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CN1191064C - 含有苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和/或其衍生物的药物组合物 - Google Patents

含有苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和/或其衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种治疗肿瘤疾病(包括癌症)的方法，该方法包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予一种药物组合物的步骤，该药物组合物含有4∶1比例的苯乙酰谷氨酰胺与苯乙酰异谷氨酰胺的高度浓缩的水溶液。在进一步的实施方案中，本文还公开了一种治疗肿瘤疾病(包括癌症)的方法，该方法包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予一种药物组合物的步骤，该药物组合物含有4∶1比例的苯基乙酸盐与(苯乙酰谷氨酰胺或苯乙酰异谷氨酰胺)的高度浓缩的水溶液。本文还公开了用于上述方法的药物组合物。

Description

含有苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺 和/或其衍生物的药物组合物
                        发明背景
1.发明领域
本发明一般涉及肿瘤疾病的治疗方法领域。更具体地说，本发明涉及以高输注速率和高剂量水平静脉给予苯乙酰谷氨酰胺与苯乙酰异谷氨酰胺、或苯乙酰谷氨酰胺与苯基乙酸盐、或其盐或其衍生物的高度浓缩溶液的方法。
2.相关领域的描述
在近三十年中对生长因子和生长抑制剂的研究表明可能存在与免疫系统互补的人体防护系统。可以将这种癌基因和肿瘤抑制基因表达的分化诱导物和调节物的防护系统称作“生化防护系统”或“BDS”。然而，免疫系统的主要目的是保护身体而抵抗外部的侵害；BDS的主要目的是保护身体而抵抗缺损细胞。人体肿瘤疾病(癌症、恶性肿瘤和良性肿瘤)是可由BDS抵抗的疾病的实例。可提供BDS成分的一类化合物是天然出现的氨基酸类似物和羧酸类。
尽管不受理论束缚，但是天然出现的氨基酸类似物的抗癌保护机理可能是通过减少超甲基化基因的甲基化来诱导分化、接合谷氨酰胺以便抑制癌细胞生长、下调癌基因诸如网状激活系统(ras)或上调诸如GSTP1和GSTM1这样的解毒基因和诸如p53这样的肿瘤抑制基因、成视网膜细胞瘤基因和神经纤维瘤1型基因。不管具体的作用机理如何公知天然出现的氨基酸类似物可诱导异常细胞进行终末分化并通过程序性细胞死亡而死亡。不同于与化疗和放射疗法相关的坏死，染色细胞逐步被消除并被正常细胞所取代，从而导致愈合和功能重建。
对下文一般称作“抗癌肽类”的天然出现的作为潜在抗癌剂的氨基酸类似物的研究开始于1967年，其中在癌症患者的血清肽内含物中观察到了明显缺陷。在八十年代中，由Burzynski在美国专利4,470,970中教导了从人尿中分离抗癌肽类级分和这些级分在肿瘤人癌症中的应用，将该专利文献说明书的全部内容引入本文作为参考。在这些组合物中，作为治疗癌症发挥作用是(a)3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮和(b)按4∶1质量比混合的苯乙酸钠和苯乙酰谷氨酰胺的混合物。
-2，6-哌啶二酮和(b)按4∶1质量比混合的苯乙酸钠和苯乙酰谷氨酰胺的混合物。将组合物(b)在下文中称作“抗癌肽类AS2-1”或简称为“AS2-1”。发现3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮可在治疗过程中的溶解时用氢氧化钠水解并中和成4∶1比例的苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺。
制备上述组合物的制剂且它们具有成功的前期临床活性。3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮可产生对培养的人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的抑制细胞效应。在给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮时还观察到了细胞系KMCH-1、KYN-1和KIM-1；大鼠Nb2淋巴瘤和人结肠腺癌的生长曲线的剂量依赖性抑制作用。
进行体内实验，其中对植入了S180细胞或R-27人乳腺癌细胞的小鼠给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮或A10。在S180实验中，在给予3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮后，治疗小鼠的肝脏和肿瘤中的cAMP水平相对于对照小鼠明显升高。在R-27实验中，在注射A10后，观察到了3H-TdR的吸收抑制作用和生长曲线抑制作用。
AS2-1或苯乙酸在乳腺癌细胞系HBL-100和Ki-1中产生剂量依赖性生长抑制作用且还可促进人前髓细胞白血病HL-60、慢性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、鼠成纤维细胞瘤V7T、激素抗拒性前列腺腺癌PC3、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、恶性黑色素瘤和卵巢癌的细胞系中的终末分化或表型反转。AS2-1或苯乙酸可在培养的癌前期间充质C3H 10T1/2细胞中导致脂肪细胞转化并促进K562红白血病细胞中的血红蛋白产生。此外，且与目前标准化疗剂诸如5-氮杂-2-deoxycitidine的区别在于苯乙酸不会在癌前期C3H 10T1/2细胞中导致肿瘤发展。
前期临床毒理学研究确定：A10在小鼠体内的LD50为10.33g/kg/天。死亡动物的尸体解剖显示内脏扩散性充血、肺水肿和牙槽中的出血改变。在尸体解剖中，存活的试验动物与对照动物相同。慢性毒性研究显示180天后没有副作用。
AS2-1在小鼠体内的LD50为2.83g/kg/天。死亡动物的尸体解剖显示内脏扩散性充血、肺水肿和牙槽中的出血改变以及胸腺塔迪厄点和充血。使用达1.11g/kg/天的慢性毒性研究显示365天后没有副作用。
通过埃姆斯法观察到A10和AS2-1是非诱变的且在大鼠胚胎中观察到A10是非致畸的。
有关毒理学研究的引人注目的观点在于通常没有在小鼠体内发现作为AS2-1的成分而且还是3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮的分解产物的苯乙酰谷氨酰胺而通常在人体内发现它。这提示人可能比小鼠表现出对A10和AS2-1更大的耐受性，且由此可能在人体内使用较高剂量的这两种组合物。正如下面所证明的，这一提示是确切的。
在I期临床试验的毒性研究中，静脉给予剂量达2.21g/kg/天的A10涉及到最小的副作用包括发热反应、肌肉和关节疼痛、咽喉肌肉收缩、短期腹痛和恶心、头晕和头痛的单一发病率(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)1986第12期增刊1，47-55)。
口服给予剂量达238mg/kg/天的AS2-1涉及到患者体内的白细胞计数暂时轻度减少。注射剂量达160mg/kg/天的AS2-1涉及到最小的副作用包括轻度恶心和呕吐、皮肤过敏反应、血压中度升高、发热反应、白细胞计数轻度减少(每位患者)和3位患者体内的电解质轻度失衡。
临床试验确定3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮即A10和AS2-1可有效地治疗癌症。Burzynski等(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，25-35(1986))报导了以不超过0.16g/kg/天的剂量将抗癌肽类AS2-1(100mg/mL活性组分)的静脉溶液注入患者体内的治疗方案。在21个肿瘤疾病的病例中，观察到有6位患者完全缓解，2位患者部分缓解，7位患者保持稳定，而6位患者疾病发展。
进行II期临床试验，其中给患有星形细胞瘤的患者以0.5-1.3g/kg/天的剂量水平输注A10(100mg/mL)或以0.2-0.5g/kg/天的剂量水平输注AS2-1(100mg/mL)，持续67-706天(参见：《化疗最新进展》(Recent Advances in Chemotherapy)Adam，D.编辑，Munich：Futuramed，1992)。在20位患者中，4位经历了完全反应，2位经历了部分反应，10位经历了稳定的病情，而4位经历病情发展。
在Samid的美国专利5,605,930(将该文献的全部内容引入本文作为参考)中，将苯乙酸钠单独用于肿瘤人体癌症且给药剂量不超过0.3g/kg/天。然而，观察到了低的浓度、流速和静脉溶液剂量的许多缺陷。
首先，Burzynski等(《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，11-16(1986))报导了使用5.0mg/mL的苯乙酸或抗癌肽类AS2-1可使HBL-100和Ki No.1肿瘤细胞系的集落完全减少。类似地，使用浓度为2.0mg/mL的3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮和浓度为3.0mg/mL的AS2-1观察到了人乳腺癌细胞系MDA-MB-231的白细胞郁积。然而，3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮极难溶于水，而当对大鼠口服给药时，峰值血浆浓度约为0.2mg/mL，大约低于在组织培养物实验中观察到的抑制细胞浓度的10倍。在典型的抗癌肽类AS2-1的给药方案中，苯乙酸的峰值血浆浓度约为0.43mg/mL，大约低于在组织培养物实验中观察到的抑制细胞浓度的7倍。此外，3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮、其水解产物和AS2-1均可在体内快速清除。
此外，在肿瘤组织吸收抗癌肽类的过程中，在抗癌肽类的浓度等于血浆浓度的肿瘤组织外部与抗癌肽类的浓度处于最低且可以为0的肿瘤组织内部的点或多点之间形成浓度梯度。相对低的抗癌剂的血浆浓度由此导致肿瘤组织内的某些部分避免明显吸收抗癌剂并保留其癌症状态。
第二，以2.5mL/小时-84mL/小时的低输注速率给予含有3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮水解产物的溶液通常导致血浆中的废物浓度升高。如此升高的典型废物是尿酸。这种升高通过需要降低剂量或中断治疗来给予另外的药物(例如别嘌醇)以降低废物(例如尿酸)浓度而干扰了治疗。
因此，需要拥有具有抗癌活性的氨基酸类似物的药物组合物的静脉制剂，其中该静脉制剂可产生高血浆浓度的活性组分或多种活性组分以便以有效量的活性组分或有效量的多种活性组分完全透入肿瘤。还要求这类静脉制剂不会导致血浆中的废物浓度升高。
                       发明概括
本发明涉及一种治疗肿瘤疾病(包括癌症)的方法，该方法包括对患者给予一种药物组合物的步骤，该药物组合物含有通式I的苯乙酰谷氨酰胺化合物和通式III的苯乙酰异谷氨酰胺化合物。通式I的化合物与通式III的苯乙酰异谷氨酰胺化合物的重量比为4∶1。
通式I由下列结构表示：
Figure C9981131400091
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)或低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、成盐阳离子诸如钠、钾或铵、二乙胺、环己胺、天然出现的MW低于500kD的氨基酸、低级烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢、成盐阳离子、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)。更优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H和C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；且R2是选自下列通式II组成的组的芳基：
通式II
其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或选自通式II的组，其中X选自Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。此外，通式I的化合物可以作为外消旋混合物或作为独立的旋光异构体或其任意的混合物使用。
通式III由下列结构表示：
Figure C9981131400101
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)或低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、成盐阳离子诸如钠、钾或铵、二乙胺、环己胺、天然出现的MW低于500kD的氨基酸、低级烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H或C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；而R2是芳基(C6-12)或选自通式II组成的组的取代芳基，其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基；且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或通式II的取代芳基，其中X是Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。同样，通式III的化合物可以作为外消旋混合物或作为独立的旋光异构体或其任意的混合物使用。
在所述的组合物中，通式I的苯乙酰谷氨酰胺化合物与通式III的苯乙酰异谷氨酰胺化合物的水溶液的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL；且以2.5mL/小时-400mL/小时、优选100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予该组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗肿瘤疾病(包括癌症)的方法，该方法包括给予一种药物组合物的步骤，所述的药物组合物包括下列通式IV的苯乙酸化合物：
通式IV
Figure C9981131400111
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)和低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、成盐阳离子诸如钠、钾或铵、二乙胺、环己胺、天然出现的MW低于500kD的氨基酸、低级烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H或C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；而R2是选自通式II组成的组的芳基，其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或选自通式II的组的取代芳基，其中X选自Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。
在另一个实施方案中，通式IV化合物与通式I的化合物一般在水溶液中的重量比为4∶1。在所述的组合物中，通式I的化合物与通式III的化合物的混合浓度为70mg/mL-150mg/mL；且以2.5mL/小时-400mL/小时、优选100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予该组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包括通式IV化合物与通式III的化合物的重量比为4∶1的药物组合物，其中通式IV的化合物与通式III的化合物的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL；且以2.5mL/小时-400mL/小时、优选100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予该组合物。
这些流速远高于目前报导的任何公知的抗癌剂的流速。高流速有利于治疗癌症，这是因为它们可使活性剂抗癌肽类A10的血药浓度达到大约2倍于常规的低输注速率产生的血药浓度。高流速使得血药浓度可与证实在组织培养物中具有抗癌活性的那些活性剂的血药浓度相比拟且还产生优良的透入肿瘤组织的能力。高流速由此在癌症治疗过程中比低输注速率更为有效。
                 解释性实施方案的描述
将下文所用的术语“抗癌肽类A10”定义为按4∶1比例混合的苯乙酰谷氨酰胺与苯乙酰异谷氨酰胺的钠盐的混合物。
将本文所用的术语“抗癌肽类AS2-1”和“AS2-1”定义为按4∶1比例混合的苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺的钠盐的混合物。
本文所用的术语“患者”包括人和兽患者。
根据提交本申请时公知的优选实施方案来描述本发明，这些优选的实施方案代表目前所关注的用于制备和使用本发明方法中的本发明药物组合物的最佳实施方式。
A. 药物组合物的制备
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包括下列通式I的化合物：
通式I
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)或低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、成盐阳离子诸如钠、钾或铵、二乙胺、环己胺、天然出现的MW低于500kD的氨基酸、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H或C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；而R2是选自下列通式II组成的组的芳基(C6-12)：
通式II
其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或选自通式II的组的取代芳基，其中X选自Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。
通式I的化合物与下列通式III的化合物的质量比为4∶1：
通式III
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)和低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、诸如钠、钾、铵这样的成盐阳离子、二乙胺、环己胺或天然出现的MW低于500kD的氨基酸、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H或C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；而R2是选自通式II组成的组的芳基，其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或选自通式II的组的取代芳基，其中X选自Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。
在所述的组合物中，通式I的化合物与通式III的化合物的水溶液的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL。在本发明的该实施方案的优选方面中，通式I的化合物是苯乙酰谷氨酰胺或其药物上可接受的盐，通式III的化合物是苯乙酰基异谷氨酰胺或其药物上可接受盐，且通式I的化合物与通式III的化合物的混合浓度为300mg/mL。一般来说，使用每种化合物的外消旋混合物；然而，也可以使用独立的旋光异构体。
在第二个实施方案中，本发明的药物组合物包括下列通式IV的化合物的水溶液：
通式IV
其中R和R1独立地选自H、低级烷氧基(C1-6)或低级烷基(C1-6)组成的组；R2选自芳基(C6-12)和取代芳基组成的组；M是氢、诸如钠、钾或铵这样的成盐阳离子、二乙胺、环己胺、或天然出现的MW低于500kD的氨基酸、烷基(C1-6)、环烷基或芳基(C6-12)；且n为0-5。优选的情况是，M是氢或钠；n是0；R选自H或C3H7组成的组；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7组成的组；而R2是选自通式II组成的组的芳基，其中X是卤素、低级烷基(C1-6)、低级烷氧基(C1-6)、环烷基、环烷氧基、芳基(C6-12)、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4。更优选的情况是，R2是苯基或选自通式II的组的取代芳基，其中X选自Cl、F或OH。最优选的情况是，R2是苯基或苯基氯。
通式IV化合物与通式I的化合物的质量比为4∶1，且在所述的组合物中，通式I的化合物与通式IV的化合物的混合浓度为70mg/mL-150mg/mL。
本发明的该方面中的一个实施方案包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予含有通式IV化合物与通式I化合物的药物组合物。在本发明该实施方案的优选方面中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率给予所述的药物组合物通常足以达到0.1g/kg/天-2.6g/kg/天的剂量水平。甚至在更优选的实施方案中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率给予所述的药物组合物通常足以达到0.2g/kg/天-0.9g/kg/天的剂量水平。
在本发明该实施方案的优选方面中，通式IV的化合物是苯乙酸或其药物上可接受的盐且通式I的化合物是苯乙酰谷氨酰胺或其药物上可接受的盐，而通式IV化合物与通式I化合物的混合浓度为80mg/mL。
在另一个实施方案中，通式IV化合物与通式III的化合物的质量比为4∶1，且在所述的组合物中，通式IV的化合物与通式III的化合物的混合浓度为70mg/mL-150mg/mL。
在本发明该实施方案的优选方面中，通式IV的化合物是苯乙酸或其药物上可接受的盐且通式III的化合物是苯乙酰异谷氨酰胺或其药物上可接受的盐，而通式IV化合物与通式III化合物的混合浓度为80mg/mL。
在本发明进一步的实施方案中，所述的药物组合物含有通式I化合物或通式III化合物的溶液。在本发明该实施方案的一个方面中，所述的药物组合物含有200mg/mL-350mg/mL浓度的苯乙酰谷氨酰胺或其药物上可接受的盐的溶液。在本发明该实施方案的另一个方面中，所述的药物组合物含有200mg/mL-350mg/mL浓度的苯乙酰异谷氨酰胺或其药物上可接受的盐的溶液。在本发明这些实施方案的特别优选的方面中，所述的溶液是水溶液。
在本发明的其它实施方案中，所述的药物组合物包括通式IV化合物的水溶液，其中通式IV的化合物以70mg/mL-150mg/mL的浓度存在。在本发明该实施方案的一个方面中，通式IV的化合物是苯乙酸或其药物上可接受的盐。在该实施方案的另一个方面中，通式IV的化合物是苯乙酸的前体诸如苯基丁酸或其药物上可接受的盐。
在通式I中，优选的化合物是苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰谷氨酰胺钠及其L型旋光异构体；在通式III中，优选的化合物是苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺钠；且在通式IV中，优选的化合物是苯乙酸和苯乙酸钠。
苯乙酰谷氨酰胺可以分离自人的体液例如尿或可以通过本领域公知的技术来合成它，例如用N.N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐的乙腈溶液处理苯乙酸、随后在有NaHCO3的1∶1乙腈/水混合物溶液存在的情况下使处理过的苯乙酸与L-谷氨酰胺反应。还可以通过使苯乙酰氯与L-谷氨酰胺在有NaHCO3水溶液存在的情况下反应来合成苯乙酰谷氨酰胺。可以使用的另一种合成方法是用氢氧化钠处理3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。
苯乙酰异谷氨酰胺可以通过下列步骤合成：使苯乙酰氯与L-谷氨酰胺反应而生成苯乙酰谷氨酰胺；随后在160℃下的真空中加热而生成3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮；然后将其用氢氧化钠处理。此外，可以通过用N.N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐的乙腈溶液处理苯乙酸、随后在有NaHCO3的1∶1乙腈/水混合物溶液存在的情况下使处理过的苯乙酸与L-异谷氨酰胺反应来制备苯乙酰异谷氨酰胺。不过，第二种合成方法需要L-异谷氨酰胺，它较为昂贵，所以以前的合成途径优选依靠经济的研磨法进行。
苯乙酸可以分离自人的体液例如尿或可以通过本领域公知的技术来合成它，诸如用稀硫酸或稀盐酸回流苄基氰。
可以通过本领域公知的技术来合成通式I、III和IV的其它化合物。例如，酸加成的盐可以由所述化合物的游离碱形式通过下列步骤生成：使所述化合物的游离碱形式与一种相当的合适的无毒性的药物上可接受的酸反应；随后蒸发用于该反应的溶剂且如果需要将所述的盐重结晶。可以从所述的酸加成的盐中回收游离碱，该步骤通过使所述的盐与含有合适的碱诸如碳酸钠、氢氧化钠等的盐的水溶液反应来进行。
“药物上可接受的盐”指的是具有母体化合物的生物活性并在所选择的给药浓度下不具有毒性活性的盐。此外，通过对本领域技术人员来说公知的方法可以完成盐是否是药物上可接受的确定。苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的药物上可接受的盐包括但不限于无机钠、钾和铵盐以及有机的二乙胺、环己胺和氨基酸的盐。优选所述的盐是钠盐。
用于形成本发明化合物的酸加成的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸、氢溴酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乳酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、双羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸。适合于形成无毒性的药物上可接受的盐的类型的酸对于药物制剂领域的技术人员来说是众所周知的。(参见，例如，Stephen N.Berge等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sciences)66：1-19(1977))。
本发明的化合物还可以借助于该化合物中存在的一个或多个不对称中心而以不同的立体异构体形式存在。本发明关注所述化合物的所有立体异构体形式及其混合物包括外消旋混合物。如果需要，可以通过本领域公知的方法、例如手性层析柱上的立体异构体分离法来获得各个立体异构体。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及含有诸如水、乙醇等这样的药物上可接受的溶剂的溶剂化形式以存在。一般来说，认为溶剂化形式与用于本发明目的的非溶剂化形式等价。
可以将苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的前体用于本发明。本文将苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的前体定义为可以在人体内代谢成苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的化合物。苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的药物上可接受的前体是在所选择的给药浓度下不具有毒性活性的前体，无论它们自身还是前体与最终化合物之间的任意可代谢的中间产物。通过应用本领域技术人员公知的方法可以测定苯乙酰谷氨酰胺、苯乙酰异谷氨酰胺和苯乙酸的前体是否是药物上可接受的。苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺的优选的前体是3-苯乙酰氨基-2，6-哌啶二酮。用于本发明的苯乙酸的优选前体是苯基丁酸盐，其结构如下：
                        苯基丁酸盐
对于通式I、III和IV的化合物来说，在合成后需要纯化。可以将任意公知的技术用于从其它化合物和杂质中纯化所需的化合物，例如包括HPLC和从水中结晶。可以通过任意公知的方法对所述的化合物进行定量。
为了制备抗癌肽类A10的药物组合物，按4∶1的比例制备苯乙酰谷氨酰胺钠与苯乙酰异谷氨酰胺钠的水溶液，使得苯乙酰谷氨酰胺在溶液中的浓度为160mg/mL-280mg/mL，且优选230mg/mL-250mg/mL；而苯乙酰异谷氨酰胺在溶液中的浓度为40mg/mL-70mg/mL，且优选55mg/mL-65mg/mL。使用本领域技术人员公知的任意技术均可以制备该溶液。注意应制成无菌溶液并将pH调节至血浆pH7.4的值或与之接近，例如pH7.0。如果需要，在制备所述溶液前可以将活性组分制成通式I和III中的任意化合物。
为了制备本发明的抗癌肽类AS2-1的药物组合物，按4∶1的质量比制备苯乙酸钠与苯乙酰谷氨酰胺钠的水溶液，使得苯乙酸盐的浓度为56mg/mL-120mg/mL，且优选62mg/mL-66mg/mL；而苯乙酰谷氨酰胺的浓度为14mg/mL-30mg/mL，且优选15mg/mL-17mg/mL。使用本领域技术人员公知的任意技术均可以制备该溶液。注意应制成无菌溶液并将pH调节至生理pH7.4的值或与之接近，例如pH7.0。如果需要这类应用，在制备所述溶液前可以将活性组分制成通式IV和I中的任意化合物。
对于抗癌肽类A10和抗癌肽类AS2-1来说，所用的活性组分的浓度远高于任意公知的预先报导的抗癌剂的水溶液组合物所用的那些浓度。
本发明的所有组合物均可以任意地包括其它试剂诸如作为本领域中公知的适用于为静脉给药制备的药物组合物的缓冲化合物、葡萄糖、其它糖类、防腐剂等。
B. 药物组合物的给药
本发明的药物组合物的可以通过静脉给药。静脉给药方法在本领域中是众所周知的。
本发明的一个实施方案包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予含有4∶1比例的通式I化合物与通式III化合物的药物组合物。在本发明的该实施方案中，通式I化合物与通式III化合物的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL。
在本发明中，对于对成年人和未成年人给药来说，抗癌肽类A10的静脉输注流速可以在2.5mL/小时-400mL/小时。优选静脉流速为100mL/小时-400mL/小时。对于成年人来说，一般流速为250mL/小时；而对于未成年人来说是100-250mL/小时，儿童年龄越大，流速一般越快。
这些流速远高于任意公知的预先报导的抗癌剂的流速。高流速有利于治疗癌症，这是因为它们可使活性剂抗癌肽类A10的血药浓度达到大约2倍于常规的低输注速率产生的血药浓度。高流速使得血药浓度可与证实在组织培养物中具有抗癌活性的那些活性剂的血药浓度相比拟且还产生优良的透入肿瘤组织的能力。高流速由此在癌症治疗过程中比低输注速率更为有效。
高流速的抗癌肽类A10的输注和高浓度的抗癌肽类A10可产生利尿作用。利尿作用在防止因较大输注体积而负载过量液体方面对患者有利。利尿作用还在提供用于消除可另外在体内累积的废物的机制方面对患者有利。
可以以本发明的高流速每天给予本发明的抗癌肽类A10组合物一次或一次以上，例如每天4-12次，持续15分钟-24小时的期限。典型的给药方式是6-8次输注/天，每次输注约90分钟-120分钟的期限。
在患者对抗癌肽类A10有过敏反应(通常表现为皮疹)的情况中，可以跟随脱敏方案。每日给予的总剂量为96次注射(即每次15分钟)，流速为1mL/分钟-4mL/分钟(240mL/小时)。
抗癌肽类A10的每日剂量水平可以在0.6g.kg/天-25g/kg/天。优选的情况是，抗癌肽类A10的每日剂量水平为5.0g.kg/天-12.0g/kg/天。一般来说，抗癌肽类A10的每日剂量水平约为8.0g/kg/天。
本发明中的一个实施方案包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予含有4∶1比例的通式IV化合物与通式III化合物的药物组合物。在本发明该实施方案中，通式IV化合物与通式III化合物的混合浓度为70mg/mL-150mg/mL。在本发明该实施方案的优选方面中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率给予所述的药物组合物通常足以达到0.1g/kg/天-2.6g/kg/天的剂量水平。甚至在更优选的实施方案中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率给予所述的药物组合物通常足以达到0.2g/kg/天-0.9g/kg/天的剂量水平。
本发明还涉及抗癌肽类AS2-1的静脉输注方法。对于对成年人给药来说，抗癌肽类AS2-1的静脉输注流速可以在2.5mL/小时-400mL/小时；而对于未成年人给药来说，它的静脉输注流速可以在25mL/小时-400mL/小时。对于成年人和未成年人来说，优选的静脉流速为100mL/小时-400mL/小时。对于成年人来说，一般的流速为250mL/小时；而对于未成年人来说，流速一般为100-250mL/小时，儿童年龄越大，流速一般越快。
这些流速远高于任意公知的预先报导的抗癌剂的流速。高流速有利于治疗癌症，这是因为它们可使活性剂抗癌肽类AS2-1的血药浓度达到大约2倍于常规的低输注速率产生的血药浓度。如上所述，高流速使得血药浓度可与证实在组织培养物中具有抗癌活性的那些的血药浓度相比拟且还产生优良的透入肿瘤组织的能力。
高流速的抗癌肽类AS2-1输注和高浓度的抗癌肽类A10可产生利尿作用。如上所述，利尿作用在防止因较大输注体积而负载过量液体方面和在提供用于消除可另外在体内累积的废物的机制方面对患者有利。
可以以本发明的高流速每天给予本发明的抗癌肽类AS2-1组合物一次或一次以上，例如每天4-12次，持续5分钟-24小时的期限。典型的给药方式是6-8次输注/天，每次输注约10分钟-120分钟的期限。
在患者对抗癌肽类AS2-1有过敏反应(通常表现为皮疹)的情况中，可以跟随脱敏方案。每日给予的总剂量为96次注射(静脉给药，每次15分钟)，流速为1mL/分钟-4mL/分钟(240mL/小时)。
抗癌肽类AS2-1的每日剂量水平可以在0.1g/kg/天-2.6g/kg/天。抗癌肽类AS2-1的每日剂量水平优选为0.2g/kg/天-0.9g/kg/天。一般来说，抗癌肽类AS 10的每日剂量水平约为0.4g/kg/天。
本发明的另一个实施方案包括通过给予两种药物组合物来治疗肿瘤疾病。根据该实施方案，第一种药物组合物包括按重量计4∶1比例的通式I化合物与通式III化合物的水溶液。在第一种药物组合物中含有的通式I化合物与通式III化合物的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL且以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予第一种药物组合物。第二种药物组合物包括按重量计4∶1比例的通式IV化合物与通式I化合物的水溶液。另一方面，第二种药物组合物包括通式IV化合物与通式III化合物的水溶液。在第二种药物组合物中含有的通式IV化合物与通式I化合物(或通式III)的混合浓度为70mg/mL-150mg/mL且以100mL/小时-400mL/小时的输注速率给予第二种药物组合物。
在本发明中该实施方案的一个优选方面中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率输送所述的第一种和第二种药物组合物通常足以达到第一种药物组合物的0.6g/kg/天-25g/kg/天的剂量水平和第二种药物组合物的0.1g/kg/天-2.6g/kg/天的剂量水平。在本发明中该实施方案的另一个优选方面中，以250mL/小时-300mL/小时的输注速率输送所述的第一种和第二种药物组合物通常足以达到第一种药物组合物的5.0g/kg/天-12.0g/kg/天的剂量水平和第二种药物组合物的0.2g/kg/天-0.9g/kg/天的剂量水平。
本发明另一个实施方案提供了抑制用于治疗肿瘤疾病的方法。该方法包括以100mL/小时-400mL/小时的输注速率对患者给予含有通式IV化合物的水溶液的步骤，其中通式IV的化合物的存在浓度为70mg/mL-150mg/mL。
在本发明该实施方案的一个方面中，以250mL/小时-300mL/小时的速率输注药物组合物通常足以达到0.1g/kg/天-2.6g/kg/天的剂量。在本发明该实施方案的另一个方面中，以250mL/小时-300mL/小时的速率输注药物组合物通常足以达到0.2g/kg/天-0.9g/kg/天的剂量。在另一个方面中，通式IV的化合物是苯乙酸或其药物上可接受的盐。通式IV的化合物还可以是苯乙酸的前体化合物诸如苯基丁酸或其药物上可接受的盐。
上述治疗方式用于治疗患有所有种类的肿瘤疾病包括癌症的患者，既包括硬组织和软组织类型又包括恶性和良性肿瘤。特别地，对使用本发明公开的治疗方式治疗极为敏感的肿瘤疾病包括：肾上腺癌；膀胱癌；乳腺癌；高级神经胶质瘤；多形性成胶质细胞瘤；星形细胞瘤包括多形性成胶质细胞瘤和低级星形细胞瘤；脑干神经胶质瘤；早期神经外胚层肿瘤包括成神经管细胞瘤和成松果体细胞瘤；中枢神经系统的杆状肿瘤；少突神经胶质瘤；混合型星形细胞瘤；神经纤维瘤；神经鞘瘤；视通路星形细胞瘤；室管膜瘤；生殖细胞肿瘤；脑膜瘤；结肠和直肠癌；食管癌；早期和转移型肝癌；头和颈部癌症；肺腺癌；肺的大细胞未分化癌；肺的支气管-肺泡癌；肺的鳞状细胞癌；肺的非小型细胞癌；非霍金奇淋巴瘤；慢性白血病；间皮瘤；恶性黑色素瘤；恶性皮肤纤维瘤；多发性骨髓瘤；成神经细胞瘤；神经内分泌肿瘤；卵巢癌；胰腺癌；中枢神经系统外部的早期杆状肿瘤；前列腺的腺癌；肾癌；肉瘤；小肠癌；胃癌；子宫癌；外阴癌和未知的早期癌症。
下列实施例用来证明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应认识到实施例中公开的技术代表本发明者发现的在实施本发明过程中起良好作用的技术，且由此可以认为这些技术提供了用于实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员显然可以根据本说明书的公开内容对所公开的特定实施方案进行许多改变并仍然可以获得相似或类似的结果而不会脱离本发明。
实施例1
通过每日静脉给予平均剂量为7.9g/kg/天的抗癌肽类A10和平均剂量为0.39g/kg/天的抗癌肽类AS2-1来治疗诊断为早期恶性脑瘤的43位患者。在这43位患者中，对36位进行评估；且16位通过完成疗法而产生了完全或部分反应，没有严重的副作用。
在这43位患者中，除一位患者外，所有患者均经过组织学诊断而证明患早期脑瘤。剩余的患者在脑干内患有早期脑瘤，其中不能以足够的安全性对脑干进行活检。14位患者被诊断为多形性成胶质细胞瘤且6位患者被诊断为无定形星状细胞瘤。
患者的年龄范围在2-71岁。选择Karnofsky PerformanceStatus为40-100、预期寿命超过2个月且年龄超过1岁的患者。将患有肝衰竭、无法充分控制的高血压或怀孕或哺乳期的患者排除在外。所有患者均预先进行了阴性结果的外科手术或化疗和/或放射疗法。
如上所述制备抗癌肽类A10的制剂，其中苯乙酰谷氨酰胺的浓度为230mg/mL-250mg/mL且苯乙酰异谷氨酰胺的浓度为55mg/mL-65mg/mL；并将pH调节至7.0。如上所述制备抗癌肽类AS2-1的制剂，其中苯乙酸钠的浓度为62mg/mL-66mg/mL且苯乙酰谷氨酰胺的浓度为15mg/mL-17mg/mL；并将pH调节至7.0。
患者通过单腔锁骨下导管(Broviac，Groshong或等价物)接受静脉注射的抗癌肽类。患者通过使用便携式Abbott Provider 6000双通道可编程泵周期性多次注射而接受逐步增加的剂量，每天6次。对于成年人来说，输注速率为250mL/小时，而对于18岁以下的人来说，输注速率为50-100mL/小时，这取决于耐受性。给予输注液91天-3509天范围的期限，平均治疗期限为661天。抗癌肽类A10的平均剂量为7.91g/kg/天而AS2-1的平均剂量为0.39g/kg/天。抗癌肽类A10的最高总剂量为551.865kg而AS2-1的足够总剂量为59.348kg。
在开始治疗前，接受评估的患者从手术(如果进行)中完全恢复或已经间断化疗至少4周(如果化疗由亚硝基脲类组成，那么已经间断了6周)和/或已经中断了放射疗法至少6周。
在成象研究(MRI等)时将完全反应鉴定为所有反差增强的肿瘤完全消失4周或4周以上。将部分反应鉴定为反差增强的肿瘤的最大垂直直径的产物总量减少了50％以上至少4周而没有新的损害出现。
将疾病稳定的情况鉴定为反差增强的肿瘤的最大垂直直径的产物总量改变了50％以下(增加或减少)最少12周。将疾病发展的情况鉴定为反差增强的肿瘤的最大垂直直径的产物总量增加了50％以上或有新的损害出现。
在36位经过评估的患者中，有7位(19.5％)获得了完全反应。有9位患者(25％)获得了部分反应。在12位患者(33.3％)中观察到了疾病稳定的情况。8位患者(22.2％)的疾病在逐步发展。
在本试验中注意到了大量不良的用药经历包括血钠过多、血氯过少、血氯过多、血钾过少、皮疹、嗜睡、虚弱、恶心和呕吐、头痛、语言不清、意识模糊、幻觉、发热和液体潴留。大多数不良用药经历是轻微的且不会明显妨碍治疗过程。例如，有23个病例的血钠过多不超过150mEq/L，12个病例不超过160mEq/L，且2个病例不超过170mEq/L。在6个病例中鉴定了血氯过少且在2个病例中鉴定了血氯过多。有7个病例的血钾过少不低于2.8mEq/L。看起来抗癌肽类A10的剂量限制因素是静脉液体的体积，而对于AS2-1来说，剂量限制因素是增加的催眠和虚弱。
在16位分类为经历了完全或部分反应的患者中，13位依然存活，此时有8位患者被分类为疾病稳定、疾病发展和未评估。存活患者中的大多数自病理诊断以来目前仍然活了4年以上；且2位患者(1位患有少突神经胶质瘤且1位患有低级星形细胞瘤)自病理诊断以来已经存活了约12年。
因此，使用以本发明的高流速和高每日剂量静脉给予抗癌肽类A10和抗癌肽类AS2-1的高度浓缩的水溶液的癌症疗法在几乎50％的经评估的具有最低不良用药经历的患者中产生了部分或完全反应。
实施例2
在患有高级神经胶质瘤的12位患者中进行抗癌肽类A10和AS2-1的II期临床研究。7位患者被诊断为多形性成胶质细胞瘤；4位患者被诊断为无定型星状细胞瘤，且1位患者被诊断为具有多发性转移瘤的脑干神经胶质瘤。
患者接受连续输注的抗癌肽类A10和AS2-1 41天-713天。抗癌肽类A10的剂量水平为0.9g/kg/天-1.7g/kg/天，而AS2-1的剂量水平为0.2g/kg/天-0.8g/kg/天。
在本试验中，在5位患者中注意到了轻度性质和偶然发生的不良用药经历。2位患者表现出轻度的暂时性的白细胞计数下降且1位患者表现出暂时性的红细胞计数和血红蛋白下降。2位患者患有血钾过少和血糖过少，1位患者患有增加的液体潴留，且1位患者在治疗过程中具有一次胃痉挛和恶心。
在2位患者中观察到了完全反应，而在2位患者中注意到了部分反应。4位患者经历了稳定的病情，而4位患者经历了病情的发展。
实施例3
对患有脑瘤的11位患者进行抗癌肽类A10和AS2-1的II期临床研究。抗癌肽类A10的剂量水平为3.9g/kg/天-12.9g/kg/天，而AS2-1的剂量水平为0.20g/kg/天-0.40g/kg/天。评估8位患者。通过完成治疗，在5位患者中观察到了部分反应。
患者患有脑瘤。使用如实施例1中所述的锁骨下导管和双通道输注泵每天给予250mL/小时6次的抗癌肽类A10和AS2-1注射液。治疗期限为44天-480天，平均治疗期限为195天。抗癌肽类A10的剂量水平为3.9g/kg/天-12.9g/kg/天，平均剂量为7.2g/kg/天。AS2-1的剂量水平为0.20g/kg/天-0.40g/kg/天，平均剂量为0.29g/kg/天。抗癌肽类A10的最高总剂量为381.738kg，而AS2-1的最高总剂量为9.702kg。
在本研究中的8位经过评估的患者中，在5位患者中观察到了部分反应，在2位患者中观察到了病情稳定，而1位患者病情逐步发展。
鉴定了几种可能的不良用药经历，它们由血钠过多、血氯过少、肌酸升高、过敏反应、嗜睡、虚弱、发热和关节痛组成。不良用药经历是轻微的且不会对治疗的连续性具有显著影响；特别地，有2个病例的血钠过多不超过150mEq/L，且4个病例不超过160mEq/L。在1个病例中鉴定的血氯过少为82mEq/L，而有3个病例的血钾过少不低于2.8mEq/L。
因此，使用以本发明的高流速和高每日剂量静脉给予抗癌肽类A10和抗癌肽类AS2-1的高度浓缩的水溶液的癌症疗法在几乎62.5％的经评估的具有最低不良用药经历的患者中产生了部分或完全反应。
实施例4
对患有脑干神经胶质瘤的15位患者进行抗癌肽类A10和AS2-1的II期临床研究。抗癌肽类A10的剂量水平为5.27g/kg/天-16.06g/kg/天，而AS2-1的剂量水平为0.20g/kg/天-0.57g/kg/天。在2位患者中观察到了完全反应且2位患者获得了部分反应。
15位患者患有用于研究的脑干神经胶质瘤。评估他们中的14位。患者接受如实施例1中所述的抗癌肽类A10和AS2-1注射、每天6次。抗癌肽类A10的剂量水平为5.27g/kg/天-16.06g/kg/天，平均剂量为9.47g/kg/天。而AS2-1的剂量水平在0.20g/kg/天-0.57g/kg/天的范围，平均剂量为0.37g/kg/天。抗癌肽类A10的最高总剂量为311.985kg，而AS2-1的最高总剂量为9.912kg。
在14位经过评估的患者中，根据实施例1中得到的定义，在2位患者中观察到了完全反应且2位患者获得了部分反应。在5位患者中观察到了病情稳定，而5位患者病情逐步发展。
鉴定了几种涉及用抗癌肽类A10和AS2-1治疗的可能的不良用药经历，它们由血钠过多、血钾过少、过敏性皮疹、转氨酶升高、嗜睡、虚弱、呼吸困难、恶心和呕吐、腹泻、发热和关节痛组成。有8个病例的血钠过多不超过150mEq/L，有3个病例不超过165mEq/L，且1个病例为180mEq/L。在2个病例中鉴定的血钾过少不低于2.5mEq/L。不良用药经历是轻微的且不会对治疗的连续性具有显著影响。
因此，使用以本发明的高流速和高每日剂量静脉给予抗癌肽类A10和抗癌肽类AS2-1的高度浓缩的水溶液的癌症疗法在几乎30％的经评估的具有最低不良用药经历的患者中产生了部分或完全反应。
实施例5
对患有混合型神经胶质瘤的12位成年患者进行抗癌肽类A10和AS2-1的II期临床研究。评估9位患者。抗癌肽类A10的剂量水平为3.5g/kg/天-12.1g/kg/天，而AS2-1的剂量水平为0.24g/kg/天-0.40g/kg/天。在9位经过评估的患者中，在3位患者中确定了完全反应且1位患者获得了部分反应。
患者接受如实施例1中所述的抗癌肽类A10和AS2-1注射。治疗期限为32天-615天，平均治疗期限为191天。抗癌肽类A10的剂量水平为3.5g/kg/天-12.1g/kg/天，平均剂量为7.6g/kg/天。AS2-1的剂量水平为0.24g/kg/天-0.40g/kg/天，平均剂量为0.33g/kg/天。抗癌肽类A10的最高总剂量为192.907kg，而AS2-1的最高总剂量为11.189kg。
在12位患者中，9位经过评估。在这9位中，根据实施例1中得到的定义，在3位患者中确定了完全反应且1位患者获得了部分反应。在2位患者中观察到了病情稳定，而3位患者病情逐步发展。
遇到了几种可能涉及可能用抗癌肽类A10和AS2-1治疗的不良用药经历。它们由血钠过多、血氯过多、血钾过少、腹泻和恶心组成。有8个病例的血钠过多不超过150mEq/L且有2个病例不超过160mEq/L。在每个病例中均观察到了血氯过多为111mEq/L且血钾过少为3.1mEq/L。不良用药经历是轻微的且不会对抗癌肽类给药的连续性具有显著影响。
             在临床试验中的毒性观察结果小结
根据采集自1,003位在由FDA批准的67 II期临床研究方案中登记的患有各种类型的恶性肿瘤患者的数据来分析不良用药经历的发生率。在上述实施例中具体描述了某些而非全部II期研究方案。因为在许多情况中，参与这些临床研究中的患者患晚期癌症，存活期短所以副作用是因疾病晚期还是抗癌肽类治疗方式所导致的，通常难以鉴定。在任何情况中，仅有1.7％的患者经历了严重(3或4级)毒性。
在抗癌肽类A10和AS2-1的II期临床试验中且除特别的例外以外，0.3％的患者经历了4级毒性，特别是单个病例的血钠过多、血小板减少和血胆红素过多。1.4％的患者经历了3级毒性，特别是血钠过多、血钙过少、血钾过少、血镁过少、SGOT升高或SGPT升高。
在18.6％的患者中观察到了2级毒性且涉及无感染性发热(3.3％)、血钾过少(3.0％)、血钠过多(2.0％)、血氯过少(1.9％)和诸如意识模糊和催眠(1.5％)这样的神经皮质症状。0.5％-0.9％的患者经历了过敏反应、血镁过少、神经听觉症状、呕吐、诸如头晕和语言含糊这样的神经小脑症状、恶心或血氯过多。低于0.5％的患者经历了血红蛋白减少、血钙过少、SGPT升高、液体潴留、神经运动衰弱或神经视觉症状；还在单个病例中观察到了寒战、腹泻、粒细胞减少、白细胞减少、淋巴细胞减少、头痛、多神经病和SGOT升高。
大多数患者经历了实验室异常和次要症状形式的1级毒性，包括血钠过多(54.3％)、血钾过少(18.0％)、过敏反应(14.2％)、神经皮质症状(9.1％)、神经运动衰弱(7.8％)、呕吐(7.6％)、血氯过少(7.1％)、恶心但不呕吐(6.8％)和无感染性发热(6.0％)。在7.5％的患者中观察到了局部毒性，通常最常见关节痛；还观察到了肌痛、关节炎和结节红斑。
另外，在1.0％-5.0％的患者中观察到了1级毒性：血氯过多、头痛、神经小脑症状、腹泻、液体潴留、血镁过少、神经听觉症状、血钠过少和肺呼吸困难。罕有(低于1.0％)的不良用药经历包括血钙过少、寒战、便秘、神经视觉症状、SGOT和SGPT升高、高血压、表皮形成增加、血小板减少；且单个病例出现碱性磷酸酶、胆红素、肌酸升高或粒细胞减少、血红蛋白减少和血钙过多。
几乎所有患者均经历了尿量增加(98.3％)和轻度饥渴，这些症状大多数可能是由静脉给予的液体体积较大而造成的。血钠过多的高发生率大多数可能由抗癌肽类作为钠盐吸收、脱水和恶性肿瘤、特别是脑部和肝部肿瘤所导致。
抗癌肽类A10的最大给药剂量为25g/kg/天，而AS2-1的最大给药剂量为2.59g/kg/天。
可以根据本说明书的公开内容来制备和完成本文所公开和要求保护的全部组合物和方法而没有不合适的实验方法。尽管已经根据优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说，显而易见的是可以对这些组合物和方法以及本文所述方法的步骤和步骤的顺序进行改变而不会脱离本发明的原则。更具体地说，显然可以用化学和生理上相关的某些活性剂来替代本文所述的活性剂同样可以达到相同或类似的结果。所有这类相似的替换和修改对于本领域技术人员来说均是显而易见的，认为它们均属于由所附权利要求所定义的本发明的实质、范围和原则之内。
                       参考文献
将下列参考文献特别引入本文作为参考，就这些参考文献而言，它们对本文所述的那些技术方案提供了典型的程序上的或其它具体的补充。
Burzynski，美国专利4,470,970；
Burzynski等《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，25-35(1986)；
Burzynski等《药物实验与临床研究》(Drugs Exptl.Clin.Res.)第12期增刊1，11-16(1986)；
Samid，美国专利5,605,930。

Claims (10)

1.一种药物组合物，它包括下列化合物的水溶液：
a)一种通式I的化合物：
其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、C1-6烷基、环烷基或C6-12芳基；R和R1独立地选自H、C1-6低级烷氧基和C1-6低级烷基；R2选自下列通式II：
其中X是卤素、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、C6-12芳基、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4；
b)一种通式III的化合物：
Figure C998113140002C3
其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、C1-6烷基、环烷基或C6-12芳基；R和R1独立地选自H、C1-6低级烷氧基和C1-6低级烷基；R2选自通式II；且
其中通式I的化合物与通式III的化合物的重量比为4∶1且通式I化合物与通式III化合物的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL。
2.权利要求1的药物组合物，其中在通式I的化合物中，M是氢或钠；n是0；R是H或C3H7；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7；R2选自通式II，其中X是Cl、F或OH；且其中在通式III的化合物中，M是氢或钠；n是0；R选自H和C3H7；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7；R2选自通式II，其中X是Cl、F或OH。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述的通式I的化合物是苯乙酰谷氨酰胺或其药物上可接受的盐；且通式III的化合物是苯乙酰异谷氨酰胺或其药物上可接受的盐。
4.权利要求2或3的药物组合物，其中所述的混合浓度为300mg/mL。
5.一种药物组合物，它包括苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺，以及足以形成浓度范围在200mg/mL-350mg/mL的水溶液的水，其中苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺的重量比为4∶1。
6.一种组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途，该组合物包括下列化合物的水溶液：
a)一种通式I的化合物：
Figure C998113140003C1
其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、C1-6烷基、环烷基或C6-12芳基；R和R1独立地选自H、C1-6低级烷氧基和C1-6低级烷基；R2选自下列通式II：
其中X是卤素、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基、环烷基、环烷氧基、C6-12芳基、取代芳基或羟基且n为0、1、2、3或4；
b)一种通式III的化合物：
其中n为0-5；M是氢、成盐阳离子、C1-6烷基、环烷基或C6-12芳基；R和R1独立地选自H、C1-6低级烷氧基和C1-6低级烷基；R2选自通式II；且
其中通式I的化合物与通式III的化合物的重量比为4∶1且通式I化合物与通式III化合物的混合浓度为200mg/mL-350mg/mL。
7.权利要求6的用途，其中在通式I的化合物中，M是氢或钠；n是0；R是H或C3H7；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7；R2选自通式II，其中X是Cl、F或OH；且其中在通式III的化合物中，M是氢或钠；n是0；R选自H和C3H7；R1选自H、CH3、CH3-O-、C2H5和C3H7；R2选自通式II，其中X是Cl、F或OH。
8.权利要求6的用途，其中所述的通式I的化合物是苯乙酰谷氨酰胺或其药物上可接受的盐；且通式III的化合物是苯乙酰异谷氨酰胺或其药物上可接受的盐。
9.权利要求7或8的用途，其中所述的混合浓度为300mg/mL。
10.包含苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺以及足以形成浓度为200mg/mL-350mg/mL的水溶液的水的组合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途，其中苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰异谷氨酰胺的重量比为4∶1。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6127419A (en) * 1998-11-23 2000-10-03 Burzynski; Stanislaw R. Phenylacetic acid compositions for treating or preventing atherosclerosis and restenosis
ES2254470T3 (es) * 2000-08-29 2006-06-16 Nobex Corporation Compuestos inmunorreguladores, derivados de los mismos y su uso.
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
US7087219B2 (en) * 2003-05-28 2006-08-08 Stanislaw R. Burzynski Toothpaste containing anticancer agents
US20060246016A1 (en) * 2003-05-28 2006-11-02 Burzynski Stanislaw R Toothpaste containing anticancer agents
US7772108B2 (en) * 2004-06-25 2010-08-10 Samsung Electronics Co., Ltd. Interconnection structures for semiconductor devices and methods of forming the same
PL1773767T3 (pl) 2004-07-07 2016-07-29 Biocon Ltd Synteza azowo związanych związków immunoregulacyjnych
EP1786411A2 (en) * 2004-07-28 2007-05-23 Board of Regents, The University of Texas System 3-halo-2-oxopropionate salts and esters as novel anticancer agents
ES2341120T3 (es) 2004-11-26 2010-06-15 Ucl Business Plc Composiciones que comprenden ornitina y fenilacetato o fenilbutirato para tratar encefalopatia hepatica.
US20060205818A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Burzynski Stanislaw R Method for the treatment of von Hippel-Lindau (VHL) disease with phenylacetyl-derivatives
CA2998344C (en) 2009-04-03 2020-06-02 Ocera Therapeutics, Inc. L-ornithine phenyl acetate and methods of making thereof
MX2011013129A (es) 2009-06-08 2012-03-14 Ucl Business Plc Tratamiento de hipertension portal y restauracion de la funcion hepatica usando fenilacetato de l-ornitina.
WO2012048043A1 (en) 2010-10-06 2012-04-12 Ocera Therapeutics, Inc. Methods of making l-ornithine phenyl acetate
AU2015353703B2 (en) 2014-11-24 2021-04-01 Ucl Business Plc Treatment of diseases associated with hepatic stellate cell activation using ammonia-lowering therapies
JP6990170B2 (ja) 2015-08-18 2022-01-12 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌ－オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも１つと組み合わせて用いる筋肉喪失の治療および予防
WO2017114686A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Nestec S.A. Method for determining fat free body mass
US10624869B2 (en) 2017-05-08 2020-04-21 Stanislaw R. Burzynski Methods for the treatment of recurrent glioblastoma (RGBM)
JP7126520B2 (ja) 2017-05-11 2022-08-26 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｌ－オルニチンフェニルアセテートを製造する方法
MX2019014975A (es) * 2017-06-12 2020-09-07 Burzunski Res Institute Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad leptomeningea.
US11344521B2 (en) 2017-06-12 2022-05-31 Burzynski Research Institute, Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal disease
CN116019798B (zh) * 2022-07-20 2024-03-12 中南大学湘雅二医院 苯乙酰谷氨酰胺在制备预防和/或治疗阿霉素所致心脏毒性的药物中的应用
CN116491472B (zh) * 2022-12-14 2024-07-26 上海交通大学医学院附属第九人民医院 苯乙酰谷氨酰胺在构建慢性创面动物模型中的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284647A (en) 1980-03-31 1981-08-18 The Johns Hopkins University Process for waste nitrogen removal
US4470970A (en) 1981-07-02 1984-09-11 Burzynski Stanislaw R Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease
US5244922A (en) * 1990-09-04 1993-09-14 Burzynski Stanislaw R Methods for treating viral infections
US5254587A (en) 1990-09-04 1993-10-19 Burzynski Stanislaw R Methods for treating AIDS
US5605930A (en) 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
US6013278A (en) 1996-05-14 2000-01-11 Burzynski Research Institute Liposomal antineoplaston therapies with markedly improved antineoplastic activity

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Publication number Publication date
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