治疗方法，其中，经肺部给药包括经由干燥粉末吸入器给药。
根据本发明所述的治疗方法，其中，经肺部给药包括经由雾化喷雾器给药。
根据本发明所述的治疗方法，其中，经肺部给药包括经由软雾吸入器给药。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述患者为世界卫生组织(WHO)第I组PH患者，或WHO第II组PH患者，或WHO第III组PH患者，或WHO第IV组PH患者，或WHO第V组PH患者。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺高压选自肺动脉高压(PAH)、左心疾病所致肺高压、肺部疾病和/或低氧所致肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、肺动脉阻塞性病变所致肺高压、系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺动脉高压(PAH)选自特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压、门脉高压相关性肺动脉高压、药物或毒物相关肺动脉高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺动脉高压(PAH)为特发性肺动脉高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺动脉高压(PAH)为遗传性肺动脉高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺动脉高压(PAH)为门脉高压相关性肺动脉高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺高压(PH)为左心疾病所致肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺高压(PH)为肺部疾病和/或低氧所致肺高压。所述肺部疾病和/或低氧所致肺高压为间质性肺疾病相关的肺高压(ILD-PH)，慢性阻塞性肺疾病所致肺高压，肺纤维化合并肺气肿所致肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺高压(PH)为慢性血栓栓塞性肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述肺高压(PH)为系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，其中，所述系统性或代谢性疾病相关的肺高压为结节病相关性肺高压。
根据本发明所述的用于治疗肺纤维化疾病的方法，其中，所述肺纤维化为自特发性间质性肺炎(IIPs)引起的肺间质纤维化，结缔组织疾病引起的肺间质纤维化。
根据本发明所述的用于治疗肺纤维化疾病的方法，其中，所述特发性间质性肺炎(IIPs)引起的肺间质纤维化为特发性纤维化(IPF)。
根据本发明所述的治疗方法，其中，给药为每天一次向患者给予所述有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的治疗方法，其中，给药为每两天一次，或更大的给药间隔向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的治疗方法，其中，给药为每天两次向患者给予有效量的前述式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，与曲前列环素静脉注射给药后相应的肺部和血浆药物暴露量相比，通过本发明所述的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物和治疗方法治疗患者后，可为患者提供更大的曲前列环素肺部Cmax和AUC，即提供更大的肺部与血浆药物暴露量比。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，与曲前列环素经肺途径给药时曲前列环素的肺消除半衰期(t1/2)相比，通过本发明所述的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物和治疗方法治疗患者后，可使曲前列环素在肺内产生更大的肺消除半衰期，极大增强了曲前列环素在肺内的滞留时间。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，与曲前列环素经肺途径给药后的平均肺部药物-时间曲线下面积(AUC0-t)相比，通过本发明所述的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、其同位素取代物、或药物组合物和治疗方法治疗患者后，可提供更大的平均肺部AUC0-t。
根据本发明所述的用于治疗肺高压的方法，与向患者给药曲前列环素时经历的副作用的数量或副作用的严重度相比，向患者给予本发明所述的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐、或同位素取代物、组合物治疗PH、PAH、PPH、ILD-PH、CTEPH、IPF的患者经历数量减少的副作用或严重程度降低的副作用。在某些实施方案中，所述副作用为患者的咳嗽反应且与当给药曲前列环素时患者经历的咳嗽反应的频率和/或严重程度相比时，所述频率和/或严重程度是降低的。
本发明的第八方面提供了前述式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
使式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物
其中，W是-OH、-Cl或-OC(O)Rc，其中Rc是C1-C5烷基；
其中，Z选自-OH、-Cl、-Br、-I；Y、A、R1、R2、X、n、j、m和k如上所定义。
当W是-OH且Z选自-Cl、-Br、-I时，式(II)化合物与式(III)化合物在碱的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。优选地，所述碱为有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺和/或二异丙胺；所述无机碱选自碱土金属碳酸盐或氢氧化物；所述惰性溶剂选自乙酸乙酯、N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，优选45℃～65℃的温度下，反应1～8小时，优选2～5小时；当Z选自-Cl或-Br时，所述反应在碱土金属碳酸盐如碳酸钾的存在下进行。
当W是-OH且Z是-OH时，式(II)所示的化合物与式(III)化合物在脱水剂和催化剂的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。优选地，所述脱水剂选自二环己基碳二亚胺或N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸化物；所述催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶、硫酸、磺酸、氢氟酸、磷酸、甲苯磺酸、聚苯乙烯磺酸盐、杂多酸、沸石、金属氧化物、氧化石墨烯或其组合；所述惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，反应30分钟到48小时。
当W是-Cl且Z是-OH时，式(II)所示的化合物与式(III)化合物在有机碱的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。优选地，所述有机碱选自N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺和/或吡啶；所述惰性溶剂选自DMF、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷和/或卤代脂肪烃；所述反应在-20℃-70℃的温度下，反应30分钟到24小时，优选2小时至12小时。
当W是-OC(O)Rc且Z是-OH时，式(II)化合物与式(III)化合物在催化剂的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。优选地，所述催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶、碱金属化合物催化剂、Lewis酸催化剂、碱土金属醇盐催化剂和/或有机钛类催化剂；所述碱金属化合物催化剂选自NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na2WO4或其组合；所述Lewis酸催化剂选自AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、MgCl2、Pb(OAc)2、Zn(OAc)2、Al2O(OAc)4或其组合；所述碱土金属醇盐催化剂选自甲醇钠、乙醇钠甲醇镁或其组合；所述有机钛类催化剂选自钛酸丁酯Ti(OC4H9)4、二氯二茂钛(Cp2TiCl2)或其组合；所述惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃-70℃的温度下，反应30分钟到24小时，优选2小时至12小时。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义：
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其包含1至20个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支链基团。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的、包含2至20个碳原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支链碳链。
术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳叁键的、包含2至20个碳原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支链碳链。
术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或不同碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，优选为包含1至10个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的直链或支链基团。当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，环烷基包含3至12个碳原子，优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基的环上，其中与母体连接在一起的环为环烷基。环烷基可以是任选取代的或非取代的。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共轭比邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元环，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚和茚满。
所述芳基可稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是任选取代的或非取代的。所述稠合的芳基环非限制性实例包括：
术语“杂芳基”是指包含1至4个杂原子、具有5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选6至10元，最优选8至10元。所述杂芳基环可稠合于芳基、杂环基或环烷基的环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的。
术语“取代”是指在所述结构部分的任何可接受的位置连接到所述结构部分的其他取代基。除非另有说明，结构部分可通过碳、氮、氧、硫或任何其他可接受的原子键合。所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、-ONO2、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须地存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
本公开所述化合物的化学结构中，是指可有多个任选被取代的碳单元，但每个碳单元不必然是相同的重复单元。
本公开所述化合物的化学结构中，是指可有多个任选被取代的碳单元，但每个碳单元不必然是相同的重复单元。
本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即键可以是或或同时包含和两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或同时包含两种构型。
虽为简便起见未将全部上述结构式画成某些异构体形式，但本公开可以包含所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
本公开所提供的前述化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，其药学上可接受的盐选自：钠盐或钾盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐；二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、哌嗪盐、胆碱盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、萘甲酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供的式I化合物，具有改善的代谢特征，其创新性的侧链结构使得式I化合物具有很强的细胞膜亲和力，从而使化合物具有独特的扩散微动力学特性，经肺部给药后，可更长时间地停留在肺局部并缓慢转化为有效浓度的曲前列环素，显著提高了曲前列环素在肺部的滞留时间和消除半衰期，大幅延长了药物作用时间。
2、本发明提供的式I化合物经肺部给药后，显著提高了肺部与血浆中曲前列环素的药物浓度比例，以及更高的肺部曲前列环素暴露量。
3、本发明提供的式I化合物可极大降低给药剂量，提供更低的给药频次、更宽的治疗窗口，显著减少系统性副作用及肺局部不良反应，大大提高了药物的安全性和患者用药的耐受性。
4、本发明提供的式I化合物具有更佳的理化性质以及溶剂中的稳定性，使其更易成药，降低工业生产成本，从而有望降低患者的用药成本，将为肺高压患者提供新的治疗选择。
附图说明
图1(a).猪酯酶介导的含10个碳原子的烷基酯前药化合物(R-01)、相同碳原子数的含醚键烷基酯前药化合物(R-05、R-06、R-08)的水解转化率。
图1(b).猪酯酶介导的具有羧酸酯键的烷基酯前药化合物(R-09、R-10、R-11)的水解转化率。
图1(c).猪酯酶介导的本发明化合物(Ia-1、Ia-2、Ia-3)与对比化合物(R-12、C16-TR)的水解转化率。
图2(a).光照5天或10天后，不同pH溶液样品中化合物Ia-2的百分含量，其中横坐标括号中的比例为样品溶液中乙醇与水的比例。
图2(b).于40℃条件下放置10天或30天后，不同pH溶液样品中化合物Ia-2的百分含量，其中横坐标括号中的比例为样品溶液中乙醇与水的比例。
图2(c).于60℃条件下放置10天或30天后，不同pH溶液样品中化合物Ia-2的百分含量，其中横坐标括号中的比例为样品溶液中乙醇与水的比例。
图2(d).光照条件下不同pH溶液中化合物Ia-2的乙酯杂质百分含量。
图2(e).高温条件下不同pH溶液中化合物Ia-2的乙酯杂质百分含量。
图3.TRE及曲前列环素衍生物(Ia-1、Ia-2、Ia-3)的体外IP受体激动活性。
图4.TRE及曲前列环素衍生物(Ia-1、Ia-2、Ia-3)对3H-PGE2与EP2受体结合的竞争性抑制活性，即所述化合物与EP2受体的结合亲和力。
图5.本发明化合物(Ia-1、Ia-2、Ia-3)与对比化合物(TRE、R-11、R-12、C16-TR)气道雾化给药后，在各时间点对U46619诱导的右心室收缩压(RVSP)升高的抑制百分比，其中化合物R-12给药后16h和化合物Ia-2给药后48h时的RVSP已升高至基础压以上(表明已无降压效果)，因而图中未展示相关数据。
图6.气道雾化给药低剂量本发明化合物(Ia-1、Ia-2、Ia-3)、对照化合物(C16-TR)后1小时，对U46619诱导的RVSP升高的抑制百分比。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，所描述的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
化合物制备实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)或液质联用(LC-MS)来确定。
液质联用仪(LC-MS)为Agilent 6120；核磁共振仪(1H NMR)为Bruker Avance-400，核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为d6-DMSO，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
本发明中的术语“室温”是指温度处于10-30℃之间。
对比例.化合物R-01、R-03、R-05、R-06、R-08至R-12的制备
化合物R-01
将曲前列环素(500.6mg，1.282mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(442.4mg，3.201mmol)和1-溴癸烷(452mg，2.044mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得化合物R-01(540.0mg，1.018mmol)收率为79.4％。(MS)ESI[M+Na]+：553.40。HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.85(6H，m)；δ0.99-1.10(2H，m)；δ1.10～1.56(25H，m)；δ1.56(3H，m)；δ1.75(1H，m)；δ1.96～2.11(2H，m)；δ2.37(2H，m)；δ2.71(2H，m)；δ3.38(1H，m)；δ3.47(1H，m)；δ4.09(2H，t)；δ4.22(1H，d)；δ4.48(1H，d)；δ4.75(2H，s)；δ6.69～6.76(2H，d×d)；δ7.02(1H，t)。
参照化合物R-01的制备方法，制备化合物R-03、R-05、R-06、R-08至R-12：将曲前列环素(500.6mg，1.282mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(442.4mg，3.201mmol)和适量的(0.9～2.0倍曲前列环素摩尔量)侧链化合物。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得各对比例化合物，各对比例化合物的结构、(MS)ESI、NMR数据如下：
制备例1化合物Ia-1的制备
将曲前列环素(504.0mg，1.291mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(445.73mg，3.225mmol)和[4-[(6-溴己基)氧基)]-丁基]-苯(640mg，2.051mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化得化合物Ia-1(600mg，0.964mmol)收率为74.7％。(MS)ESI[M+H]+：623.4。HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.87(3H，t)；δ1.04～1.62(26H，m)；δ1.76(1H，m)；δ1.95(1H，m)；δ2.11(1H，m)；δ2.42(2H，m)；δ2.57(2H，t)；δ2.71(2H，m)；δ3.30(2H，m)；δ3.36(3H，m)；δ3.47(1H，m)；δ4.11(2H，t)；δ4.23(1H，d)；δ4.49(1H，d)；δ4.75(2H，s)；δ6.69～6.75(2H，d×d)；δ7.02(1H，t)；δ7.10～7.30(5H，m)。
制备例2化合物Ia-2的制备
将曲前列环素(503.8mg，1.290mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(443.3mg，3.207mmol)和[4-[(8-溴己基)氧基)]-丁基]-苯(680mg，1.999mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温,加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化得化合物Ia-2(550mg，0.846mmol)收率为65.5％。(MS)ESI[M+Na]+：673.4。HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(3H，t)；δ0.96～1.67(30H，m)；δ1.76(1H，m)；δ1.95(1H，m)；δ2.11(1H，m)；δ2.41(2H，m)；δ2.58(2H，t)；δ2.68(2H，m)；δ3.30(2H，m)；δ3.36(3H，m)；δ3.47(1H，m)；δ4.09(2H，t)；δ4.23(1H，d)；δ4.49(1H，d)；δ4.75(2H，s)；δ6.73(2H，dd)；δ7.03(1H，t)；δ7.18(3H，m)；δ7.27(2H，t)。
制备例3化合物Ia-3的制备
将曲前列环素(505.1mg，1.293mmol)溶于无水DMF(8mL)中，加入无水碳酸钾(448.4mg，3.244mmol)和[4-[(10-溴己基)氧基)]-丁基]-苯(700mg，1.895mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化得化合物Ia-3(600mg，0.884mmol)收率为68.4％。(MS)ESI[M+Na]+：701.4。HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.86(3H，t)；δ0.96～1.67(34H，m)；δ1.76(1H，m)；δ1.95(1H，m)；δ2.10(1H，m)；δ2.42(2H，m)；δ2.58(2H，t)；δ2.71(2H，m)；δ3.30(2H，m)；δ3.36(3H，m)；δ3.48(1H，m)；δ4.09(2H，t)；δ4.24(1H，d)；δ4.48(1H，d)；δ4.75(2H，s)；δ6.73(2H，dd)；δ7.03(1H，t)；δ7.19(3H，m)；δ7.25(2H，t)。
使用上述类似的程序合成以下化合物：
制备例4化合物Ia-18的制备
(1)中间体化合物(2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)苯的制备
将氢化钠(0.984g，0.0246mol)溶于无水THF(30mL)中，缓慢加入1，6-二溴己烷(12g，0.0492mol)，在N2保护下，搅拌30min后，加入2-苄氧基乙醇(2.5g，0.0164mol)，75℃回流过夜。冷却后，加入水猝灭氢化钠，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1：90)纯化得化合物(2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)苯(2.6963g，0.00855mol)，收率为52.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.37-7.27(m,5H),4.58(s,2H),3.61(s,4H),3.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),1.86(p,J＝6.9Hz,2H),1.61(p,J＝6.8Hz,2H),1.50-1.33(m,4H).
(2)化合物Ia-18的制备
化合物Ia-18
将曲前列环素(522.20mg，1.337mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入无水碳酸钾(501.71mg，3.630mmol)和(2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)苯(479.8mg，1.402mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化得化合物Ia-18(800mg，1.281mmol)收率为95.8％。(MS)ESI[M+Na]+：647.0。1HNMR(CDCl3-d6，400MHz)；δ0.92(3H，d)；δ1.10～1.75(22H，m)；δ1.91(1H，m)；δ2.22(2H，m)；δ2.35-2.47(2H，m)；δ2.76-2.91(2H，m)；δ3.48(2H，t)；δ3.63(5H，t)；δ3.77(1H，m)；δ4.20(2H，m)；δ4.61(4H，d)；δ6.63(1H，t)；δ6.83(1H，d)；δ7.07(1H，m)；δ7.28-7.36(5H，m)制备例5化合物Ia-19的制备
(1)中间体化合物2-((2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)-1,3-二氯苯的制备
将氢化钠(0.678g，0.0169mol)溶于无水THF(30mL)中，缓慢加入1，6-二溴己烷(8.27g，0.0339mol)，在N2保护下，搅拌30min后，加入2-((2,6-二氯苄基)氧基)乙醇(2.5g，0.0113mol)，75℃回流过夜。冷却后，加入水猝灭氢化钠，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯：正己烷＝1：200)纯化得化合物2-((2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)-1,3-二氯苯(2.8103g，0.00732mol)，收率为64.7％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.5,7.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.70(dd,J＝5.9,3.9Hz,2H),3.61(dd,J＝5.8,4.0Hz,2H),3.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(t,J＝6.9Hz,2H),1.85(p,J＝7.0Hz,2H),1.62-1.56(m,2H),1.48-1.35(m,4H)。
(2)化合物Ia-19的制备
化合物Ia-19
将曲前列环素(518.57mg，1.328mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入无水碳酸钾(278.92mg，2.018mmol)和2-((2-((6-溴己基)氧基)乙氧基)甲基)-1,3-二氯苯(457.16mg，1.115mmol)。在60℃下，搅拌反应3h。反应完毕冷至室温，加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化得化合物Ia-19(800mg，1.155mmol)收率为86.9％。(MS)ESI[M+Na]+：714.8。HNMR(CDCl3-d6，400MHz)δ0.92(3H，t)δ1.28-1.68(22H，m)；δ1.90(1H，m)；δ2.23(2H，m)；δ2.49(1H，m)；δ2.58(1H，m)；δ2.77(1H，m)；δ2.89(1H，m)；δ3.47(2H，t)；δ3.62(3H，m)；δ3.75(3H，m)；δ4.20(2H，t)；δ4.63(2H，s)；δ4.85(2H，ss)；δ6.66(1H，d)；δ6.83(1H，d)；δ7.08(1H，t)；δ7.19(1H，t)；δ7.32(2H，m)。
实验部分
实验例1、由猪酯酶介导的化合物水解转化率研究
本发明所提供的化合物在酯酶作用下，可水解为活性成分曲前列环素(TRE)。本实验的目的是评价具有不同酯侧链结构的化合物在酯酶作用下，向TRE的转化率。
根据专利文献CN105848479B可知，TRE烷基酯类前药化合物在酯酶作用下的水解速率与酯侧链部分的碳链长度相关。当烷基侧链碳数为8个及以下时，在酯酶作用下，前药化合物在30min内即100％转化为TRE。而当碳数>8个时，可显著延缓前药向TRE的转化速率。
实验(a)评估了含醚键烷基酯侧链的化合物的水解转化率
称取20mg的各对比例化合物R-01、R-05、R-06、R-08，各化合物的酯侧链碳数均为10个，其中R-05、R-06、R-08的烷基侧链中分别含有1～3个氧原子。用20mL的乙醇使之溶解制得1mg/ml的测试化合物溶液备用。移取1mL的测试化合物备用溶液于4mLPBS水溶液中得到0.2mg/mL的测试化合物反应溶液，加入20U(80μL)猪酯酶摇匀后在38℃条件下进行孵育，反应一段时间后取样，取样时间：10min、30min、1hr、2hr，检测测试化合物向TRE的转化。对于每个样品，由测量的反应物和产物峰面积来计算水解：
％水解＝产物峰面积/(反应物峰面积+产物峰面积)*100％
该实验结果如图1(a)所示。结果表明，当前药化合物的烷基侧链中插入氧原子后，会显著加速前药化合物向TRE的转化速率。
实验(b)评估了含酯键烷基酯侧链的化合物的水解转化率
如实验中(a)所述方法，检测对比例化合物R-09、R-10、R-11的水解转化率。取样时间点为：20min、40min、1hr、2hr。该实验结果如图1(b)所示。结果表明，各化合物在40min时的水解均已接近完全。当脂肪侧链中含有羧酸酯结构时，碳数的增加未能延长化合物向TRE的转化速率，即使增加连接侧链与TRE的酯键周围的空间位阻也未见转化速率的明显延长。
实验(c)评估了本发明提供的化合物与对比化合物的水解转化率
如实验中(a)所述方法，检测本发明化合物Ia-1、Ia-2、Ia-3、C16-TR、R-09、R-12的水解转化率。取样时间点为5min、15min、30min、1hr、2hr。该实验结果如图1(c)所示。结果表明，如C16-TR一样，本发明化合物可显著延长水解转化速率，缓慢平稳地释放TRE，这在一定程度上也反映了本发明化合物可增加曲前列环素在肺部的消除半衰期。且随本发明化合物酯侧链中碳数的增加，水解速率减慢。
实验例2、曲前列环素衍生物在乙醇中的稳定性研究
本实验例用于评价本发明曲前列环素衍生物在乙醇中的稳定性。
用1mol/L的盐酸和/或氢氧化钠水溶液与蒸馏水，配制不同pH(3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0)各100mL备用。称取640mg化合物Ia-2加入640mL90％的乙醇作为稀释剂使其完全溶解后配成1mg/mL的样品溶液1备用。
(1)量取40mL 90％的乙醇，样品溶液1和不同pH(3.0、5.0、7.0、9.0)的水溶液各80mL均匀混合(乙醇:水＝1.5:1)，灌装，每支2mL，共90支样品，平均分为三组，用于光照、高温40℃、高温60℃条件下放置后的稳定性考察。其中，两个高温条件考察组样品采用铝箔袋封装，10支/袋；光照稳定性考察组的样品采用透明袋包装，10支/袋。
(2)量取80mL 90％的乙醇，样品溶液1和不同pH(4.0、6.0、8.0、10.0)的水溶液各80mL均匀混合(乙醇:水＝2:1)，如上灌装、分组、封装。
上述样品如表-1中所述条件下放置后，各pH溶液在每个检测时间点于每组抽取15支样品进行检测，包括：化合物含量、有关物质(杂质)含量、液体性状(是否有浑浊、分层或颜色变化)。所述化合物及有关物质含量是采用面积归一化法计算主成分所占面积的百分比来计算的。
表-1化合物Ia-2稳定性考察的放置条件
pH 高温40℃ 高温60℃ 光照 数量
3 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
4 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
5 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
6 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
7 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
8 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
9 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
10 10、30天 10、30天 5、10天 60支取样量(放样量90支)
本实验具体结果如图2所示。图2a-c的结果表明，本发明提供的化合物可稳定存在于具有不同pH值的高浓度乙醇溶液中(乙醇:水＝1.5:1，乙醇:水＝2.0：1)，放置10天后含量依然高于95％。即使在40℃条件下放置30天后，各组中化合物Ia-2的含量仍高于80％；在60℃条件下放置30天后，在pH＝5.0～9.0的溶液中，化合物Ia-2的含量依然高于90％，这是非常令人兴奋的结果。
根据文献CN105848479B和Adam J.Plaunt,et al.(2021)报道，C16-TR在乙醇含量低于13％时无法溶解在HFA抛射剂中，必须加入DSPE-PEG2000助溶，且在长期储存(>1周)期间无法保持可溶性，即表现出较差的物理稳定性(气-液界面出现沉淀环、观察到自由漂浮的不容性物质等)，并出现与醇溶剂的酯替换杂质。令人惊讶的是，本发明提供的化合物在乙醇中具有良好的溶解性，在8％的乙醇中即可完全溶解，无需增加额外助溶剂；在本实验例的各种影响因素(光照、高温、强酸强碱)研究中，本发明化合物均表现出良好的溶解性(均为澄明液体)和稳定性，如图2d-e所示，在光照条件下，放置10天后各组形成的乙酯杂质均低于1.80％。在高温长期放置时，仅在极端条件下(pH＝3，60℃放置30天；pH＝10,40℃放置30天或60℃放置10天以上)才会形成约8.0～9.0％的乙酯杂质，其他条件下的乙酯杂质量均小于4.0％。
实验例3、曲前列环素衍生物对IP受体的体外激动活性实验
通过检测钙离子的FLIPR试验来测试本发明化合物(Ia-1，Ia-2，Ia-3)对IP受体的激动活性，并与化合物TRE做对照。具体方法：
a)制备细胞：
IP/HEK293细胞系由上海药明康德新药开发有限公司提供。将生长良好的IP/HEK293细胞从培养箱中取出，吸出培养液，经D-PBS冲洗、胰蛋白酶EDTA消化后，加入细胞培养液，不断抽吸使细胞充分悬浮。室温下离心，吸出上清液，加入培养基，用无菌移液管不断抽吸使细胞重悬。用Vi-CELLTM计数活细胞后，每孔加入20μL(20000个细胞/孔)细胞悬液到384孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱中孵育过夜。
b)配制FLIPR试剂：
在1mL FLIPR试验缓冲液中加入77mg丙磺舒，制成250mM丙磺舒溶液。解冻一瓶2XFluo-4 DirectTM(F10471)后，向瓶中加入10ml含有500uMAEBSF的FLIPR试验缓冲液，在每10ml的Fluo-Direct中加入0.2ml的丙磺舒，终浓度为2.5mM。涡旋后避光静置5分钟以上。
c)准备化合物：
将化合物置于25℃的水浴中恒温30min。然后用Bravo将这些化合物连续稀释10倍，共10个浓度，以供测试。用ECHO将750nl化合物转移到384孔化合物板上。然后在化合物板中加入30ul的检测缓冲液。
d)试验步骤：
从培养箱中取出384孔细胞培养板，丢弃培养基，使用移液管加入20ul试验缓冲液和20μl 2X Fluo-4 DirectTM免洗上样缓冲液。37℃5％CO2培养箱中孵育50分钟，室温孵育10min。将细胞培养板、化合物板和枪头盒放入FLIPR中，运行FLIPRTETRA试验程序，从化合物板吸取10μl参比化合物和待测化合物到细胞培养板上，读取荧光信号后进行数据处理。使用Prism分析数据。
具体试验结果如图3所示。如图可知，化合物TRE对作用靶点IP受体具有较强的激动活性，并具有浓度依赖性，而本发明提供的化合物Ia-1、Ia-2、Ia-3作为前药化合物在各种浓度下对作用靶点IP受体均无激动作用，证明了本发明化合物作为前药化合物的安全性。
实验例4、曲前列环素衍生物对EP2受体的体外亲和力实验
本实验在96孔板中进行，通过测试本发明化合物(Ia-1，Ia-2，Ia-3)与放射性标记的配体3H-PGE2竞争性结合前列腺素EP2受体的能力，来评价本发明化合物对EP2受体的结合亲和力。并将曲前列环素作为对照。使用MicroBeta2检测捕获的3H数，Prism软件进行数据分析。
用缓冲液(50mM Hepes，PH＝7.4，5mM MgCl2,1mM CaCl2，0.5％BSA)将EP2膜(Merck,Cat#HTS185M，批号2121326)稀释至终浓度为75μg/ml。将3H-PGE2稀释至15nM。配制起始浓度为10μM的测试化合物和对照化合物溶液，并以10倍进行连续梯度稀释，共8个浓度以供测试。以5％DMSO为溶剂对照组。
将1μL的不同化合物溶液加到96孔试验板中相应位置，每孔加EP2膜50μL(约为3.75μg/孔)，加3H-PGE250uL。然后将孔板密封，室温下300rpm摇板孵育2小时。孵育完成后，用Perkin Elmer Filtermate Harvester过滤GF/C板，然后用冷的洗脱液清洗每个板4次。50℃干燥1小时。干燥后，使用Perkin Elmer unifilter-96背封胶带密封滤板孔的底部。加入50μlPerkin Elmer Microscint O。用Perkin Elmer TopSeal-A密封膜密封过滤板的顶部。用MicroBeta2检测捕获的3H数。
具体实验结果如图4所示。化合物TRE对配体3H-PGE2与作用靶点EP2受体结合的竞争作用具有浓度依赖性。即表明，随TRE浓度的增加，其对作用靶点EP2受体的结合能力增强。而本发明化合物Ia-1、Ia-2和Ia-3作为前药化合物不论在何种浓度下，与作用靶点EP2都不具有结合性，证明了本发明化合物作为前药化合物的安全性。
实验例5、利用U46619诱导的大鼠肺动脉压急性升高模型中各化合物气道雾化给药后的药效研究
1、实验目的：
U46619是一种稳定的血栓素A2(TXA2)的类似物，其通过与血栓素A2受体结合，激活下游IP3信号，促进血管收缩、血小板聚集等。利用U46619诱导大鼠肺动脉升高模型，研究气道雾化给药化合物C16-TR以及等摩尔量的化合物Ia-1、Ia-2、Ia-3、R-11、R-12后在不同时间对大鼠肺动脉高压的影响，并与气道雾化给药等摩尔量的TRE进行对比。
2、实验材料
2.1主要仪器
MP160型16通道生理记录仪，大鼠气溶胶肺部给药装置/气管内给药装置、大鼠喉镜、小动物麻醉机、注射器、鼠固定器等。
2.2主要试剂
二甲基亚砜、PBS、乙酸甲酯、氯化钠溶液、10％乌拉坦、异氟烷、肝素生理盐水。造模试剂：U46619(9,11-二脱氧基-11A,9A-亚甲基环氧前列腺素F2A)。
2.3实验动物
SPF级雄性SD大鼠，共34只，体重约为250-400g。
2.4供试品制备
供试品配制：称量所需量的化合物TRE于无菌EP管中，每管加入适量的DMSO溶解配制成储存液(100mg/ml)。化合物C16-TR、Ia-1、Ia-2、Ia-3、R-11、R-12于原装瓶内加入适量的DMSO溶解配制成储存液(100mg/ml)后转移至无菌EP管。将上述储存液于4℃冰箱避光、密封保存；待进行试验时，取适量储存液于新的无菌EP管，用DMSO与1×PBS稀释至溶剂为3％DMSO/1×PBS的目标浓度(工作液)。
造模制剂配制：取900μL乙酸甲酯加入U46619原装瓶，混匀后制备成1mg/ml(1μg/μL)储存液，以每管10μL(1μg/μL)分装于无菌EP管，于-20℃冰箱保存；造模当天取出储存液，进行室温恒温平衡后，每管加入适量0.9％氯化钠溶液(无菌)进行20倍稀释，配制浓度为50ng/μl的工作液。
2.5动物分组及给药
化合物TRE和各测试化合物的气道雾化给药剂量是以TRE计的等摩尔量。分别为化合物TRE组(n＝3)剂量为13.3μg/kg，化合物C16-TR组(n＝5)剂量为20.9μg/kg，化合物Ia-1组(n＝3)剂量为21.2μg/kg，化合物Ia-2组(n＝6)剂量为22.1μg/kg，化合物Ia-3组(n＝6)剂量为23.1μg/kg，化合物R-11组(n＝3)21.9μg/kg，化合物R-12组(n＝3)剂量为21.7μg/kg。模型对照组(n＝1)，溶剂对照组(n＝3)。
在气道雾化给药后的不同时间点对大鼠经左颈静脉注射U46619(25μg/kg)，观察记录U46619注射后RVSP升高达到的峰值，并通过与基础RVSP值比较，计算RVSP升高的抑制百分比。模型对照组大鼠导管插管成功测量基础RVSP后立即静脉注射给予U46619。其余各测试化合物组静脉注射U46619的时间点如表-2所示。所有动物通过右心导管法检测RVSP并大体观察呼吸状况。
表-2各组给予U46619的时间点
16min 1h 3h 6h 16h 24h 48h
TRE ● ● ●
C16-TR ● ● ● ● ● ●
Ia-1 ● ● ●
Ia-2 ● ● ● ● ● ●
Ia-3 ● ● ● ● ● ●
R-11 ● ● ●
R-12 ● ● ●
2.6结果
2.6.1大体观察结果
在本试验条件下，除模型对照组外，所有组别SD大鼠用异氟烷麻醉后立即进行气道雾化给药，给药后未见呼吸异常。
2.6.2右心室收缩压(RVSP)结果
各测试化合物对U46619诱导的RVSP升高都具有抑制效果。参考文献RichardW.Chapman,et al.(2018Pulmonary Pharmacology&Therapeutics)，将化合物的有效临界值设定为对RVSP升高的抑制百分比为30％。各组实验动物在各时间点对U46619诱导的RVSP升高的抑制百分比如图5所示。
如图5(a)，两个对照化合物R-11和R-12在气道雾化给药后6h，RVSP已恢复至基础压或高于基础压，即化合物已基本无降压作用。而在图5(b)中，本发明提供的化合物与对照化合物C16-TR都具有长效降压效果。化合物Ia-1在1h和6h时的降压效果优于C16-TR，在16h时与C16-TR类似已无降压作用。化合物Ia-2和化合物Ia-3具有类似的长效作用，且降压效果比C16-TR更强、维持时间更长，在24h时仍能观察到显著的降压作用。
实验例6、气道雾化给药低剂量化合物C16-TR及各测试化合物对U46619诱导的大鼠肺动脉压急性升高的药效研究
1.实验目的：
本实验中各化合物的气道雾化给药剂量约为实验例5中气道雾化给药剂量的1/7。利用U46619诱导的大鼠肺动脉压急性升高模型，通过降低给药剂量，进一步验证本发明化合物经气道雾化给药后的降压效果。
2.动物分组及给药：
模型构建方法与实验例5所述相同，本实验中，各组给药剂量如下：化合物C16-TR组为3μg/kg，与之等摩尔的化合物Ia-1、Ia-2、Ia-3的剂量分别为3.0μg/kg、3.2μg/kg、3.3μg/kg。
SD大鼠麻醉后进行气道雾化给药，然后通过右心导管法测得基础右心室收缩压(RVSP)。各化合物气道雾化给药后的1h，静脉注射给予U46619(25μg/kg)，观察记录U46619注射后RVSP升高到的峰值，并通过与基础RVSP值比较，计算RVSP升高的抑制百分比。每组所用实验动物数量为1～2只。
3、实验结果
本实验结果如表-3和图6所示，即使剂量降低了7倍，本发明的化合物在气道雾化给药后1h仍能显著降压(即抑制U46619诱导的RVSP升高)。这种降压作用甚至强于实验例5中气道雾化给药13.3μg/kg的TRE 16min后的降压效果(RVSP升高的抑制百分比约为39％)。这是令人兴奋的结果。而对照化合物C16-TR此时无降压效果。说明本发明化合物更能有效地转化为TRE，起效速度更快、降压作用更强。
表-3低剂量测试化合物气道雾化给药1小时后对RVSP升高的抑制百分比
组别 剂量 RVSP升高的抑制百分比(％)(平均值)
C16-TR 3μg/kg 5.49％
化合物Ia-1 3.04μg/kg 67.67％
化合物Ia-2 3.18μg/kg 65.78％
化合物Ia-3 3.31μg/kg 83.49％
前述实验结果表明，本发明所提供的化合物经肺部给药后，可有效转化为TRE发挥降压作用。相比于对照化合物，本发明化合物独特的侧链结构赋予化合物更强的肺组织亲和性以及独特的局部扩散微动力学特性，使得本发明化合物作为前药发挥持久药效的同时，又能兼具快速起效的优异效果。预示着本发明化合物经肺部给药后，可显著降低用药剂量，减少因系统性药物暴露所致的不良反应，同时还可降低因局部过高浓度的活性成分暴露导致的咳嗽等肺部不良反应的风险；其持久有效的降压效果以期降低给药频次，为肺高压患者提供更有效、使用更方便、耐受性更好的治疗选择，因此具有深远的临床价值和优势。
尽管已参照其具体实施例描述本申请，但是本领域技术人员应当理解的是，在不脱离本申请的真实主旨和范围的情况下可作出各种改变并被等同物替代。另外，可作出多种修改以使特定的情况、材料、物质、方法、方法步骤的组合适应本公开的客观主旨和范围。所有此类修改意欲在所附权利要求书的范围内。
出于所有目的通过引用的方式将本申请引用的专利、专利申请、期刊文章的内容全部并入。

Claims (51)

1.式I所示的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，
其中，
每个X各自独立地选自O或S；
A为环状基团，所述环状基团选自苯基、5至10元杂芳基，其中所述5至10元杂芳基中的杂原子选自N、O、S中的一个或多个；
R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤原子、羟基、氨基、氰基、硝基，或-ONO2，或R1、R2与它们所连接的碳原子共同形成环基，其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：环烷基、芳基、杂芳基、-NR3R4、卤原子、羟基、氰基、巯基、硝基或-ONO2；
R3、R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子共同形成5-8元杂环；
每个Y各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、羟基、羧基、氰基、巯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基，或3-8元环烷基；
m为4至16的整数；
n为0至8的整数；
j为0至2的整数；
k为0至3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中，所述A为苯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中，每个X各自独立地为O。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，其中，所述R1和R2各自独立地选自H或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、-ONO2、巯基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，每个Y各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、氰基，或C1-C6烷氧基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，每个Y各自独立地为氯。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，m为6至10的整数。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，n为4至6的整数。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，j为0至1的整数。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其异构体或其药学可接受的盐，k为0至2的整数。
11.化合物、其异构体或其药学可接受的盐，选自由以下化合物组成的组：
12.一种权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物，优选所述同位素取代为氘原子取代。
13.一种药物组合物，包含如权利要求1-11中任一项所述的式I化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的同位素取代物，以及药物上可接受的赋形剂。
14.权利要求1-11中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，权利要求12所述的同位素取代物，或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗肺高压的药物中的用途。
15.权利要求1-11中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，权利要求12所述的同位素取代物，或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求14或15所述的用途，包括向有需要的患者给予有效量的权利要求1-11中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的同位素取代物，或权利要求13所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述药物为经肺部给药。
18.根据权利要求17所述的用途，其中经肺部给药包括经由计量剂量吸入器、干燥粉末吸入器、雾化喷雾器、软雾吸入器给药。
19.根据权利要求17所述的用途，其中经肺部给药包括经由计量剂量吸入器给药。
20.根据权利要求17所述的用途，其中经肺部给药包括经由干燥粉末吸入器给药。
21.根据权利要求17所述的用途，其中经肺部给药包括经由雾化喷雾器给药。
22.根据权利要求17所述的用途，其中经肺部给药包括经由软雾吸入器给药。
23.根据权利要求14所述的用途，其中患有肺高压的患者为世界卫生组织第I组肺高压患者。
24.根据权利要求14所述的用途，其中患有肺高压的患者为世界卫生组织第II组肺高压患者。
25.根据权利要求14所述的用途，其中患有肺高压的患者为世界卫生组织第III组肺高压患者。
26.根据权利要求14所述的用途，其中患有肺高压的患者为世界卫生组织第IV组肺高压患者。
27.根据权利要求14所述的用途，其中患有肺高压的患者为世界卫生组织第V组肺高压患者。
28.根据权利要求14所述的用途，其中所述肺高压选自肺动脉高压、左心疾病所致肺高压、肺部疾病和/或低氧所致肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压、肺动脉阻塞性病变所致肺高压、系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺动脉高压选自特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压、门脉高压相关性肺动脉高压。
30.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺动脉高压为特发性肺动脉高压。
31.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺动脉高压为遗传性肺动脉高压。
32.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺高压为左心疾病所致肺高压。
33.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺高压为肺部疾病和/或低氧所致肺高压。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述肺部疾病和/或低氧所致肺高压选自间质性肺疾病相关的肺高压，慢性阻塞性肺疾病所致肺高压，肺纤维化合并肺气肿所致肺高压。
35.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺高压为慢性血栓栓塞性肺高压。
36.根据权利要求28所述的用途，其中所述肺高压为系统性或代谢性疾病相关的肺高压。
37.根据权利要求36所述的用途，其中所述系统性或代谢性疾病相关的肺高压为结节病相关性肺高压。
38.根据权利要求15所述的用途，其中所述肺纤维化疾病选自特发性间质性肺炎引起的肺间质纤维化，结缔组织疾病引起的肺间质纤维化。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述特发性间质性肺炎引起的肺间质纤维化为特发性纤维化。
40.根据权利要求14、15、17-22中任一项所述的用途，其中，每天一次向患者给予有效量的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐。
41.根据权利要求14、15、17-22中任一项所述的用途，其中，每两天一次向患者给予有效量的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐。
42.根据权利要求14、15、17-22中任一项所述的用途，其中，每天两次向患者给予有效量的式I化合物、其异构体或药学上可接受的盐。
43.一种制备权利要求1-11中任一项所述的式I化合物的方法，包括以下步骤：
使式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物
其中，W是-OH、-Cl或-OC(O)Rc，其中Rc是C1-C5烷基；
其中，Z选自-OH、-Cl、-Br、-I；Y、A、R1、R2、X、n、j、m和k如权利要求1中所定义。
44.根据权利要求43所述的方法，其中，当W是-OH且Z选自-Cl、-Br、-I时，式(II)化合物与式(III)化合物在碱的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述碱为有机碱或无机碱，其中所述有机碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺和/或二异丙胺；所述无机碱选自碱土金属碳酸盐或氢氧化物；所述惰性溶剂选自乙酸乙酯、N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，优选45℃～65℃的温度下，反应1～8小时，优选2～5小时；当Z选自-Cl或-Br时，所述反应在碱土金属碳酸盐如碳酸钾的存在下进行。
46.根据权利要求43所述的方法，其中，当W是-OH且Z是-OH时，式(II)所示的化合物与式(III)化合物在脱水剂和催化剂的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述脱水剂选自二环己基碳二亚胺或N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸化物；所述催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶、硫酸、磺酸、氢氟酸、磷酸、甲苯磺酸、聚苯乙烯磺酸盐、杂多酸、沸石、金属氧化物、氧化石墨烯或其组合；所述惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，反应30分钟到48小时。
48.根据权利要求43所述的方法，其中，当W是-Cl且Z是-OH时，式(II)所示的化合物与式(III)化合物在有机碱的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述有机碱选自N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺和/或吡啶；所述惰性溶剂选自DMF、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷和/或卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，反应30分钟到24小时。
50.根据权利要求43所述的方法，其中，当W是-OC(O)Rc且Z是-OH时，式(II)化合物与式(III)化合物在催化剂的存在下在惰性溶剂中发生反应生成式I化合物。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述催化剂选自N,N-二甲氨基吡啶、碱金属化合物催化剂、Lewis酸催化剂、碱土金属醇盐催化剂和/或有机钛类催化剂；所述碱金属化合物催化剂选自NaOH、KOH、Li2CO3、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、Na2WO4或其组合；所述Lewis酸催化剂选自AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、MgCl2、Pb(OAc)2、Zn(OAc)2、Al2O(OAc)4或其组合；所述碱土金属醇盐催化剂选自甲醇钠、乙醇钠甲醇镁或其组合；所述有机钛类催化剂选自钛酸丁酯Ti(OC4H9)4、二氯二茂钛(Cp2TiCl2)或其组合；所述惰性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二恶烷、二氯甲烷、乙腈和/或多卤代脂肪烃；所述反应在-20℃～70℃的温度下，反应30分钟到24小时。
CN202410796378.0A 2023-07-03 2024-06-19 一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用 Pending CN119241363A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023108048173 2023-07-03
CN202310804817 2023-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119241363A true CN119241363A (zh) 2025-01-03

Family

ID=94026830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410796378.0A Pending CN119241363A (zh) 2023-07-03 2024-06-19 一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN119241363A (zh)
TW (1) TW202502721A (zh)
WO (1) WO2025007744A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3060041T3 (pl) * 2013-10-25 2021-08-02 Insmed Incorporated Związki prostacykliny
US9394227B1 (en) * 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) * 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
WO2022194195A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种曲前列环素衍生物及其用途
CN115894240B (zh) * 2022-10-14 2025-02-14 广州楷石医药有限公司 曲前列尼尔的前体药物及其应用
CN115448839B (zh) * 2022-10-14 2025-02-14 广州楷石医药有限公司 一种曲前列尼尔的前体药物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025007744A1 (zh) 2025-01-09
TW202502721A (zh) 2025-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3023424B1 (en) Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
EA019590B1 (ru) ИНГИБИТОР p38 MAPK-КИНАЗЫ
JP5167446B2 (ja) ブプレノルフィン誘導体及びその使用
TW202246206A (zh) 一種曲前列環素衍生物及其用途
US20240238306A1 (en) Treating influenza using substituted polycyclic pyridone derivatives and prodrugs thereof in a subject having influenza and a complication risk factor
JP2022507117A (ja) 呼吸器疾患の処理のための新規な化合物
US6803480B2 (en) Diphenylmethane derivatives
US11149005B2 (en) Organic amine ester derivative drug of 2-(α-hydroxypentyl)benzoic acid
EP4470540A1 (en) Use of heterocyclic compound
RU2722720C1 (ru) Класс бифункциональных соединений со структурой соли четвертичного аммония
CN119241363A (zh) 一种曲前列环素衍生物、其制备方法及应用
AU2021208129A1 (en) Pharmaceutical composition of tricyclic PDE3/PDE4 dual inhibitor compound
CN107118250A (zh) 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
EP2787986B1 (en) Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof
TW201302736A (zh) 組織蛋白酶（Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｃ抑制劑
WO2024131672A1 (zh) 二苯基吡嗪类衍生物、其制备方法及应用
US10807995B2 (en) Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
CN103880754A (zh) 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐
US10975099B2 (en) Thiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
CN100471848C (zh) 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法
CN110240583A (zh) 一种苯并吡喃类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途
CN113620967B (zh) 一种α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用
JPH0341458B2 (zh)
US20230111856A1 (en) Opioid receptor antagonists
JP4722325B2 (ja) サブタイプ選択的アデニル酸シクラーゼ活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40114273

Country of ref document: HK