CN119192061A

CN119192061A - 一种含哌啶环的化合物的纯化方法

Info

Publication number: CN119192061A
Application number: CN202411718671.1A
Authority: CN
Inventors: 何公欣; 侯凯; 唐秀波; 樊文元
Original assignee: Shanghai Kejun Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Kejun Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2024-11-28
Filing date: 2024-11-28
Publication date: 2024-12-27

Abstract

本发明公开了一种含哌啶环的化合物的纯化方法。具体地，本发明提供了一种化合物1的纯化方法，所述纯化方法包括如下操作步骤：（1）在溶剂的存在下，化合物1的粗品和哌嗪反应生成中间体；（2）在溶剂中，所述中间体和酸反应得到化合物1。本发明提供的纯化方法可以将化合物1粗品中难以除去的特定杂质的含量可降低到检测限之下。

Description

一种含哌啶环的化合物的纯化方法

技术领域

本发明涉及一种含哌啶环的化合物的纯化方法。

背景技术

化合物1是一种具有抗血小板活性的化合物。该化合物能在体内通过水解酶的作用产生氯吡格雷的活性代谢物，从而进一步不可逆地抑制血小板凝血活性。

；

现有技术的制备工艺得到的化合物1粗品中，含有一种在HPLC中的相对保留时间（RRT）为主峰1.03倍的化合物，LC-MS[M+1]=483的杂质A，其含量约为0.17%。一方面，该杂质A无法使用如重结晶、柱色谱等常规除杂方法除去。另一方面，化合物1也无法与常规的酸或碱，例如盐酸、硫酸、氢氧化钠等形成具有稳定晶型的盐。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中杂质A难去除的缺陷，提供一种含哌啶环的化合物的纯化方法，本发明提供的纯化方法可以将杂质A的含量可降低到检测限之下。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题：

本发明还提供了一种化合物1的纯化方法，所述纯化方法包括如下操作步骤：；

步骤S1、在溶剂中，化合物1的粗品和哌嗪反应生成中间体；

步骤S2、在溶剂中，所述中间体和酸反应得到化合物1。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、芳香烃溶剂和水中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述醚类溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述腈类溶剂为乙腈。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述芳香烃溶剂为甲苯。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述溶剂为所述醚类溶剂和水的混合溶剂、所述醚类溶剂、水和所述腈类溶剂的混合溶剂、醚类溶剂或芳香烃溶剂。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂、异丙醚、水和乙腈的混合溶剂、甲基叔丁基醚或甲苯。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂时，所述异丙醚与水的体积比可为（100~230）:1，优选为199:1。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂时，所述异丙醚：水：乙腈的体积比可为（10~200）：1：（0.1~15），例如21.6:1.09:0.11或199:1:10。

所述步骤S1中，所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1:（10~50）g/mL，又可为1:（15~40）g/mL，例如1:20 g/mL或1:22.8 g/mL。

在一些实施方案中，所述化合物1粗品中，所述化合物1的纯度为70~99%，优选为95%。

在一些实施方案中，所述化合物1粗品包括化合物1和杂质A；所述杂质A为在HPLC中的相对保留时间（RRT）为主峰1.03倍的化合物，LC-MS[M+1]=483；所述HPLC的参数如下：

。

在一些实施方案中，所述化合物1粗品中杂质A的含量大于0.1%；如0.1~0.2%；例如0.17%。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述哌嗪以溶液的形式参与反应。进一步地，所述溶液的溶剂优选为乙腈和水的混合溶剂；所述溶液的溶剂中乙腈与水的体积比可为（1~20）: 1，又可为（5~15）: 1，例如10.9:1.1。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:（0.1~2），又可为1:（0.5~1.5），例如1:0.7。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述哌嗪优选分批加入；所述分批加入可分2~7次加入，例如分4次加入；例如在0~5℃下，按照每次1/6、1/3、1/3、1/6wt加入；更佳地，每次加入之后搅拌2小时。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的温度可为本领域该类反应常规的温度，例如0±15°C，本发明中较佳地为0±5°C。

在一些实施方案中，所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物1消失或不再反应时作为反应终点。所述反应时间可为1~10小时，又可为2小时。

在一些实施方案中，所述步骤S1的反应物料由如下组成：所述溶剂、所述化合物1粗品和所述哌嗪。

在一些实施方案中，所述步骤S1还包括如下后处理步骤：反应结束后，过滤，收集滤饼获得所述中间体。

所述步骤S2中，所述溶剂为本领域该类反应常规的溶剂，优选为酯类溶剂；进一步地，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种，例如：乙酸甲酯。

所述步骤S2中，所述溶剂的用量可不做限定，以不影响反应即可；例如所述中间体与所述溶剂的质量体积比可为1:（1~30） g/mL，又可为1:（5~15） g/mL，例如1:10 g/mL。

在一些实施方案中，所述步骤S2中，所述酸为本领域该类反应常规的酸，例如为有机酸，又例如甲酸和/或乙酸，还例如甲酸。进一步地，所述甲酸以甲酸水溶液的形式加入。更进一步地，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量可为1%。

在一些实施方案中，所述步骤S2中，所述中间体与所述酸的质量体积比为1:（5~30）g/mL，又可为1:（10~30）g/mL，例如1:16 g/mL。

在一些实施方案中，所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应温度为本领域该类反应常规的温度，例如25±15°C，较佳地为25±5°C。

在一些实施方案中，所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应进程可采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测。所述反应时间可为10~80分钟，又可为20分钟。

在一些实施方案中，所述步骤S2的反应物料由如下组成：所述中间体、所述溶剂和所述酸。

在一些实施方案中，所述步骤S2还包括后处理，所述后处理的操作可为本领域该类制备方法中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：反应结束后，过滤，洗涤，干燥，第一次浓缩，第二次浓缩，溶解，第二次过滤，冻干即可。

所述步骤S2的后处理中，所述洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用氯化钠溶液进行洗涤。所述干燥可为本领域该类反应中常规的干燥方法，例如使用无水Na₂SO₄进行干燥。所述浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法。在第一次浓缩后加入溶剂（例如正己烷）后进行第二次浓缩。所述溶解可为本领域该类反应中常规的溶解方法，例如使用乙腈进行溶解。所述过滤可为本领域该类反应中常规的过滤方法，在第二次过滤后，需向滤液中加入水。

在一些实施方案中，所述纯化方法可以将杂质A的含量由0.15%以上（例如0.17%）降低到检测限（0.1%）之下。

在一些实施方案中，所述化合物1粗品由如下方法制备，其包括以下步骤：

；

卤代烃溶剂中，有机酸的存在下，化合物1-16进行脱保护反应，得到化合物1的粗品。

在一些实施方案中，所述脱保护反应中，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷。

在一些实施方案中，所述脱保护反应中，所述化合物1-16与所述卤代烃溶剂的质量体积比为1：（5~30），例如1：9 g/mL。

在一些实施方案中，所述脱保护反应中，所述有机酸为三氟乙酸。

在一些实施方案中，所述脱保护反应中，所述化合物1-16与所述有机酸的摩尔比为1：（10~40），例如1：20。

在一些实施方案中，所述脱保护反应的反应温度为本领域该类反应常规的温度，例如0±10°C，本发明中较佳地为0~5°C。

在一些实施方案中，所述脱保护反应的进程采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物1-16消失或不再反应时作为反应终点。所述反应时间可为10~30小时，又可为16小时。

在一些实施方案中，所述化合物1的粗品的制备方法还包括以下步骤：

；

腈类溶剂中，无机碱的存在下，化合物1-14与化合物1-15发生取代反应，得到化合物1-16。

在一些实施方案中，所述取代反应中，所述腈类溶剂可为乙腈。

在一些实施方案中，所述取代反应中，所述化合物1-14与所述腈类溶剂的质量体积比可为（100~200）：1 g/L，又可为（120~130）：1 g/L，例如125.23:1。

在一些实施方案中，所述取代反应中，所述无机碱为碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。

在一些实施方案中，所述取代反应中，所述化合物1-14与所述无机碱的质量比可为1：（0.5~1.5），又可为1：（0.5~1），例如1:0.73。

在一些实施方案中，所述取代反应中，所述化合物1-14与所述化合物1-15的质量比可为1：（1~2），又可为1：（1~1.2），例如1:1.06。

在一些实施方案中，所述取代反应的反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如40±15°C，本发明中较佳地为40±5°C。

在一些实施方案中，所述取代反应的进程采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行检测，一般以化合物1-14消失或不再反应时作为反应终点。所述反应时间可为10~30小时，又可为16小时。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供的纯化方法可以将杂质A的含量可降低到检测限（0.1%）之下。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

缩写对照表：

。

以下实施例中涉及到的测试方法具体如下：

¹H-NMR方法

仪器型号：Bruker 400 MHz仪器

详细的¹H-NMR参数如下：

。

HPLC方法

仪器型号：安捷伦1260 系列HPLC仪器

详细的HPLC参数如下：

。

制备例化合物1的制备

；

在20±5℃下，向1-14（563.5 g）溶于MeCN（4.5 L）的溶液中加入1-15（599.2 g）和碳酸氢钠（411 g）。添加后，将混合物在40±5℃搅拌16小时。将混合物冷却至20±5℃，过滤，然后将滤饼用MeCN冲洗。向滤饼中加入DCM（9 V）。将混合物冷却至0~5℃，然后在0~5℃将TFA（20 eq）添加到混合物中。添加后，将混合物在0~5℃搅拌16小时。在0±5℃下将反应混合物加入碳酸氢钠水溶液（2.64 kg在5.6 L水中）。过滤混合物，滤饼用DCM（1.2 L）冲洗，然后将MTBE（8.4 L）加入滤液中。搅拌静置后，将混合物分成两层，收集上层的有机相。有机相用水洗涤。将水相合并之后用DCM（2.8 L）萃取。合并两种有机相并用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩，之后用硅胶纯化，将洗脱液浓缩，得到含有化合物1的粗品。向粗品中加入MeCN，再次浓缩。再次重复置换溶剂。向混合物中加入水（0.56 L），将混合物冻干。得到无定形固体化合物1（300 g），收率为39.0%，纯度95%，其中杂质A的含量约为0.17%。LC-MS [M+1]⁺ = 472.1。

实施例1

向化合物1粗品（250 mg，纯度95%，杂质A的含量约为0.17%，由制备例制得）中加入异丙醚(21.6 V，“V”表示1g化合物1相对应的异丙醚体积，如“21.6V”表示1g化合物1相对应的异丙醚的用量为21.6ml)，之后向其中分批加入哌嗪（0.7 eq）的ACN水溶液（1.2V，其中ACN与水的体积比为10.9:1.1），加入方式如下：在0~5℃下，按照每次1/6、1/3、1/3、1/6wt的添加量分批加入，每次加入之后搅拌2小时。将混合物在0±5°C下搅拌2小时，过滤，收集滤饼，检测滤饼中杂质A的含量，已经降低到检测限（0.1%）之下。

将所得滤饼（250 mg）和乙酸甲酯(10.00 V)混合，并在25±5°C搅拌，之后将甲酸水溶液（16V，其中甲酸的质量百分含量1%）加入混合物中，调节pH至5~6。将混合物静置20分钟并过滤，有机相用氯化钠溶液洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。浓缩混合物，之后加入正己烷，再次浓缩。将残余物加入ACN（3.0V）中，搅拌直至完全溶解。将所得混合物过滤，向滤液中加入无菌水。之后将所得混合物冻干，得到化合物1，纯度为97.2%。

实施例2

将250 mg 化合物1溶解于如下表所示的溶剂（20 V）中，之后向其中加入无水哌嗪（0.6 eq）。将混合物在表中所列条件下处理，过滤，收集滤饼，并检测其中杂质A的含量，

其结果如下表所示：

;

将所得滤饼（250 mg）和乙酸甲酯(10.00 V)混合，并在25±5°C搅拌，之后将甲酸水溶液（16V，其中甲酸的质量百分含量1%）加入混合物中，调节pH至5~6。将混合物静置20分钟并过滤，有机相用氯化钠溶液洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥。浓缩混合物，之后加入正己烷，再次浓缩。将残余物加入ACN（3.0V）中，搅拌直至完全溶解。将所得混合物过滤，向滤液中加入无菌水。之后将所得混合物冻干，得到无定型化合物1纯品。

对比例1

将25 mg化合物1溶解于0.5 mL如下表所示的各溶剂中，之后在室温下将酸或碱（0.55~1.1eq）加入溶液中进行反应。产物的成盐和结晶情况，产物形态以及除杂效果列于下表：

相应情况如下：

;

注：表中的“无”是指不能将杂质A的含量由0.17%降低至检测限（0.1%）以下。

由上可知，化合物1虽然可以与部分酸或碱成盐，但是这些盐都是游离态，物理形态是油状物，无法起到除杂质A的效果。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims

1.一种化合物1的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下操作步骤：

步骤S1、在溶剂中，化合物1的粗品和哌嗪反应生成中间体；

步骤S2、在溶剂中，所述中间体和酸反应得到化合物1；

。

2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述步骤S1中，所述溶剂为醚类溶剂、腈类溶剂、芳香烃溶剂和水中的一种或多种；

（2）所述步骤S1中，所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1:（10~50）g/mL；

（3）所述化合物1粗品中，所述化合物1的纯度为70~99%；

（4）所述化合物1粗品包括化合物1和杂质A；所述杂质A为在HPLC中的相对保留时间为主峰1.03倍的化合物，LC-MS[M+1]=483；所述HPLC的参数如下：

仪器型号：安捷伦1260 系列HPLC仪器；

色谱柱：ACE Ultracore SUPER C18, 4.6×150 mm, 2.5 μm；

流动相：A: 0.02%三氟乙酸水溶液；B: 0.02%三氟乙酸乙腈溶液；

梯度：0/10%、3/30%、28/45%、40/95%、45/95%、45.1/10%、50/10%；梯度以T/B%表示，T为进行的分钟数，B%为流动相B占总流动相的体积百分比；

柱温：40℃；

检测器：DAD; 210 nm；

流速：1 mL/min；

进样体积：5 μL；

运行时间：50 min；

平衡时间：0 min；

稀释剂：乙腈；

（5）所述步骤S1中，所述哌嗪以溶液的形式参与反应或以无水哌嗪的形式加入；

（6）所述步骤S1中，所述化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:（0.1~2）；

（7）所述步骤S1中，所述哌嗪分批加入；

（8）所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的温度为0±15°C；

（9）所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的所述反应时间为1~10小时；

（10）所述步骤S1的反应物料由如下组成：所述溶剂、所述化合物1粗品和所述哌嗪；

（11）所述步骤S1还包括如下后处理步骤：反应结束后，过滤，收集滤饼获得所述中间体；

（12）所述步骤S2中，所述溶剂为酯类溶剂；

（13）所述步骤S2中，所述中间体与所述溶剂的质量体积比为1:（1~30） g/mL；

（14）所述步骤S2中，所述酸为有机酸；

（15）所述步骤S2中，所述中间体与所述酸的质量体积比为1:（5~30）g/mL；

（16）所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应温度为25±15°C；

（17）所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应时间为10~80分钟；

（18）所述步骤S2的反应物料由如下组成：所述中间体、所述溶剂和所述酸；

（19）所述步骤S2还包括后处理，所述后处理的操作包括如下步骤：反应结束后，过滤，洗涤，干燥，第一次浓缩，第二次浓缩，溶解，第二次过滤，冻干即可。

3.如权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述步骤S1中，所述醚类溶剂为异丙醚或甲基叔丁基醚；

（2）所述步骤S1中，所述腈类溶剂为乙腈；

（3）所述步骤S1中，所述芳香烃溶剂为甲苯；

（4）所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1:（15~40）g/mL；

（5）所述化合物1粗品中，所述化合物1的纯度为95%；

（6）所述化合物1粗品中杂质A的含量大于0.1%；

（7）所述步骤S1中，所述哌嗪以溶液的形式参与反应，所述溶液的溶剂为乙腈和水的混合溶剂；

（8）所述步骤S1中，所述化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:（0.5~1.5）；

（9）所述步骤S1中，所述哌嗪分批加入；所述分批加入分2~7次加入；

（10）所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的温度为0±5°C；

（11）所述步骤S1中，所述化合物1的粗品和哌嗪反应的反应时间为2小时；

（12）所述步骤S2中，所述酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种；

（13）所述步骤S2中，所述中间体与所述溶剂的质量体积比为1:（5~15） g/mL；

（14）所述步骤S2中，所述酸为甲酸和/或乙酸，

（15）所述步骤S2中，所述中间体与所述酸的质量体积比为1:（10~30）g/mL；

（16）所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应温度为25±5°C；

（17）所述步骤S2中，所述中间体和酸反应的反应时间为20分钟；

（18）所述步骤S2的后处理中，所述洗涤为使用氯化钠溶液进行洗涤；

（19）所述步骤S2的后处理中，所述干燥为使用无水Na₂SO₄进行干燥；

（20）所述步骤S2的后处理中，所述第一次浓缩和第二次浓缩间加入了正己烷；

（21）所述步骤S2的后处理中，所述溶解为使用乙腈进行溶解；

（22）所述步骤S2的后处理中，所述第二次过滤后，向滤液中加入水；

（23）所述纯化方法能将所述杂质A的含量由0.15%以上降低到检测限之下。

4.如权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述步骤S1中，所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂、异丙醚、水和乙腈的混合溶剂、甲基叔丁基醚或甲苯；

（2）所述步骤S1中，所述化合物1与所述溶剂的质量体积比为1:20 g/mL或1:22.8 g/mL；

（3）所述化合物1粗品中杂质A的含量为0.1~0.2%；

（4）所述步骤S1中，当所述哌嗪以溶液的形式参与反应时；所述溶液的溶剂为乙腈和水的混合溶剂；所述溶液的溶剂中乙腈与水的体积比为（1~20）: 1；

（5）所述步骤S1中，所述化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:0.6或1:0.7；

（6）所述步骤S1中，所述哌嗪分批加入；所述分批加入分4次加入；

（7）所述步骤S2中，所述溶剂为乙酸甲酯；

（8）所述步骤S2中，所述中间体与所述溶剂的质量体积比为1:10 g/mL；

（9）所述步骤S2中，所述酸为甲酸；

（10）所述步骤S2中，所述中间体与所述酸的质量体积比为1:16 g/mL；

（11）所述纯化方法能将杂质A的含量由0.17%降低到检测限之下。

5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚和水的混合溶剂时，所述异丙醚与水的体积比为（100~230）:1；

（2）所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚、水和乙腈的混合溶剂时，所述异丙醚：水：乙腈的体积比为（10~200）：1：（0.1~15）；

（3）所述化合物1粗品中杂质A的含量为0.17%；

（4）所述步骤S1中，当所述哌嗪以溶液的形式参与反应时；所述溶液的溶剂为乙腈和水的混合溶剂；所述溶液的溶剂中乙腈与水的体积比为（5~15）: 1；

（5）所述步骤S2中，所述甲酸以甲酸水溶液的形式加入。

6.如权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚/水时，所述异丙醚与水的体积比为199:1；

（2）所述步骤S1中，当所述溶剂为异丙醚/水/乙腈时，所述异丙醚：水：乙腈的体积比为21.6:1.09:0.11或199:1:10；

（3）所述步骤S1中，所述哌嗪以溶液的形式参与反应；所述溶液的溶剂为乙腈和水的混合溶剂；所述溶液的溶剂中乙腈与水的体积比为10.9:1.1；

（4）所述步骤S2中，所述甲酸水溶液中甲酸的质量百分含量为1%。

7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述化合物1粗品由如下方法制备，其包括以下步骤：

；

8.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述脱保护反应满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述脱保护反应中，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；

（2）所述脱保护反应中，所述化合物1-16与所述卤代烃溶剂的质量体积比为1：（5~30）；

（3）所述脱保护反应中，所述有机酸为三氟乙酸；

（4）所述脱保护反应中，所述化合物1-16与所述有机酸的摩尔比为1：（10~40）；

（5）所述脱保护反应的反应温度为0±10°C；

（6）所述脱保护反应的反应时间为10~30小时。

9.如权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，所述化合物1的粗品的制备方法还包括以下步骤：

；

10.如权利要求9所述的纯化方法，其特征在于，所述取代反应满足以下条件中的一种或多种：

（1）所述取代反应中，所述腈类溶剂为乙腈；

（2）所述取代反应中，所述化合物1-14与所述腈类溶剂的质量体积比为（100~200）：1g/L；

（3）所述取代反应中，所述无机碱为碱金属碳酸氢盐；

（4）所述取代反应中，所述化合物1-14与所述无机碱的质量比为1：（0.5~1.5）；

（5）所述取代反应中，所述化合物1-14与所述化合物1-15的质量比为1：（1~2）；

（6）所述取代反应的反应温度为40±15°C；

（7）所述取代反应的反应时间为10~30小时。