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CN103880754A - 一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐 - Google Patents

一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐 Download PDF

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CN103880754A
CN103880754A CN201210559430.8A CN201210559430A CN103880754A CN 103880754 A CN103880754 A CN 103880754A CN 201210559430 A CN201210559430 A CN 201210559430A CN 103880754 A CN103880754 A CN 103880754A
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disoprofol
basic aminoacids
ester salt
propofol
preparation
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CN201210559430.8A
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邹永
陈大峰
陈洪
王勇
袁辛娅
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Original Assignee
Tibet Haisco Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐、其制备方法和应用。以碱性氨基酸为原料，在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯反应，制备N-Boc碱性氨基酸。然后，N-Boc碱性氨基酸在DCC/DMAP存在下与丙泊酚缩合，再经酸性条件脱去Boc保护基，即可得到结构如式I所示的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，该盐为药学上可接受的盐。所得化合物可用于制备镇静催眠及麻醉药物。本发明所述化合物水溶性好、能在体内释放出丙泊酚并产生药理活性，可制成各种剂型用于临床，克服了单纯丙泊酚给药的诸多缺点。所述合成方法具有操作简便、原料易得、成本低、通用性强的优点。

Description

一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种丙泊酚碱性氨基酸酯盐、其制备方法以及它们在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。 
背景技术
丙泊酚，又名2, 6-二异丙基苯酚（Propofol，式Ⅱ），是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全；不良反应少，体内无蓄积，无脏器毒性，不留后遗症；适用范围广（可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉），剂量易于掌握等优良特性。因而丙泊酚在临床手术麻醉中得到了越来越广泛的应用，特别适用于外科手术和门诊活体检查及各类手术麻醉的诱导和维持，也可用于在心脏、小儿、神经外科以及重症监护病人的长期镇静治疗。 
                                 
Figure 2012105594308100002DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅱ
    但由于丙泊酚属脂溶性化合物，难溶于水，目前国内外普遍以脂肪乳剂的形式用于临床，但这种脂肪乳剂用于静脉注射麻醉时，通常的不良反应是抑制呼吸，导致呼吸暂停，注射时局部疼痛，导致高甘油三脂血症，继发急性胰腺炎、高血糖和酮体尿等，其治疗窗较窄，且脂质成分会加重丙泊酚引起的低血压或因污染导致细菌感染及过敏反应等。因此，长期以来，人们一直试图对丙酚进行前体化改造，以期得到具有良好水溶性并同时保持丙泊酚的麻醉效应。
1998年，Trapani等人首次公布了他们有关丙泊酚水溶性前药的研究结果 (International Journal of Pharmaceutics, 1998, 175, 195-204)。该文章公布了多个丙泊酚衍生物，其中7个衍生物可与酸形成水溶性衍生物。但由于这些化合物在血浆和脑的匀浆组织不能释放出丙泊酚，因而不能发展成为前体药物。 
1999年，Hendler等人公布了丙泊酚羟基被磷酸直接酯化或被脂肪二羧酸单酯化的若干衍生物 (Water-soluble pro-drugs of propofol, WO9958555)。这两种结构改造能均提高丙泊酚的水溶性、改善药代动力学性质，但未见其麻醉镇静类作用的报道。 
2003年，Altomare等人公布了数个环状氨基酸酯的丙泊酚前药 (Highly water-soluble derivatives of the anesthetic agent propofol: in vitro and in vitro evaluation of cyclic amino acid esters, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 20: 17-26)，认为丙泊酚的L-脯氨基酸酯可能发展为前药，但没有后续报道。 
较为成功的丙泊酚前药，是Stella等人报道的磷丙泊酚钠（Fospropofol disodium）(Water soluble prodrugs of Hindered alcohols, US2001025035)。2008年12月12日，美国食品药品管理局 (FDA) 批准了其上市申请。在此基础上，Hanna等在磷丙泊酚的基础上合成了新的磷酸化前体药物乙基二氧磷酸前体药物 (Novel prodrug structures for improved drug delivery, Eureopean Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, 34: 110-117)，经上述改造的化合物由于在体内代谢过程中将释放出甲醛或乙醛，在安全性方面稍不利。 
中国发明专利CN 102020574 A 公布了丙泊酚γ-氨基丁酸酯的衍生物，但γ-氨基丁酸酯的衍生物无相关生物活性，部分化合物诱导时间和持续时间均极短（数秒至数十余秒），难以获得实际应用。 
鉴于上述原因，有必要对丙泊酚进行进一步的前体化改进。 
发明内容
本发明的目的在于提高丙泊酚的水溶性、稳定性及药理活性，提供一种新的丙泊酚前药，即丙泊酚碱性氨基酸酯盐。 
发明的另一目的在于提供丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法。 
本发明的进一步目的是提供上述丙泊酚碱性氨基酸酯盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用，并具体提供了一种镇静催眠及麻醉药物组合物。 
本发明的目的通过下述方案实现：本发明首先是提供了一种结构如附图1的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，该盐包括在药学上可接受的任意盐：上述RCOO-代表碱性氨基酸的酸根部分，所述碱性氨基酸选自组氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。本发明包括上述化合物在药学上可接受的任意盐。具体包括具有如下结构的化合物： 
Figure DEST_PATH_GDA00003050615300021
Figure DEST_PATH_GDA00003050615300031
上述(HnX)m代表药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-3的整数，m为0-3的整数。该盐优选为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐或硫酸盐。 
当m为0时，所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为游离碱形态。 
本发明还提供了一种结构如式2所示的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤： 
1)将碱性氨基酸溶于含碱的有机溶剂中，在0~10℃下，滴加二碳酸二叔丁酯，加毕，在20~30℃下搅拌反应8-10小时。加入适量水至反应体系中，搅拌，石油醚萃取水相三次。加入适量柠檬酸，调节水相至弱酸性（pH4-6）。乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次。硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到N-Boc保护的碱性氨基酸。
2)  将丙泊酚、N-Boc保护的碱性氨基酸溶于有机溶剂中，在0~10℃下，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC）、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）的溶液。加毕，在20~30℃下搅拌反应6-12小时。过滤，有机溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩，经柱层析分离，得到相应的N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯。 
3)  将N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯溶于含过量酸的有机溶剂中，室温搅拌2-5小时。过滤，滤饼重结晶，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐。 
步骤1中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种，优选为1，4-二氧六环。 
步骤1中，所述的反应物碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种或多种，优选为氢氧化钠。 
步骤1中，所述的碱性氨基酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2-1:4，优选为1:2.5（组氨酸、鸟氨酸和赖氨酸）或1:3.5（精氨酸）。 
步骤2中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈中的一种或多种，优选为二氯甲烷。 
步骤2中，N-Boc保护的碱性氨基酸与丙泊酚及DCC的摩尔比为1: 1-2 : 1-2，优选为1: 1.5: 1.1。 
步骤3中，所述的酸为药学上可接受的任意酸，优选为盐酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸或硫酸。 
步骤3中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种，优选为乙酸乙酯。 
本发明的反应过程如下所示（以丙泊酚组氨酸酯盐酸盐为例，但本发明的实施方式不限于此）： 
Figure DEST_PATH_IMAGE007
本发明还提供了一种具有麻醉镇静及催眠作用的药物组合物，其含有有效治疗量的所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为活性成分，并含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，及其药物组合物可以应用于制备镇静催眠及麻醉药物。 
具体应用时，可不经口服给药或经口服给药。不经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将其制成注射剂、眼用制剂、牙科制剂、栓剂等。经口服给药时，可采用常规的制剂技术，将该化合物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂。 
本发明所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐、其制备方法和应用均应包括其相应的游离碱形态，即丙泊酚碱性氨基酸酯盐，其制备方法如下：将丙泊酚碱性氨基酸酯盐溶于碳酸氢钠的水溶液中，搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，先后以饱和氯化铵溶液、饱和氢化钠溶液洗涤至近中性；硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，浓缩滤液，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐粗品，为白色固体。最后，粗品以乙酸乙酯/石油醚重结晶，晶体常温减压干燥，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐。 
本发明所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐中的氨基酸既包括L–构型的氨基酸，也包括D-构型的氨基酸。 
有时，丙泊酚碱性氨基酸酯盐或其盐放置在空气中或通过再结晶，将会吸收水分产生吸附水形成水合物，因此含有水分的丙泊酚碱性氨基酸酯盐也包含在本发明中。 
本发明具有如下优点和效果： 
（1）本方法设计合成的丙泊酚碱性氨基酸酯盐具有全新的化学结构。
（2）这种丙泊酚碱性氨基酸酯盐具有良好的水溶性，完全解决了丙泊酚因水溶性不足所带来的各种问题，且在室温和常规储存条件下性质稳定。 
（3）这种丙泊酚碱性氨基酸酯盐在进入体内后，可被体内的酶水解，释放出丙泊酚而发挥作用。 
（4）本方法反应条件温和、操作简便、原料廉价易得、成本低、绿色环保、通用性强，易于规模化制备。 
附图说明
图1 本发明的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的结构式。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。 
实施例1：丙泊酚组氨酸酯盐酸盐的合成 
将组氨酸（24g, 0.16mol）溶于2M NaOH溶液（300ml）与1, 4-二氧六环（200ml）的混合溶剂中，降温至0℃，向上述体系中滴加二碳酸二叔丁酯(176g, 0.805mol)的1, 4-二氧六环（200ml）溶液，滴加完毕，25℃搅拌过夜。加入水（500ml）至反应体系中，搅拌，用石油醚萃取水相三次(500ml×3)。加入适量柠檬酸(200g)，调节水相至弱酸性（pH =6）。用乙酸乙酯萃取水相两次(500ml×2)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次（500ml×3）。硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，得到N-Boc保护的组氨酸（Boc-His(Boc)-OH），白色固体，重量：50g，收率：89%。
丙泊酚（37.6g，0.211mol）、N-Boc保护的组氨酸（50g, 0.140mol）溶于二氯甲烷（500ml）中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC，78.3g，0.154mol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP，1.8g，0.014mol）的二氯甲烷（100ml）溶液。滴加完毕，25℃搅拌过夜。过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，柱层析分离，洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=5-10:1，即得到相应的丙泊酚N-Boc组氨酸酯，无色透明液体，重量：39g，收率：54%。 
丙泊酚N-Boc组氨酸酯（39g，0.076mol）溶于过量的氯化氢的乙酸乙酯溶液（5M，200ml）中，连接尾所吸收装置，室温搅拌3小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼以甲醇/乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，为丙泊酚组氨酸酯盐酸盐，常温减压干燥，重量：20g，收率：68%。 
以下为组氨酸丙泊酚酯盐酸盐的表征数据： 
m.p.℃：>250℃
IR(KBr)v：3000-2000（强，宽，-NH3 +），2966（强，尖，-CH3），1757（强，尖，-COO-）1182（强，尖，Ar-OCO-）
ESI-MS (positive)：m/z=316, [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6,δ/ppm)：1.05-1.07 (d, 12H, CH3), 2.49 (br. 1H, CH2), 2.50 (br. 1H, CH2), 3.37-3.45 (m, 1H, CH), 3.55-3.63 (m, 1H, CH), 4.83-4.88 (m, 1H, CH), 7.17-7.29 (m, 4H, Ar-H), 7.52 ( s, 1H, N=C-H), 8.89-8.89 (d, 1H, N=CH-N)
Elementary analysis: calculated for C18H27Cl2N3O2, Cl%:18.26, found: Cl%:17.57/17.44。
实施例2：丙泊酚精氨酸盐酸盐的合成 
将精氨酸（21g, 0.121mol）溶于2M NaOH溶液（300ml）与1,4-二氧六环（100ml）的混合溶剂中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二碳酸二叔丁酯(92.5g, 0.424mol)的1,4-二氧六环（100ml）溶液，滴加完毕，25℃搅拌过夜。加入水（500ml）至反应体系中，搅拌，用石油醚萃取水相三次(200ml×3)。加入适量柠檬酸(200g)，调节水相PH值至弱酸性（PH=6）。用乙酸乙酯萃取水相两次(200ml×2)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次（200ml×3）。硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，得到N-Boc保护的精氨酸（Boc-Arg(Boc2)-OH），白色固体，重量：46g，收率：80%。
丙泊酚（25.6g，0.144mol）、N-Boc保护的精氨酸（50g, 0.096mol）溶于二氯甲烷（500ml）中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC，21.7g，0.106mol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP，1.2g，0.010mol）的的二氯甲烷（100ml）溶液。滴加完毕，25℃搅拌过夜。次日，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，柱层析分离，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=5-10:1，浓缩，即可得到相应的丙泊酚N-Boc精氨酸酯，无色透明液体，重量：31g，收率：51%。 
丙泊酚N-Boc精氨酸酯（31g，0.049mol）溶于过量的氯化氢的乙酸乙酯溶液（5M，200ml）中，连接尾所吸收装置，室温搅拌3小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼以甲醇/乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，为丙泊酚N-Boc精氨酸酯盐酸盐，常温减压干燥，重量：18g，收率：82%。 
以下为丙泊酚精氨酸酯盐酸盐的表征数据： 
m.p.℃：245.0-245.5℃
IR(KBr)v：3000-2000 （强，宽，-NH3 +），2966 （强，尖，-CH3），1763（强，尖，-COO-）1198（强，尖，Ar-OCO-）
ESI-MS (positive)：m/z=335, [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6,δ/ppm)：1.1-1.3（d, 12H, CH3），1.910-2.011（m, 2H, CH2），2.156-2.217（m, 1H, CH2），2.313-2.415（m, 1, CH2），2.919（br. 2H, CH2），3.310-3.402（m, 2H, CH），4.578-4.621（m, 1H, CH），7.217-7.314（m, 3H, Ar-H）
Elementary analysis: calculated for C18H32Cl2N4O2, Cl%:17.41, found: Cl%:16.37/16.47。
 实施例3：丙泊酚鸟氨酸酯盐酸盐的合成 
鸟氨酸盐酸盐（37.6g, 0.183mol）溶于2M NaOH溶液（350ml）与1,4-二氧六环（150ml）的混合溶剂中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二碳酸二叔丁酯(120g, 0.550mol)的1,4-二氧六环（200ml）溶液，滴加完毕，25℃搅拌过夜。加入水（500ml）至反应体系中，搅拌，用石油醚萃取水相三次(500ml×3)。加入适量柠檬酸(80g)，调节水相PH值至弱酸性（PH=6）。用乙酸乙酯萃取水相两次(500ml×2)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次（500ml×3）。硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，得到N-Boc保护的鸟氨酸（Boc-Orn(Boc)-OH），白色固体，重量：56g，收率：92%。。
丙泊酚（24g，0.135mol）、N-Boc保护的鸟氨酸（56g, 0.090mol）溶于二氯甲烷（600ml）中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC，38g，0. 185mol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP，1.1g，0.009mol）的的二氯甲烷（50ml）溶液。滴加完毕，25℃搅拌过夜。次日，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，柱层析分离，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=5-10:1，浓缩，即可得到相应的丙泊酚N-Boc鸟氨酸酯，白色固体，重量：41g，收率：50%。 
丙泊酚N-Boc鸟氨酸酯（41g，0.084mol）溶于过量的氯化氢的乙酸乙酯溶液（5M，200ml）中，连接尾所吸收装置，室温搅拌3小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼以甲醇/乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，为丙泊酚鸟氨酸酯盐酸盐，常温减压干燥，重量：23g，收率：70%。 
以下为丙泊酚鸟氨酸酯盐酸盐的表征数据： 
m.p.℃：240.5-241.0℃
IR(KBr)v：3000-2000 （强，宽，-NH3 +），2966 （强，尖，-CH3），1757（强，尖，-COO-）1182（强，尖，Ar-OCO-）
ESI-MS (positive)：m/z=293, [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6,δ/ppm)：1.204-1.232 (d, 12H, CH3), 2.011-2.222 (m, 3H, CH,CH2), 2.365-2.443 (m, 1H, CH), 2.920 (br. 2H, CH2), 3.304-3.348 (m, 2H, CH), 4.594-4.637 (m, 1H, CH), 7.218-7.314 (m, 3H, Ar-H)
Elementary analysis: calculated for C17H30Cl2N2O2, Cl%:19.41, found: Cl%:18.77/18.57。
 实施例4：丙泊酚赖氨酸酯盐酸盐的合成 
赖氨酸盐酸盐（27g, 0.12mol）溶于2M NaOH溶液（250ml）与1,4-二氧六环（100ml）的混合溶剂中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二碳酸二叔丁酯(80g, 0.37mol)的1,4-二氧六环（150ml），滴加完毕，25℃搅拌过夜。加入水（300ml）至反应体系中，搅拌，用石油醚萃取水相三次(300ml×3)。加入适量柠檬酸(50g)，调节水相PH值至弱酸性。用乙酸乙酯萃取水相两次(300ml×2)，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次（300ml×3）。硫酸镁干燥，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，得到N-Boc保护的赖氨酸（Boc-Lys(Boc)-OH），无色油状液体，重量：36g，收率：90%。。
丙泊酚（17g，0.095mol）、N-Boc保护的赖氨酸（36g, 0.063mol）溶于二氯甲烷（400ml）中，然后降温至0℃，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC，14g，0.069mol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP，0..8g，0.006mol）的的二氯甲烷（100ml）溶液。滴加完毕，25℃搅拌过夜。次日，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。浓缩滤液，柱层析分离，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=5-10:1，浓缩，即可得到相应的丙泊酚N-Boc赖氨酸酯，无色透明液体，重量：32g，收率：57%。 
丙泊酚N-Boc赖氨酸酯（32g，0.076mol）溶于过量的氯化氢的乙酸乙酯溶液（5M，200ml）中，连接尾所吸收装置，室温搅拌3小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼以甲醇/乙酸乙酯重结晶，得白色晶体，为丙泊酚赖氨酸酯盐酸盐，常温减压干燥，重量：19g，收率：80%。 
以下为丙泊酚赖氨酸酯盐酸盐的表征数据： 
m.p.℃：>250℃
IR(KBr)v：3000-2000 （强，宽，-NH3 +），2968，2870（强，尖，-CH3），1757（强，尖，-COO-）1178（强，尖，Ar-OCO-）
ESI-MS (positive)：m/z=307, [M+H]+
1H NMR (MeOD,δ/ppm)：1.205-1.227 (d, 12H, CH3), 1.714-1.875 (m, 4H, CH2CH2), 2.100-2.204 (m, 1H, CH), 2.288-2.388 (m, 1H, CH), 2.914 (br. 2H, CH2), 2.990-3.041 (m, 2H, CH), 4.547-4.590 (m, 1H, CH), 7.219-7.314 (m, 3H, Ar-H)
Elementary analysis: calculated for C18H32Cl2N2O2, Cl%:18.69, found: Cl%:18.16/17.92。
 制剂实施例1：注射剂 
取25.0mg的组氨酸丙泊酚酯盐酸盐加到15~20℃的5%葡萄糖溶液20ml中，搅拌溶液后，加入10mg针用活性炭，搅拌10分钟，过滤脱碳；用0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，加5%葡萄糖溶液总量为100ml，测定含量，检查澄清度，灌装到100ml输液瓶中，压塞轧铝盖，121℃灭菌20min。
制剂实施例2：注射剂 
取25.0mg的精氨酸丙泊酚酯盐酸盐加到15~20℃的5%葡萄糖溶液20ml中，搅拌溶液后，加入10mg针用活性炭，搅拌10分钟，过滤脱碳；用0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，加5%葡萄糖溶液总量为100ml，测定含量，检查澄清度，灌装到100ml输液瓶中，压塞轧铝盖，121℃灭菌20min。
制剂实施例3：注射剂 
将组氨酸丙泊酚酯盐酸盐35~40℃真空干燥得无菌粉末，在无菌条件下分装成25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，100mg/瓶，得双丙泊酚焦磷酸酯二钠盐的无菌粉末注射制剂。
制剂实施例4：注射剂 
将精氨酸丙泊酚酯盐酸盐35~40℃真空干燥得无菌粉末，在无菌条件下分装成25mg/瓶，50mg/瓶，75mg/瓶，100mg/瓶，得双丙泊酚焦磷酸酯二精氨酸盐的无菌粉末注射制剂。
制剂实施例5：胶囊剂 
将25.0mg的组氨酸丙泊酚酯盐酸盐固体粉末与15.0mg乳糖完全混合，将混合物以40.0mg/胶囊的量填入胶囊以得到口服胶囊。
制剂实施例6：胶囊剂 
将25.0mg的精氨酸丙泊酚酯盐酸盐固体粉末与15.0mg乳糖完全混合，将混合物以40.0mg/胶囊的量填入胶囊以得到口服胶囊。
制剂实施例7：片剂 
将25.0mg的组氨酸丙泊酚酯盐酸盐固体粉末与1g葡萄糖、10g玉米淀粉及1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均匀，用湿粒法使混合物形成颗粒。然后加入1g硬脂酸镁，通过压片法得到口服剂。
制剂实施例8：片剂 
将25.0mg的精氨酸丙泊酚酯盐酸盐固体粉末与1g葡萄糖、10g玉米淀粉及1.5g 5%玉米淀粉糊相混合均匀，用湿粒法使混合物形成颗粒。然后加入1g硬脂酸镁，通过压片法得到口服剂。
制剂实施例9：颗粒剂 
取25.0mg组氨酸丙泊酚酯盐酸盐、20mg糊精及40mg蔗糖混匀，以湿法制粒，置60℃下充分干燥，分装即得。
制剂实施例10：颗粒剂 
取25.0mg精氨酸丙泊酚酯盐酸盐、20mg糊精及40mg蔗糖混匀，以湿法制粒，置60℃下充分干燥，分装即得。
水溶性测定
常温常压下分别称取丙泊酚碱性氨基酸酯盐0.1mg置于三个试管内，分别向试管内逐次加入1μl蒸馏水，边加边震摇，待观察到化合物完全溶解时记录下所加入的水的体积。测得丙泊酚碱性氨基酸酯盐的水溶性较丙泊酚有了极大的改善，其溶解度分别为组氨酸丙泊酚酯盐酸盐1.225g/ml，精氨酸丙泊酚酯盐酸盐1.181g/ml, 赖氨酸丙泊酚酯盐酸盐0.1989-0.232g/ml，鸟氨酸丙泊酚酯盐酸盐0.8838-1.0606g/ml（丙泊酚在纯水中的溶解度仅为0.000146g/ml）。
水溶液中稳定性测定：
分别配制5mg/ml丙泊酚碱性氨基酸酯盐水溶液，室温下，避光静置。HPLC进行跟踪测定0h、1h、3h、5h其组份变化。
Figure 2012105594308100002DEST_PATH_IMAGE008
可见，此四种丙泊酚氨基酸酯的稳定性顺序为：丙泊酚组氨酸酯盐酸盐>丙泊酚赖氨酸酯盐酸盐>丙泊酚鸟氨酸酯盐酸盐>丙泊酚精氨酸酯盐酸盐。其中，丙泊酚精氨酸酯盐酸盐水溶液降解0.090%（1h）、4.660%（5h），较不稳定。因此，后续的药理学研究中，应遵循即配制即使用原则，防止样品长时间放置而降解。 
高温稳定性测定：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
可见，四种丙泊酚氨基酸酯在60℃烘箱中放置10天，HPLC纯度在99.29%以上，较稳定。
  
药效学试验：（翻正反射实验）
将丙泊酚碱性氨基酸酯盐酸盐配成等份的水溶液，用0.2μm无菌膜过滤后，用于动物注射。以翻正反射消失作为药物起效的标准。
一、丙泊酚组氨酸酯盐酸盐的药效学实验： 
对小鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为50、75、100 mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为6.2±2.4、4.4±1.3、2.0±0.9 min，持续药效时间分别为12.9±3.2、24.5±5.3、36.8±7.1 min。
对大鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为100、125、150 mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为10.5±2.6、6.3±1.8、3.8±0.9 min，持续药效时间分别为7.2±3.5、19.1±6.8、37.5±9.3 min。 
二、丙泊酚赖氨酸酯盐酸盐的药效学实验： 
对小鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为50、75、100 mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为8.7±2.4、4.9±1.5、2.6±0.8 min，持续药效时间分别为12.5±4.4、19.6±6.1、34.1±8.5 min。
对大鼠经尾部静脉注射研究显示，剂量分别为100、125、150 mg/kg时，开始产生麻醉作用所需时间分别为12.3±2.5、7.6±1.9、4.1±0.9 min，持续药效时间分别为7.9±3.6、11.9±6.2、39.8±8.4 min。 
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (14)

1.一种结构如附图1的丙泊酚碱性氨基酸酯盐：其中，RCOO-代表碱性氨基酸的酸根部分，所述碱性氨基酸选自组氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸；(HnX)m代表药学上可接受的任意酸，X代表酸根，n为1-3的整数，m为0-3的整数。 
2.根据权利要求1所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，其特征在于m为0时，所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为游离碱形态。
3.根据权利要求1所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐，其特征在于：所述丙泊酚碱性氨基酸酯盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐及或硫酸盐。
4.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
将碱性氨基酸溶于含碱的有机溶剂中，在0~10℃下，滴加二碳酸二叔丁酯，加毕，在20~30℃下搅拌反应8-10小时；加入适量水至反应体系中，搅拌，石油醚萃取水相三次；加入适量柠檬酸，调节水相至弱酸性（pH4-6）；乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，以饱和食盐水洗涤三次；硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到N-Boc保护的碱性氨基酸；
将丙泊酚、N-Boc保护的碱性氨基酸溶于有机溶剂中，在0~10℃下，向上述体系中滴加二环己基碳二亚胺（DCC）、催化量的4-二甲氨基吡啶（DMAP）的溶液；加毕，在20~30℃下搅拌反应6-12小时；过滤，有机溶剂洗涤滤饼，滤液浓缩，经柱层析分离，得到相应的N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯；
将N-Boc保护的碱性氨基酸丙泊酚酯溶于含过量酸的有机溶剂中，室温搅拌2-5小时；过滤，滤饼重结晶，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐。
5.根据权利要求4所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的反应物碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的碱性氨基酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2-4，其中组氨酸、鸟氨酸和赖氨酸与之的比例为1:2.5；精氨酸与之的比例为1:3.5。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，N-Boc保护的碱性氨基酸与丙泊酚、DCC的摩尔比为1: 1-2 : 1-2。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的酸为药学上可接受的任意酸，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐或硫酸盐。
11.根据权利要求4所的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、丙腈、丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
12.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐的制备方法，其特征在于，将丙泊酚碱性氨基酸酯盐溶于碳酸氢钠的水溶液中，搅拌3小时；用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，以饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤至近中性；硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到丙泊酚碱性氨基酸酯盐粗品，以乙酸乙酯/石油醚重结晶，得丙泊酚碱性氨基酸酯盐纯品。
13.一种具有麻醉镇静及催眠作用的药物组合物，其特征在于含有有效治疗量的权利要求1或2所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐。
14.权利要求1-3任意一项所述的丙泊酚碱性氨基酸酯盐在制备镇静催眠及麻醉药物中的应用。
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