[go: up one dir, main page]

CN119143671A - 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法 - Google Patents

一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN119143671A
CN119143671A CN202411667456.3A CN202411667456A CN119143671A CN 119143671 A CN119143671 A CN 119143671A CN 202411667456 A CN202411667456 A CN 202411667456A CN 119143671 A CN119143671 A CN 119143671A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
mmol
solid
acetonitrile
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202411667456.3A
Other languages
English (en)
Inventor
黄林
陈鼎
马斌杰
李原强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN202411667456.3A priority Critical patent/CN119143671A/zh
Publication of CN119143671A publication Critical patent/CN119143671A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法。具体为在催化剂和配体的存在下，由苯胺衍生物为原料，通过一锅法简单反应直接制备获得喹啉酮衍生物式A化合物。本发明方法将催化剂和配体最低降至1%‑2%，提高了反应效率，降低成本和合成难度，具有工业化应用前景。，其中，R1为Me或Et；R2为H或Me；R3为F,Cl,Br,Me,OMe或CF3。

Description

一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法。
背景技术
喹啉又名氮杂萘，是一种重要的含氮杂环化合物，它是抗疟疾的药物奎宁的母核结构，因此喹啉类化合物的合成与应用得到广泛关注。由于喹啉结构带来的化学性质的多样性，其衍生物的生物活性能得到十分有效的变高，因此其衍生物得到了大量开发，制备和应用，通过研究表明，喹啉的许多衍生物具有抗菌、消炎、抗疟疾和抗肿瘤等多种生物活性，因此喹啉类衍生物在药物合成中有不可替代的作用，被广泛应用于各种功能的药物研发中。
在喹啉众多衍生物中，喹啉酮是其衍生物中一类重要的化合物，它广泛分布于各种生物活性分子包括天然产物和大量的药物分子，目前以喹啉酮为蓝本衍生出众多药物，如诺氟沙星、环丙沙星、Levaquin、Vigamox、Avelox.因此喹啉酮在抗病毒，抗菌，抗肿瘤等药物合成中，有着不可替代的作用。在目前合成喹啉酮的反应中，有以下几类合成方法：
2022年，专利(CN117800956A)报道了一种基于2-硝基苯乙酮的制备喹啉酮，该反应比较简单，但是后续的衍生只能通过羰基和亚氨基进行，可供选择反应位点较少，
；
专利（CN108947985A）报道了一种基于苯胺的制备喹啉酮，该反应需要经过三步，但且需要剧毒的五氧化二磷用于环化反应，富含膦的废水处理麻烦，对大规模工业化生产，甚至实验室重复都不太友好，
；
专利（CN111484477 A）以卤代苯甲酸为原料，通过羧基酰氯化后与酰胺类化合物合环得到喹啉酮，他需要提前制备酰胺类化合物，从两个原料出发，延长了反应路线，使反应变得复杂，并且工艺中往往不希望使用DMF作为溶剂进行反应，因此该路线还有很多需要优化的地方，
。
在合成方面，一氧化碳作为一种商业易得且廉价的气体, 一氧化碳被广泛运用于各种有机合成反应，如费托合成和烯烃的氢甲酰化反应。其中一氧化碳插羰反应是有机化学中的一种重要的反应，它是卤化物先和零价钯催化剂发生氧化加成反应生成对应的钯配合物，然后一氧化碳(CO) 作为插入剂插入到钯-碳键之间，进行还原消除，最后形成了相应的化合物。考虑到有机杂环化合物的结构多样性在药物化学和组合化学中发挥着突出的作用，高效，简便，廉价地制备这些化合物，需要开发新的工艺。
发明内容
本发明涉及一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法。为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种式A化合物，具体结构为：
，
其中，R2为H；R3为CF3。
本发明进一步提供了一种式A36化合物，具体结构为：
。
第二方面，本发明提供了式A化合物的制备方法，具体为在零价钯催化剂和配体的存在下，由苯胺衍生物为原料，通过一氧化碳插碳反应一锅法制备获得喹啉酮衍生物式A化合物：
；
其中，R1为Me或Et；R2为H或Me；R3为F, Cl, Br, Me, OMe或CF3；
所述插碳反应配体可以为三苯基膦或Xantphos，最优选地，所述反应配体为Xantphos；
所述插碳反应在碱的存在下进行，所述反应碱可以为有机碱或无机碱，较优选地为三乙胺，碳酸钾和碳酸钠中的一种或任意组合，最优选地，所述反应碱为碳酸钠和碳酸钾；
所述插碳反应零价钯催化剂为氯化钯，氢氧化钯或醋酸钯，最优选地，所述反应催化剂为醋酸钯；
所述插碳反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为三氟甲苯，甲苯，乙腈或乙醇，最优选地，所述反应溶剂为乙腈；
所述插碳反应需充入一氧化碳压力至0.2-3.0Mpa，最优选地，所述插碳反应需充入一氧化碳压力至2.5Mpa；
所述插碳反应温度为20-80℃，最优选地，所述插碳反应温度为50℃；
所述插碳反应时间为2-48小时，最优选地，所述插碳反应时间为16小时。
本发明比较优选地实施方式是：
合成式A36化合物：
，
其中，R1为Me；R2为H；R3为CF3；
上述反应中配体为Xantphos，催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾。
本发明基于插羰反应，以苯胺衍生物为原料，通过一锅法简单反应直接获得喹啉酮衍生物的新方法，提高了反应效率，降低成本和合成难度，并且将钯催化剂和配体最低降至1%-2%，具有工业化应用前景。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入氨茴酸甲酯 (755.83 mg, 5 mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(22.45 mg, 0.1 mmol, 0.02 eq.)，Xantphos(57.86 mg, 0.1 mmol, 0.02 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5 Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到800 mg白色固体产物A14(800 mg,86 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t,J= 8.0 Hz,1H).13C NMR (400 MHz,CD3OD) δ 179.59, 166.29, 139.37, 131.61, 124.59, 121.15, 120.67, 119.27,115.40, 82.05. LCMS (ESI) calcd. for C10H6N2O2[M+H]+= 187.0503, found:187.0502。
实施例2：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入N-甲基邻氨基苯甲酸甲酯 (825.96 mg, 5mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol,0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol,1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到860 mg白色固体产物A15(860 mg, 86 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.10 (m, 1H),7.63-7.56(m, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t,J= 7.2 Hz,1H).13C NMR (400MHz, CD3OD) δ 178.14, 165.27, 140.71, 131.96, 125.11, 121.95, 121.11, 119.17,114.21, 27.96. LCMS (ESI) calcd. for C11H8N2O2[M+H]+= 201.0659, found:201.0651。
实施例3：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯 (825.96 mg, 5mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol,0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol,1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到780 mg白色固体产物A22(780 mg,78 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.99 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).13C NMR (400 MHz, CD3OD)δ 179.61, 166.40, 142.56, 139.47, 124.57, 122.59, 119.34, 118.48, 115.25,81.63, 20.28. LCMS (ESI) calcd. for C11H8N2O2[M+H]+= 201.0659, found: 201.0684。
实施例4：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯 (825.96 mg, 5mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol,0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol,1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa； 将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h； 反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到600 mg白色固体产物A24(600 mg, 60 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).13CNMR (400 MHz, CD3OD) δ 179.80, 166.18, 137.40, 132.81, 123.18, 122.77,120.93, 120.74, 118.79, 81.88, 15.71. LCMS (ESI) calcd. for C11H8N2O2[M+H]+=201.0659, found: 201.0647。
实施例5：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (905.95 mg, 5mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol,0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol,1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到755 mg白色固体产物A26(755 mg, 70 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.73-6.69 (m,1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).13C NMR (400MHz, CD3OD) δ 179.41, 166.66, 163.08, 141.10, 126.27, 119.35, 114.50, 109.94,97.89, 80.83, 54.57. LCMS (ESI) calcd. for C11H8N2O3[M+H]+= 217.0608, found:217.0638。
实施例6：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯 (928 mg, 5 mmol,1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol, 0.05eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到860 mg白色固体产物A28(860 mg, 78 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.95 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ178.06, 166.04, 137.99, 131.39, 126.60, 123.96, 121.93, 118.78, 117.19,82.46. LCMS (ESI) calcd. for C10H5ClN2O2[M+H]+= 221.0113, found: 221.0134。
实施例7：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-5-甲基苯甲酸乙酯 (896 mg, 5 mmol,1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol, 0.05eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h； 反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到880 mg白色固体产物A30(880 mg, 88 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).13C NMR (400 MHz, CD3OD)δ 179.52, 166.09, 137.15, 132.81, 130.92, 124.20, 120.47, 119.18, 115.36,82.15, 19.52. LCMS (ESI) calcd. for C11H8N2O2[M+H]+= 201.0659, found: 201.0681。
实施例8：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯 (928 mg, 5 mmol,1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol, 0.05eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到805 mg白色固体产物A32(805 mg, 73 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ178.60, 160.01, 140.49, 137.27, 126.38, 121.25, 119.37, 118.97, 114.96,82.14. LCMS (ESI) calcd. for C10H5ClN2O2[M+H]+= 221.0113, found: 221.0132。
实施例9：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯 (846 mg, 5 mmol,1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol, 0.05eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到663 mg白色固体产物A34(663 mg, 65 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-7.98 (m, 1H),6.93-6.81 (m, 2H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.73, 166.67, 166.27, 163.80,160.04, 141.39, 141.27, 127.43, 127.33, 119.00, 117.56, 117.54, 108.95,108.72, 101.41, 101.15, 81.64.19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -110.22. LCMS (ESI)calcd. for C10H5FN2O2[M+H]+= 205.0408, found: 205.0430。
实施例10：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯 (1096 mg, 5mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol,0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol,1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到876 mg白色固体产物A36(876 mg, 69 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.15,166.08, 139.30, 133.01, 132.68, 125.99, 125.26, 123.18, 122.56, 118.40,116.96, 116.92, 112.49, 112.45, 83.10.19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -66.45. LCMS(ESI) calcd. for C11H5F3N2O2[M+H]+= 255.0376, found: 255.0400。
实施例11：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯 (1056 mg,5 mmol, 1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25mmol, 0.05 eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5mmol, 1.5 eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到849 mg白色固体产物A38 (849 mg, 69 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H),6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 179.04,166.22, 153.39, 145.09, 134.86, 119.12, 113.53, 105.74, 97.82, 81.19, 55.15,55.06. LCMS (ESI) calcd. for C12H10N2O4[M+H]+= 247.0714, found: 247.0729。
实施例12：
，
向干燥的50mL高压釜中依次加入2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯 (1150 mg, 5 mmol,1.0 eq.)，溴乙腈(1.5 g, 12.5 mmol, 2.5 eq.)，醋酸钯(56.13 mg, 0.25 mmol, 0.05eq.)，Xantphos(144.66 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.), 碳酸钠(795 mg, 7.5 mmol, 1.5eq.)及乙腈10 mL，加入完毕后，密封氢化釜；氢化釜抽换三次氮气，充入一氧化碳至2.5Mpa；将氢化釜置于50°C油浴中保温16 h；16 h后降至室温；将反应液过滤，滤渣用50 mL乙腈淋洗；向滤液中加入磁子，磁力搅拌下加入碳酸钾(1.38 g, 10.0 mmol, 2 eq.)；25-30 °C搅拌16h；反应完毕后将反应液过滤，固体用100 mL乙腈淋洗；将滤液转移至500 mL单口瓶，加入磁子，在搅拌状态下1小时内滴加完毕500 mL二氯甲烷 ，开始析出少量固体，继续搅拌4 h直到固体的量不再增加；过滤得到白色固体，干燥后得到994 mg白色固体产物A40(994 mg, 75 % yield, Solid)1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H).13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.67,166.22, 140.48, 126.44, 125.52, 124.15, 119.70, 118.82, 117.97, 82.25. LCMS(ESI) calcd. for C10H5BrN2O2[M+H]+= 264.9608, found: 264.9616。

Claims (10)

1.一种式A化合物，其特征在于，具体结构为：
，
其中，R2为H；R3为CF3。
2.一种式A化合物的制备方法，其特征在于，在零价钯催化剂和配体的存在下，由苯胺衍生物为原料，通过一氧化碳插碳反应一锅法制备获得喹啉酮衍生物式A化合物：
，
其中，R1为Me或Et；R2为H或Me；R3为F, Cl, Br, Me, OMe或CF3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应配体为三苯基膦或Xantphos。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应零价钯催化剂为氯化钯，氢氧化钯或醋酸钯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应在碱存在的条件下进行，所述碱选自于三乙胺，碳酸钾和碳酸钠中的一种或任意组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为三氟甲苯，甲苯，乙腈或乙醇。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应需充入一氧化碳压力至0.2-3.0 Mpa。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述插碳反应温度为20-80℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，通过一氧化碳插碳反应一锅法制备式A36化合物：
。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，插碳反应中配体为Xantphos，催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钠或碳酸钾。
CN202411667456.3A 2024-11-21 2024-11-21 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法 Pending CN119143671A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202411667456.3A CN119143671A (zh) 2024-11-21 2024-11-21 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202411667456.3A CN119143671A (zh) 2024-11-21 2024-11-21 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119143671A true CN119143671A (zh) 2024-12-17

Family

ID=93804552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202411667456.3A Pending CN119143671A (zh) 2024-11-21 2024-11-21 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN119143671A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187309A (en) * 1977-06-20 1980-02-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
CN110128288A (zh) * 2018-02-02 2019-08-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法
CN111410659A (zh) * 2019-01-08 2020-07-14 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
CN115003665A (zh) * 2019-11-28 2022-09-02 拜耳公司 作为免疫活化的DGKα抑制剂的取代的氨基喹诺酮
CN115260096A (zh) * 2022-08-19 2022-11-01 武汉大学 一种基于一氧化碳气体或一氧化碳替代源合成二氢异喹啉酮类化合物的方法
WO2023165528A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187309A (en) * 1977-06-20 1980-02-05 Sandoz, Inc. 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof
CN110128288A (zh) * 2018-02-02 2019-08-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法
CN111410659A (zh) * 2019-01-08 2020-07-14 南京药捷安康生物科技有限公司 Pde9抑制剂及其用途
CN115003665A (zh) * 2019-11-28 2022-09-02 拜耳公司 作为免疫活化的DGKα抑制剂的取代的氨基喹诺酮
WO2023165528A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Insilico Medicine Ip Limited Diacylglycerol kinase (dgk) alpha inhibitors and uses thereof
CN115260096A (zh) * 2022-08-19 2022-11-01 武汉大学 一种基于一氧化碳气体或一氧化碳替代源合成二氢异喹啉酮类化合物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "STN检索报告", 《STN REGISTRY数据库》, 26 January 2017 (2017-01-26), pages 1 - 2 *
郭萌等: "非气体钯催化羰基化偶联反应研究进展", 《中国科学：化学》, vol. 54, no. 10, 27 September 2024 (2024-09-27), pages 1700 - 1712 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5923105B2 (ja) キラルスピロ−ピリジルアミドフォスフィン配位子化合物、その合成方法及びその利用
CN110467555B (zh) 一种轴手性芳基吲哚化合物及其合成方法
CN111423381A (zh) 一种2-三氟甲基取代的咪唑化合物的制备方法
CN102659662A (zh) 3-r-3-羟基-2-氧化吲哚类化合物的合成方法
CN115028598A (zh) 一种3-三氟甲基-4H-苯并[b][1,4]恶嗪类化合物的合成方法
CN112321593B (zh) 一种吲哚并[1,2-a]喹唑啉-6(5H)-酮化合物的制备方法
CN113045503B (zh) 一种2-三氟甲基取代的喹唑啉酮化合物的制备方法以及在合成药物分子中的应用
Soozani et al. One-pot palladium-catalyzed synthesis of functionalized 10H-pyrido [1, 2-a] quinoxalin-10-ones under copper-free conditions
CN119143671A (zh) 一种插羰反应一锅法简便合成喹啉酮衍生物的方法
CN112920173A (zh) 一种手性苯并二氢吡喃化合物及其合成方法
CN109535086B (zh) 一种喹喔啉-2(1h)-酮c-3位羧酸酯化合物的合成方法
CN112321553A (zh) 由芳基炔酸酯合成3位二氟甲基取代香豆素衍生物的方法
CN113636968B (zh) 一种3-酰基吡咯类化合物的合成方法
CN113511986B (zh) 一种芳基乙腈类衍生物的制备方法
CN113444041B (zh) 一种光催化合成多取代喹啉类化合物的方法
CN109970638B (zh) 一种高对映选择性催化合成手性喹啉酮化合物的方法
CN116640146A (zh) 一种三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法
CN113979982A (zh) 一种手性二氢色酮-2-羧酸类化合物及其衍生物的制备方法和应用
CN107973755B (zh) 一种3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法
CN105837555B (zh) 加雷沙星及其中间体制备方法
CN112625015B (zh) 一种2-（1,3-二氢-2-异苯并呋喃）-1-苯乙酮化合物的制备方法
CN114920693A (zh) 一种制备2-氨基喹啉类化合物的方法
CN116082336B (zh) 一种铜催化合成多官能化中氮茚衍生物的制备方法
CN118666742A (zh) 一种钛催化的芸香宁碱类生物活性物的合成方法
JPWO2013027835A1 (ja) 光学活性ナフタレン化合物の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Country or region after: China

Address after: 2nd to 4th floors, Building 2, Heke Science and Technology Center, No. 500 Qiaoxin Road, Xiasha Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province, 310018

Applicant after: Jiuzhou Pharmaceutical (Hangzhou) Co.,Ltd.

Address before: 2nd to 4th floors, Building 2, Heke Science and Technology Center, No. 500 Qiaoxin Road, Xiasha Street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province, 310018

Applicant before: Ruibo (Hangzhou) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Country or region before: China