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CN119212989A - 作为sting激动剂的吡唑衍生物 - Google Patents

作为sting激动剂的吡唑衍生物 Download PDF

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CN119212989A
CN119212989A CN202380040617.3A CN202380040617A CN119212989A CN 119212989 A CN119212989 A CN 119212989A CN 202380040617 A CN202380040617 A CN 202380040617A CN 119212989 A CN119212989 A CN 119212989A
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CN
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methyl
pyrazol
ethyl
carboxamide
hydroxy
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CN202380040617.3A
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刘海侠
刘亚飞
王剑平
吴瑶
张志伟
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明提供了具有以下通式(I)的新颖化合物：其中环A、环B、环C、键a和R1至R7如本文所述，或其药用盐；包括所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

作为STING激动剂的吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及有机化合物，特别地涉及STING激动剂，其可用于治疗哺乳动物中的癌症。特别地，本发明涉及具有STING激动活性的吡唑衍生物及其制造；含有其的药物组合物以及其作为药物的潜在用途。
背景技术
在过去几年，以免疫检查点抑制剂(ICI)为代表的癌症免疫疗法(CIT)快速兴起。有效的CIT介导的抗肿瘤应答的关键取决于：由抗原呈递细胞来启动并且活化T细胞，然后将T细胞定向转运并且浸润至肿瘤块中，以便它们识别并且杀伤癌细胞(Chen DS等人Immunity.2013；39)。因此，免疫检查点阻断仅在高度免疫原性的“热”肿瘤中显示出持久的应答，但在非免疫原性“冷”肿瘤中几乎没有显示出疗效，该“冷”肿瘤以缺乏T细胞浸润和T细胞启动受损为特征。因此，人们的尝试集中在促进将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，其策略为通过增强抗癌适应性免疫来活化先天免疫系统以重新参与非免疫原性肿瘤。先天免疫系统的抗原呈递细胞(诸如树突状细胞或巨噬细胞)通过吞噬作用来用作先天免疫系统与适应性免疫系统之间的关键链接，该吞噬作用用以处理外来抗原并且将它们呈递至T细胞的细胞表面上，从而活化T细胞应答。
干扰素基因的刺激物(STING)为一种四跨膜内质网衔接子，其有利于先天免疫信号传导。将STING蛋白由其天然配体环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(cGAMP)进行活化能够活化NF-kB、IRF3转录途径，以诱导I型干扰素和促炎性细胞因子/趋化因子的表达(Ishikawa等人Nature 2008,Quyang等人Immunity 2012，Chen等人Cell 2011)
STING活化已被证明可增强免疫应答并且抑制肿瘤生长(其通过加强癌症抗原呈递来实现)，有助于T细胞的启动和活化，有利于T细胞向肿瘤的转运和浸润，并且促进T细胞对癌细胞的识别和杀伤。已经进入临床开发的第一代肿瘤内递送的环状二核苷酸仅展示出有限的单药剂活性，这主要是由于药代动力学特性和理化特性较差，即，生物利用度低、不稳定并且难以绕过质膜(Leila等人,J.Clin.Med.2020，Afsaneh等人Cancers2021)。
发明内容
本发明的目的为新颖式(I)化合物；其制造；基于根据本发明所述的化合物的药物及其生产；以及式(I)化合物作为STING激动剂用于治疗各种癌症，从而能够提高对当前免疫疗法的应答率、克服获得性抗性的用途。式(I)化合物显示出优良的STING激动活性。此外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK特性，例如良好的溶解性、微粒体稳定性、渗透性和安全裕度。
本发明的一方面涉及式(I)化合物，
其中
环A为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至12元单环、双环或三环杂芳基环或杂环基环，
R1、R2和R3中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、酰基、氨基甲酰基以及含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环杂环基，其中所述杂环基可以进一步经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代；
环B为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R4不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素和氨基甲酰基；
键a为连接环A和环B的键；
环C为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R5、R6和R7中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、卤代C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、氰基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基取代，或
R5、R6和R7中的两者与它们所键合的原子一起形成具有0个至2个选自N、O和S的杂原子的5元至6元环；
或其药用盐。
本发明的另一个方面涉及一种用于制备式(I)化合物的方法，以及根据该方法制造的式(I)化合物或其药用盐。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐，其用于在治疗癌症中使用。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于治疗癌症的用途。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于活化STING的用途。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐用于制备用于活化STING的药物的用途。
本发明的另一个方面涉及一种用于治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。
具体实施方式
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。此外，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
术语“本发明的化合物”是指式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(Ib)化合物及其立体异构体、溶剂化物或盐(例如，药用盐)。
术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的原子或原子的基团。
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1个至6个、具体地2个至6个或1个至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特定的“C1-6烷基”基团为甲基和乙基。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹噁啉基。杂芳基可以进一步被卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基、C3-7环烷基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6烷氧基取代。
术语“杂环基”表示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至7个环原子的单价饱和的单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氧代哌啶基、氧代哌嗪基或氧代吡咯烷基。双环饱和杂环基的实例为氮杂螺[3.3]庚烷基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、喹咛环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。
术语“羟基C1-6烷基”表示一种C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的氢原子中的至少一个氢原子已经被羟基基团取代。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
STING激动剂
本发明涉及(i)一种式(I)化合物，
其中
环A为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至12元单环、双环或三环杂芳基环或杂环基环，
R1、R2和R3中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、酰基、氨基甲酰基以及含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环杂环基，其中所述杂环基可以进一步经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代；
环B为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R4不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素和氨基甲酰基；
键a为连接环A和环B的键；
环C为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R5、R6和R7中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、卤代C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、氰基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基取代，或
R5、R6和R7中的两者与它们所键合的原子一起形成具有0个至2个选自N、O和S的杂原子的5元至6元环；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中
环A选自吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基，
R1为氨基甲酰基，
R2选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、酰基和含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环杂环基，优选地R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素；
环B选自
X1、X2和X3中的每一者独立地选自C、N和O，
R4不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基甲酰基，优选地R4不存在或选自C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
环C为吡唑基，
R5选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、咪唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、氰基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基取代，并且其中苯基C1-6烷基优选地任选地经氟、氰基、甲氧基、羟基甲基、吗啉代甲基、甲氧基甲基或甲氧基羰基取代，优选地R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或吗啉代C1-6烷基取代，并且更优选地R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代；
R6不存在或为C1-6烷基，R7不存在或选自羟基、卤素和氨基，或R6和R7与它们所键合的原子一起形成含有零个至两个选自N、O和S的杂原子的5元至6元环，优选地R6为C1-6烷基并且R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)或(ii)的式(I)化合物或其药用盐，其中
经取代的环A选自
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)至(iii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
经取代的环A选自
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)至(iii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为氨基甲酰基；
R2选自甲基、二氟甲基、乙酰基、氯和咪唑基；
R3不存在或为氟。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)至(v)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为氨基甲酰基；
R2为甲基；
R3不存在或为氟。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中环B选自三唑基、噁唑基、噁二唑基和嘧啶基。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)至(vii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
经取代的环B选自
本发明的进一步实施例为(ix)根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
经取代的环B选自
R4不存在或选自C1-6烷基和羟基C1-6烷基。
本发明的进一步实施例为(x)根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4不存在或选自甲基、二氟甲基、氨基甲基、羟基甲基和氨基甲酰基。
本发明的进一步实施例为(xi)根据(i)至(x)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4不存在或选自甲基和羟基甲基。
本发明的进一步实施例为(xii)根据(i)至(xi)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中经取代的环C为
本发明的进一步实施例为(xiii)根据(i)至(xii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R5选自乙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基甲基、3,3-二氟丙基、3,3-二氟烯丙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、3-羟基丙基、2-咪唑-1-基乙基、2-(三唑-2-基)乙基、2-(三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、3-氟-丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-戊-3-炔基、5-甲氧基戊-3-炔基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-甲氧基羰基苯基)-乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基、2-吡啶-4-基乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基和2-噻唑-2-基乙基，
R6不存在或为甲基，R7不存在，为氟、氨基或羟基，或者R6和R7与它们所键合的原子一起形成5元环。
本发明的进一步实施例为(xiv)根据(i)至(xiii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
R5选自丙基、丁基、环丙基甲基、3,3-二氟烯丙基、3-氟-丙基、3,3-二氟丙基、1-戊-3-炔基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基和2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基，
R6为甲基，
R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(xv)根据(i)或(ii)中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
经取代的环A选自
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素；
经取代的环B选自
R4不存在或选自C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
经取代的环C为
R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或吗啉代C1-6烷基取代，
R6为C1-6烷基，
R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(xvi)根据(xv)的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为甲基，
R3不存在或为氟；
R4不存在或选自甲基和羟基甲基；
R5选自丙基、丁基、3-氟-丙基、3,3-二氟丙基、3,3-二氟烯丙基、1-戊-3-炔基、环丙基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]
乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基和2-[4-
(吗啉代甲基)苯基]乙基，
R6为甲基，
R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(xvii)根据(xv)的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素，
R4不存在或为羟基C1-6烷基，
R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代，优选地R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中苯基C1-6烷基任选地经C1-6烷氧基取代，
R6为C1-6烷基，
R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(xviii)根据(xvii)的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为甲基，
R3不存在或为氟，
R4不存在或为羟基甲基；
R5选自丙基、丁基、3,3-二氟丙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、
2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基和2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基，优选地R5选自丙基、丁基、3,3-二氟丙基、2-苯基乙基和2-(4-甲氧基苯基)乙基，
R6为甲基，
R7为羟基。
本发明的进一步实施例为(xix)选自以下项的化合物：
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[5-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
4-乙酰基-6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-咪唑-1-基-吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
4-[5-(二氟甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-(氨基甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酰胺；
4-[3-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[2-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-氟-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
6-氯-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-2-(2-咪唑-1-基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(二氟甲基)-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺；
8-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
8-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-(环丙基甲基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-环丙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-[2-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-(3-氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(1-(3-氟苯乙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(1-丁基-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(3-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[2-[5-[5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-4-羟基-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]苯甲酸甲酯；
1-(3-(1-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-1-(3-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
8-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(5-甲氧基戊-3-炔基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-(5-(4-羟基-3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-(羟基甲基)-2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[2-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-噻唑-2-基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-氟-8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(xx)一种用于制备具有式(Ia)的结构的化合物
的方法，该方法包括以下步骤中的一个：
(a)使式(IIa)化合物
与式(III)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中催化剂优选地选自Pd(OAc)2、CuI和Pd(dppf)Cl2，并且碱优选地选自K2CO3、Cs2CO3和Li2CO3；
(b)使式(V)化合物
与式(VI)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中催化剂优选地
为Pd(OAc)2，并且碱优选地选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和KOAc，(c)使式(VII)化合物
与式(VIII)化合物
在催化剂存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中催化剂优选地选自AgOTf和AgBF4，
(d)使式(X)化合物
与式(XI)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中催化剂优选地为Pd(dppf)Cl2，并且碱优选地为K2CO3，
其中R1至R7、A和X1至X3如上文所定义。
本发明的进一步实施例为(xxi)一种用于制备具有式(Ib)的结构的化合物
的方法，该方法包括以下步骤：
使式(XII)化合物
与式(XIII)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ib)化合物，其中催化剂优选地为PPh3AuCl3，并且碱优选地选自K2CO3、Cs2CO3和DBU，
其中R1至R7和环A如上文所定义。
本发明的进一步实施例为(xxii)根据(xx)或(xxi)所述的方法制造的式(I)化合物、式(Ia)化合物、式(Ib)化合物或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(xxiii)一种药物组合物，其包含根据(i)至(xix)中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
药物组合物和施用
本发明还提供了含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物以制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度于适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。配制物的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干配制物或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这样的考虑因素的影响，并且是活化STING介导的I型IRF应答和促炎性细胞因子产生所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明的化合物的药物有效量将在每天约0.01至1000(例如，0.01至100)mg/kg患者体重的范围内，替代地约0.01至1000(例如，0.1至20)mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约1至约1000(例如，25至100)mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以含有药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的配制物。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如以下文献中详细描述：Ansel,Howard C.等人,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。配制物还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约1至1000mg(例如，25mg、50mg、100mg、250mg或500mg)的本发明的化合物的片剂，该化合物复合有约1至1000(例如，90至30)mg无水乳糖、约1至1000(例如，5至40)mg交联羧甲基纤维素钠、约1至1000(例如，5至30mg)mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至1000(例如，1至10mg)mg硬脂酸镁。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以通过将本发明的化合物(例如，1至500mg(例如，5至400mg))溶解在合适的缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲液)中、如果需要的话添加增渗剂(例如，盐诸如氯化钠)来制备。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以移除杂质和污染物。
因此，实施例包括一种药物组合物，其包含式(I)化合物或者其立体异构体或药用盐。进一步的实施例包括一种药物组合物，其包含式(I)化合物或者其立体异构体或药用盐以及药用载体或赋形剂。
另一个实施例包括药物组合物，其包含式(I)化合物，用于在治疗癌症中使用。
以下实施例说明了本发明的典型组合物，但仅作为其代表。
组合物A
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的片剂：
组合物B
本发明的化合物能以本身已知的方式用作活性成分来产生以下组成的胶囊：
适应症和治疗方法
本发明的化合物与STING结合，启动信号传导级联，该信号传导级联诱导I型干扰素和其他促炎性细胞因子和/或共刺激因子。因此，本发明的化合物可用于增强癌症抗原呈递，有助于T细胞的启动、转运和浸润，促进癌症(特别是癌细胞)的杀伤。本发明的化合物可用于增强表达STING的骨髓细胞中的先天免疫应答。替代地，本发明的化合物可用于活化肿瘤中的T细胞，该肿瘤存在T细胞但被抑制，例如通过共刺激分子的上调和促炎性细胞因子的产生来进行抑制。更广泛地，化合物可以用于通过增强抗原呈递、T细胞启动、募集/浸润和肿瘤杀伤而治疗非炎症型(例如，免疫沙漠型或免疫排斥型)的癌症类型。
另一个实施例包括一种在需要此类治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，其中该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药用盐。癌症包括但不限于各种器官系统的肉瘤、腺癌、母细胞瘤和癌，诸如影响胰腺、肝、肺、乳腺、淋巴、胃、胆肠(例如结肠)、泌尿生殖道(例如肾尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。
本发明的进一步实施例为(xxiv)本发明的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的进一步实施例为(xxiv)本发明的化合物，其用于在治疗或癌症中使用。
本发明的进一步实施例为(xxvi)本发明的化合物用于治疗癌症的用途。
本发明的进一步实施例为(xxvii)本发明的化合物用于活化STING的用途。
本发明的进一步实施例为(xxviii)本发明的化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明的进一步实施例为(xxix)本发明的化合物用于制备用于活化STING的药物的用途。
本发明的进一步实施例为(xxx)治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的本发明的化合物。
本发明的进一步实施例为(xxxi)根据(xxvi)或(xxviii)所述的用途，或根据(xxx)所述的方法，其中癌症为胰腺、肝、肺、乳腺、淋巴、胃、胆肠、泌尿生殖道、前列腺或咽中的癌症。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是环A、X1至X3和R1至R7如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
用于制备本发明的化合物的一般合成路线在方案1中显示出。
方案1
如方案1所描绘，具有式(Ia)的结构的化合物可以经由包括以下步骤中的一个的方法来制备：
(a)式(IIa)化合物
与式(III)化合物
之间在催化剂(诸如Pd(OAc)2、CuI或Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如K2CO3、Cs2CO3或Li2CO3)存在下进行C-H活化，以提供式(Ia)化合物；
(b)式(IV)的溴化物化合物
在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2)存在下与B2pin2反应后可以转化为硼酸酯化合物，其在催化剂(诸如Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4)存在下可以与式(IIa)化合物经历Suzuki偶联反应，以得到式(V)化合物
式(V)化合物也可以由式(IIb)化合物
与式(IV)的溴化物化合物
之间在催化剂(诸如CuI)和碱(诸如K3PO4或Cs2CO3)存在下进行乌尔曼反应来进行制备，
式(V)化合物与式(VI)化合物
之间在催化剂(诸如Pd(OAc)2)和碱(诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或KOAc)存在下进行C-H活化，以提供式(Ia)化合物；
(c)式(IIa)的溴化物化合物可以通过以下方式来转化为式(VII)的α-溴羰基化合物
在催化剂(诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2或Pd(MeCN)2Cl2)存在下与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡进行Stille偶联反应，并且然后在溴化试剂(诸如NBS)存在下进行溴化，然后使式(VII)化合物与式(VIII)化合物
在催化剂(诸如AgOTf或AgBF4)存在下反应可以得到式(Ia)化合物；
(d)式(IX)的二溴化物化合物
和式(IIb)化合物
在催化剂(诸如CuI)和碱(诸如K2CO3或K3PO4)存在下可以经历乌尔曼反应，以提供式(X)化合物
其进一步与式(XI)的硼化物化合物
在催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2)和碱(诸如K2CO3)存在下经由Suzuki偶联反应来进行反应，以得到式(Ia)化合物。
也如方案1所描绘，具有式(Ib)的结构的化合物可以经由包括以下步骤的方法来制备：
式(IIa)的溴化物化合物可以通过以下方式来转化为式(XII)的α,β-不饱和羰基化合物
在Pd催化剂(诸如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或Pd(dppp)Cl2)和Cu(I)助催化剂(诸如CuI或CuBr)存在下与叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷进行Sonogashira偶联反应，并且然后在NH4F下进行脱保护并且在氧化剂(诸如DMP)存在下进行氧化，然后使式(XII)化合物与式(XIII)化合物
在催化剂(诸如PPh3AuCl3)和碱(诸如K2CO3、Cs2CO3或DBU)存在下经由嘧啶环的环化作用进行反应，以得到式(Ib)化合物。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
Ac2O： 乙酸酐
AcOH： 乙酸
AIBN： 偶氮二异丁腈
Boc2O： 二碳酸二叔丁酯
BnBr： 苄基溴
BzCl： 苯甲酰氯
B2pin2： 双(频哪醇合)二硼
cataCXium A： 二(1-金刚烷基)-正丁基膦
CMBP： 氰基亚甲基三丁基膦
DAST： 二乙氨基三氟化硫
DCM： 二氯甲烷
DCE： 二氯乙烷
DIPEA或DIEA： N,N-二异丙基乙胺
DMAP： 4-二甲基氨基吡啶
DMBNH2： 2,4-二甲氧基苄胺
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
DMP： 戴斯-马丁高碘剂
DMSO： 二甲基亚砜
DPPF： 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
HATU： 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
h或hr： 小时
HFIP： 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
LCMS： 液相色谱－质谱
LDA： 二异丙基氨基锂
LiHMDS： 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
mCPBA： 间氯过氧苯甲酸
min： 分钟
MeOH： 甲醇
MsOH： 甲磺酸
MTBE： 甲基叔丁基醚
n-BuLi： 正丁基锂
NBS： N-溴琥珀酰胺
NIS: N-碘代琥珀酰亚胺
PCy3HBF4： 三(环己基)膦四氟硼酸盐
PE： 石油醚
PivOH： 2,2-二甲基丙酸
PMBBr： 4-甲氧基苄基溴
PMBNCS： 4-甲氧基苄基异硫氰酸酯
PMBNH2： 4-甲氧基苄胺
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
prep-TLC： 制备型薄层色谱
PPh3： 三苯膦
Pd(dppf)Cl2： (1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)
Pd(OAc)2： 乙酸钯(II)
Py： 吡啶
r.t.： 室温
sat.： 饱和
选择性氟试剂 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)
SEMCl： 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物
TBAF： 四正丁基氟化铵
TBSCl： 叔丁基二甲基氯硅烷
TEA： 三甲胺
TFA： 三氟乙酸
TFAA： 三氟乙酸酐
TFE： 2,2,2-三氟乙醇
Tf2O： 三氟甲磺酸酐
THF： 四氢呋喃
TLC： 薄层色谱法
TMSCN： 三甲基甲硅烷基氰化物
Tol： 甲苯
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相柱上通过制备型HPLC进行纯化，该反相柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱、SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱、Phenomenex Synergi-C18(10μm，25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm，25×150mm)。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％ FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％ TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％ FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％ TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％ TFA在H2O中的溶液；B：0.1％ TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA在H2O中的溶液；B：0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400 MHz、500 MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
中间体A1
1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(化合物A1-b)的制备
向2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(A1-a，7.0g，56.84mmol)在THF(250mL)中的溶液添加TEA(12.63g，125.04mmol)，将混合物在室温下搅拌1h，然后添加2-氯-2-氧代-乙酸乙酯(0.22g，1.62mmol)，并且然后将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水(100mL)中并且用DCM(200mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物A1-b(10g)。LCMS(M+H)+：224.
步骤2：6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物A1-c)的制备
向P2O5(31.79g，224mmol)在POCl3(100mL)中的溶液添加2-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基氨基]-2-氧代-乙酸乙酯(A1-b，10g，44.8mmol)，将混合物在110℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物A1-c(8g)，LCMS(M+H)+：206.
步骤3：1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物A1-d)的制备
向6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-c，3.0g，14.62mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加NBS(2.6g，14.62mmol)，将混合物在20℃下搅拌3小时。然后将混合物倒入水(80mL)中并且用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物A1-d(2.9g)。LCMS(M+H)+：284.
步骤4：1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(化合物A1-e)的制备
向1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-d，2.5g，8.8mmol)在THF(30mL)中的溶液添加NaOH(1.41g，35.2mmol)和水(6mL)，将混合物在20℃下搅拌12小时。然后将混合物用HCl(12N)调节至pH～3，将混合物过滤，将滤饼干燥，以得到化合物A1-e(2.3g)。LCMS(M+H)+：256.
步骤5：1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1)的制备
向1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(A1-e，2.2g，8.59mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加DIPEA(3.33g，25.78mmol)、HATU(3.26g，8.59mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(1.55mL，10.31mmol)，将混合物在20℃下搅拌3小时。然后将混合物倒入水(200mL)中，并且过滤，将滤饼干燥，以得到中间体A1(2.2g)。LCMS(M+H)+：405.
中间体A2
4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-甲酰基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物A2-b)的制备
在-78℃下，向二异丙胺(43.89mL，311.34mmol)在THF(200mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，116.75mL，291.89mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在-78℃下逐滴添加1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(A2-a，30.0g，194.59mmol)在THF(50mL)中的溶液，将混合物搅拌1h。然后逐滴添加DMF(33.07mL，428.1mmol)在THF(30mL)中的溶液，将混合物在-78℃下搅拌2小时。将混合物倒入HCl(1N，400mL)中，用EA(400mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物A2-b(23.5g)。LCMS(M+H)+：183.
步骤2：1-甲基-5-[(Z)-(2-甲基-5-氧代-噁唑-4-亚基)甲基]吡唑-4-甲酸乙酯(化合物A2-c)的制备
向5-甲酰基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(A2-b，30.0g，164.67mmol)和2-乙酰氨基乙酸(28.92g，247.01mmol)在乙酸酐(60mL)中的溶液添加KOAc(24.21g，247.01mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。然后将混合物由饱和NaHCO3溶液(500mL)来进行淬灭并且用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物A2-c(32.0g)。LCMS(M+H)+：264.
步骤3：1-甲基-4-氧代-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(化合物A2-d)的制备
向1-甲基-5-[(Z)-(2-甲基-5-氧代-噁唑-4-亚基)甲基]吡唑-4-甲酸乙酯(A2-c，32.0g，121.56mmol)在MeOH(200mL)中的悬浮液添加K2CO3(33.6g，243.11mmol)，将悬浮液在70℃下搅拌12小时。将混合物用MTBE(500mL)稀释并且过滤，将滤饼用MTBE洗涤，并且然后悬浮在H2O(200mL)中。添加浓HCl以调节至pH～1。然后将混合物过滤，将滤饼干燥，以得到化合物A2-d(20.0g)。LCMS(M+H)+：194.
步骤4：1-甲基-4-氧代-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物A2-e)的制备
在0℃下，将SOCl2(112.74mL，1.55mol)添加至MeOH(400mL)，然后添加1-甲基-4-氧代-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(A2-d，20.0g，103.54mmol)，将混合物在60℃下搅拌16小时并且然后浓缩，以得到化合物A2-e(18.9g)。LCMS(M+H)+：208.
步骤5：1-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物A2-f)的制备
在0℃下，向1-甲基-4-氧代-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(A2-e，18.9g，91.22mmol)在ACN(200mL)中的悬浮液逐滴添加Py(22.07mL，273.66mmol)和Tf2O(46.07mL，273.66mmol)，将混合物在20℃下搅拌1h，并且然后用于下一步骤，获得化合物A2-f(30.9g)。LCMS(M+H)+：340.
步骤6：4-溴-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(化合物A2-g)的制备
向1-甲基-4-(三氟甲磺酰基氧基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(A2-f，30.9g，91.08mmol)在ACN(200mL)中的溶液添加LiBr(79.11g，910.83mmol)，然后缓慢添加TFA(30.44mL，409.87mmol)，将混合物在20℃下搅拌16小时。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭至pH>7，并且将混合物用EA(500mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到化合物A2-g(11.5g)。LCMS(M+H)+：270.
步骤7：4-溴-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(化合物A2-h)的制备
向4-溴-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸甲酯(A2-g，11.5g，42.58mmol)在THF(50mL)和水(20mL)中的悬浮液添加LiOH.H2O(2.66g，63.87mmol)，将混合物在20℃下搅拌1h。然后将混合物用浓HCl调节至pH～1，将混合物过滤，并且将滤饼用水洗涤，以得到化合物A2-h(10.55g)。LCMS(M+H)+：256.
步骤8：4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2)的制备
向4-溴-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(A2-h，10.55g，41.2mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液添加DIPEA(15.97g，123.6mmol)、2,4-二甲氧基苄胺(7.43mL，49.44mmol)和HATU(23.5g，61.8mmol)，将混合物在20℃下搅拌1h。然后将混合物用H2O(400mL)稀释并且过滤，将滤饼用H2O和EA洗涤，将固体浓缩，以得到中间体A2(15.5g)。LCMS(M+H)+：405.
中间体B1
3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：N-(异亚丙基氨基)乙胺(化合物B1-b)的制备
向乙肼二盐酸盐(B1-a，40.0g，303.03mmol)在DCM(750mL)中的溶液添加丙酮(24.54mL，333.33mmol)和K2CO3(105.3g，757.58mmol)，将混合物在20℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤，将滤液浓缩，以得到化合物B1-b(25.0g)。
步骤2：1-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲醛(化合物B1-c)的制备
在0℃下，将POCl3(81.68mL，873.6mmol)逐滴添加至DMF(100mL)，将混合物搅拌1h并且然后冷却至-20℃，然后在-20℃下，逐滴添加N-(异亚丙基氨基)-乙胺(B1-b，35.0g，349.44mmol)在DMF(50mL)中的溶液。将混合物在-20℃下搅拌3小时。然后将混合物在80℃下进一步搅拌2小时。将混合物缓慢倒入冰中，用30％ NaOH水溶液调节至pH～9-10，并且然后用EA(1.5L×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物B1-c(26.0g)。LCMS(M+H)+：139.
步骤3：(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)甲酸酯(化合物B1-d)的制备
向1-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲醛(B1-c，12.0g，86.85mmol)在DCM(120mL)中的溶液添加mCPBA(35.15g，173.7mmol)，将混合物在40℃下搅拌1h。然后将混合物倒入饱和Na2SO3溶液(800mL)中，并且用EA(400mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物B1-d(12.0g)。LCMS(M+H)+：155.
步骤4：1-乙基-3-甲基-吡唑-4-醇(化合物B1-e)的制备
向(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)甲酸酯(B1-d，10.0g，64.86mmol)在MeOH(100mL)中的溶液添加TEA(18.13mL，129.73mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h并且然后浓缩，以得到化合物B1-e(12.0g)。LCMS(M+H)+：127.
步骤5：4-苄氧基-1-乙基-3-甲基-吡唑(化合物B1-f)的制备
向1-乙基-3-甲基-吡唑-4-醇(B1-e，8.0g，63.41mmol)在ACN(100mL)中的溶液添加Cs2CO3(41.34g，126.82mmol)和BnBr(11.31mL，95.12mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将混合物过滤，将滤液倒入水(500mL)中并且用EA(800mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物B1-f(12.0g)。LCMS(M+H)+：217.
步骤6：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸(化合物B1-g)的制备
在-78℃下，向4-苄氧基-1-乙基-3-甲基-吡唑(B1-f，1.5g，6.94mmol)在THF(160mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M在己烷中的溶液，4.16mL，10.4mmol)并且搅拌1h。然后添加CO2(3.05g，69.35mmol)，将混合物在室温下搅拌1h，并且然后用浓HCl调节至pH～7，然后浓缩，以得到化合物B1-g(1.8g)。LCMS(M+H)+：261.
步骤7：异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(化合物B1-h)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸(B1-g，1.8g，6.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加DIPEA(3.63mL，20.75mmol)和氯甲酸异丁酯(1.75mL，13.83mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时并且然后浓缩，以得到化合物B1-h(3.0g)。LCMS(M+H)+：361.
步骤8：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-碳酰肼(化合物B1-i)的制备
在0℃下，向肼(0.59mL，18.94mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h，3.0g，8.32mmol)在THF(30mL)中的悬浮液，将混合物在室温下搅拌0.5h并且然后浓缩，以得到化合物B1-i(1.6g)。LCMS(M+H)+：275.
步骤9：1-[(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]硫脲(化合物B1-j)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-碳酰肼(B1-i，1.6g，5.83mmol)在THF(20mL)中的溶液添加DIPEA(1.52g，11.67mmol)和PMBNCS(1.57g，8.75mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用EA(200mL)稀释并且过滤，将滤液用水洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物B1-j(3.0g)。LCMS(M+H)+：454.
步骤10：5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物B1-k)的制备
向1-[(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]硫脲(B1-j，3.0g，6.61mmol)在水(12mL)中的溶液添加NaOH(6.0mL，18.0mmol，3N)，将混合物在100℃下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(500mL)中并且用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物B1-k(3.0g)。LCMS(M+H)+：436.
步骤11：3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1)的制备
向5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(B1-k，1.5g，3.44mmol)在AcOH(60mL)中的溶液添加H2O2(15.66g，138.12mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物倒入冰水(600mL)中并且用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到中间体B1(1.02g)。LCMS(M+H)+：404.
中间体B2
3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-[(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-1-甲基-硫脲(化合物B2-a)的制备
向异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h，1.0g，2.77mmol)在THF(100mL)中的溶液添加1-氨基-1-甲基-硫脲(291.8mg，2.77mmol)，将混合物在50℃下搅拌12小时。然后将混合物倒入水(100mL)中并且用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物B2-a(0.85g)。LCMS(M+H)+：348.
步骤2：5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物B2-b)的制备
向1-[(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-1-甲基-硫脲(B2-a，0.8g，2.3mmol)在水(12mL)中的溶液添加NaOH(2.09mL，6.27mmol，3N)，将混合物在100℃下搅拌6小时。然后将混合物倒入水(200mL)中并且用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物B2-b(0.75g)，LCMS(M+H)+：330.
步骤3：3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑(中间体B2)的制备
向5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(B2-b，0.7g，2.12mmol)在AcOH(60mL)中的溶液添加H2O2(9.64g，85.02mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物倒入冰水(200mL)中并且用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到中间体B2(300.0mg)。LCMS(M+H)+：298.
实例1
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物1-a)的制备
向1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-d，338.0mg，1.19mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1，400.0mg，0.99mmol)、Pd(OAc)2(66.8mg，0.3mmol)、CuI(566.4mg，2.97mmol)、PCy3HBF4(145.9mg，0.4mmol)和Cs2CO3(322.2mg，0.99mmol)，将混合物在140℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物1-a(190.0mg)，LCMS(M+H)+：607.
步骤2：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物1-b)的制备
向1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(1-a，150.0mg，0.25mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaOH(49.5mg，1.24mmol)和水(2mL)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物溶解在EA(30mL)中并且用盐水洗涤，将有机层浓缩。将残余物溶解在DMF(2mL)中，然后添加DIEA(67.0mg，0.52mmol)、NH4Cl(27.7mg，0.52mmol)和HATU(98.6mg，0.26mmol)，将混合物在50℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物1-b(50.0mg)，LCMS(M+H)+：578.
步骤3：1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例1)的制备
将1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(1-b，50.0mg，0.09mmol)在TFA(1.97g，17.31mmol)中的溶液在80℃下搅拌0.5h。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例1(8.2mg)，LCMS(M+H)+：368.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.69(s,1H),9.10(s,1H),8.00-7.82(m,1H),4.48(q,J＝6.7Hz,2H),2.58-2.55(m,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例2
1-[5-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物2-a)的制备
向3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑(中间体B2，200.0mg，0.67mmol)和1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，272.6mg，0.67mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(45.3mg，0.2mmol)、CuI(256.2mg，1.35mmol)、PCy3HBF4(99.0mg，0.27mmol)和Cs2CO3(218.6mg，0.67mmol)，将混合物在140℃下搅拌18小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物2-a(190.0mg)，LCMS(M+H)+：622.
步骤2：1-[5-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例2)的制备
将1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物2-a，0.1g，0.16mmol)在TFA(5.0mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在ACN(5mL)中并且在室温下搅拌0.5h。将混合物过滤，将滤饼干燥，以得到实例2(34.7mg)。LCMS(M+H)+：382.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.73(s,1H),9.15(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.93(br s,1H),4.45(s,3H),4.45-4.40(m,2H),2.52(br s,3H),2.12(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例3
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-丙酮基-5-甲酰基-吡咯-2-甲酸甲酯(化合物3-b)的制备
向5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3-a，2.0g，13.06mmol)在ACN(30mL)中的溶液添加1-氯丙烷-2-酮(1.47g，15.93mmol)、Cs2CO3(5.19g，15.93mmol)和KI(4.33g，26.12mmol)，将混合物在60℃下搅拌3小时。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭，然后用水(200mL)稀释并且用EA(250mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物3-b(1.5g)。
步骤2：3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(化合物3-c)的制备
向1-丙酮基-5-甲酰基-吡咯-2-甲酸甲酯(3-b，2.07g，9.89mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添加NH4OAc(2.288g，29.68mmol)，将混合物在90℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并且用水(150mL)稀释，用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物3-c(2.1g)，LCMS(M+H)+：191.
步骤3：8-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(化合物3-d)的制备
向3-甲基吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(3-c，2.1g，11.04mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加NBS(2.36g，13.25mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用水(100mL)稀释并且用EA(120mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物3-d(2.02g)。LCMS(M+H)+：269.
步骤4：8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物3-e)的制备
向8-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸甲酯(3-d，1.2g，4.46mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaOH(750.0mg，18.75mmol)在水(3mL)中的溶液，将混合物在40℃下搅拌12小时。然后将混合物用水(30mL)稀释，添加HCl(1N)以调节至pH～3，并且过滤，将滤饼溶解在DMF(4mL)中，添加DIPEA(0.41mL，2.35mmol)、HATU(595.9mg，1.57mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(0.12mL，0.78mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入水(20mL)中，然后过滤，收集滤饼，以得到化合物3-e(252.0mg)。LCMS(M+H)+：404.
步骤5：8-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物3-f)的制备
将K2CO3(51.2mg，0.37mmol)、Pd(OAc)2(8.3mg，0.04mmol)、PivOH(7.6mg，0.07mmol)、cataCXium A(13.3mg，0.04mmol)、8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(3-e，50.0mg，0.12mmol)、3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1，49.9mg，0.12mmol)在甲苯(1mL)中的溶液在120℃下搅拌12小时。然后将混合物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物3-f(32.0mg)，LCMS(M+H)+：727.
步骤6：8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例3)的制备
将8-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(3-f，32.0mg，0.04mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在70℃下搅拌2小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例3(4.6mg)，LCMS(M+H)+：367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.64(s,1H),9.36(s,1H),8.17(br s,1H),4.49(br d,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.15(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例4
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-氟-5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(化合物4-b)的制备
在0℃下，将POCl3(3.57mL，38.18mmol)添加至DMF(3.7mL，47.73mmol)在DCM(10mL)中的溶液，将混合物在0℃下搅拌15min，然后逐滴添加3-氟-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4-a，3.0g，19.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物缓慢倒入冰中。然后将混合物用30％NaOH水溶液调节至pH～9-10并且然后用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物4-b(1.8g)。(M+H)+：186.
步骤2～7：8-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物4-h)的制备
类似于化合物3-f的制备，通过使用化合物4-b代替5-甲酰基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3-a)来制备化合物4-h，LCMS(M+H)+：745.
步骤8：8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例4)的制备
向8-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-6-甲酰胺(4-h，62.0mg，0.08mmol)在HFIP(2.0mL)中的溶液添加MsOH(79.91mg，0.83mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例4(22.0mg)。LCMS(M+H)+：385.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.63(s,1H),9.23(s,1H),7.93-7.71(m,1H),7.57-7.35(m,1H),4.49(q,J＝6.9Hz,2H),2.49(br s,3H),2.16(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例5
4-乙酰基-6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-溴-2-甲氧基-1-氧化-吡啶-1-鎓(化合物5-b)的制备
向4-溴-2-甲氧基吡啶(5-a，25.0g，132.96mmol)在DCM(400mL)中的溶液分批添加m-CPBA(32.39g，159.56mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物5-b(16g)。LCMS(M+H)+：204.
步骤2：4-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(化合物5-c)的制备
向4-溴-2-甲氧基-1-氧化-吡啶-1-鎓(5-b，16.0g，78.42mmol)在ACN(150mL)中的溶液分批添加TEA(15.84g，156.85mmol)和TMSCN(23.34g，235.27mmol)，在N2下，将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物倒入饱和Na2CO3溶液(200mL)中，用EA(400mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物5-c(12g)，LCMS(M+H)+：213.
步骤3：4-乙酰基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(化合物5-d)的制备
在N2下，向4-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(5-c，3g，14.08mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.23g，14.48mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(988.5mg，1.41mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。然后将混合物用KF溶液(45mL，1N)淬灭。然后将HCl溶液(60mL，1N)添加至混合物并且在50℃下搅拌0.5h。将混合物用DCM(100mL)萃取，将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物5-d(1.8g)。LCMS(M+H)+：177.
步骤4：4-乙酰基-6-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(化合物5-e)的制备
将4-乙酰基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(5-d，1g，5.68mmol)在HCl/MeOH(30mL，4N)中的溶液在80℃下搅拌12小时并且然后浓缩，以得到化合物5-e(1.1g)。LCMS(M+H)+：196.
步骤5：4-乙酰基-6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(化合物5-f)的制备
向4-乙酰基-6-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(5-e，1.1g，5.64mmol)在ACN(30mL)中的溶液添加POBr3(4.85g，16.91mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。然后将混合物用饱和Na2CO3溶液(50mL)淬灭，用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物5-f(1.2g)。LCMS(M+H)+：258.
步骤6：4-乙酰基-6-溴-吡啶-2-甲酸(化合物5-g)的制备
向4-乙酰基-6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(5-f，1.2g，4.65mmol)在THF(10mL)和水(3mL)中的溶液添加LiOH.H2O(780.5mg，18.6mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用水(50mL)稀释，添加HCl溶液(1N)以调节至pH～5，将混合物用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物5-g(900mg)。LCMS(M+H)+：244.
步骤7：4-乙酰基-6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物5-h)的制备
向4-乙酰基-6-溴-吡啶-2-甲酸(5-g，850.0mg，3.48mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加DMBNH2(0.58mL，3.83mmol)、DIEA(1.348g，10.45mmol)和HATU(1.588g，4.18mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物5-h(670mg)。LCMS(M+H)+：393.
步骤8：4-乙酰基-6-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物5-i)的制备
向4-乙酰基-6-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5-h，150.0mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1，153.9mg，0.38mmol)、Pd(OAc)2(25.7mg，0.11mmol)、CuI(145.3mg，0.76mmol)、PCy3HBF4(56.2mg，0.15mmol)和Cs2CO3(124.0mg，0.38mmol)，将混合物在140℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物5-i(40mg)。LCMS(M+H)+：716.
步骤9：4-乙酰基-6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺(实例5)的制备
向4-乙酰基-6-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5-i，40mg，0.06mmol)在HFIP(1.0mL)中的溶液添加MsOH(53.7mg，0.56mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例5(11.8mg)，LCMS(M+H)+：356.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.4-15.0(m,1H),8.8-8.7(m,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(br s,1H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.13(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例6
6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-咪唑-1-基-吡啶-2-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-咪唑-1-基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(化合物6-a)的制备
向4-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(5-c，5.0g，23.47mmol)在DMSO(100mL)中的溶液添加咪唑(2.4g，35.21mmol)和K2CO3(4.87g，35.21mmol)，将混合物在100℃下搅拌16小时。然后将混合物倒入H2O(100mL)中，并且过滤，将滤饼干燥，以得到化合物6-a(3.0g，14.99mmol)。LCMS(M+H)+：201.
步骤2～7：6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-咪唑-1-基-吡啶-2-甲酰胺(实例6)的制备
类似于实例5的制备，通过使用化合物6-a代替4-乙酰基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(化合物5-d)来制备实例6。获得实例6(10.7mg)。LCMS(M+H)+：380.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.70(br s,1H),8.77(s,1H),8.52(br s,2H),7.75(br s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.14(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例7
4-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(化合物7-a)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸(B1-g，5g，19.21mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加DIEA(7.448g，57.63mmol)、NH4Cl(3.08g，57.63mmol)和HATU(10.96g，28.81mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物7-a(2.5g)。LCMS(M+H)+：260.
步骤2：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲腈(化合物7-b)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(7-a，2.5g，9.64mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加TEA(2.95g，28.92mmol)，将混合物冷却至-5℃。然后逐滴添加TFAA(2.72mL，19.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌1h，然后由饱和NaHCO3溶液(800mL)来进行淬灭。将混合物用EA(450mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物7-b(1.5g)。LCMS(M+H)+：242.
步骤3：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲脒(化合物7-c)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲腈(化合物7-b，1.0g，4.14mmol)在THF(10mL)中的悬浮液添加LiHMDS(1M在THF中的溶液，12.43mL，12.43mmol)，将混合物在30℃下搅拌48小时。然后添加HCl溶液(3N)以调节至pH～3，将混合物在0℃下搅拌1h。然后将混合物用EA洗涤。将水相用NaOH溶液(3N)调节至pH～14，并且用EA(900mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物7-c(1.2g)。LCMS(M+H)+：259.
步骤4：4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙-1-炔基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物7-d)的制备
向4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]-吡啶-6-甲酰胺(中间体A2，200mg，0.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加TEA(149.8mg，1.48mmol)、Pd(PPh3)4(57.0mg，0.05mmol)、叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷(252.2mg，1.48mmol)和CuI(18.8mg，0.1mmol)，在N2下，将混合物在80℃下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(300mL)中，用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物7-d(200mg)。LCMS(M+H)+：495.
步骤5：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物7-e)的制备
向4-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙-1-炔基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(7-d，50.0mg，0.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NH4F(0.6g，16.17mmol)，在N2下，将混合物在60℃下搅拌0.5h。然后将混合物过滤并且浓缩，以得到化合物7-e(50mg)。LCMS(M+H)+：381.
步骤6：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-4-(3-氧代丙-1-炔基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物7-f)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(3-羟基丙-1-炔基)-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(7-e，30mg，0.08mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加DMP(50.2mg，0.12mmol)，在N2下，将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物7-f(28mg)。
步骤7：4-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物7-g)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲脒(7-c，23.8mg，0.09mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-4-(3-氧代丙-1-炔基)吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(7-f，28mg，0.08mmol)、PPh3AuCl3(39mg，0.1mmol)和K2CO3(21.2mg，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物7-g(45mg)。LCMS(M+H)+：619.
步骤8：4-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例7)的制备
向4-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(7-g，40mg，0.06mmol)在HFIP(2.0mL)中的溶液添加MsOH(62.1mg，0.65mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物用DMF(1mL)稀释并且通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例7(11.2mg)。LCMS(M+H)+：379.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.34(br s,1H),9.17-9.08(m,2H),8.79(d,J＝5.4Hz,1H),8.59(br s,1H),8.54(s,1H),7.87(br s,1H),4.65(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(s,3H),2.19(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例8
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
类似于实例7的制备，通过使用中间体A1代替4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2)来制备实例8。获得实例8(13.5mg)。LCMS(M+H+)：379。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.85(d,J＝1.6Hz,1H),9.10(s,1H),8.89(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(d,J＝5.4Hz,1H),4.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.48(br s,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例9
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物9-a)的制备
向1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-d，600mg，2.11mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(762.7mg，2.11mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加Pd(PPh3)2Cl2.CH2Cl2加合物(148.2mg，0.21mmol)，在N2下，将混合物在90℃下搅拌12小时。然后将混合物用KF溶液(15mL，1N)淬灭，并且过滤。将滤液用DCM(100mL)萃取，将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物9a(400mg)。LCMS(M+H)+：276.
步骤2：1-(2-溴乙酰基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物9-b)的制备
在0℃下，向1-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(9-a，400mg，1.45mmol)在THF(8mL)和水(3mL)中的溶液添加NBS(258.6mg，1.45mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物用DCM(50mL)稀释，倒入水(30mL)中，并且用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物9-b(250mg)。LCMS(M+H)+：326.
步骤3：1-(2-溴乙酰基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物9-c)的制备
向1-(2-溴乙酰基)-6-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(9-b，580mg，1.78mmol)在THF(10mL)和水(3mL)中的溶液添加NaOH(355.7mg，8.89mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在DMF(5mL)中，然后添加DMBNH2(0.28mL，1.87mmol)、DIEA(689.5mg，5.33mmol)和HATU(627.6mg，2.67mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物用DCM(100mL)稀释，倒入水(60mL)中，并且用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物9-c(350mg)。LCMS(M+H)+：447.
步骤4：1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物9-d)的制备
向1-(2-溴乙酰基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(9-c，300mg，0.67mmol)在EA(15mL)中的溶液添加三氟甲磺酸银(258.5mg，1.01mmol)和4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(7-a，260.9mg，1.01mmol)，在黑暗中在N2下，将混合物在70℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物9-d(100mg)，LCMS(M+H)+：608.
步骤5：1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例9)的制备
将1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(9-d，98mg，0.16mmol)在TFA(2mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。将混合物通过反相柱色谱法和制备型TLC来进行纯化，以得到实例9(3.6mg)。LCMS(M+H)+：368.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.64(s,1H),9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),8.05(br d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),4.55-4.49(m,2H),2.46(brs,3H),2.15(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例10
4-[5-(二氟甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-甲基-吡唑(化合物10-a)的制备
向1-乙基-3-甲基-吡唑-4-醇(B1-e，25.0g，198.16mmol)在DMF(300mL)中的溶液添加K2CO3(54.7g，396.32mmol)和PMBBr(59.76g，297.24mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(300mL)中并且用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到化合物10-a(10g)。LCMS(M+H)+：247.
步骤2：5-溴-1-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-甲基-吡唑(化合物10-b)的制备
向1-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-甲基-吡唑(10-a，1.0g，4.06mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NBS(794.9mg，4.47mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物10-b(1.11g)。LCMS(M+H)+：325.
步骤3：4-溴噁唑-5-甲酸乙酯(化合物10-d)的制备
在-70℃下，向噁唑-5-甲酸乙酯(10-c，20g，141.72mmol)在THF(200mL)和DMF(200mL)中的溶液添加LiHMDS(184.24mL，184.24mmol)。搅拌2小时后，逐滴添加Br2(29.44g，184.24mmol)。将混合物在-70℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入饱和NH4Cl溶液(600mL)中，用EA(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到化合物10-d(10g)，LCMS(M+H)+：220.
步骤4：4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物10-e)的制备
向4-溴噁唑-5-甲酸乙酯(10-d，2.99g，13.57mmol)、4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2，5.0g，12.34mmol)在甲苯(100mL)和水(25mL)中的溶液添加K3PO4(7.86g，37.01mmol)、B2Pin2(6.27g，24.68mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.81g，2.47mmol)，在N2下，将混合物在80℃下搅拌5小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到化合物10-e(860mg)。LCMS(M+H)+：466.
步骤5：4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物10-f)的制备
向4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1-甲基-吡唑并-[4,3-c]吡啶-4-基]噁唑-5-甲酸乙酯(10-e，850mg，1.83mmol)、5-溴-1-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-甲基-吡唑(10-b，593.9mg，1.83mmol)在甲苯(20mL)中的溶液添加K2CO3(756.0mg，5.48mmol)、cataCXium A(327.3mg，0.91mmol)、PivOH(93.1mg，0.91mmol)和Pd(OAc)2(123.0mg，0.55mmol)，在N2下，将混合物在120℃下搅拌18小时。然后将混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(V/V＝20/1)洗涤。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物10-f(800mg)，LCMS(M+H)+：710.
步骤6：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]-5-(羟基甲基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物10-g)的制备
在0℃下，向4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]-噁唑-5-甲酸乙酯(10-f，800mg，1.13mmol)在THF(20mL)和TFE(2.0mL)中的溶液添加LiBH4(2.82mL，11.27mmol)，在N2下，将混合物在15℃下搅拌4小时。然后将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到化合物10-g(550mg)，LCMS(M+H)+：668.
步骤7：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]-5-甲酰基-噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物10-h)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]-5-(羟基甲基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]-吡啶-6-甲酰胺(10-g，500mg，0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DMP(635.2mg，1.5mmol)，在N2下，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(V/V＝20/1)洗涤，将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物10-h(250mg)，LCMS(M+H)+：666.
步骤8：4-[5-(二氟甲基)-2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)-甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物10-i)的制备
在0℃下，向DAST(3.0mL，29.42mmol)在DCM(3mL)中的溶液逐滴添加N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]-5-甲酰基-噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10-h，70mg，0.11mmol)在DCM(6mL)中的悬浮液，将混合物在0℃下搅拌8小时。然后将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(20mL)中，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物10-i(20mg)，LCMS(M+H)+：688.
步骤9：4-[5-(二氟甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例10)的制备
向4-[5-(二氟甲基)-2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(10-i，20.0mg，0.03mmol)在HFIP(0.5mL)中的溶液添加MsOH(27.9mg，0.29mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将混合物用MeOH(1mL)稀释，并且通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例10(6.5mg)。LCMS(M+H)+：418.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(s,1H),8.79(s,1H),8.43(s,1H),7.87-8.26(m,2H),4.56(q,J＝7.05Hz,2H),4.21(s,3H),2.18(s,3H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H)。
实例11
1-[5-(氨基甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-N-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺(化合物11-a)的制备
在0℃下，向异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h，7.0g，19.42mmol)在THF(70mL)中的溶液逐滴添加炔丙胺(1.65g，29.92mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物11-a(2.4g)。LCMS(M+H)+：298.
步骤2：(5E)-2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-5-(碘亚甲基)-4H-噁唑(化合物11-b)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-N-丙-2-炔基-吡唑-3-甲酰胺(11-a，2.4g，8.07mmol)在DCM(35mL)中的溶液添加NIS(2.72g，12.11mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后将混合物浓缩，以得到化合物11-b(3.0g)，LCMS(M+H)+：424.
步骤3：2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲醛(化合物11-c)的制备
在O2下，将(5E)-2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-5-(碘亚甲基)-4H-噁唑(11-b，2.8g，6.62mmol)在DCE(15mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。然后添加EA(100mL)，将混合物用饱和Na2SO3溶液和盐水洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物11-c(1.0g)，LCMS(M+H)+：312.
步骤4：(5E)-2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲醛肟(化合物11-d)的制备
向2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲醛(11-c，900mg，2.89mmol)在EtOH(2mL)中的溶液添加NH2OH.HCl(301.3mg，4.34mmol)和KOAc(474.1mg，5.78mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩(<30℃)，将残余物溶解在水(30mL)中，然后用DCM(60mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩，以得到化合物11-d(800mg)，LCMS(M+H)+：327.
步骤5：[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-基]甲胺(化合物11-e)的制备
向(5E)-2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲醛肟(11-d，800mg，2.45mmol)在AcOH(20mL)中的溶液分批添加Zn(2.745g，49.03mmol)。在N2下，将混合物在室温下搅拌16小时。将EA(400mL)添加至混合物，然后添加饱和Na2CO3溶液以调节至pH>7。将混合物用EA(300mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩，以得到化合物11-e(600mg)。LCMS(M+H)+：313.
步骤6：N-[[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物11-f)的制备
向[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-基]甲胺(11-e，600mg，1.92mmol)在THF(15mL)中的溶液添加Boc2O(628mg，2.88mmol)和TEA(582mg，5.76mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(50mL)中并且用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物11-f(660mg)，LCMS(M+H)+：413.
步骤7：N-[[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(化合物11-g)的制备
将N-[[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(11-f，560mg，1.36mmol)、K2CO3(562.1mg，4.07mmol)、Pd(OAc)2(91.4mg，0.41mmol)、PivOH(83.1mg，0.81mmol)、cataCXium A(146.0mg，0.41mmol)、1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，550.2mg，1.36mmol)在甲苯(25mL)中的溶液在115℃下搅拌12小时。添加DCM(100mL)，然后将混合物过滤，将滤液浓缩，将残余物通过柱色谱法并且然后通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物11-g(27mg)，LCMS(M+H)+：737.
步骤8：1-[5-(氨基甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例11)的制备
将N-[[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-基]甲基]-氨基甲酸叔丁酯(化合物11-g，27mg，0.04mmol)在TFA(2.09g，18.32mmol)中的溶液在70℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例11(4.7mg)，LCMS(M+H)+：397.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.59(d,J＝1.1Hz,1H),8.99(s,1H),4.72(s,2H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.13(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例12
4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲腈(化合物12-a)的制备
向2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲醛(11-c，3.5g，11.24mmol)在甲苯(150mL)中的溶液添加O-二苯基磷酰羟胺(3.93g，16.86mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到化合物12-a(1.2g)，LCMS(M+H)+：309.
步骤2：4-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-5-氰基-噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物12-b)的制备
将4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2，262.9mg，0.65mmol)、2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲腈(12-a，200mg，0.65mmol)、Pd(OAc)2(43.7mg，0.19mmol)、CuI(247.1mg，1.3mmol)、PCy3.HBF4(95.5mg，0.26mmol)、Cs2CO3(2.108g，0.65mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液在140℃下搅拌18小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到化合物12-b(70mg)。LCMS(M+H)+：633.
步骤3：4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酰胺(实例12)的制备
将4-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-5-氰基-噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(12-b，10mg，0.02mmol)在TFA(2.0mL)中的溶液在80℃下搅拌0.5h。然后将混合物浓缩，将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例12(1.6mg)，LCMS(M+H)+：411.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.12(br s,1H),8.78(s,1H),8.40(s,1H),8.39-8.38(m,1H),8.37(br s,1H),8.14(br s,1H),7.83(brs,1H),4.55(br d,J＝6.8Hz,2H),4.20(s,3H),2.11(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例13
4-[3-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(2-羟基环戊烯-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯(化合物13-b)的制备
在0℃下，向环戊酮(13-a，10.52mL，118.88mmol)在EtOH(60mL)中的溶液逐滴添加EtONa(42.37g，130.77mmol)，将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后逐滴添加草酸二乙酯(16.15mL，118.88mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物浓缩(<40℃)，将残余物倒入水(200mL)中，然后添加HCl(30mL，1N)以调节至pH～7，并且用EA(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物13-b(20g)，LCMS(M+H)+：185.
步骤2：2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(化合物13-c)的制备
向2-(2-羟基环戊烯-1-基)-2-氧代-乙酸乙酯(13-b，15.0g，81.44mmol)在EtOH(150mL)中的溶液添加乙肼二盐酸盐(10.83g，81.44mmol)和KOAc(15.98g，162.88mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物13-c(8g)，LCMS(M+H)+：181.
步骤3：2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯(化合物13-d)的制备
向2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸(13-c，8.0g，44.4mmol)在THF(80mL)中的溶液添加碘乙烷(7.1mL，88.79mmol)和K2CO3(18.38g，133.19mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。添加水(200mL)，然后用EA(300mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物13-d(5.2g)。LCMS(M+H)+：209.
步骤4～7：2-乙基-3-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑(化合物13-h)的制备
类似于中间体B1的制备，通过使用化合物13-d代替异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h)来制备化合物13-h。获得化合物13-h(400mg)。LCMS(M+H)+：324.
步骤8：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[5-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物13-i)的制备
向2-乙基-3-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑(13-h，50.0mg，0.15mmol)、4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2，62.7mg，0.15mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加K2CO3(64.0mg，0.46mmol)、cataCXium A(27.7mg，0.08mmol)、PivOH(7.9mg，0.08mmol)和Pd(OAc)2(10.4mg，0.05mmol)。在N2下，将混合物在120℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，将滤饼由DCM/MeOH(V/V＝20/1)来进行洗涤，将滤液合并并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物13-i(60mg)，LCMS(M+H)+：648.
步骤9：4-[3-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例13)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[5-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物13-i，45mg，0.07mmol)在HFIP(0.5mL)中的溶液添加MsOH(66.7mg，0.69mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将混合物用ACN(1mL)稀释，然后通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例13(13.7mg)。LCMS(M+H)+：378.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.34(br s,1H),8.81(br s,1H),8.75(d,J＝0.8Hz,1H),8.46(d,J＝0.6Hz,1H),7.89(brs,1H),4.66(q,J＝7.1Hz,2H),4.22(s,3H),2.90(t,J＝7.1Hz,2H),2.71-2.63(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例14
1-[3-[2-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物14-b)的制备
在0℃下，向2,4-二氧代戊酸乙酯(14-a，10g，63.23mmol)在EtOH(40mL)中的溶液添加水合肼(3.48g，69.55mmol)，将混合物在0℃下搅拌1h并且然后在室温下浓缩，以得到化合物14-b(9.6g)。LCMS(M+H)+：155.
步骤2：1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(化合物14-c)的制备
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(14-b，9.6g，62.27mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(31.54g，124.54mmol)、NaI(18.67g，124.54mmol)和K2CO3(17.21g，124.54mmol)，将混合物在80℃下搅拌36小时。然后将混合物用水(800mL)稀释，并且用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，将残余物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物14-c(8.0g)，LCMS(M+H)+：327.
步骤3～6：3-[5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙烷-1-醇(化合物14-g)的制备
类似于中间体B1的制备，通过使用化合物14-c代替异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h)来制备化合物14-g。获得化合物14-g(1.6g)。LCMS(M+H)+：328.
步骤7：叔丁基-[3-[5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙氧基]-二甲基-硅烷(化合物14-h)的制备
向3-[5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙烷-1-醇(14-g，800mg，2.44mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加咪唑(998.2mg，14.66mmol)和TBSCl(1.105g，7.33mmol)，将混合物在60℃下搅拌1h。然后将混合物浓缩，将残余物经由快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物14-h(600mg)。LCMS(M+H)+：442.
步骤8：1-[5-[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物14-i)的制备
向叔丁基-[3-[5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙氧基]-二甲基-硅烷(14-h，183.5mg，0.45mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，200mg，0.45mmol)、Pd(OAc)2(30.5mg，0.14mmol)、CuI(172.5mg，0.91mmol)、PCy3.HBF4(66.7mg，0.18mmol)和Cs2CO3(147.2mg，0.45mmol)，将混合物在140℃下搅拌16小时。然后将混合物溶解在DCM/MeOH(30mL/5mL)中，过滤，然后将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物14-i(42.0mg)，LCMS(M+H)+：766.
步骤9：1-[3-[2-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例14)的制备
将1-[5-[2-[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(14-i，40mg，0.05mmol)在TFA(2.5mL)中的混合物在70℃下搅拌1.5小时。然后将混合物浓缩，将残余物添加至MeOH(1mL)和NH3.H2O(0.5mL)中，然后将悬浮液在室温下搅拌15min。将混合物浓缩，将残余物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例14(9.2mg)，LCMS(M+H)+：382.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.72(d,J＝1.34Hz,1H),9.08(s,1H),8.01-7.82(m,2H),6.62(s,1H),4.67(t,J＝7.03Hz,2H),3.45(t,J＝6.11Hz,2H),2.52(br s,3H),2.22(s,3H),1.98(br t,J＝6.72Hz,2H)。
实例15
1-[3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(化合物15-a)的制备
在0℃下，向乙肼二盐酸盐(1.0g，7.52mmol)在EtOH(12mL)中的溶液逐滴添加K2CO3(2.28g，16.54mmol)和2,4-二氧代戊酸乙酯(14-a，1.31g，8.27mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物用EA(80mL)萃取。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物15-a(400mg)。LCMS(M+H)+：183。
步骤2：2-乙基-5-甲基-吡唑-3-碳酰肼(化合物15-b)的制备
向2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(15-a，2.4g，13.17mmol)在EtOH(30mL)中的溶液添加水合肼(4.76g，80.87mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时并且然后浓缩，以得到化合物15-b(2g)，LCMS(M+H)+：169.
步骤3：3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑(化合物15-c)的制备
将2-乙基-5-甲基-吡唑-3-碳酰肼(15-b，2.0g，11.89mmol)在DMF-DMA(20mL)中的悬浮液在100℃下搅拌1h。然后将混合物浓缩。将残余物溶解在甲苯(60mL)中，然后添加4-甲氧基苄胺(2.456g，17.92mmol)和AcOH(10mL)，将混合物在100℃下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物15-c(2.1g)。LCMS(M+H)+：298.
步骤4：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物15-d)的制备
向3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(15-c，200mg，0.67mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液添加1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，272.6mg，0.67mmol)、Pd(OAc)2(45.3mg，0.2mmol)、CuI(256.2mg，1.35mmol)、PCy3.HBF4(99.0mg，0.27mmol)和Cs2CO3(218.6mg，0.67mmol)，将混合物在140℃下搅拌18小时。然后将混合物过滤并且浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物15-d(40mg)。LCMS(M+H)+：622.
步骤5：1-[3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例15)的制备
将N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-[5-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(15-d，30mg，0.05mmol)在TFA(1.5mL)中的溶液在80℃下搅拌1h。将混合物通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例15(2.6mg)，LCMS(M+H)+：352.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.2-14.4(m,1H),9.68(s,1H),9.10(s,1H),8.2-7.7(m,2H),6.8-6.6(m,1H),4.64(br d,J＝6.4Hz,2H),2.5(s,3H),2.23(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例16
1-[3-(2-乙基-4-氟-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-(2-乙基-4-氟-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物16-a)的制备
向3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(15-c，1.6g，5.38mmol)在ACN(50mL)中的溶液添加选择性氟试剂(3.8g，10.76mmol)，将混合物在50℃下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物16-a(400mg)。LCMS(M+H)+：316.
步骤2～3：1-[3-(2-乙基-4-氟-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例16)的制备
类似于实例15的制备，通过使用化合物16-a代替3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(15-c)来制备实例16。获得实例16(13.2mg)。LCMS(M+H)+：370.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),9.11(s,1H),7.6-8.2(m,2H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(br s,3H),2.23(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例17
1-[3-(4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物17-b)的制备向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(17-a，10.0g，71.36mmol)和Cs2CO3(46.38g，142.71mmol)在ACN(100mL)中的溶液添加碘乙烷(8.56mL，107.04mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入水(100ml)中并且用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速色谱法来进行纯化，以得到化合物17-b(5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.64(s,1H),4.42(q,J＝7.21Hz,2H),3.81(s,3H),2.18(s,3H),1.30(t,J＝7.19Hz,3H)。
步骤2：2-乙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物17-c)的制备
在0℃下，向2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(17-b，5g，29.73mmol)在H2SO4(23.75mL，445.92mmol)中的溶液逐滴添加HNO3(15.45mL，311.14mmol)。将混合物在60℃下搅拌18小时。然后将混合物倒入冰水(500mL)中并且用EA(300mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物17-c(3.5g)，LCMS(M+H)+：214.
步骤3：4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物17-d)的制备
向2-乙基-5-甲基-4-硝基-吡唑-3-甲酸甲酯(17-c，2.0g，9.38mmol)在MeOH(40mL)中的溶液添加Pd/C(1.0g，9.38mmol)，在H2气球下，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤，将合并的滤液浓缩，以得到化合物17-d(1.7g)。LCMS(M+H)+：184.
步骤4：4-苯甲酰胺基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物17-e)的制备
在0℃下，向4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(17-d，1.4g，7.64mmol)和Et3N(1.98mL，15.28mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加BzCl(0.98mL，8.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物17-d(2g)，LCMS(M+H)+：288.
步骤5～8：N-[1-乙基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯甲酰胺(化合物17-i)的制备
类似于中间体B1的制备，通过使用化合物17-e代替异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h)来制备化合物17-i。获得化合物17-i(2g)。LCMS(M+H)+：417.
步骤9：1-乙基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-4-胺(化合物17-j)的制备
向N-[1-乙基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-4-基]苯甲酰胺(17-i，1.0g，2.4mmol)在正丁醇(20mL)中的溶液添加KOH(4.29g，76.53mmol)，将混合物在130℃下搅拌16小时。然后将混合物用水(200mL)稀释，并且用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物17-j(400mg)。LCMS(M+H)+：313.
步骤10：N-叔丁氧基羰基-N-[1-乙基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物17-k)的制备向1-乙基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-4-胺(17-j，400mg，1.28mmol)、Et3N(388.0mg，3.84mmol)和DMAP(15.9mg，0.13mmol)在THF(0.3mL)中的溶液添加Boc2O(837.5mg，3.84mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过快速柱色谱法来进行纯化，以得到化合物17-k(250mg)。LCMS(M+H)+：513.
步骤11～12：1-[3-(4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例17)的制备
类似于实例14的制备，通过使用化合物17-k代替叔丁基-[3-[5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙氧基]-二甲基-硅烷(14-h)来制备实例17。获得实例17(3.7mg)。LCMS(M+H)+：367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.63(br s,1H),9.07(br d,J＝3.4Hz,1H),4.51(br d,J＝5.1Hz,2H),2.52(d,J＝1.9Hz,3H),2.15-2.03(m,3H),1.31(br t,J＝6.8Hz,3H)。
实例18
6-氯-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(二苯亚甲基氨基)-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯(化合物18-b)的制备
向2,5-二氯吡嗪(5.0g，33.56mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加Cs2CO3(10.94g，33.56mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(18-a，9.87g，36.92mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物用EA(900mL)和水(1L)稀释，将有机层用水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物18-b(8.0g)。LCMS(M+H)+：380.
步骤2：(5-氯吡嗪-2-基)甲胺(化合物18-c)的制备
向2-(二苯亚甲基氨基)-2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯(18-b，8.0g，19.52mmol)在甲苯(36mL)中的溶液添加水(12mL)和HCl(2.0mL，24.0mmol，12N)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物用甲苯(100mL×3)萃取。将水层添加至水(12mL)和HCl(1.78mL，21.31mmol，12N)中，将混合物在60℃下搅拌12小时并且然后浓缩，以得到化合物18-c(4.0g)。LCMS(M+H)+：144.
步骤3～7：1-溴-6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物18-h)的制备
类似于中间体A1的制备，通过使用化合物18-c代替2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(A1-a)来制备化合物18-h。获得化合物18-h(360mg)。LCMS(M+H)+：425.
步骤8：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-6-氯-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物18-i)的制备
类似于化合物3-f的制备，通过使用化合物18-h代替8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(3-e)来制备化合物18-i。获得化合物18-i(60mg)。LCMS(M+H)+：748.
步骤9：6-氯-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例18)的制备
类似于实例4的制备，通过使用化合物18-i代替8-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(4-h)来制备实例18。获得实例18(2.2mg)。LCMS(M+H)+：388.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.60(s,1H),9.31(s,1H),4.49(brd,J＝7.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例19
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1～6：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物19-g)的制备
类似于化合物2-a的制备，通过使用(5-甲基-2-吡啶基)甲胺(19-a)和3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1)代替2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪(A1-a)和3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑(中间体B2)来制备化合物19-g。获得化合物19-g(120mg)。LCMS(M+H)+：727.
步骤7：1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(实例19)的制备
向1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(19-g，120mg，0.17mmol)在HFIP(2.0mL)中的溶液添加MsOH(158.5mg，1.65mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时，并且然后浓缩并且通过制备型HPLC来进行纯化，以得到实例19(12.7mg)，LCMS(M+H)+：367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.31(s,1H),8.28(d,J＝9.3Hz,1H),7.88-7.45(m,2H),7.25(br d,J＝8.6Hz,1H),4.46(q,J＝6.8Hz,2H),2.36(s,3H),2.14(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例20
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(6-甲基嘧啶-4-基)乙酸乙酯(化合物20-b)的制备
向2-(6-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(20-a，4.0g，19.94mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液添加Pd(PPh3)4(2.304g，1.99mmol)，然后缓慢添加三甲基铝(29.91mL，59.81mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入HCl(100mL，1N)中，用EA(50mL)萃取。将水相用饱和K2CO3溶液调节至pH～9，用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物20-b(3.0g)。LCMS(M+H)+：181.
步骤2：3-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物20-c)的制备
向2-(6-甲基嘧啶-4-基)乙酸乙酯(20-b，3.0g，16.65mmol)在丙酮(100mL)中的溶液添加氯乙醛(1.634g，83.24mmol)和NaHCO3(5.594g，66.59mmol)，在N2下，将混合物在65℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物20-c(2.7g)。LCMS(M+H)+：205.
步骤3：7-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物20-d)的制备
在0℃下，向3-甲基吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸乙酯(20-c，2.7g，13.22mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加NBS(2.353g，13.22mmol)，将混合物在15℃下搅拌1h。然后将混合物用饱和NaHCO3溶液(500mL)淬灭，用DCM(500mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物20-d(1.4g)。LCMS(M+H)+：283.
步骤4：7-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸(化合物20-e)的制备
向7-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸乙酯(20-d，400mg，1.41mmol)在EtOH(6mL)和水(1mL)中的溶液添加NaOH(282.6mg，7.06mmol)，将混合物在30℃下搅拌12小时。然后添加水(150mL)，并用EA洗涤。将水相用HCl(1N)调节至pH～5，用EA(100mL×3)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物20-e(150mg)。LCMS(M+H)+：255.
步骤5：7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(化合物20-f)的制备
将7-溴-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酸(20-e，135mg，0.53mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液添加DIEA(0.24mL，1.59mmol)、DMBNH2(0.1mL，0.64mmol)和HATU(301.9mg，0.79mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物倒入H2O(100mL)中，用EA(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物20-f(80mg)。LCMS(M+H)+：404.
步骤6：7-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(化合物20-g)的制备
向7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(化合物20-f，150.3mg，0.37mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1，100.0mg，0.25mmol)、Li2CO3(55.0mg，0.74mmol)和CuI(4.7mg，0.02mmol)，在N2下，将混合物在140℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物20-g(15.0mg)。LCMS(M+H)+：727.
步骤7：7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(实例20)的制备
向7-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]-嘧啶-5-甲酰胺(化合物20-g，10.0mg，0.01mmol)在HFIP(0.5mL)中的溶液添加MsOH(105.7mg，1.1mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例20(2.5mg)。LCMS(M+H)+：367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.32-13.83(m,1H),10.16(s,1H),9.24-8.88(m,1H),8.05(br d,J＝3.8Hz,2H),7.86-7.67(m,1H),7.18-6.98(m,1H),4.48(q,J＝6.8Hz,2H),2.46(br s,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例21
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-吡唑(化合物21-a)的制备
向4-苄氧基-1-乙基-3-甲基-吡唑(B1-f，1.0g，4.62mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NBS(0.91g，5.09mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-a(1.3g)。LCMS(M+H)+：295.
步骤2：5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(化合物21-c)的制备
向4,6-二甲基吡啶-3-胺(21-b，10.0g，81.85mmol)在AcOH(200mL)中的溶液添加NaNO2(6.21g，90.04mmol)在水(20mL)中的溶液，将混合物在15℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，用水(200mL)稀释，并且然后用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-c(10.0g)。LCMS(M+H)+：134.
步骤3：3-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(化合物21-d)的制备
向5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(21-c，10.0g，75.1mmol)在DMF(200mL)中的溶液添加NBS(14.70g，82.61mmol)，将混合物在30℃下搅拌1h。然后将混合物浓缩，用水(200mL)稀释，并且然后用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到化合物21-d(15.9g)。LCMS(M+H)+：212.
步骤4：2-[(3-溴-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲氧基]-乙基-三甲基-硅烷(化合物21-e)的制备
向3-溴-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(21-d，10.0g，47.16mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加Cs2CO3(30.73g，94.32mmol)和SEMCl(11.79g，70.74mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。然后将混合物倒入H2O(100mL)中并且用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-e(4.0g)。LCMS(M+H)+：342.
步骤5：5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物21-f)的制备
向2-[(3-溴-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(21-e，4.0g，11.69mmol)在DMF(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液添加DPPF(1.29g，2.34mmol)、Pd(OAc)2(262.3mg，1.17mmol)和TEA(2.95g，29.21mmol)，在CO(45psi)下，将混合物在60℃下搅拌16小时。然后将混合物过滤并且用MeOH洗涤。将滤液浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-f(3.7g)。LCMS(M+H)+：322.
步骤6：5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(化合物21-g)的制备
向5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(21-f，3.4g，10.58mmol)在THF(20mL)中的溶液添加LiOH.H2O(887.7mg，21.15mmol)在水(20mL)中的溶液，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，逐滴添加HCl溶液(0.5N)以调节至pH～4。将悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且干燥，以得到化合物21-g(3.2g)。LCMS(M+H)+：308.
步骤7：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物21-h)的制备
向5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(21-g，3.2g，10.41mmol)在DMF(60mL)中的溶液添加DIPEA(6.72g，52.05mmol)、HATU(5.93g，15.61mmol)和2,4-二甲氧基苄胺(2.61g，15.61mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物倒入H2O(30mL)中并且用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-h(4.0g)。LCMS(M+H)+：457.
步骤8：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物21-i)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-h，4.0g，8.76mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TBAF(25.0mL，25.0mmol，1N在THF中的溶液)，将混合物在60℃下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在DCM(100mL)中。然后添加饱和NaHCO3溶液(100mL)，将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-i(2.5g)。LCMS(M+H)+：327.
步骤9：4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物21-j)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-i，500.0mg，1.53mmol)和4-溴噁唑-5-甲酸乙酯(10-d，674.2mg，3.06mmol)在DMF(6mL)中的溶液添加CuI(58.4mg，0.31mmol)、(1R,2R)-1,2-二氨基环己烷(35.0mg，0.31mmol)和K3PO4(650.4mg，3.06mmol)，将混合物在120℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物21-j(200.0mg)。LCMS(M+H)+：466.
步骤10：2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物21-k)的制备
向4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(21-j，200.0mg，0.43mmol)、4-苄氧基-5-溴-1-乙基-3-甲基-吡唑(21-a，200.0mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(45.6mg，0.2mmol)、PCy3HBF4(99.7mg，0.27mmol)、CuI(258.1mg，1.36mmol)和Cs2CO3(220.2mg，0.68mmol)，在N2下，将混合物在140℃下搅拌18小时。然后将混合物过滤，将滤饼用DCM/MeOH(V/V＝20/1)洗涤，将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物21-k(30.0mg)。LCMS(M+H)+：680.
步骤11：2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸(化合物21-l)的制备
向2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(21-k，30.0mg，0.04mmol)在THF/H2O/MeOH(V/V/V＝1/1/1，1mL)中的溶液添加NaOH(17.6mg，0.44mmol)，将混合物在30℃下搅拌2小时。然后添加HCl溶液(1N)以调节至pH～4，将混合物用EA(30mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物21-l(28.0mg)。LCMS(M+H)+：652.
步骤12：1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物21-m)的制备
向2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸(21-l，28.0mg，0.04mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加AcOH(0.5mg，0.01mmol)和Ag2CO3(2.4mg，0.01mmol)，将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤，将滤液倒入水(10mL)中，用EA(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物21-m(20.0mg)。LCMS(M+H)+：608.
步骤13：1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例21)的制备
向1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m，20.0mg，0.03mmol)在HFIP(2.0mL)中的溶液添加MsOH(31.6mg，0.33mmol)，将混合物在50℃下搅拌12小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例21(3.5mg)。LCMS(M+H)+：368.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.57(s,1H),8.69(s,1H),8.06(s,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.15(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例22
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物22-b)的制备
向4-甲氧基苄基氯(6.35g，40.55mmol)、DIEA(8.73g，67.59mmol)和KI(2.8g，16.9mmol)在MeCN(50mL)中的溶液添加3-溴-1H-1,2,4-三唑(22-a，5.0g，33.79mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物22-b(5.0g)。LCMS(M+H)+：268.
步骤2～3：1-[5-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22-d)的制备
类似于化合物21-k的制备，通过使用化合物22-b代替4-溴噁唑-5-甲酸乙酯(10-d)来制备化合物22-d。获得化合物22-d(10mg)。LCMS(M+H)+：728.
步骤4：1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例22)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物22-d代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例22。获得实例22(2.1mg)。LCMS(M+H)+：368.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.64(s,1H),8.12(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.17(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例23
4-[3-[4-羟基-2-(2-咪唑-1-基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：(2E)-2-[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)亚肼基]丙酸甲酯(化合物23-b)的制备
向2-氧代丙酸甲酯(16.51g，161.71mmol)在MeOH(250mL)中的溶液添加AcONa(13.27g，161.71mmol)和2-肼基乙酸乙酯盐酸盐(23-a，25.0g，161.71mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。然后将H2O(80mL)添加至混合物。然后将混合物浓缩，以移除MeOH。将水相用EA(400mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物23-b(28.5g)。LCMS(M+H)+：203.
步骤2：4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(化合物23-c)的制备
向(2E)-2-[(2-乙氧基-2-氧代-乙基)亚肼基]丙酸甲酯(23-b，47.0g，232.43mmol)在MeOH(470mL)中的溶液添加MeONa(139.46mL，697.29mmol，5N在MeOH中的溶液)，将混合物在70℃下搅拌16小时。然后在0℃下，添加HCl(2N)以调节至pH～7，然后将混合物用EA(500mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物23-c(17.0g)。LCMS(M+H)+：157.
步骤3：4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(化合物23-d)的制备
类似于化合物B1-f的制备，通过使用化合物23-c和Na2CO3代替1-乙基-3-甲基-吡唑-4-醇(B1-e)和Cs2CO3来制备化合物23-d。获得化合物23-d(16.6g)。LCMS(M+H)+：247.
步骤4：4-苄氧基-2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物23-e)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(23-d，20.0g，81.21mmol)在DMF(200mL)中的溶液添加K2CO3(22.45g，162.43mmol)、2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(23.31g，97.46mmol)和NaI(10.64g，71mmol)，将混合物在40℃下搅拌28小时。然后添加额外的2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(9.71g，40.61mmol)和K2CO3(11.22g，81.21mmol)，将混合物在40℃下再搅拌16小时。然后将混合物倒入水(600mL)中，用EA(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物23-e(9.0g)。LCMS(M+H)+：405.
步骤5～8：2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇(化合物23-i)的制备
类似于中间体B1的制备，通过使用化合物23-e代替异丁氧基羰基4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸酯(B1-h)来制备化合物23-i。获得化合物23-i(3.6g)。LCMS(M+H)+：420.
步骤9：2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物23-j)的制备
向2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇(23-i，4.0g，9.54mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加咪唑(3.9g，57.21mmol)和TBSCl(4.31g，28.61mmol)，将混合物在60℃下搅拌1h。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物23-j(2.0g)。LCMS(M+H)+：534.
步骤10：4-[5-[4-苄氧基-2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基-苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物23-k)的制备
类似于化合物1-a的制备，通过使用化合物23-j和中间体A2代替1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-d)和3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1)来制备化合物23-k。获得化合物23-k(150mg)。LCMS(M+H)+：858.
步骤11：4-[5-[4-苄氧基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物23-l)的制备
向4-[5-[4-苄氧基-2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(23-k，150mg，0.17mmol)在MeOH(4mL)中的溶液添加NH4F(232.5mg，6.12mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物23-l(120mg)。LCMS(M+H)+：744.
步骤12：4-[5-[4-苄氧基-2-(2-咪唑-1-基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物23-m)
向4-[5-[4-苄氧基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(23-l，33mg，0.04mmol)、CMBP(0.07mL，0.22mmol)在无水甲苯(1.5mL)中的溶液添加咪唑(15.1mg，0.22mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物23-m(10mg)。LCMS(M+H)+：794.
步骤13：4-[3-[4-羟基-2-(2-咪唑-1-基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例23)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物23-m代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例23。得到实例23(2.5mg)。LCMS(M+H)+：434.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.36(s,1H),8.91-8.81(m,2H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),7.90(s,1H),7.46(s,2H),4.95(d,J＝4.4Hz,2H),4.69(d,J＝4.4Hz,2H),4.24(s,3H),2.11(s,3H)。
实例24
4-[3-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-氧代乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物24-a)的制备
在0℃下，向4-[5-[4-苄氧基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(23-l，200mg，0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加DMP(228.1mg，0.54mmol)，将混合物在30℃下搅拌1h。然后在0℃下，将饱和Na2SO3溶液(50mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)添加至混合物中。将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物24-a(100mg)。LCMS(M+H)+：742.
步骤2：4-[5-[4-苄氧基-2-[(E)-3-氰基烯丙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物24-b)的制备
向4-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-氧代乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(24-a，100mg，0.13mmol)在EtOH(3mL)中的溶液添加(氰基甲基)三苯基氯化鏻(91.13mg，0.27mmol)，然后在0℃下。将TEA(0.06mL，0.4mmol)在EtOH(3mL)中的溶液逐滴添加至混合物中。将混合物在30℃下搅拌3小时。然后将混合物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物24-b(80mg)。LCMS(M+H)+：765.
步骤3：4-[5-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物24-c)的制备
在N2下，向4-[5-[4-苄氧基-2-[(E)-3-氰基烯丙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(24-b，80mg，0.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(300mg)，在H2(15psi)下，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物24-c(50mg)。LCMS(M+H)+：677.
步骤4：4-[3-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例24)的制备
将4-[5-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(24-c，12mg，0.02mmol)和TFA(8.1mg，0.07mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液在30℃下搅拌3小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例24(2.2mg)。LCMS(M+H)+：407.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.38(s,1H),8.88(s,1H),8.84(s,1H),8.48(s,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),4.53-4.50(m,2H),4.22(s,3H),3.31(s,2H),2.15(s,3H),2.15-2.07(m,2H)。
实例25
4-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(化合物25-a)的制备
在0℃下，向2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙醇(23-i，1.0g，2.38mmol)在THF(10mL)中的溶液添加Py(565mg，7.15mmol)和Ms2O(830.5mg，4.77mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后将H2O(20mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物25-a(1.0g)。LCMS(M+H)+：498.
步骤2：3-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]丙腈(化合物25-b)的制备
向2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基甲磺酸酯(25-a，800mg，1.61mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaCN(760mg，15.51mmol)，将混合物在60℃下搅拌18小时。然后将饱和NaHCO3溶液(50mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物25-b(330.0mg)。LCMS(M+H)+：429.
步骤3：4-[5-[4-苄氧基-2-(2-氰基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物25-c)的制备
类似于化合物3-f的制备，通过使用化合物25-b和中间体A2代替8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)-甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(3-e)和3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(中间体B1)来制备化合物25-c。获得化合物25-c(120mg)。LCMS(M+H)+：753.
步骤4～5：4-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例25)的制备
类似于实例24的制备，通过使用化合物25-c代替4-[5-[4-苄氧基-2-[(E)-3-氰基烯丙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(24-b)来制备实例25。获得实例25(12.4mg)。LCMS(M+H)+：393.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.39(s,1H),8.87(s,2H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),7.88(br d,J＝1.2Hz,1H),4.75(br t,J＝6.6Hz,2H),4.23(s,3H),3.09(t,J＝6.6Hz,2H),2.16(s,3H)。
实例26
6-(二氟甲基)-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-溴-6-(溴甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物26-a)的制备
向1-溴-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(A1-d，1.9g，6.69mmol)在CCl4(40mL)中的溶液添加NBS(1.31g，7.36mmol)和AIBN(109.8mg，0.67mmol)，将混合物在90℃下搅拌16小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物26-a(2.1g)。LCMS(M+H)+：362.
步骤2：1-溴-6-(羟基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物26-b)的制备
向1-溴-6-(溴甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(26-a，2.1g，5.78mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加CaCO3(2.89g,28.92mmol)和水(20mL)，将混合物在90℃下搅拌16小时。然后将水(100mL)添加至混合物中，将混合物用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物26-b(1.6g)。LCMS(M+H)+：300.
步骤3：1-溴-6-甲酰基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物26-c)的制备
向1-溴-6-(羟基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(26-b，1.6g，5.33mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加DMP(3.61g，8.53mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物过滤，将滤饼用DCM洗涤，将滤液浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物26-c(1.0g)。LCMS(M+H)+：298.
步骤4：1-溴-6-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(化合物26-d)的制备
在0℃下，向1-溴-6-甲酰基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(26-c，1.0g，3.35mmol)在DCM(20mL)中的溶液逐滴添加DAST(1.62g，10.06mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。然后将饱和NaHCO3溶液(100mL)添加至混合物中，将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物26-d(650mg)。LCMS(M+H)+：320.
步骤5～8：6-(二氟甲基)-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例26)的制备
类似于实例5的制备，通过使用化合物26-d代替4-乙酰基-6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(5-f)来制备实例26。获得实例26(17.1mg)。LCMS(M+H)+：404.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.78(s,1H),9.53(s,1H),7.15(t,J＝54.4Hz,1H),4.56-4.39(m,2H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
实例27
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(化合物27-a)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酸(B1-g，1.0g，3.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加DIEA(1.48g，11.53mmol)、NH4Cl(616.5mg，11.53mmol)和HATU(2.19g，5.76mmol)，将混合物在50℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物27-a(850mg)。LCMS(M+H)+：260.
步骤2：4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲腈(化合物27-b)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(27-a，0.6g，2.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加TEA(708.1mg，6.94mmol)，然后在-5℃下，逐滴添加TFAA(972mg，4.63mmol)在DCM(2mL)中的溶液，将混合物在0℃下搅拌1h。然后将NaHCO3溶液(5％，100mL)添加至混合物中，将混合物用EA(250mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物27-b(0.5g)。LCMS(M+H)+：242.
步骤3：4-苄氧基-2-乙基-N-羟基-5-甲基-吡唑-3-甲脒(化合物27-c)的制备
将4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-甲腈(27-b，0.4g，1.66mmol)、盐酸羟胺(0.34g，4.97mmol)和TEA(2.29mL，16.58mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。然后将混合物用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物27-c(450mg)。LCMS(M+H)+：275.
步骤4：3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(化合物27-d)的制备
向4-苄氧基-2-乙基-N-羟基-5-甲基-吡唑-3-甲脒(27-c，0.4g，1.46mmol)在原甲酸三甲酯(154.7mg，1.46mmol)中的溶液添加对甲苯磺酸一水合物(0.04g，0.21mmol)，将混合物在110℃下搅拌1h。然后将NaHCO3溶液(5％，100mL)添加至混合物中，将混合物用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物27-d(350mg)。LCMS(M+H)+：285.
步骤5：7-[3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(化合物27-e)的制备
向3-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑(27-d，200mg，0.7mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加7-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(20-f，200mg，0.49mmol)、Pd(OAc)2(15.8mg，0.07mmol)、PPh3(36.9mg，0.14mmol)和AgOAc(350.3mg，2.11mmol)，将混合物在120℃下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物27-e(18mg)。LCMS(M+H)+：608.
步骤6：7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺(实例27)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物27-e代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例27。获得实例27(2.1mg)。LCMS(M+H)+：368.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝10.11(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),4.39(d,J＝6.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例28
8-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：三丁基-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]锡烷(化合物28-a)的制备
在-78℃下，向1-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-甲基-吡唑(10-a，2.0g，8.12mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(6.5mL，16.24mmol，2.5N在己烷中的溶液)，将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下，将三丁基氯化锡(5.7g，17.51mmol)添加至混合物中，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物倒入水(100mL)中，添加HCl(1N)以调节至pH～5。将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物28-a(3.7g)。LCMS(M+H)+：537.
步骤2：2-(1-乙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5-甲酸乙酯(化合物28-b)的制备
向2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(1.0g，4.55mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液添加三丁基-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]锡烷(28-a，3.65g，6.82mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.32g，0.45mmol)，将混合物在110℃下搅拌18小时。然后将混合物过滤并且用EA洗涤。将滤液浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物28-b(720mg)。LCMS(M+H)+：386.
步骤3：4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]-2-[2-乙基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物28-c)的制备
向8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(4-g，322mg，0.76mmol)和2-(1-乙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-5-甲酸乙酯(28-b，294.8mg，0.76mmol)在甲苯(1mL)中的溶液添加KOPiv(321.8mg，2.29mmol)、CataCXium A Pd G3(167.1mg，0.23mmol)和PivOH(46.8mg，0.46mmol)，将混合物在120℃下搅拌12小时。然后将混合物用DCM/MeOH(V/V＝10/1，20mL)稀释，过滤并且浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物28-c(30mg)。LCMS(M+H)+：727.
步骤4～6：8-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例28)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物28-c代替2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(21-k)来制备实例28。获得实例28(3.7mg)。LCMS(M+H)+：385.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.55(s,1H),9.15(s,1H),8.77(br s,1H),8.58(s,1H),7.79(s,1H),7.41(s,1H),4.50(q,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例29
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：(E)-N,N-二甲基-2-(2-甲基-5-硝基-4-吡啶基)乙烯胺(化合物29-b)的制备
向2,4-二甲基-5-硝基-吡啶(29-a，20.0g，131.45mmol)在DMF(400mL)中的溶液添加DMF-DMA(32.29g，271.0mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。然后将混合物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物29-b(24.0g)。LCMS(M+H)+：208.
步骤2：1-羟基-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶(化合物29-c)的制备在H2(15psi)下，将(E)-N,N-二甲基-2-(2-甲基-5-硝基-4-吡啶基)乙烯胺(29-b，24.0g，115.81mmol)和Pd/C(10.0g)在EtOH(300mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物通过硅藻土来进行过滤并且浓缩，以得到化合物29-c(20.0g)。LCMS(M+H)+：149.
步骤3：5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(化合物29-d)的制备
在H2(15psi)下，将1-羟基-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶(29-c，20.0g，134.99mmol)和Pd/C(10.0g)在EtOH(300mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物通过硅藻土来进行过滤并且浓缩，将残余物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物29-d(10.0g)。LCMS(M+H)+：133.
步骤4：3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(化合物29-e)的制备
向NBS(4.04g，22.7mmol)在ACN(50mL)中的溶液添加5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29-d，3.0g，22.7mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物过滤并且浓缩，以得到化合物29-e(3.0g)。LCMS(M+H)+：211.
步骤5：5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物29-f)的制备
向3-溴-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(29-e，3.0g，14.21mmol)在MeOH(60mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(1.27g，5.69mmol)、二环己基(3-二环己基鏻基丙基)鏻；二四氟硼酸盐(DCPP，3.48g，5.69mmol)和K2CO3(5.88g，42.64mmol)，在CO(50Psi)下，将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤并且浓缩，将残余物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物29-f(2.0g)。LCMS(M+H)+：191.
步骤6：5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸(化合物29-g)的制备
向5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(29-f，2.0g，10.52mmol)在THF/H2O/MeOH(V/V/V＝1/1/1，30mL)中的溶液添加NaOH(4.21g，105.15mmol)，将混合物在60℃下搅拌12小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到化合物29-g(1.7g)。LCMS(M-H)-：175.
步骤7：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物29-h)的制备
类似于化合物21-h的制备，通过使用化合物29-g代替5-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(21-g)来制备化合物29-h。获得化合物29-h(1.1g)。LCMS(M-H)-：324.
步骤8～12：1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺(实例29)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物29-h代替N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-i)来制备实例29。获得实例29(2.9mg)。LCMS(M+H)+：367.1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ9.29(s,1H),9.03(s,1H),8.79(s,1H),8.39(s,1H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),2.73(s,3H),2.13(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例30
8-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1～2：8-[5-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物30-b)的制备
类似于化合物25-d的制备，通过使用化合物4-g代替4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2)来制备化合物30-b。获得化合物30-b(16mg)。LCMS(M+H)+：680.
步骤3：8-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例30)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物30-b代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例30。获得实例30(1.5mg)。LCMS(M+H)+：410.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.20-13.95(m,1H),9.61(s,1H),9.38-9.26(m,1H),9.22(s,1H),7.89-7.77(m,1H),7.57-7.39(m,1H),4.77(br t,J＝6.6Hz,2H),3.11(t,J＝6.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.18(s,3H)。
实例31
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-甲醛(化合物31-b)的制备
在0℃下，向NaH(871.9mg，21.8mmol)在THF(15mL)中的混合物逐滴添加3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(32-a，2.0g，18.16mmol)在THF(15mL)中的溶液，将混合物在0℃下搅拌30min。然后将SEMCl(4.54g，27.25mmol)逐滴添加至混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(50mL)中，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物32-b(3.8g)。LCMS(M+H)+：241.
步骤2～4：2-[(4-苄氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(化合物31-e)的制备
类似于化合物B1-f的制备，通过使用化合物31-b代替1-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲醛(B1-c)来制备化合物31-e。获得化合物31-e(3.13g)。LCMS(M+H)+：319.
步骤5：4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(化合物31-f)的制备
向2-[(4-苄氧基-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(31-e，2.0g，6.28mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加TFA(14.8g，129.8mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在DCM(10mL)中。然后添加饱和NaHCO3溶液以调节至pH～8。然后将混合物用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物31-f(1.2g)。LCMS(M+H)+：189.
步骤6：4-苄氧基-3-甲基-1-丙基-吡唑(化合物31-g)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(31-f，500mg，2.66mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1-碘丙烷(903.1mg，5.31mmol)和Cs2CO3(2.59g，7.97mmol)，将混合物在80℃下搅拌16小时。然后将混合物用水(10mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物31-g(450mg)。LCMS(M+H)+：231.
步骤7：4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-丙基-吡唑(化合物31-h)的制备
类似于化合物21-a的制备，通过使用化合物31-g代替4-苄氧基-1-乙基-3-甲基-吡唑(B1-f)来制备化合物31-h。获得化合物31-h(200mg)。LCMS(M+H)+：309.
步骤8：1-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物31-i)的制备
在N2下，将N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(22-c，120mg，0.23mmol)、4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-丙基-吡唑(31-h，72.2mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(10.5mg，0.05mmol)、CuI(14.3mg，0.14mmol)、PPh3(33.5mg，0.09mmol)和K2CO3(96.7mg，0.7mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在120℃下搅拌12小时。然后将混合物用DCM(10mL)稀释并且过滤。将滤液浓缩，将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物31-i(10mg)。LCMS(M+H)+：742.
步骤9：1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例31)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物31-i代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例31。获得实例31(1.7mg)。LCMS(M+H)+：382.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.20(br s,1H),9.64(s,1H),9.20(s,1H),8.06(s,2H),7.78(br s,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H),1.86-1.75(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例32
1-[3-[2-(环丙基甲基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例31的制备，通过使用溴甲基环丙烷代替1-碘丙烷来制备实例32。获得实例32(3.4mg)。LCMS(M+H)+：394.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.61(s,1H),8.04-7.95(m,2H),7.70(br s,1H),4.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.15(s,3H),1.37-1.28(m,1H),0.47-0.41(m,2H),0.40-0.35(m,2H)。
实例33
1-[3-(2-环丙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-1-环丙基-3-甲基-吡唑(化合物33-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(31-f，500mg，2.66mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加环丙基硼酸(456.4mg，5.31mmol)、Cu(OAc)2(482.5mg，2.66mmol)、DMAP(1.29g，10.63mmol)和Py(524.6mg，6.64mmol)，在O2下，将混合物在100℃下搅拌16小时。然后将混合物用水(50mL)稀释，用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物33-a(540mg)。LCMS(M+H)+：229.
步骤2～4：1-[3-(2-环丙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例33)的制备
类似于实例31的制备，通过使用化合物33-a代替4-苄氧基-3-甲基-1-丙基-吡唑(31-g)来制备实例33。获得实例33(1.5mg)。LCMS(M+H)+：380.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.31(br s,1H),9.67(d,J＝1.2Hz,1H),9.15(br s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.77(br s,1H),4.20-4.16(m,1H),2.67(s,3H),2.15(s,3H),1.07-1.05(m,2H),0.99-0.96(m,2H)。
实例34
4-[3-[2-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[5-[4-苄氧基-2-(3,3-二氟烯丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物34-a)的制备
向4-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-氧代乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(24-a，50mg，0.07mmol)和PPh3(22.1mg，0.08mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(16.1mg，0.11mmol)，将混合物在100℃下搅拌12小时。然后向混合物添加水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物34-a(12mg)。LCMS(M+H)+：776.
步骤2：4-[3-[2-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例34)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物34-a代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例34。获得实例34(1.3mg)。LCMS(M+H)+：416.1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.86(s,1H),8.43(s,1H),5.26(br d,J＝7.6Hz,2H),4.90(s,1H),4.23(s,3H),2.25(s,3H)。
实例35
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
类似于实例23的制备，通过使用1,2,3-三唑代替咪唑来制备实例35。获得实例35(7.1mg)。LCMS(M+H)+：435.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.33(br s,1H),8.90-8.86(m,2H),8.46(s,1H),8.05(br s,1H),7.87(br s,1H),7.66(s,2H),4.98(t,J＝6.2Hz,2H),4.87(t,J＝6.2Hz,2H),4.22(s,3H),2.12(s,3H)。
实例36
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
类似于实例23的制备，通过使用1,2,3-三唑代替咪唑来制备实例36。获得实例36(5.1mg)。LCMS(M+H)+：435.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.32(br s,1H),8.86(s,2H),8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.8-7.9(m,2H),7.57(s,1H),4.96(t,J＝5.2Hz,2H),4.86(t,J＝5.2Hz,2H),4.23(s,3H),2.12(s,3H)。
实例37
4-[3-[2-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[3-[2-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例37)的制备
向4-[3-[2-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例34，10mg，0.02mmol)在THF(3mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)，在H2气球下，将混合物在30℃下搅拌12小时。然后将混合物通过反相柱色谱法来进行纯化，以得到实例37(2.9mg)。LCMS(M+H)+：418.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.39(s,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.83(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.34-6.00(m,1H),4.64(t,J＝7.4Hz,2H),4.22(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.15(s,3H)。
实例38
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基]吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物38-a)的制备
类似于化合物23-m的制备，通过使用1,2,4-三唑代替咪唑来制备化合物38-a。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)来进行纯化，将次要斑点(Rf＝0.25)定义为不含进一步结构构象的化合物38-a(10mg)。LCMS(M+H)+：795.
步骤2：4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例38)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物38-a代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例38。获得实例38(2.0mg)。LCMS(M+H)+：435.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.21(s,1H),8.72(s,1H),8.24(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.34(s,1H),4.87(t,J＝5.8Hz,2H),4.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.09(s,3H)。
实例39
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物39-a)的制备
类似于化合物23-m的制备，通过使用1,2,4-三唑代替咪唑来制备化合物39-a。残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30/1)来进行纯化，将主要斑点(Rf＝0.3)定义为不含进一步结构构象的化合物39-a(20mg)。LCMS(M+H)+：795.
步骤2：4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例39)的制备
类似于实例21的制备，通过使用化合物39-a代替1-[2-(4-苄氧基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-m)来制备实例39。获得实例39(6.7mg)。LCMS(M+H)+：435.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.33(s,1H),8.90-8.82(m,2H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),8.05(br s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.83(s,1H),4.91(t,J＝6.2Hz,2H),4.66(t,J＝6.2Hz,2H),4.23(s,3H),2.13(s,3H)。
实例40
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑(化合物40-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(31-f，500mg，2.66mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加Cs2CO3(2596mg，7.97mmol)和1-溴-2-苯基乙烷(1.09mL，7.97mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并且用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将有机层分离，将水相用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到残余物，其经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物40-a(500mg)。LCMS(M+H)+：293.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.40-7.35(m,4H),7.29-7.22(m,4H),7.13-7.07(m,2H),6.75(s,1H),4.82(s,2H),4.20-4.11(m,2H),3.08(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(s,3H)。
步骤2：4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑(化合物40-b)的制备
向化合物40-a(500.0mg，1.71mmol)在THF(5mL)中的溶液添加NBS(365mg，2.05mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物40-b(450.0mg)。LCMS(M+H)+：371.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.36(s,4H),7.33-7.22(m,4H),7.19-6.99(m,2H),4.90(s,2H),4.24(dd,J＝7.2,8.4Hz,2H),3.14-3.01(m,2H),2.10(s,3H)。
步骤3：1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物40-c)的制备
在N2气氛下，将化合物40-b(200.0mg，0.54mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(22-c，276mg，0.54mmol)、Pd(OAc)2(24mg，0.11mmol)、CuI(61mg，0.32mmol)、PPh3(56mg，0.22mmol)、K2CO3(223mg，1.62mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并且过滤。将滤液浓缩并且通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物40-c(10mg)。LCMS(M+H)+：804.
步骤4：1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例40)的制备
将化合物40-c(10mg，0.01mmol)和MsOH(12mg，0.12mmol)在HFIP(0.3mL)中的溶液在30℃下搅拌3小时。将反应混合物通过HPLC来进行纯化，以得到实例40(1.8mg)。LCMS(M+H)+：444,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.14(s,1H),9.62(s,1H),9.23(s,1H),8.05(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.10(m,3H),4.67(t,J＝7.4Hz,2H),3.09-3.05(m,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H)。
实例41
1-[3-[2-(3-氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例40的制备，通过使用化合物41-c代替化合物40-b来制备实例41。
根据以下方案制备化合物41-c：
步骤1：4-苄氧基-1-(3-氟丙基)-3-甲基-吡唑(化合物41-a)和4-苄氧基-1-(3-氟丙基)-5-甲基-吡唑(化合物41-b)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(31-f，500mg，2.66mmol)在乙腈(5mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.6g，7.97mmol，3.0当量)和1-溴-3-氟丙烷(1.12g，7.97mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。然后将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物41-a(250mg)和化合物41-b(150mg)。
化合物41-a，LCMS(M+H)+：249.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.45-7.31(m,5H),6.97(s,1H),4.89(s,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.08(t,J＝6.7Hz,2H),2.25-2.09(m,5H)。
化合物41-b，LCMS(M+H)+：249.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43-7.29(m,5H),7.24(s,1H),4.94(s,2H),4.44(t,J＝5.6Hz,1H),4.32(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.29-2.06(m,5H)。
步骤2：4-苄氧基-5-溴-1-(3-氟丙基)-3-甲基-吡唑(化合物41-c)的制备
向4-苄氧基-1-(3-氟丙基)-3-甲基-吡唑(41-a，220mg，0.89mmol)在THF(2mL)中的溶液添加NBS(205mg，1.15mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并且将残余物经由硅胶快速色谱法来进行纯化，以得到化合物41-c(220mg)。LCMS(M+H)+：327.
实例41(2.4mg)，LCMS(M+H)+：400,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.37-14.11(m,1H),9.64(d,J＝1.0Hz,1H),9.44-9.15(m,1H),8.08(s,2H),7.80(br s,1H),4.60(t,J＝7.0Hz,2H),4.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.42(t,J＝5.8Hz,1H),2.68(s,3H),2.23-2.13(m,5H)。
实例42
1-[3-[4-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例40的制备，通过使用2-溴乙基甲基醚代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备实例42。
实例42，LCMS(M+H)+：398,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.23(br s,1H),9.63(s,1H),9.30-9.08(m,1H),8.08(s,2H),7.79(s,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,2H),3.70(t,J＝5.8Hz,2H),3.18(s,3H),2.67(s,3H),2.17(s,3H)。
实例43
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例40的制备，通过使用1-溴丁烷代替步骤1中的1-溴-2-苯
基乙烷来制备实例43。
实例43(1.5mg)，LCMS(M+H)+：396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.20(br s,1H),9.64(br s,1H),9.19(br s,1H),8.05(s,2H),7.78(br s,1H),4.47(br t,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.18(s,3H),1.82-1.72(m,2H),1.32-1.26(m,2H),0.87(br t,J＝7.2Hz,3H)。
实例44
1-[3-[4-羟基-2-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例40的制备，通过使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备实例44。
实例44(11.7mg)，LCMS(M+H)+：412,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),8.01(s,2H),7.78-7.67(m,1H),7.22-6.84(m,1H),4.53(t,J＝7.0Hz,2H),3.29-3.29(m,2H),3.18(s,3H),2.65(s,3H),2.15(s,3H),2.05-1.96(m,2H)。
实例45
4-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物45-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.5g，6.09mmol)在甲苯(15mL)中的溶液添加CMBP(7.36g，30.46mmol)和3-戊炔-1-醇(2.81mL，30.46mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应浓缩，以得到残余物。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物45-a(1.8g)。LCMS(M+H)+：313.
步骤2：4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-碳酰肼(化合物45-b)的制备
在室温下，向化合物45-a(1.8g，5.76mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加水合肼(2.94g，57.63mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物浓缩，以得到化合物45-b(1.8g)。LCMS(M+H)+：313.
步骤3：1-[(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-羰基)氨基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]硫脲(化合物45-c)的制备
在室温下，向化合物45-b(1.7g，5.44mmol)和DIPEA(2.69mL，16.33mmol)在THF(80mL)中的黄色溶液添加4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(1.95g，10.88mmol)。将混合物搅拌12小时并且浓缩，以获得化合物45-c(2.3g)。LCMS(M+H)+：492.
步骤4：5-(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物45-d)的制备
将化合物45-c(2.3g，4.68mmol)在3N NaOH(25mL)中的黄色溶液在100℃下搅拌3h。将混合物用EA(3x 900mL)洗涤。将合并的有机层用水(3x 800mL)和盐水(1050mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且浓缩，将残余物通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物45-d(2.0g)。LCMS(M+H)+：474.
步骤5：3-(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物45-e)的制备
向化合物45-d(2.5g，5.28mmol)在乙酸(8mL)中的溶液缓慢添加H2O2(11.27g，99.44mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物倒入Na2SO3的饱和水溶液(200mL)中并且用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物45-e(1.2g)。LCMS(M+H)+：442.
步骤6：4-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(化合物45-f)的制备
在N2下，向化合物45-e(100mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液添加4-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(中间体A2，92mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol)、CuI(86mg，0.45mmol)、PCy3HBF4(33mg，0.09mmol)和Cs2CO3(73mg，0.23mmol)，将混合物在140℃下搅拌12小时。将混合物添加在DCM/MeOH(30mL/6mL)中，然后将其过滤。将滤液蒸发并且经由制备型TLC来进行纯化，以获得化合物45-f(20mg)。LCMS(M+H)+：766.
步骤7：4-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺(实例45)的制备
在N2气氛下，将化合物45-f(15.0mg，0.02mmol)和MsOH(19mg，0.2mmol)在HFIP(0.5mL)中的溶液在30℃下搅拌3小时。将反应混合物通过反相HPLC来进行纯化，以获得实例45(5.5mg)。LCMS(M+H)+：406,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.37(s,1H),8.93(s,1H),8.89-8.84(m,1H),8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.88(s,1H),4.57(t,J＝7.4Hz,2H),4.23(s,3H),2.63(d,J＝5.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.73(s,3H)。
实例46
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(化合物46-a)的制备
向4-(苄氧基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(31-e，15.0g，47.1mmol)在ACN(150mL)中的搅拌混合物分批添加NBS(16.8g，94.2mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物在60℃下搅拌2h。使混合物冷却至25℃。将所得混合物浓缩，并且将残余物经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物46-a(11.0g)。LCMS(M+H)+：397.
步骤2：4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1H-吡唑(化合物46-b)的制备
向化合物46-a(11.0g，28mmol)在THF(30mL)中的搅拌混合物逐滴添加四丁基氟化铵(150mL，150mmol)(1M在THF中的溶液)。在氮气气氛下，将所得混合物在80℃下搅拌15h。使混合物冷却至25℃。将所得混合物浓缩并且经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物46-b(4.20g)。LCMS(M+H)+：267.
步骤3：4-[2-(4-苄氧基-5-溴-3-甲基-吡唑-1-基)乙基]吡啶(化合物46-c)和4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲基-吡唑-1-基)乙基]吡啶(化合物46-d)的制备
向化合物46-b(500mg，1.87mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加CMBP(1353mg，5.62mmol)和4-吡啶乙醇(691mg，5.62mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并且经由制备型NPLC(Welch Ultimate XB-SiOH 250*70*10um，己烷-EtOH(0.1％ FA，10％～50％))来进行纯化，以得到化合物46-c(250mg)和化合物46-d(300mg)。
化合物46-c，LCMS(M+H)+：372,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.61-8.46(m,2H),7.43-7.33(m,5H),7.09-7.00(m,2H),4.91(s,2H),4.28(t,J＝7.4Hz,2H),3.12(t,J＝7.4Hz,2H),2.10(s,3H)。
化合物46-d，LCMS(M+H)+：372,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.53(br d,J＝5.3Hz,2H),7.37(s,5H),7.08(d,J＝5.9Hz,2H),4.93(s,2H),4.15(t,J＝7.0Hz,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.68(s,3H)。
步骤4：1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物46-e)的制备
在N2气氛下，将化合物46-c(119mg，0.32mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(22-c，150mg，0.29mmol)、Pd(OAc)2(19mg，0.09mmol)、CuI(33mg，0.18mmol)、PPh3(38mg，0.15mmol)、K2CO3(121mg，0.88mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释并且过滤。将滤液浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物46-e(35mg)。LCMS(M+H)+：805.
步骤5：1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例46)的制备
将1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(46-e，30mg，0.04mmol)在HFIP(1.0mL)中的溶液添加MsOH(120mg，0.88mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时并且经由反相HPLC来进行纯化，以得到实例46(11.2mg)。LCMS(M+H)+：445,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.30-14.11(m,1H),9.57(d,J＝1.0Hz,1H),9.45-9.23(m,1H),8.65(d,J＝6.4Hz,2H),8.07(s,2H),7.85(br s,1H),7.79(br d,J＝5.8Hz,2H),4.84(br t,J＝7.2Hz,2H),3.38(br t,J＝7.0Hz,2H),2.68(s,3H),2.16(s,3H)。
实例47
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例46的制备，通过使用3-(2-羟基乙基)吡啶代替步骤3中的4-吡啶乙醇来制备实例47。
实例47(6.9mg)，LCMS(M+H)+：445,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.65(s,1H),8.87(br s,1H),8.46(br s,1H),8.37(br d,J＝4.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.81(br s,1H),7.69(br d,J＝7.6Hz,1H),7.25(dd,J＝4.6,7.8Hz,1H),4.70(br t,J＝7.4Hz,2H),3.10(br t,J＝7.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.16(s,3H)。
实例48
1-[5-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]硼酸(化合物48-a)的制备
在-78℃下在N2气氛下，向4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-(2-苯基乙基)吡唑(40-b，90mg，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，0.15mL，0.36mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并且然后添加硼酸三异丙酯(273mg，0.34mL，1.45mmol)。将混合物缓慢温热至室温并且搅拌2小时。将反应混合物倒入NH4Cl水溶液(50ml)中并且用EA(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到化合物48-a(80.0mg)。LCMS(M+H)+：337.
步骤2：1-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物48-b)的制备
向N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-i，800mg，2.45mmol)、3,5-二溴-1-甲基-1,2,4-三唑(1.76g，7.35mmol)在DMF(15.0mL)中的搅拌混合物分批添加碘化亚铜(I)(233mg，1.23mmol)、1,10-菲咯啉(441mg，2.45mmol)和碳酸钾(846mg，6.13mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却并且用冰水(60mL)稀释，并且用EtOAc(3x 80mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物48-b(415mg)。LCMS(M+H)+：485.
步骤3：1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物48-c)的制备
向1-(5-溴-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(48-b，55mg，0.11mmol)和化合物48-a(76mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液添加K2CO3(280mg，2.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(56mg，0.07mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以获得化合物48-c(30mg)。LCMS(M+H)+：698.
步骤4：1-[5-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例48)的制备
将化合物48-c(20mg，0.03mmol)和MsOH(1.0mL，0.29mmol)在HFIP(2.0mL)中的溶液在30℃下搅拌3小时。将反应混合物经由反相HPLC来进行纯化，以获得实例48(10mg)。LCMS(M+H)+：458,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.58(s,1H),8.29(br s,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.25-7.11(m,5H),4.58(t,J＝7.6Hz,2H),4.29(s,3H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.14(s,3H)。
实例49
1-[5-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例48的制备，通过使用化合物49-c代替步骤1中的化合物40-b来制备实例49。
根据以下方案制备化合物49-c：
步骤1：4-苄氧基-1-丁基-3-甲基-吡唑(化合物49-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑(31-f，0.5g，2.66mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加Cs2CO3(2.6g，7.97mmol)和1-溴丁烷(1.09g，7.97mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却并且用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。将两相层分离，将水相用EtOAc(300mL x 2)萃取。将所有有机层合并，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到化合物49-a(400mg)。LCMS(M+H)+：245.
步骤2：4-苄氧基-5-溴-1-丁基-3-甲基-吡唑(化合物49-b)的制备
向化合物49-a(900mg，3.68mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NBS(786mg，4.42mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物49-b(200mg)。LCMS(M+H)+：323,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.46-7.30(m,5H),4.93(s,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,3H),1.83-1.72(m,2H),1.37-1.26(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3：(4-苄氧基-2-丁基-5-甲基-吡唑-3-基)硼酸(化合物49-c)的制备
在-78℃下在N2气氛下，向化合物49-b(46mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，0.09mL，0.21mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h。然后添加硼酸三异丙酯(160mg，0.2mL，0.85mmol)。将混合物温热至25℃并且搅拌0.5h，然后将其倒入NH4Cl水溶液(50ml)中并且用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到化合物49-c(50.0mg)。LCMS(M+H)+：289.
实例49，LCMS(M+H)+：410,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.59(d,J＝0.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.10(s,2H),7.92(s,1H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),4.28(s,3H),2.68(s,3H),2.12(s,3H),1.80-1.67(m,2H),1.32-1.20(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例50
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例40的制备，通过使用4-甲氧基苯乙基代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备实例50。
实例50(3.2mg)，LCMS(M+H)+：474,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.16(dd,J＝2.6,4.0Hz,1H),9.62(s,1H),9.32-9.15(m,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.88(br s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),4.66-4.58(m,2H),3.67(s,3H),3.00(d,J＝6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.18(s,3H)。
实例51
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-戊-3-炔基-吡唑(化合物51-a)的制备
向4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1H-吡唑(46-b，300mg，1.12mmol)、3-戊炔-1-醇(113mg，0.12mL，1.35mmol)在甲苯(5mL)中的溶液添加CMBP(541mg，2.25mmol)。在N2气球下，将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物51-a(140mg)。LCMS(M+H)+：332.
步骤2：(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)硼酸(化合物51-b)的制备
在-70℃下在N2气氛下，向4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-戊-3-炔基-吡唑(51-a，80mg，0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，0.14mL，0.36mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1h，并且然后添加硼酸三异丙酯(270mg，0.33mL，1.44mmol)。将混合物缓慢温热至20℃并且搅拌2小时。在0℃下，将反应混合物倒入NH4Cl的饱和水溶液(10ml)中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到粗制化合物51-b(60.0mg)。LCMS(M+H)+：299.
步骤3：3,5-二溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物51-c)的制备
在N2气球下，将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(30g，132mmol)、4-甲氧基苄基氯(21.5mL，158.69mmol)、KI(10.98g，66mmol)、DIEA(43.7mL，264mmol)在MeCN(200mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并且经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物51-c(30g)。LCMS(M+H)+：346,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.32(s,2H),3.74(s,3H)。
步骤4：1-[5-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物51-d)的制备
向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(21-i，5.0g，15.32mmol)和化合物51-c(7.97g，22.98mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加CuI(0.59g，3.06mmol)、1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(435mg，3.06mmol)和K3PO4(6.5g，30.64mmol)。在N2下，将混合物在120℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入冰水(1000mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将有机层用水(2x 500mL)和盐水(2x 500mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL)研磨并且过滤，以得到化合物51-d(4.8g)。LCMS(M+H)+：592,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.45(s,1H),9.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(s,2H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),2.64(s,3H)。
步骤5：1-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物51-e)的制备
向化合物51-d(80mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.500mL)中的溶液添加化合物51-b(60mg，0.2mmol)、K2CO3(93mg，0.68mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(33mg，0.04mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，将残余物通过快速硅胶色谱法来进行纯化，以得到化合物51-e(50mg)。LCMS(M+H)+：766.
步骤6：1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例51)的制备
在25℃下，向化合物51-e(90mg，0.12mmol)在HFIP(2mL)中的溶液添加MsOH(112mg，1.18mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h，以得到红色溶液。将混合物经由反相柱来进行纯化，以得到实例51(8mg)。LCMS(M+H)+：406.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.25(s,1H),9.71(s,1H),9.35-9.09(m,1H),8.06(s,2H),7.78(s,1H),4.59(br t,J＝6.8Hz,2H),2.67(s,3H),2.64-2.58(m,2H),2.18(s,3H),1.61(s,3H)。
实例52
1-[3-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用1-(2-溴乙基)-4-氟苯代替步骤1中的3-戊炔-1-醇来制备实例52。
实例52(18.12mg)，LCMS(M+H)+：462,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.60(s,1H),8.03(s,1H),7.99(br s,1H),7.82(br s,1H),7.27(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),4.73-4.59(m,2H),3.06(br t,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.17(s,3H)。
实例53
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-甲酸甲酯(化合物53-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(23-d，2.0g，8.12mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加1-溴-2-苯基乙烷(2.25g，1.66mL，12.18mmol)和K2CO3(3.37g，24.36mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时，并且然后将其浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物53-a(1.7g)。LCMS(M+H)+：351,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.49-7.41(m,5H),7.35(d,J＝7.4Hz,2H),7.32-7.24(m,3H),4.99(s,2H),4.76-4.64(m,2H),3.91(s,3H),3.20-3.08(m,2H),2.17(s,3H)。
步骤2：4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-碳酰肼(化合物53-b)的制备
在25℃下，向化合物53-a(1.5g，4.28mmol)在甲醇(15mL)中的溶液添加水合肼(2.19g，42.81mmol)。然后将其在80℃下搅拌4小时。将混合物浓缩，以得到化合物53-b(1.4g)。LCMS(M+H)+：351.
步骤3：1-[[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-羰基]氨基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]硫脲(化合物53-c)的制备
在25℃下，向化合物53-b(1.5g，4.28mmol)和DIPEA(2.12mL，12.84mmol)在THF(20mL)中的黄色溶液添加4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(1.53g，8.56mmol)。然后将其在30℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，以获得化合物53-c(2.2g)。LCMS(M+H)+：530.
步骤4：5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物53-d)的制备
将化合物53-c(2.0g，3.78mmol)在3N NaOH(20mL)中的黄色溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物用EA(3x 100mL)萃取。将有机层用水(3x 200mL)和盐水(450mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物53-d(1.3g)，其为黄色油状物。LCMS(M+H)+：512.
步骤5：3-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物53-e)的制备
向化合物53-d(1.3g，2.54mmol)在乙酸(4mL)中的溶液缓慢添加H2O2(2.91g，25.68mmol)，然后将其在25℃下搅拌1h。将反应混合物倒入Na2SO3的饱和溶液(300mL)中并且用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物53-e(1.0g)。LCMS(M+H)+：480.
步骤6：1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物53-f)的制备
向1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，84mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液一次性添加Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol)、Cs2CO3(67mg，0.21mmol)、PCy3HBF4(30mg，0.08mmol)、CuI(79mg，0.42mmol)和化合物53-e(0.1g，0.21mmol)。在密封管中，将混合物在140℃下搅拌12小时。(反应设置在手套箱中)。将混合物浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物53-f(60mg)。LCMS(M+H)+：804.
步骤7：1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例53)
将化合物53-f(40mg，0.05mmol)和MsOH(49mg，0.5mmol)在HFIP(2mL)中的溶液在30℃下搅拌3小时。将反应混合物通过反相HPLC来进行纯化，以获得实例53(18.0mg)。LCMS(M+H)+：444,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.17-13.83(m,1H),9.68(d,J＝1.4Hz,1H),9.32-8.79(m,2H),8.21-7.80(m,2H),7.29-7.11(m,5H),4.69(d,J＝1.8Hz,2H),3.13-2.99(m,2H),2.50(s,3H),2.16(s,3H)。
实例54
1-[3-[4-羟基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用1-(2-溴-乙基)-3-甲氧基-苯代替步骤1中的3-戊炔-1-醇来制备实例54。
实例54(6.9mg)，LCMS(M+H)+：474,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.17(br s,1H),9.63(d,J＝1.2Hz,1H),9.34-9.15(m,1H),8.08(s,1H),7.98(br d,J＝0.9Hz,1H),7.85(brs,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.75-6.67(m,2H),4.69(br t,J＝7.6Hz,2H),3.56(s,3H),3.10-3.00(m,2H),2.68(s,3H),2.19(s,3H)。
实例55
1-(3-(1-(3-氟苯乙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用化合物55-b代替步骤5中的化合物51-b来制备实例55。
根据以下方案制备化合物55-b：
步骤1：4-(苄氧基)-5-溴-1-(3-氟苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑(化合物55-a)的制备
向4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1H-吡唑(46-b，400.0mg，1.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加Cs2CO3(1463.7mg，4.49mmol)和1-(2-溴乙基)-3-氟-苯(912mg，4.49mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物经由柱色谱法和制备型HPLC来进行纯化，以得到化合物55-a(130mg)。LCMS(M+H)+：389,1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.43-7.33(m,5H),7.26-7.21(m,1H),6.98-6.87(m,2H),6.82(br d,J＝10.0Hz,1H),4.90(s,2H),4.33-4.16(m,2H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,3H)。
步骤2：4-(苄氧基)-1-(3-氟苯乙基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物55-b)的制备
在-78℃下在N2气氛下，向4-(苄氧基)-5-溴-1-(3-氟苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑(55-a，100mg，0.26mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(72mg，0.39mmol)在THF(0.5mL)和甲苯(2.5mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，0.12mL，0.31mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢温热至20℃并且搅拌1h。在0℃下，将混合物倒入NH4Cl的饱和水溶液(10ml)中并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗制化合物55-b(100mg)。将粗产物不经纯化即用于下一步骤。LCMS(M+H)+：437.
实例55(18mg)，LCMS(M+H)+：462,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.16(br s,1H),9.61(s,1H),9.24(br s,1H),8.08(s,1H),7.99(br s,1H),7.83(br s,1H),7.25-7.14(m,1H),7.07-6.92(m,3H),4.70(br t,J＝7.6Hz,2H),3.10(br t,J＝7.6Hz,2H),2.68(s,3H),2.17(s,3H)。
实例56
1-[3-[2-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用2-氟苯乙醇代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例56。
实例56(35.3mg)，LCMS(M+H+):462,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.35-13.88(m,1H),9.63(s,1H),9.03(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.29-7.15(m,2H),7.04-6.92(m,2H),4.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.17(s,3H)。
实例57
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用化合物4-g代替步骤6中的中间体A1来制备实例57。
实例57(7.9mg)，LCMS(M+H)+：461,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.37-13.69(m,1H),9.63(s,1H),9.22(s,1H),9.21-8.78(m,1H),7.92-7.74(m,1H),7.56-7.37(m,1H),7.23-7.16(m,5H),4.69(t,J＝7.6Hz,2H),3.08-3.02(m,2H),2.49(s,3H),2.16(s,3H)。
实例58
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(4-(苄氧基)-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2,4-二甲氧基苄基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯(化合物58-a)的制备
向4-(3-(2,4-二甲氧基苄基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯(21-j，80mg，0.17mmol)和4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑(31-h，106mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌混合物添加碘化亚铜(I)(98mg，0.52mmol)、乙酸钯(II)(38mg，0.17mmol)、碳酸铯(111mg，0.34mmol)和三环己基鏻四氟硼酸盐(44mg，0.12mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物在140℃下搅拌16小时。将混合物冷却并且浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物58-a(40mg)。LCMS(M+H)+：694.
步骤2：2-(4-(苄氧基)-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(2,4-二甲氧基苄基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噁唑-5-甲酸(化合物58-b)的制备
在0℃下，向乙基化合物58-a(35mg，0.05mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的搅拌混合物逐滴添加氢氧化钠(22mg，0.55mmol)在水(1mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌16小时，并且然后在0℃下用HCl(1.0M水溶液)酸化至pH＝5。将悬浮液过滤，将湿滤饼干燥，以得到化合物58-b(25mg)。LCMS(M+H)+：666.
步骤3：1-(2-(4-(苄氧基)-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物58-c)的制备
向化合物58-b(20mg，0.03mmol)在DMSO(4mL)中的搅拌混合物添加乙酸(0.5mg，0.01mmol)和碳酸银(2.1mg，0.01mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物在85℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰/水(10mL)中，并且用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且浓缩，以得到化合物58-c(18mg)。LCMS(M+H)+：622.
步骤4：1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例58)的制备
向化合物58-c(18mg，0.03mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.5mL)中的搅拌混合物添加甲磺酸(31mg，0.32mmol)。在氮气气氛下，将所得混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温。将残余物经由反相快速色谱法来进行纯化，以得到实例58(5.7mg)，其为白色固体。LCMS(M+H)+：382.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.57(s,1H),8.99(s,1H),8.66(s,1H),8.00(s,2H),7.78(s,1H),4.46-4.42(m,2H),2.65(s,3H),2.16(s,3H),1.84-1.82(m,2H),0.92-0.89(m,3H)。
实例59
1-(2-(1-丁基-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物49-b代替化合物31-h来制备实例59。
实例59(3.0mg)，LCMS(M+H)+：396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.55(s,1H),9.01(br s,1H),8.66(s,1H),8.00(s,2H),7.78(s,1H),4.49-4.46(m,2H),2.65(s,3H),2.16(s,3H),1.81-1.77(m,2H),1.33-1.31(m,2H),0.91-0.87(m,3H)。
实例60
1-[3-[2-[2-(3-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用3-(2-羟基乙基)苯甲腈代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例60。
实例60(30mg)，LCMS(M+H)+：469,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.12(br s,1H),9.60(s,1H),9.25(br s,1H),8.06(s,1H),8.03(br s,1H),7.80(br s,1H),7.61-7.55(m,2H),7.53(br d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),4.75(br t,J＝7.2Hz,2H),3.16(brt,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.18(s,3H)。
实例61
1-[3-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用4-(2-羟基乙基)苯甲腈代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例61。
实例61(17.6mg)，LCMS(M+H)+：469,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.14(s,1H),9.57(d,J＝1.0Hz,1H),9.42-9.15(m,1H),8.06(s,2H),7.86(s,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.68(s,3H),2.16(s,3H)。
实例62
4-[2-[5-[5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-4-羟基-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]苯甲酸甲酯
类似于实例51的制备，通过使用4-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例62。
实例62(14mg)，LCMS(M+H)+：502,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.13(s,1H),9.57(d,J＝1.0Hz,1H),9.23(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.83(br s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.73(br t,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.17-3.12(m,2H),2.67(s,3H),2.17(s,3H)。
实例63
1-(3-(1-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
类似于化合物49-c的制备，通过使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替步骤1中的1-溴丁烷以及使用试剂2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤3中的硼酸三异丙酯来制备2-[4-苄氧基-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物63-a)。
步骤1：1-[5-[4-苄氧基-2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物63-b)
向化合物63-a(1.3g，2.75mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加1-[5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(51-d，1.0g，1.69mmol)、K2CO3(1.2g，8.44mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(413mg，0.51mmol)。在N2气氛下，将混合物在100℃下搅拌12小时。然后将其冷却并且倒入水(100mL)中。将悬浮液用EtOAc(100mL x 2)萃取。将有机相用盐水(20mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物63-b(1.1g)。LCMS(M+H)+：858.
步骤2：1-[5-[4-苄氧基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物63-c)
向1-[5-[4-苄氧基-2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(63-b，1.1g，1.28mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加NH4F(0.95g，25.6mmol)。将混合物在70℃下搅拌1h。将混合物冷却，过滤并且用MeOH(40mL x 2)洗涤。将滤液浓缩并且用柱色谱法来进行纯化，以得到化合物63-c(750mg)。LCMS(M+H)+：744.
步骤3：1-[5-[4-苄氧基-5-甲基-2-(2-氧代乙基)吡唑-3-基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物63-d)
向化合物63-c(300mg，0.40mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘剂(684mg，1.61mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后将其倒入饱和Na2SO3溶液(30mL)和饱和NaHCO3溶液(30mL)的混合物中。将混合物搅拌20min并且用DCM(30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物63-d(300mg)。LCMS(M+H)+：742.
步骤4：1-[5-[4-苄氧基-2-(3,3-二氟烯丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物63-e)
向化合物63-d(300mg，0.40mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加2-(三苯基膦)二氟乙酸盐(582mg，1.62mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(30mL)中，并且用EtOAc(30mL x 2)萃取，将有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将残余物经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物63-e(60mg)。LCMS(M+H)+：776.
步骤5：1-(3-(1-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例63)
向化合物63-e(55mg，0.07mmol)在HFIP(0.3mL)中的溶液添加MsOH(136mg，1.42mmol)。将混合物在50℃下搅拌0.5h。然后将混合物经由制备型HPLC来直接纯化，以得到实例63(30mg)。LCMS(M+H)+：416,1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝14.28(br s,1H),9.62(s,1H),9.34(br s,1H),8.05(s,2H),7.78(br s,1H),5.13(br d,J＝7.6Hz,2H),5.02-4.90(m,1H),2.66(s,3H),2.18(s,3H)。
实例64
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用化合物64-a代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例64。
根据以下方案制备化合物64-a：
步骤1：2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇(化合物64-a)的制备
在0℃下，向2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酸(800mg，4.44mmol)在THF(20mL)中的溶液添加LiAlH4(505mg，13.32mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌0.5h。将反应混合物添加至HCl的1M水溶液(5 0mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物64-a(650mg)。LCMS(M+H)+：415,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,2H),4.46(s,2H),3.88(t,J＝6.8Hz,2H),3.41(s,3H),2.89(t,J＝6.4Hz,2H)。
实例64(30mg)，LCMS(M+H)+：488,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.16(br s,1H),9.62(d,J＝1.0Hz,1H),9.23(br s,1H),8.08(s,1H),8.00(br s,1H),7.86(br s,1H),7.23-7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(br t,J＝7.6Hz,2H),4.32(s,2H),3.23(s,3H),3.10-3.03(br t,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.19(s,3H)。
实例65
1-[3-[4-羟基-2-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用化合物65-c代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例65。
根据以下方案制备化合物65-c：
步骤1：2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(化合物65-a)的制备
向3-甲基苯基乙酸甲酯(9.0g，54.81mmol)在四氯化碳(1mL)中的溶液添加BPO(1.33g，5.48mmol)和NBS(9.76g，54.81mmol)。在N2下，将反应混合物在90℃下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，用DCM(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液浓缩并且经由硅胶快速色谱法来进行纯化，以得到化合物65-a(5.0g)。LCMS(M+H)+：243,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.43-7.29(m,3H),7.27-7.18(m,1H),4.70(s,2H),3.70(s,2H),3.62(s,3H)。
步骤2：2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙酸甲酯(化合物65-b)的制备
在0℃下，向化合物65-a(5.0g，20.6mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加NaOMe(5.0mL，25.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时并且倒入饱和NH4Cl溶液(50mL)中，然后将其用EA(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物经由反相柱来进行纯化，以得到化合物65-b(1.5g)。LCMS(M-CH3O)+：163.
步骤3：2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙醇(化合物65-c)的制备
在0℃下，向化合物65-b(1.5g，7.7mmol)在THF(15mL)中的溶液添加LiAlH4(2.5M，3.86mL，9.64mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并且倒入HCl的1N水溶液(20mL)中。然后将其用EA(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到残余物。将残余物经由柱来进行纯化，以得到化合物65-c(600mg)。LCMS(M-CH3O)+：135.
实例65(32.3mg)，LCMS(M+H)+：488,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.16(br d,J＝2.6Hz,1H),9.65(d,J＝1.0Hz,1H),9.47-8.96(m,1H),8.12(s,1H),8.07(br s,1H),7.85(br s,1H),7.20-7.04(m,4H),4.75-4.65(m,2H),4.17(s,2H),3.09(s,3H),3.07(br s,2H),2.70(s,3H),2.19(s,3H)。
实例66
1-(3-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-(3-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例66)的制备
在20℃下在N2气氛下，向1-(3-(1-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例63，20mg，0.05mmol)在THF(2mL)和EtOAc(2mL)中的溶液添加Pd/C(20mg)。将混合物脱气并且用H2吹扫三次，然后将其用H2气球在20℃下搅拌10min。将混合物经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例66(5mg)，其为黄色固体。LCMS(M+H)+：418,1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝14.34-14.17(m,1H),9.62(d,J＝0.8Hz,1H),9.43-9.20(m,1H),8.15-7.95(m,2H),7.79(br s,1H),6.34-5.98(m,1H),4.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.43-2.35(m,2H),2.18(s,3H)。
实例67
1-(2-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物67-a代替化合物31-h来制备实例67。
根据以下方案制备化合物67-a：
步骤1：4-(苄氧基)-5-溴-1-(3,3-二氟丙基)-3-甲基-1H-吡唑(化合物67-a)的制备
在0℃下，向4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1H-吡唑(46-b，1.50g，5.62mmol)、3,3-二氟丙烷-1-醇(863mg，8.98mmol)和三苯基膦(1.91g，7.30mmol)在THF(25mL)中的搅拌混合物逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.70g，8.42mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌4小时。然后将其冷却并且缓慢倒入冰/水(50mL)中。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，将有机层干燥并且浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物67-a(800mg)。LCMS(M+H)+：345.该结构用1H NMR和核欧沃豪斯效应光谱(NOESY)证实(没有观察到Ha与Hb之间的相关性)。
实例67(8.8mg)，LCMS(M+H)+：418.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.54(s,1H),9.19(br s,1H),8.67(s,1H),7.99(s,2H),7.77(s,1H),6.31-6.01(m,1H),4.69-4.66(m,2H),2.64(s,3H),2.46-2.29(m,2H),2.16(s,3H)。
实例68
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
将1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例64，10mg，0.02mmol)在三氟乙酸(2.0mL，25.96mmol)和水(0.2mL)中的溶液在100℃下搅拌6小时。将混合物过滤，将滤液经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例68(1.4mg)，LCMS(M+H)+：474,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.16(br s,1H),9.63(s,1H),9.22(s,1H),8.06(s,1H),7.98(br s,1H),7.84(br s,1H),7.21-7.16(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.65(br dd,J＝7.6,8.4Hz,2H),4.41(s,2H),3.08-3.02(m,2H),2.68(s,3H),2.18(s,3H)。
实例69
7-氟-8-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用4-甲氧基苯乙基溴代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷以及使用化合物4-g代替步骤6中的中间体A1来制备实例69。
实例69(6.2mg)，LCMS(M+H)+：491,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.19-13.59(m,1H),9.61(s,1H),9.22(s,1H),9.19-8.91(m,1H),7.93-7.69(m,1H),7.60-7.37(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),4.69-4.62(m,2H),3.68(s,3H),3.00-2.95(m,2H),2.49-2.48(m,3H),2.16(s,3H)。
实例70
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用4-甲氧基苯乙基代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备实例70。
实例70(20mg)，LCMS(M+H)+：474.3,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.57(s,1H),9.02(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(t,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,3H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.12(s,3H)。
实例71
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：[4-(2-溴乙基)苯基]甲醇(化合物71-a)的制备
在0℃下，向4-(2-溴乙基)苯甲酸(20.0g，87.3mmol)在THF(200mL)中的溶液添加BH3.THF(1.0M，174.6mL，174.6mmol)。将反应混合物温热至25℃并且搅拌2小时。然后将其倒入1N HCl(100mL)中并且用EA(200mL x 2)萃取。将合并层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到化合物71-a(18.0g)，其为浅黄色固体。LCMS(M+H-18)+：197.
步骤2：[4-(2-溴乙基)苯基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物71-b)的制备
在0℃下，向[4-(2-溴乙基)苯基]甲醇71-a(8.0g，37.2mmol)、Et3N(14.3mL，111.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加TBSCl(8.41g，55.8mmol)。将反应混合物温热至25℃并且搅拌18小时。然后将其倒入水(100mL)中并且用DCM(100mL x 2)萃取。将合并层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到油状物。将残余物经由柱来进行纯化，以得到71-b(8.0g)。LCMS(M+H-C6H15SiO)+：197.
步骤3：[4-[2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]苯基]甲醇(化合物71-c)的制备
类似于实例53的制备，通过使用化合物71-b代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备化合物71-c。
步骤4：[4-[2-[4-苄氧基-5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]苯基]甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(化合物71-d)的制备
在25℃下，向化合物71-c(1.5g，2.9mmol)、咪唑(400mg，5.9mmol)在DCM(20mL)中的黄色溶液添加TBSCl(2.96g，5.9mmol)。将混合物搅拌2小时并且浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物71-d(1.2g)。LCMS(M+H)+：624.
步骤5：1-[5-[4-苄氧基-2-[2-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物71-e)的制备
在N2气氛下，将化合物71-d(300mg，0.48mmol)、1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，194mg，0.48mmol)、Pd(OAc)2(32.4mg，0.14mmol)、PivOH(29mg，0.29mmol)、catacxiuma(52mg，0.14mmol)、K2CO3(199mg，1.44mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液在120℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并且用DCM/MeOH(V/V＝20/1，20mL)洗涤。将滤液浓缩并且通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物71-e(55mg)。LCMS(M+H)+：948.
步骤6：1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例71)的制备
在N2气氛下，将化合物71-e(50.0mg，0.05mmol)在TFA(3mL)中的溶液在60℃下搅拌12小时。将混合物浓缩并且经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例71(6.2mg)。LCMS(M+H)+：474,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.68(s,1H),9.10(s,1H),7.36-6.83(m,4H),4.66(br s,2H),4.41(s,2H),3.04(br t,J＝7.8Hz,2H),2.50-2.50(m,3H),2.16(s,3H)。
实例72
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例72通过使用2-(3-吡啶基)乙醇代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)来进行制备。
实例72(18.7mg)，LCMS(M+H)+：445,1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ＝9.65(s,1H),9.12(s,1H),9.05-8.81(m,1H),8.35(br d,J＝3.8Hz,1H),7.63(br d,J＝7.4Hz,1H),7.24(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),4.69(br t,J＝7.2Hz,2H),3.09(br t,J＝7.2Hz,2H),2.49(br s,3H),2.15(s,3H)。
实例73
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例73通过使用2-(3-吡啶基)乙醇代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)以及使用化合物4-g代替步骤6中的中间体A1来进行制备。
实例73(8.91mg)，LCMS(M+H)+：462,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.56(s,1H),9.17(s,1H),8.34-8.23(m,2H),7.52(br d,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),4.73(br t,J＝7.2Hz,2H),3.09(br t,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.13(s,3H)。
实例74
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物74-a代替化合物31-h来制备实例74。
根据以下方案制备化合物74-a：
步骤1.3-(2-(4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)吡啶(化合物74-a)的制备
在0℃下，向4-(苄氧基)-5-溴-3-甲基-1H-吡唑(46-b，500mg，1.90mmol)、2-(吡啶-3-基)乙醇(345mg，2.80mmol)和三苯基膦(638mg，2.40mmol)在THF(8mL)中的搅拌混合物逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(492mg，2.40mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌4小时。将混合物冷却并且浓缩。将残余物经由硅胶柱来进行纯化，以得到化合物74-a(280mg)。LCMS(M+H)+：372.
实例74(15mg)。LCMS(M+H)+：445.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.50(s,1H),9.07(br s,1H),8.70(s,1H),8.64(s,2H),8.13(s,1H),8.07(s,2H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),4.84-4.81(m,2H),3.35-3.32(m,2H),2.67(s,3H),2.13(s,3H)。
实例75
1-(2-(4-羟基-1-(3-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物75-a代替化合物31-h来制备实例75。
类似于化合物74-a的制备，通过使用2-(3-甲氧基苯基)乙醇代替2-(吡啶-3-基)乙醇来制备化合物75-a。
实例75(8.7mg)，LCMS(M+H)+：474.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.52(s,1H),8.96(s,1H),8.65(s,1H),8.01(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.07-7.03(m,1H),6.71-6.65(m,3H),4.72-4.68(m,2H),3.53(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.65(s,3H),2.17(s,3H)。
实例76
8-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用1-溴丁烷代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷以及使用化合物4-g代替步骤6中的中间体A1来制备实例76。
实例76(12.3mg)，LCMS(M+H)+：413,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.24-13.68(m,1H),9.63(s,1H),9.27-9.18(m,1H),9.16-8.82(m,1H),7.93-7.70(m,1H),7.59-7.35(m,1H),4.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.14(s,3H),1.75(br t,J＝7.4Hz,2H),1.34-1.23(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例77
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用1-溴丁烷代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备实例77。
实例77(12.1mg)，LCMS(M+H)+):396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.32-13.78(m,1H),9.69(d,J＝1.4Hz,1H),9.10(s,1H),9.08-8.75(m,1H),8.22-7.79(m,2H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),2.49-2.48(m,3H),2.15(s,3H),1.75(br t,J＝7.4Hz,2H),1.32-1.23(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例78
1-(2-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物78-a代替化合物31-h来制备实例78。
类似于化合物74-a的制备，通过使用2-(4-甲氧基苯基)乙醇代替2-(吡啶-3-基)乙醇来制备化合物78-a。
实例78(2.3mg)，LCMS(M+H)+：474.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.52(s,1H),8.95(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.06(d,J＝8.4,2H),6.70(d,J＝8.4,2H),4.67-4.63(m,2H),3.65(s,3H),3.02-2.98(m,2H),2.66(s,3H),2.17(s,3H)。
实例79
7-氟-8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例79通过使用1-丙醇代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)以及使用化合物4-g代替步骤6中的中间体A1来进行制备。
实例79(18.4mg)，LCMS(M+H)+：399,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.43-13.53(m,1H),9.70-9.58(m,1H),9.23(s,1H),9.14-8.81(m,1H),7.87-7.74(m,1H),7.52-7.39(m,1H),4.43(br t,J＝7.2Hz,2H),2.48(s,3H),2.16(s,3H),1.85-1.74(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例80
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例80通过使用1-丙醇代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)来进行制备。
实例80(4.9mg)，其为黄色固体。LCMS(M+H)+：382,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O＝9.67(s,1H),9.08(s,1H),4.45-4.32(m,2H),2.47(br s,3H),2.14(br s,3H),1.81-1.72(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例81
1-[3-[4-羟基-2-(5-甲氧基戊-3-炔基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例51的制备，通过使用化合物81-b代替步骤1中的3-戊炔-1-醇以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤2中的硼酸三异丙酯来制备实例81。
根据以下方案制备化合物81-b：
步骤1：叔丁基-(5-甲氧基戊-3-炔氧基)-二甲基-硅烷(化合物81-a)的制备
在-78℃下在N2气氛下，向叔丁基-丁-3-炔氧基-二甲基-硅烷(5.0g，27.1mmol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(13.0mL，32.6mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h，并且然后在-78℃下添加溴甲基甲基醚(4.41g，35.3mmol)在THF(5mL)中的溶液。将混合物在-78℃下再搅拌0.5h。将反应混合物倒入水(100ml)中并且用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。然后将其浓缩并且通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物81-a(5.6g)。LCMS(M+H)+：229,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.08(d,J＝1.8Hz,2H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.46(d,J＝1.8Hz,2H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤2：5-甲氧基戊-3-炔-1-醇(化合物81-b)的制备
向化合物81-a(5.0g，21.9mmol)在甲醇(30mL)中的溶液添加NH4F(24.33g，656.7mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。将混合物过滤并且用DCM(200mL x 2)洗涤。将滤液浓缩并且通过柱色谱法来进行纯化，以得到化合物81-b(2.4g)。LCMS(M+H)+：115,1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝4.11(d,J＝1.8Hz,2H),3.86-3.62(m,2H),3.39(d,J＝1.4Hz,3H),2.67-2.42(m,2H)。
实例81(8.6mg)，LCMS(M+H)+：436,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.21(s,1H),9.68(s,1H),9.34-9.18(m,1H),8.06(d,J＝5.0Hz,2H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),4.65(t,J＝6.8Hz,2H),3.96(s,2H),3.10(s,3H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.18(s,3H)。
实例82
4-(5-(4-羟基-3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺
类似于实例53的制备，通过使用中间体A2代替步骤6中的中间体A1来制备实例82。
实例82(8.4mg)，LCMS(M+H)+：444.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝15.33-15.16(brs,1H),8.82(br s,1H),8.79(s,2H),8.46(s,1H),7.88(s,1H),7.26 -7.15(m,5H),4.70-4.66(m,2H),4.22(s,3H),3.09-3.05(m,2H),2.16(s,3H)。
实例83
1-[5-(羟基甲基)-2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：1-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-5-(羟基甲基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物83-a)的制备
在0℃下，向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物58-a，200mg，0.29mmol)在THF(15mL)中的搅拌混合物逐滴添加LiBH3NMe2(0.49mL，0.49mmol)(1M在THF中的溶液)。将反应在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩并且经由硅胶柱色谱法来进行纯化，以得到化合物83-a(100mg)。LCMS(M+H)+：652.
步骤2：1-[5-(羟基甲基)-2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(实例83)的制备
在50℃下在氮气气氛下，将1-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-5-(羟基甲基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物83-a，20mg，0.03mmol)和MsOH(23mg，0.25mmol)在HFIP(2mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且经由反相HPLC来进行纯化，以得到实例84(3.5mg)。LCMS(M+H)+：412,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.52(s,1H),8.90(s,1H),8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),5.51(br s,1H),4.92(s,2H),4.43-4.40(m,2H),2.65(s,3H),2.16(s,3H),1.83-1.78(m,2H),0.90-0.86(m,3H)。
实例84
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例48的制备，通过使用化合物31-h代替化合物40-b以及使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替步骤1中的硼酸三异丙酯来制备实例84。
实例84(58mg)，LCMS(M+H)+：396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.59(d,J＝1.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,2H),7.92(s,1H),4.33(t,J＝7.2Hz,2H),4.28(s,3H),2.68(s,3H),2.12(s,3H),1.84-1.71(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)
实例85
1-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物85-a)的制备
在25℃下，向4-溴噁唑-5-甲酸乙酯(896mg，4.07mmol)、1-溴-N-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，1500mg，3.7mmol)在甲苯(1mL)和水(0.1mL)中的溶液添加K3PO4(2357mg，11.1mmol)、B2Pin2(1880mg，7.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(541mg，0.74mmol)。将混合物脱气并且用N2吹扫三次。将混合物加热至80℃并且搅拌18小时。将混合物浓缩并且经由硅胶快速色谱法来进行纯化，以得到化合物85-a(500mg)。LCMS(M+H)+：466.
步骤2：2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物85-b)的制备
在N2气氛下，将4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(85-a，200mg，0.43mmol)、4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-丙基-吡唑(31-h，132mg，0.43mmol)、Pd(OAc)2(29mg，0.13mmol)、PivOH(26mg，0.26mmol)、catacxiuma(46mg，0.13mmol)、K2CO3(178mg，1.29mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在120℃下搅拌12小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，过滤并且用水DCM/MeOH＝10/1(20mL)洗涤。将滤液浓缩并且通过制备型TLC来进行纯化，以得到化合物85-b(63mg)。LCMS(M+H)+：694.
步骤3：2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸(化合物85-c)的制备
向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸乙酯(85-b，63mg，0.09mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加1N LiOH水溶液(1.0mL)。将混合物在20℃下搅拌12小时并且用水(20mL)稀释。将pH用FA调节至5后，并且将混合物用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物85-c(60mg)，其为粗固体，其直接用于下一步骤中。LCMS(M+H)+：666.
步骤4：1-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物88-d)的制备
在25℃下，向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]噁唑-5-甲酸(85-c，60mg，0.09mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加AcOH(2mg，0.04mmol)和Ag2CO3(10mg，0.04mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。将混合物冷却并且倒入水(30mL)中，将水相用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到化合物85-d(50mg，粗制)。LCMS(M+H)+：622.
步骤5：1-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例85)的制备
向1-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(85-d，50mg，0.08mmol)在HFIP(1.0mL)中的溶液添加MsOH(0.2mL)。将混合物在50℃下搅拌0.5h，以得到红色溶液。将混合物经由制备型HPLC来直接纯化，以得到实例85(11.8mg)。LCMS(M+H)+：382,1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.65(d,J＝1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.81(br s,1H),8.63(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),4.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.16(s,3H),1.89-1.76(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例86
1-[2-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例85的制备，通过使用化合物49-b代替步骤2中的化合物31-h来制备实例86。
实例86(1.1mg)，LCMS(M+H)+：396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.60(s,1H),8.99(s,1H),8.64(s,1H),4.51-4.43(m,2H),2.43(s,3H),2.13(s,3H),1.80-1.71(m,2H),1.33-1.24(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例87
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例87通过使用化合物87-b代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)来进行制备。
根据以下方案制备化合物87-b：
步骤1：2-(4-(吗啉代甲基)苯基)乙酸甲酯(化合物87-a)的制备
向2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(15.0g，62mmol)在甲醇(100mL)中的溶液添加吗啉(16.0g，185mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时并且浓缩。将残余物用水(30mL)处理并且用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物87-a(16.0g)。LCMS(M+H)+：250.
步骤2：2-(4-(吗啉代甲基)苯基)乙-1-醇(化合物87-b)的制备
在0℃下，向2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙酸甲酯(87-a，16.0g，64mmol)在THF(200mL)中的溶液添加LiAlH4(30.8mL，77mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，并且然后经由添加水(150mL)和3N NaOH水溶液(120mL)来进行淬灭。将铝盐通过硅藻土来进行过滤，并且将滤液浓缩，以得到化合物87-b(14.0g，粗制)。LCMS(M+H)+：222.
实例87(23.7mg)，LCMS(M+H)+：543,1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ＝9.52(s,1H),8.98(s,1H),7.08-6.93(m,4H),4.64(br t,J＝6.8Hz,2H),3.45(br s,4H),3.27(s,2H),2.95(br t,J＝7.1Hz,2H),2.43(s,3H),2.19(br s,4H),2.11(s,3H)。
实例88
1-[2-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物88-a代替化合物31-h来制备实例88。
类似于化合物46-c的制备，通过使用化合物87-b代替步骤3中的4-吡啶乙醇来制备化合物88-a。
实例88(8.5mg)，LCMS(M+H)+：543,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.53(d,J＝1.0Hz,1H),9.16-8.84(m,1H),8.66(s,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.32-7.21(m,4H),4.73(br t,J＝7.4Hz,2H),4.25(s,2H),4.00-3.86(m,4H),3.23-3.12(m,4H),3.10-2.98(m,2H),2.67(s,3H),2.16(s,3H)。
实例89
1-[2-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺
类似于实例58的制备，通过使用化合物89-a代替化合物31-h来制备实例89。
类似于化合物46-c的制备，通过使用化合物64-a代替步骤3中的4-吡啶乙醇来制备化合物89-a。
实例89(4.2mg)，LCMS(M+H)+：488,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.53(d,J＝1.0Hz,1H),9.04-8.87(m,1H),8.66(s,1H),8.04(s,1H),8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.14-7.04(m,4H),4.69(t,J＝7.4Hz,2H),4.28(s,2H),3.20(s,3H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.17(s,3H)。
实例90
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-噻唑-2-基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
类似于实例53的制备，实例90通过使用化合物90-a代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷(反应条件：CMBP，甲苯80℃代替K2CO3，DMF 80℃)来进行制备。
根据以下方案制备化合物90-a：
步骤1：2-噻唑-2-基乙醇(化合物90-a)的制备
将2-甲基噻唑(5g，50.43mmol)在多聚甲醛(5g，50.43mmol)中的溶液缓慢加热至140℃并且搅拌3小时。将反应混合物浓缩并且经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物90-a(3g)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.71(d,J＝3.4Hz,1H),7.24(d,J＝3.4Hz,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.25(t,J＝5.6Hz,2H)。
实例90(5.6mg)，LCMS(M+H)+：451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ＝9.66(s,1H),9.03(s,1H),7.60(d,J＝3.4Hz,1H),7.44(d,J＝3.4Hz,1H),4.83(br t,J＝6.8Hz,2H),3.49(br t,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.12(s,3H)。
实例91
8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(化合物91-a)的制备
类似于化合物53-e的制备，通过使用1-碘丙烷代替步骤1中的1-溴-2-苯基乙烷来制备化合物91-a。
步骤2：8-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物91-b)的制备
在N2气氛下，将3-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑(91-a，155mg，0.37mmol)、8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(3-e，150mg，0.37mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)、CuI(141mg，0.74mmol)、PCy3HBF4(54mg，0.15mmol)、Cs2CO3(120mg，0.37mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在140℃下搅拌18小时。将混合物冷却，过滤并且用DCM/MeOH(20mL，v/v＝10/1)洗涤。将滤液浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物91-b(100mg)。LCMS(M+H)+：741.
步骤3：8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例91)的制备
向8-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(91-a，100mg，0.13mmol)在HFIP(2mL)中的溶液添加MsOH(259mg，2.7mmol)。将混合物在50℃下搅拌0.5h，以得到红色溶液。将混合物经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例91(46.8mg)。LCMS(M+H)+：381,1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝13.86(s,1H),9.65(s,1H),9.36(s,1H),9.22-8.77(m,1H),8.16(s,2H),7.55(s,1H),4.43(br t,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.15(s,3H),1.84-1.73(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例92
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物92-a)的制备
向4-苄氧基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(23-d，2.00g，8.1mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加1-丙醇(585mg，9.7mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(2550mg，10.5mmol)。将反应在80℃下搅拌12小时。将混合物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物92-a(2.0g)。LCMS(M+H)+：289.
步骤2：4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸(化合物92-b)的制备
向4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸甲酯(92-a，870mg，3.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加LiOH.H2O(9.0mg，9.0mmol)在H2O(5mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃并且用1N HCl水溶液调节为pH＝3，然后添加EtOAc(100mL)和水(100mL)。分离后，将水相用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到化合物92-b(1.6g，粗制)。LCMS(M+H)+：275.
步骤3：异丁氧基羰基4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸酯(化合物92-c)的制备
向4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸(92-b，1.5g，5.47mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加DIPEA(2.1g，16.4mmol)和氯甲酸异丁酯(1.5g，10.9mmol)。将反应在20℃下搅拌2小时并且浓缩，以得到化合物92-c(2.0g)。LCMS(M+H)+：375.
步骤4：1-[(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-羰基)氨基]-1-甲基-硫脲(化合物92-d)的制备
向1-氨基-1-甲基-硫脲(860mg，8.15mmol)在THF(40mL)中的溶液添加异丁氧基羰基4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-甲酸酯(92-c，1.5g，4.07mmol)，然后将反应在50℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(200mL)中并且用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将有机层浓缩，以得到粗制化合物92-d(2.0g)。LCMS(M+H)+：362.
步骤5：5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(化合物92-e)的制备
向1-[(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-羰基)氨基]-1-甲基-硫脲(92-d，2.00g，5.5mmol)在水(12mL)中的溶液添加NaOH(720mg，18.0mmol)。将反应加热至100℃并且搅拌6小时。将混合物倒入水(300ml)中并且用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将过滤的有机层浓缩，以得到化合物92-e(807mg)。LCMS(M+H)+：344.
步骤6：3-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑(化合物92-f)的制备
在0℃下，向5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(92-e，800mg，2.3mmol)在乙酸(6mL)中的溶液缓慢添加H2O2(132mg，11.6mmol)。将反应温热至20℃并且搅拌1h。将混合物倒入饱和Na2SO3水溶液(80mL)中并且在0℃下搅拌30min。然后将其pH用NaHCO3调节至7-8。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经由柱色谱法来进行纯化，以得到化合物92-f(480mg)。LCMS(M+H)+：312.
步骤7：1-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(化合物92-g)的制备
向3-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1-甲基-1,2,4-三唑(92-f，100mg，0.32mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液添加1-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(中间体A1，130mg，0.32mmol)、catacxiuma(34mg，0.1mmol)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol)、PivOH(20mg，0.19mmol)和K2CO3(133mg，0.96mmol)。将混合物在120℃下搅拌12小时，并且然后将其过滤并且用DCM/MeOH(20/1，100ml)洗涤。将滤液浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到化合物92-g(80mg)。LCMS(M+H)+：636.
步骤8：1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(实例92)的制备
向1-[5-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺(92-g，75mg，0.12mmol)在HFIP(1mL)中的溶液添加MsOH(226mg，2.36mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且将滤液经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例92(22.7mg)，其为黄色固体。LCMS(M+H)+：396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s,1H),9.15(s,1H),8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),4.45(s,3H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.50(m,3H),2.12(s,3H),1.91-1.70(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例93
7-氟-8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酸乙酯(化合物93-a)的制备
在-63℃下，向4-苄氧基-5-溴-3-甲基-1-丙基-吡唑(31-h，500mg，1.6mmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(650μL，1.6mmol)。将反应在该温度下搅拌10min并且添加ZnCl2(3.2mL，1.6mmol)。在该温度下继续搅拌30min，将反应温热至室温并且搅拌1h。将锌酸盐溶液(c＝0.23M)用于下一步骤中。将2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(320mg，1.5mmol)和XPhos-Pd-G3(137mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物脱气5min。在20℃下添加上述锌酸盐溶液并且将反应加热至80℃，持续90min。将反应通过倒入含有2.5mL 1N HCl的冰水中来进行淬灭。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩并且经由快速硅胶色谱法来进行纯化，以得到化合物93-a(230mg)。LCMS(M+H)+：370.
步骤2：2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]噁唑-5-甲酸乙酯(化合物93-b)的制备
向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酸乙酯(93-a，230mg，0.62mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加8-溴-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(4-g，263mg，0.62mmol)、新戊酸钾(131mg，0.93mmol)、PivOH(31mg，0.31mmol)和cataCXium-A-Pd-G3(181mg，0.25mmol)。在N2气氛下，将反应在120℃下搅拌18小时。将混合物过滤，将湿滤饼由DCM/MeOH(V/V＝20:1，30mL)来进行洗涤。将滤液浓缩并且经由制备型TLC来进行纯化，以得到粗产物。然后将其经由反相来再次进行纯化，以得到化合物93-b(40mg)。LCMS(M+H)+：711.
步骤3：2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]噁唑-5-甲酸(化合物93-c)的制备
向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]噁唑-5-甲酸乙酯(93-b，40mg，0.06mmol)在甲醇(4mL)和水(2mL)中的溶液添加LiOH.H2O(12mg，0.28mmol)。将反应在20℃下搅拌12小时。将混合物用HCl(6N)酸化至pH＝3～4，并且用DCM(10mL x 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗制化合物93-c(33mg)。LCMS(M+H)+：683.
步骤4：8-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(化合物93-d)的制备
在20℃下，向2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-4-[6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]噁唑-5-甲酸(93-c，33mg，0.05mmol)在DMSO(1mL)中的溶液添加AcOH(1.2mg，0.02mmol)和Ag2CO3(5.3mg，0.02mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入水(10mL)中，并且用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到粗制化合物93-d(25mg)。LCMS(M+H)+：639.
步骤5：7-氟-8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(实例93)的制备
向8-[2-(4-苄氧基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(93-d，25mg，0.04mmol)在HFIP(1mL)中的溶液添加MsOH(113mg，1.17mmol)。将反应在50℃下搅拌2小时，以得到红色溶液。将混合物过滤并且将滤液经由制备型HPLC来进行纯化，以得到实例93(13.2mg)。LCMS(M+H)+：399.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.56(d,J＝1.2Hz,1H),9.14(s,1H),8.83(br s,1H),8.57(s,1H),7.91-7.69(m,1H),7.52-7.30(m,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.14(s,3H),1.87-1.74(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例94
8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
类似于实例93的制备，通过使用化合物3-e代替步骤2中的化合物4-g来制备实例94。
实例94(43.8mg)，LCMS(M+H)+：381.1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.51(d,J＝1.2Hz,1H),9.31(s,1H),8.75-8.62(s,2H),8.22-8.05(m,1H),7.99(s,1H),7.54-7.51(m,1H),4.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.14(s,3H),1.84-1.74(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
生物学实例
1.THP1-双报告基因测定(Agonist_THP1_EC50)
这是用以评估化合物对THP1-DualTM细胞(InvivoGen，目录号thpd-nfis)中干扰素调节因子(IRF)途径的激动作用的细胞报告基因测定。THP1-DualTM细胞衍生自人类THP-1单核细胞系，其通过稳定的整合lucia荧光素酶基因(一种新的分泌型荧光素酶报告基因)在ISG54(干扰素刺激基因)最小启动子结合五种干扰素(IFN)刺激的应答元件的控制下进行。因此，THP1-DualTM细胞允许通过评估Lucia荧光素酶的活性来研究IRF途径。当使用QUANTI-LucTM(InvivoGen，目录号：rep-qlcg-500)时，在细胞培养物上清液中可容易地测量Lucia荧光素酶蛋白。
在THP1-Dual细胞中进行20至24小时化合物处理后，通过在Envision酶标仪上测量发光和OD 450来测试化合物对IRF途径的激动作用和细胞毒性。
在实验当天，将30μL的测试培养基(RPMI 1640、2mM L-谷氨酰胺、25mM HEPES、10％热灭活胎牛血清)分配在白色384孔板(Grenier，目录号：781098)中，该板含有由Echo550机器转移的连续稀释化合物(最终1％ DMSO)。然后立即通过thermo multidropcombi分配器每孔添加30μL细胞悬浮液(约33,000个细胞，1.1x106个细胞/mL)，以用于在37℃、5％ CO2下孵育20至24h。孵育结束后，将10μL的细胞上清液转移至proxiplate 384-plus板，以用于IRF检测，并且然后将10μL的QUANTI-LucTM Gold溶液添加至板，立即继续进行测量。为了检测细胞活力，将30μL的CCK-8工作溶液(Dojindo Molecular Technologies，目录号：CK04-20)添加至细胞板，将该细胞板在培养箱中孵育2小时，以使用Envision来测量450nm处的吸光度。
表1：本发明的化合物在THP1-DualTM细胞测定中的活性
2.hPBMC细胞因子释放测定(Agonist_hPBMC_IFN-β_EC50)
这是用Luminex测定针对人PBMC上清液进行的细胞因子浓度检测。人外周血单核细胞(PBMC)以适当的时间由化合物来进行处理。响应于化合物刺激，在上清液中释放多种细胞因子。Luminex测定可以测量上清液中的细胞因子浓度，并且可以评估人PBMC上的化合物活性。
将冷冻的PBMC解冻，并且在具有10％热灭活-FBS(HI-FBS)、1％NEAA、1％丙酮酸钠和1％青霉素-链霉素的PRMI1640(GIBCO 11875-093)全培养基中在CO2培养箱中孵育过夜。将细胞在4℃下以400×g离心5分钟，并且在细胞培养瓶T75(Thermo Fisher Scientific)中将沉淀用完全RPMI1640培养基重悬至1x106个细胞/ml的浓度。将化合物用DMSO连续稀释，并且用Echo555分配至96孔平底细胞板(Corning 3599)。将90μL/孔PBMC细胞用Multidrop(Thermo Fisher Scientific)接种至板中。在CO2培养箱中孵育24小时后，将细胞在室温下以400×g离心5分钟，每孔收集80μL上清液，以用于用Human customProcartaPlex 5-plex试剂盒(Thermo Fisher Scientific PPX-05)的luminex测定进行的细胞因子释放测试。将10μL上清液或标准品添加至颜色编码的珠子的混合物，添加对目标分析物具有特异性的5μL生物素化检测抗体，并且形成抗体-抗原夹心。将10μL藻红蛋白(PE)缀合的链霉亲和素添加至板，并且然后在Luminex 200TM上读取每个孔的信号。通过Millipore Analyst软件来分析原始数据，并且相应地生成细胞因子浓度。通过4参数S形浓度响应模型拟合来计算对应的细胞因子(诸如干扰素-β(IFN-β))的EC50。
表2：本发明的化合物在hPBMC测定中的活性
3.所选择的实例的单剂量药代动力学(SDPK)
这是在雌性C57/BL6小鼠中的单剂量药代动力学(PK)研究。该研究的目的为确定雌性C57BL/6J小鼠中的单次静脉内推注后所选择的化合物的药代动力学。简而言之，将3只雌性C57BL/6J小鼠(购自Shanghai Lingchang Biotechnology Co.,Ltd)用单剂量化合物以1mg/kg(IV)静脉内处理。在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、7h和24h时，收集血样。血样在离心前被放置在湿冰上，以获得血浆样品。使用LC-MS/MS方法来确定血浆样品中的化合物浓度。通过非房室分析来计算药代动力学参数。
表3：SDPK的结果
4.现有技术化合物概况
参考化合物AC01和AE01根据WO 2022/195462来进行制备，并且在上述测定中进行测试。结果显示在下表4中。
表4：现有技术化合物在hPBMC测定中的活性和药理学特性

Claims (31)

1.一种式(I)化合物，
其中
环A为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至12元单环、双环或三环杂芳基环或杂环基环，
R1、R2和R3中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、酰基、氨基甲酰基以及含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环杂环基，其中所述杂环基可以进一步经卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代；
环B为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R4不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素和氨基甲酰基；
键a为连接环A和环B的键；
环C为含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环或双环杂芳基环或杂环基环，
R5、R6和R7中的每一者独立地不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基-S-、C1-6烷基SO2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、卤代C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羧基、羟基、氰基、氨基、卤素、氨基甲酰基、氰基C1-6烷基、咪唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中所述苯基C1-6烷基任选地经卤素、氰基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基取代，或者R5、R6和R7中的两者与它们所键合的原子一起形成具有0个至2个选自N、O和S的杂原子的5元至6元环；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
环A选自吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-c]嘧啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基和1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基，
R1为氨基甲酰基，
R2选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、酰基以及含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的5元至8元单环杂环基，
R3不存在或为卤素；
环B选自
X1、X2和X3中的每一者独立地选自C、N和O，
R4不存在或选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基和氨基甲酰基；
环C为吡唑基，R5选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、咪唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、噻唑基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中所述苯基C1-6烷基任选地经卤素、氰基、羟基C1-6烷基、吗啉代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基取代，
R6不存在或为C1-6烷基，R7不存在或选自羟基、卤素和氨基，
或者R6和R7与它们所键合的原子一起形成含有零个至两个选自N、O和S的杂原子的5元至6元环。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
经取代的环A选自
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
经取代的环A选自
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1为氨基甲酰基；
R2选自甲基、二氟甲基、乙酰基、氯和咪唑基；
R3不存在或为氟。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R1为氨基甲酰基；
R2为甲基；
R3不存在或为氟。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
环B选自三唑基、噁唑基、噁二唑基和嘧啶基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
经取代的环B选自
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
经取代的环B选自
R4不存在或选自C1-6烷基和羟基C1-6烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R4不存在或选自甲基、二氟甲基、氨基甲基、羟基甲基和氨基甲酰基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
R4不存在或选自甲基和羟基甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中
经取代的环C为
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中
R5选自乙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基甲基、3,3-二氟丙基、3,3-二氟烯丙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、3-羟基丙基、2-咪唑-1-基乙基、2-(三唑-2-基)乙基、2-(三唑-1-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基、2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基、3-氟-丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-戊-3-炔基、5-甲氧基戊-3-炔基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(3-甲氧基苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(3-氰基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基、2-(4-甲氧基羰基苯基)-乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基、2-吡啶-4-基乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基和2-噻唑-2-基乙基，
R6不存在或为甲基，R7不存在，为氟、氨基或羟基，或者R6和R7与它们所键合的原子一起形成5元环。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中
R5选自丙基、丁基、环丙基甲基、3,3-二氟烯丙基、3-氟-丙基、3,3-二氟丙基、1-戊-3-炔基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基和2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基，
R6为甲基，
R7为羟基。
15.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
经取代的环A选自
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素；
经取代的环B选自
R4不存在或选自C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
经取代的环C为
R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-7环烷基C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基、苯基C1-6烷基，其中所述苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或吗啉代C1-6烷基取代，
R6为C1-6烷基，
R7为羟基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为甲基，
R3不存在或为氟；
R4不存在或选自甲基和羟基甲基；
R5选自丙基、丁基、3-氟-丙基、3,3-二氟丙基、3,3-二氟烯丙基、1-戊-3-炔基、环丙基甲基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基、2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基和2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基，
R6为甲基，
R7为羟基。
17.根据权利要求15所述的化合物，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为C1-6烷基，
R3不存在或为卤素，
R4不存在或为羟基C1-6烷基，
R5选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、吡啶基C1-6烷基和苯基C1-6烷基，其中所述苯基C1-6烷基任选地经卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或羟基C1-6烷基取代，
R6为C1-6烷基，
R7为羟基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为氨基甲酰基，
R2为甲基，
R3不存在或为氟；
R4不存在或为羟基甲基，
R5选自丙基、丁基、3,3-二氟丙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-苯基乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基、2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基和2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基，R6为甲基，
R7为羟基。
19.一种化合物，其选自：
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[5-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
8-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
4-乙酰基-6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-4-咪唑-1-基-吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)嘧啶-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
4-[5-(二氟甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-(氨基甲基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-5-甲酰胺；
4-[3-(2-乙基-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[2-(3-羟基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-氟-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(4-氨基-2-乙基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
6-氯-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-2-(2-咪唑-1-基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(3-氰基丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
6-(二氟甲基)-1-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-[3-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-c]嘧啶-5-甲酰胺；
8-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[2-(2-乙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；
8-[3-[2-(2-氰基乙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-(环丙基甲基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-环丙基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-[2-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[2-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-4-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-(3-氟丙基)-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-1-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(4-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-戊-3-炔基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(1-(3-氟苯乙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-苯基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(1-丁基-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(3-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[2-[2-(4-氰基苯基)乙基]-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-[2-[5-[5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]-4-羟基-3-甲基-吡唑-1-基]乙基]苯甲酸甲酯；
1-(3-(1-(3,3-二氟烯丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[3-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(3-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(1-(3,3-二氟丙基)-4-羟基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-[2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-(3-吡啶基)乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-3-甲基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-1-(3-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
8-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-7-氟-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-(2-(4-羟基-1-(4-甲氧基苯乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)噁唑-4-基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
7-氟-8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-2-(5-甲氧基戊-3-炔基)-5-甲基-吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
4-(5-(4-羟基-3-甲基-1-苯乙基-1H-吡唑-5-基)-2H-1,2,4-三唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺；
1-[5-(羟基甲基)-2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-(2-丁基-4-羟基-5-甲基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
1-[2-[4-羟基-5-甲基-2-[2-[4-(吗啉代甲基)苯基]乙基]吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[2-[4-羟基-2-[2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基]-5-甲基-吡唑-3-基]噁唑-4-基]-5-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
1-[3-[4-羟基-5-甲基-2-(2-噻唑-2-基乙基)吡唑-3-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
8-[3-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
1-[5-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)-2-甲基-1,2,4-三唑-3-基]-6-甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺；
7-氟-8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
8-[2-(4-羟基-5-甲基-2-丙基-吡唑-3-基)噁唑-4-基]-3-甲基-吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
或其药用盐。
20.一种用于制备具有式(Ia)的结构的化合物
的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)使式(IIa)化合物
与式(III)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中所述催化剂优选地选自Pd(OAc)2、CuI和Pd(dppf)Cl2，并且所述碱优选地选自K2CO3、Cs2CO3和Li2CO3；
(b)使式(V)化合物
与式(VI)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中所述催化剂优选地为Pd(OAc)2，并且所述碱优选地选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3和KOAc，
(c)使式(VII)化合物
与式(VIII)化合物
在催化剂存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中所述催化剂优选地选自AgOTf和AgBF4，
(d)使式(X)化合物
与式(XI)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ia)化合物，其中所述催化剂优选地为Pd(dppf)Cl2，并且所述碱优选地为K2CO3，其中R1至R7和环A如权利要求1至18中任一项中所定义，X1至X3如权利要求2中所定义。
21.一种用于制备具有式(Ib)的结构的化合物
的方法，所述方法包括以下步骤：
使式(XII)化合物
与式(XIII)化合物
在催化剂和碱存在下反应，以提供式(Ib)化合物，其中所述催化剂优选地为PPh3AuCl3，并且所述碱优选地选自K2CO3、Cs2CO3和DBU，
其中R1至R7和环A如权利要求1至18中任一项中所定义。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，其根据权利要求20或21所述的方法制造。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于作为治疗活性物质使用。
25.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于在治疗或癌症中使用。
26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐用于治疗癌症的用途。
27.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐用于活化STING的用途。
28.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症。
29.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于活化STING。
30.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至19中任一项中所定义的化合物或其药用盐。
31.根据权利要求26或28所述的用途，或根据权利要求30所述的方法，其中所述癌症为胰腺、肝、肺、乳腺、淋巴、胃、胆肠、泌尿生殖道、前列腺或咽部中的癌症。
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