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CN1917889A - 镓在治疗炎性关节炎中的用途 - Google Patents

镓在治疗炎性关节炎中的用途 Download PDF

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CN1917889A
CN1917889A CNA2004800417601A CN200480041760A CN1917889A CN 1917889 A CN1917889 A CN 1917889A CN A2004800417601 A CNA2004800417601 A CN A2004800417601A CN 200480041760 A CN200480041760 A CN 200480041760A CN 1917889 A CN1917889 A CN 1917889A
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CNA2004800417601A
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L·R·布卡骆
S·斯里达兰
K·阿拉奈尼
L·R·伯恩斯坦
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Titan Pharmaceuticals Inc
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Abstract

提供在治疗或预防炎性关节炎疾病如类风湿性关节炎中使用镓的方法。

Description

镓在治疗炎性关节炎中的用途
技术领域
本发明总的来说涉及炎性关节炎的治疗或预防。
背景技术
关节炎的字面含义是关节的炎症，关节炎能够引起疼痛、僵硬，有时引起关节内部或周围肿胀。关节炎的主要类型包括由磨损及损伤导致的骨关节炎和炎性关节炎，炎性关节炎由几种疾病状态组成，其范围从较轻的类型如“网球肘”和滑囊炎到致残的全身性病变类型如类风湿性关节炎。炎性关节炎的一般类型包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病关节炎和幼年型类风湿性关节炎。
所有这些风湿性疾病共同特征是与自身免疫相关的关节和肌肉骨骼痛及其相关的全身效应。异常的免疫反应引起关节周围组织的炎症，关节软骨的破坏以及支撑关节的韧带和肌腱的松弛。另外，持续的炎症也会导致滑膜增厚形成一种异常的、侵袭性的组织，也就是血管翳。所有这些过程导致关节周围软骨、软骨下骨，韧带和肌腱的破坏以及骨膜增殖形成异常骨来代偿骨的丢失，最终导致关节变形。
因为这些自身免疫性疾病本质上都是全身性的，所以其它组织和器官也会被累及。例如，发炎或增大的神经、淋巴结、巩膜、心包、脾脏、动脉和类风湿性小结都经常是这种疾病的一部分。另外，还包括肾、肺和心血管系统的潜在性病变。强直性脊柱炎是一种脊柱和骶髂关节(脊柱和盆骨的结合部位)的慢性炎症，也能够引起其它关节的炎症。系统性红斑狼疮或狼疮，是一种自身免疫性疾病，其中机体损伤自身的健康细胞和组织。幼年型类风湿性关节炎是与类风湿性关节炎相似的一种类型的关节炎，其累及青少年并最终导致关节发炎、肿胀，造成关节僵直和疼痛。据认为，导致这种疾病的原因在本质上也是自身免疫，但是其它方面了解甚少。然而，与患有类风湿性关节炎的成人不同，患有幼年型类风湿性关节炎的大多数儿童不会长时间患病和伤残并且能够具有健康的成年生活。由于幼年型类风湿性关节炎病因不明，所以常常将幼年型类风湿性关节炎称作幼年型原发性关节炎。
类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病；诱因不明，但遗传因素可能使类风湿性关节炎发病的风险增加。它是一种全身性疾病，一般同时累及机体两侧多关节和关节周围的滑膜。类风湿性关节炎的症状包括疼痛，僵硬以及手、腕、肘、足、踝、膝和/或颈部关节肿胀。随着时间的延长，炎症可以破坏关节组织。因此，医生一般推荐早期药物治疗，以控制病情并预防病情进展，因为病情加重可能导致永久性残疾。
麦芽酚镓(Gallium maltolate)和相关的羟基吡喃酮镓描述于Bernstein的美国专利5,258,376中。这些是口服的生物可利用的镓化合物，在许多种疾病包括癌症(Bernstein的美国专利6,087,354)、骨病(Bernstein的美国专利5,998,397)和传染病中具有广泛的临床应用潜力。已经安全实现了镓在动物模型和患者中的稳态血清水平以及良好的生物利用度，从而证实口服镓具有生物可利用性而且不引起不良的全身毒性反应。
已经显示，镓在一些自身免疫性疾病、炎性疾病、同种异体移植物排斥的体外和动物模型中具有抗炎活性和免疫调节活性。有资料提示，可能批准用镓治疗炎性关节炎、尤其是(但不限于)自身免疫为基础的关节炎如类风湿性关节炎、银屑病关节炎和狼疮的临床试验。Bernstein(1998)Pharmacol.Rev.50：665-682.
在Matkovic等人的专利5,175,006中叙述了镓化合物并且特别是硝酸镓在治疗关节炎中的用途。将硝酸镓皮下施用于类风湿性关节炎大鼠佐剂性模型。为了达到镓在血液中的治疗稳态浓度，经确定必需的施用剂量是每千克体重0.5-4mg硝酸镓。但是未明确指明所获得的稳态浓度。参见Matkovic等人，(1991)Curr.Ther.Res.50：255-267。
已经有许多商品化的产品应用于炎性关节炎的治疗。但是，仍然需要开发改良的治疗方法。例如，根据疾病的范围和严重程度，大多数类风湿性关节炎的治疗方法都包括多种处方药。类风湿性关节炎早期阶段的患者从应用比较缓和的非甾体抗炎药或环氧化酶2抑制剂开始，随着病情发展，其它更有效同时可能毒性更强的药物如类固醇或缓解疾病的抗风湿性药物被逐步使用。
因为类固醇和传统的缓解疾病的抗风湿性药物如细胞毒剂氨甲喋呤具有严重的副作用，所以非常希望降低患者对它们的依赖性。另外，新的生物制剂也有很多局限性，如与药物或代谢物相关的全身毒性、体重减轻、随着长期使用疗效降低、药物过敏反应、肝衰竭、葡萄糖耐受不良、高价格、缺乏保险责任范围等。这些治疗方法大多数不能治愈疾病，并且具有显著的潜在性副作用或其它不足。另外，许多已知的治疗方法需要花费数星期甚至数月时间才能显示出可测的治疗效果。
幸运的是，最近建立的关节炎和类风湿性关节炎动物模型，已经被应用于确定“潜在”治疗剂。参见Bendele等人(1999)Toxicologic Pathology27(1)：134-142和Bendele(2001)J.Musculoskel.Neuron.Interact.1(4)：377-385。然而，动物模型一般仅仅提供化合物的活性和毒性资料，而且许多具有缓解疾病能力的化合物在临床长期施用时常常导致无法接受的毒性。
所以，仍然有必要开发不具有当前治疗所伴随问题并且在长期施用时无毒的治疗炎性关节炎的方法。这些需要通过本发明的方法得以解决，其中可以相当快地(例如在几天之内)观察到镓在所达到的血清水平时的效果。
发明简述
本发明的一个方面涉及治疗炎性关节炎和风湿性疾病的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓，其中治疗有效量提供的镓的血清浓度在大约50-7000ng/ml范围内。
本发明的另一个方面涉及预防血管翳形成、骨膜增生、软骨破坏、脾肿大、肝肿大和因炎性关节炎所致骨吸收的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
附图简述
图1-8提供了来自实施例1的佐剂诱发性急性关节炎模型的资料。
图1和图2显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对踝关节炎症的影响，其中图1显示的是临床观察中踝关节的大体病理改变，图2显示的是踝关节炎症的组织学评分。评分越高表示肿胀和炎症的程度越严重。
图3显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对爪重的影响，爪重反映了关节的炎症和水肿。
图4显示的是骨破坏的组织学评分，评分越高表示骨吸收越严重。
图5显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对体重的影响。患关节炎的动物由于活动性降低影响进食，从而体重减轻。地塞米松对这种踝关节肿胀引起的体重减轻有负性影响，而镓具有有利的效果，虽然两者均可以减轻踝关节的炎症。
图6和图7显示的是口服麦芽酚镓形式的镓分别对肝重和脾重的影响。可以观察到关节炎诱发的肝重和脾重减轻与镓的剂量相关。
图8显示的是脾组织病理学评分。镓明显减轻脾的炎症，并阻止疾病进程中淋巴组织的萎缩。
图9-14提供了来自实施例1中链球菌细胞壁诱发的慢性关节炎模型的资料。
图9和图10显示的是分别通过临床和组织学评价口服麦芽酚镓形式的镓对踝关节炎症的影响。随着第一次再活化，在第12天时镓(300mg/kg)明显减轻肿胀。在第14天时的第二次再活化(疾病发作)，导致2天后肿胀达到峰值。用镓治疗的大鼠在疾病发作的2天内踝关节肿胀开始减轻，在疾病发作后的第6天观察到最大疗效。环孢霉素A没有作用。在组织学上，炎症评分具有剂量相关的抑制性。
图11显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对骨膜增生(新骨的异常形成)的剂量相关性影响。
图12显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对血管翳(滑膜的异常增生)的剂量相关性影响。
图13显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对软骨破坏的影响。
图14显示的是口服麦芽酚镓形式的镓对异常骨吸收(骨破坏)的影响。
发明详述
在讨论本发明更多的细节之前，将以下术语进行定义。除了以下的定义，此处使用的术语都有它们通常公认的含义。
术语“施用”指将药物组合物向患者递送从而导致镓存在于血液中的任何常规形式的施用。所施用剂量中被血流吸收的部分称作“可利用性部分”，并且可通过本领域已知的技术容易地确定，例如通过测量血清水平确定。
术语药物的“治疗有效”量意思是指混合物的足够的、无毒的剂量，以便在一个合理的疗效/风险率上达到预期效果。预期效果可以是病征、症状或病因的减轻或者生物系统中任何其它所希望的改变。治疗有效量尤其是指在施用后导致血清中镓浓度达到足以能够治疗或预防目的疾病状态的所施用镓化合物的量。预防疾病所必需的治疗有效剂量称作“预防有效量”。
术语“治疗剂”指在本发明方法中与镓共同施用的任何附加治疗剂。附加治疗剂可以通过任何途经或者以任何剂型施用。共同施用可以是同时的、交错重叠的或顺序施用。同时施用可以是单独施用或组合的剂量形式施用。在一个优选实施方案中，组合的剂量形式适用于口服施用。
如“治疗身体不适”中的术语“治疗”包括：(1)预防疾病，即避免疾病的任何临床症状，(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展或进程，和/或(3)缓解疾病，即导致临床症状减退。
如“对患者的治疗”中的术语“患者”旨在指罹患或倾向于罹患如此处所指定身体不适、病征或疾病的人类个体或其它哺乳动物。
术语“可药用”意思是指在生物学上或其它方面合乎需要的物质，即可将这种物质连同镓一起(以及任何附加治疗剂)施用于个体，而不会引起任何不良的生物效应或与包含其的药物组合物中的其它任何成分产生有害的相互影响。
“任选的”或“任选地”意思是指随后描述的情况可能发生或不发生，所以这种叙述包括该情况发生的情况或该情况不发生的情况。例如，对制剂中“选择存在的”添加物的叙述在此处包括含有添加物的制剂和不含添加物的制剂。
必须提出的是，此处和权利要求书中使用的单数形式“a”、“an”和“the”均包括单数和复数，除非另外在上下文清楚的指明。所以，例如提到的制剂中的“治疗剂”包括两种或更多种活性制剂，提到的“载体”包括两种或更多种载体等等。
药物组合物及施用方式
通过使用包含镓的药物组合物来实现本发明方法。镓的适宜形式包括醋酸镓、碳酸镓、枸橼酸镓、氯化镓、氟化镓、甲酸镓、硝酸镓、galliumoxylate、氧化镓和水合氧化镓、磷酸镓、酒石酸镓、吡多醛异烟碱酰腙镓(gallium-pyridoxalisonicotinoyl hydrazone)、三(8-羟基喹啉)镓(III)、3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物、N-杂环镓(III)络合物和聚醚酸镓盐络合物。
在本发明的一个实施方案中，镓是3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物。术语“3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物”指的是Ga3+(Ga(III))和3当量的阴离子形式的3-羟基-4-吡喃酮的电中性络合物，此络合物用分子式[Ga3+(py-)3]来表示，其中py-代表如下所定义的3-羟基-4-吡喃酮的阴离子形式。因为这种络合物在pH值保持在大约5到9范围内的水溶液中不以任何明显程度解离，所以在此溶液中这些络合物主要保持着电中性。
术语“3-羟基-4-吡喃酮”指式I化合物：
Figure A20048004176000091
其中R1、R2和R3独立地选自H和-C1-6烷基。-C1-6烷基可以是支链的或无支链的，但优选无支链的。适宜的-C1-6烷基包括但不限于例如甲基、乙基、异丙基和正丙基。优选的-C1-6烷基是具有1-3个碳原子的那些，尤其是甲基和乙基。优选单一取代，尤其是2-位或6-位取代，其中2-位取代是最优选的。术语“3-羟基-4-吡喃酮”所包含的代表性化合物如下描述。式I的非取代形式(R1、R2和R3为氢)被称为焦袂康酸。其中R2和R3为氢的式I化合物包括：3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮(R1为-CH3)和3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮(R1为-C2H5)，3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮也称作麦芽酚或落叶松酸而3-羟基-2-乙基-4-吡喃酮有时称作乙基麦芽酚或乙基焦袂康酸。这两种均在本发明的方法中优选使用，尤其是3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮。其中R1和R3为氢的式I化合物包括：3-羟基-6-甲基-4-吡喃酮(R2为-CH3)。术语“3-羟基-4-吡喃酮阴离子”指的是在上面式中所定义的化合物，其中已经去除了羟基质子以至于提供阴离子电荷形式的化合物。这些中性的3∶1镓络合物和它们的合成方法描述于Bernstein的美国专利6,004,951中。
优选的络合物包括但不限于例如麦芽酚与镓的3∶1络合物(其称作三(3-羟基-2-甲基-4H-吡喃-4-酸)镓或麦芽酚镓)和乙基麦芽酚与镓的3∶1络合物(称作三(3-羟基-2-乙基-4H-吡喃-4-酸)镓或乙基麦芽酚镓)。
在本发明的另一个实施方案中，镓是具有式II的N-杂环的镓(III)络合物：
其中R1选自氢、卤素和-SO3M(此处的M是金属离子)并且R2选自氢；或者R1为氯且R2为碘。代表性的金属离子包括钾和钠。这些N-杂环的镓络合物和它们的合成方法描述于Collery等人的美国专利5,525,598中。
在本发明的另一个实施方案中，镓是聚醚酸的镓盐络合物，例如3，6-二庚酸镓。这些盐类可以用类似于Dougherty等人的美国专利6,054,600和6,303,804中提到的方法合成。一种适宜的聚醚酸的镓盐络合物实例为式(III)化合物：
Figure A20048004176000101
一般地，聚醚酸具有分子式：CH3O(CH2CH2O)nCH2COOH，此处n是0至2之间的整数。镓络合物可以通过镓的醇盐和聚醚酸酐反应进行制备，此处的酐从其相应的聚醚酸制备。代表性的镓醇盐具有分子式：GA(OR)3，此处的R是取代和非取代的直链或支链C1-8烷基或芳基。代表性的聚醚酸酐包括3，6-二庚酸酐。
在本发明的另一个实施方案中，镓是三(8-羟基喹啉)镓(III)，其描述于Theil等人(1999)Relevance of tumor models for anticancer drugdevelopment，Contrib.Oncol.(Feibig和Burger编，Basel，Karger)和Coller等人(1996)Anticancer Res.16：687-692中。吡多醛异烟碱酰腙镓也是所关注的，其描述于Knorr等人(1998)Anticancer Res.18：1733-1738和Chitambar等人(1996)Clin Can Res.2：1009-1015中。
化合物可以以一般包含一种或多种常规可药用载体的剂量制剂经口服、肠胃外(包括皮下、静脉和肌内注射)、经皮、直肠、经鼻、经眼、含服、舌下、局部、阴道等施用。在一个优选的实施方案中，施用途径是口服且镓是口服的生物可利用形式，例如包括但不限于3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物或N-杂环的镓(III)络合物。
取决于预期施用模式，药物组合物可以是优选以适于单次施用精确剂量的单位剂量形式的固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、混悬剂、乳剂、软膏剂、洗剂等。一般来说，虽然镓无需与适当的药物载体结合，但组合物包含有效剂量的镓并且还额外包含其它的药物制剂、佐剂、稀释剂、缓冲液等。
实际剂量会取决于所施用的镓化合物而变化，并且对剂量进行选择以致于提供预先确定的每千克患者体重所需递送的镓(III)的量。例如，本发明的方法包括施用能提供大约0.1-20mg Ga(III)/kg、优选大约1-20mgGa(III)/kg并且更优选大约1-12mg Ga(III)/kg的镓化合物。
如上所述，此处的优选化合物是口服制剂，包括缓释口服剂型。对于口服剂型而言，镓从胃肠道递送进入血流，在酸性条件下(通常pH值为大约4或更低)发生部分解离。胃中可能存在这样的酸性条件。解离可能导致难吸收络合物的形成，同时产生游离羟基吡喃酮和镓离子。因此，为了保持口服递送的镓在胃肠道中为高度可吸收形式，将本发明的药物组合物进行配制成具有抑制该络合物在胃的酸性环境中解离的手段。抑制和防止该络合物在暴露于胃的酸性环境时解离的手段描述于例如Bernstein的美国专利6,004,951。适宜的组合物可包括缓冲剂，而抑制或防止解离的另外一种手段就是将药物组合物包封入直到到达个体的小肠才能溶解的材料中，例如本领域众所周知的肠溶片、颗粒剂或胶囊剂。
药物治疗方法
如上所述，本发明涉及通过施用镓来治疗和预防炎性关节炎和风湿性疾病的方法。本发明方法有效治疗的炎性关节炎的代表类型包括但不限于例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮。
本发明方法对于治疗原发和继发炎性关节炎特别有效，所述炎性关节炎包括但不限于例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、赖特尔综合征和肠病性关节炎。另外，本发明方法可用于治疗其它风湿性疾病，这些疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、系统性硬化症和硬皮病、多肌炎、皮肌炎、颞动脉炎、血管炎、多动脉炎、韦格纳肉芽肿病和混合性结缔组织病。还考虑了对这些疾病状态的预防性治疗。
因此，本发明的一个实施方案涉及通过向需要其的患者施用治疗有效量的镓来治疗炎性关节炎和风湿性疾病。治疗有效量提供了大约50-7000ng/ml范围的镓血清水平。见例如图1、2、9和10，其中可见镓减轻踝关节炎症。
存在许多与炎性关节炎相关的病理学状况。使用慢性关节炎模型进行的评价显示镓可以改善以下症状：骨膜增生，即异常的新骨形成(图11)；血管翳，即滑膜的异常增生，随后侵袭下面的软骨和骨(图12)；软骨破坏(图12)；脾肿大，即脾脏的增大(图7和8)；肝肿大，即由于肝细胞肥大或数量增多引起的肝脏增大(图6)；以及异常的骨吸收，即骨破坏(图14)。因此，本发明方法还涉及镓在预防血管翳形成、骨膜增生、软骨破坏、脾肿大、肝肿大和骨吸收中的用途。
在本发明的一个实施方案中，这些方法在施用后约60天内、优选的为约30天内、更优选的为约14天内且最优选的为约7天内出现镓的治疗效果。
优选地以单一剂量施用镓，但是可以在一天内以多次剂量施用。优选地在餐前至少1小时和餐后至少2小时施用镓，但是其它方案也是可以接受的。
任选地，可以预期包括附加活性制剂和镓。这种附加制剂包括但不限于例如非甾体抗炎药，例如但不限于扑热息痛、阿斯匹林、扶他林、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯芬那酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美汀、塞来昔布、罗非克西和伐地昔布；糖皮质激素，例如但不限于可的松、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松或去炎松；免疫抑制药，例如但不限于硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素(cyclorporine)和氨甲喋呤；改变病情抗风湿药，例如但不限于金化合物、羟氯喹、来氟米特、青霉胺或柳氮磺吡啶；和生物制剂，例如但不限于抗肿瘤坏死因子制剂和白介素-1受体拮抗药、阿达木单抗、anikinra、依那西普、英夫单抗和利妥希玛；及其组合。
应当理解，虽然已经结合优选的特定实施方案描述了本发明，但是以上描述及以下实施例旨在阐明本发明的范围而不是限制本发明的范围。其它方面、优点和改进对于本发明所属技术领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
提出以下实施例以便向本领域技术人员提供如何制造和使用本发明化合物的完全公开和描述，而不是旨在限制发明者所认为的其发明的范围。
尽量努力保证相关数值(如数量，温度等)的精确性，但是一些误差和偏差应当可以解释。除非另外指出，部分按重量计，温度是摄氏温度，且压力为大气压或近似大气压。购买的所有溶剂为HPLC级或试剂级，在适当情况下采用普通的技术分析溶剂和试剂的纯度。
实施例1
两种临床前动物模型用于检验口服镓对炎性多关节炎的疗效，两种模型分别是佐剂诱发性急性关节炎模型和链球菌细胞壁诱发的慢性关节炎模型。在两个研究中均使用雄性Lewis大鼠。模型详细描述于Bendele等人(1999)Toxicologic Pathology 27(1)：134-142和Bendele(2001)J.Musculoskel.Neuron.Interact.1(4)：377-385。
佐剂诱发性急性关节炎模型
材料和方法：对于佐剂诱发性急性关节炎模型，在研究的第0天，在尾基部向麻醉后雄性Lewis大鼠(麦芽酚镓组每组7只，正常对照组和地塞米松治疗对照组均每组4只)皮下注射100μl弗氏完全佐剂/类脂胺(FCA/LA)。在该模型中迅速发作(7天之内)的关节炎症状包括踝关节炎症、骨吸收和轻度软骨破坏。从注射佐剂前7天开始直到试验结束，每天强饲口服对照媒介物或麦芽酚镓(100或300mg/kg)进行预防性治疗。地塞米松治疗对照组动物每日口服施用一定剂量的地塞米松(0.1mg/kg)。研究过程中定期测量体重，以追踪药物对佐剂病进展诱发的体重减轻的影响，剂量大小随之调整。在肿胀开始之前但在全身性疾病建立之后(在佐剂注射后大约7天)，用测径器测量踝关节。每天测量踝关节直到佐剂注射后14天，此时将大鼠麻醉并无痛处死。最后一次给药后1小时收集血清用于定量镓。将后爪、肝脏和脾脏称重、固定并处理用于进行组织病理学评价。对佐剂性关节炎踝关节的炎症和骨吸收的评分为0-5(0＝正常；5＝严重)。利用类似于炎症评分的标准将脾的炎症变化、增加的髓外造血和淋巴萎缩评分为0-5。如通过踝关节测量和组织病理学评价(关节评分)所定量，主要的终末点是关节周围炎症和骨吸收。次要的终末点包括体重改变以及脾肿大和肝肿大的抑制。
结果：每日强饲口服100或300mg/kg的口服镓(作为悬浮于1％甲基纤维素中的麦芽酚镓递送)之后，结果显示：14天的重复施用对Lewis大鼠是安全的，没有显示出中毒病症；所获得的血清镓水平是剂量依赖性的；两种剂量均可以使临床的和组织学的踝关节炎症评分以及骨吸收评分明显降低；并且两种剂量均可以使肝脏和脾脏肥大明显减少，预示着症状减轻的开始。
数据示于图1-8。图1显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照和疾病对照)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的踝关节直径。对于治疗组结果表示为踝关节直径平均值±标准误(SE)。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图2显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的炎症评分。结果表示为评分的平均值±SE。分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图3显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的爪重。对于治疗组，结果表示为爪重(g)的平均值±标准误(SE)。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图4显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的骨吸收评分。结果表示为评分的平均值±SE。分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图5显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的体重。对于处理组，在所研究的多个时间时的结果表示为体重(g)的平均值±标准误(SE)。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图6显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的肝重。对于治疗组，结果表示为肝重(g)的平均值±的标准误(SE)。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图7显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的脾重。对于治疗组，结果表示为相对脾重(g/100g体重)的平均值±标准误(SE)。结果还用数字表示为与疾病对照组的差异百分数，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图8显示了用麦芽酚镓(GaM)、地塞米松或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的佐剂诱发性急性关节炎大鼠的脾组织病理学评分。结果表示为炎症、淋巴萎缩或髓外造血评分的平均值±SE。分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于正常对照组和地塞米松治疗组大鼠数量为n＝4，对于其它治疗组n＝7，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
总之，在佐剂诱发性关节炎急性模型中，以麦芽酚镓形式递送的口服镓是安全的，14天的每日施用后未观察到中毒病症。观察到了对佐剂诱发性关节炎症的明显的剂量依赖性保护。
链球菌细胞壁诱发的慢性关节炎模型
这是一种由多重复活的肽聚糖-多聚糖(PGPS)诱发的关节炎模型。在该模型中迅速发作(4-5天)的关节炎症状包括踝关节炎症、骨吸收和轻度软骨破坏。
材料和方法：将发展成链球菌(PGPS)细胞壁诱导性关节炎的雄性Lewis大鼠(每组12只)用麦芽酚镓(100、200或300mg/kg，口服，每日一次)或环孢霉素A(CSA，5-20mg/kg)进行预防性治疗，治疗从向踝关节关节内注射PGPS(第-14天)后1天开始，并持续14天(第0天)，此时通过静脉内注射(iv)PGPS诱发出全身再活化。继续治疗14天，第二次再活化动物(第14天)。在继续治疗一周后，结束对大鼠总计34天的给药。在第(-)13、(-)7、0、8、14和21天将大鼠称重，剂量大小随之调整。在第0、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20和21天测量右踝关节的直径。因为在第18天在左后爪观察到关节炎，所以在第18、20和21天额外测量左踝关节直径。获得所有大鼠的终末血液样品用于PK取样。关节评分：按照与急性关节炎研究类似的标准，将PGPS关节炎踝关节的炎症、血管翳、软骨破坏、骨吸收和骨膜骨增生评分为0-5(从正常到严重)。如通过踝关节的直径测量和组织病理学评价(关节评分)所定量，主要的终末点是关节周围炎症和骨吸收。
结果：从第-13天开始，每日强饲口服100、200或300mg/kg的口服镓(作为悬浮于1％甲基纤维素中的麦芽酚镓递送)之后，结果显示：35天重复施用100、200或300mg/kg麦芽酚镓形式的镓对Lewis大鼠是安全的，没有显示出中毒病症；在第0天首次再活化关节炎后，在口服300mg/kg镓治疗的动物中可见炎症的轻度抑制；第二次再激活后，所有口服镓治疗组动物的爪重和踝关节肿胀均降低。在较高的口服镓剂量效果最明显；并且关节组织病理学显示，对炎症、血管翳、软骨破坏和骨破坏的总评分具有剂量反应性抑制(20-45％)，预示着症状减轻的开始。
数据示于图9-14。图9显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(基线对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠踝关节直径。在研究中的不同时间时的结果表示为踝关节直径(英寸)的平均值±标准误(SE)。箭头指示PGPS诱导，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12。
图10显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠踝关节炎症的改善百分数。结果表示为与疾病对照组的差异百分数平均值±SE。结果还用数字表示为踝关节炎症评分，分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图11显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠的骨膜增生的改善百分数。结果表示为与疾病对照组的差异百分数平均值±SE。结果还用数字表示为骨膜增生评分，分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
图12显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠的血管翳的改善百分数。结果表示为与疾病对照组的差异百分数平均值±SE。结果还用数字表示为用血管翳评分，分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12。
图13显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠的软骨破坏的改善百分数。结果表示为与疾病对照组的差异百分数平均值±SE。结果还用数字表示为软骨破坏评分，分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12。
图14显示了用麦芽酚镓(GaM)、环孢霉素A或媒介物(正常对照组和疾病对照组)治疗的PGPS诱发的慢性关节炎大鼠的骨吸收的改善百分数。结果表示为与疾病对照组的差异百分数平均值±SE。结果还用数字表示为骨吸收评分，分值等级为：正常＝0，最小变化≤1，轻度变化≤2，中度变化≤3，明显变化≤4，严重变化＝5，对于基线对照组大鼠数量为n＝4，对于疾病对照组和治疗组大鼠数量为n＝12，*表示与疾病对照组相比p＜0.05。
总之，在链球菌细胞壁诱发的关节炎慢性模型中，口服麦芽酚镓形式的镓是安全的，在35天的每日施用后未观察到中毒病症。观察到了对血管翳，软骨破坏、骨膜增生和骨吸收的明显的剂量依赖性抗炎作用。
类风湿性关节炎研究中的镓血清水平
下表汇集了上述模型研究中的数据。所有的取样均在施用后1小时进行。
                                      表1
  模型   急性关节炎   慢性关节炎   急性关节炎   急性关节炎   急性关节炎
  研究编号   LATT-1   PG-PS/TT-1   LATT-2   LATT-2   LATT-2
  动物数量   4   12   4   4   4
  施用剂量   100mg/kg   100mg/kg   100mg/kg   300mg/kg   300mg/kg
  混悬液   溶液   1％MC   1％MC   1％MC   1％MC
  持续时间   14天   35天   14天   14天   14天
  预处理   1天   13天   1天   1天   7天
  实验终止前禁食   否   是   是   是   是
  每日施用前禁食   否   是   是   是   是
  镓血清浓度   平均值   652   2050   1346   3470   2964
SD   210   455   401   704   372

Claims (13)

1.治疗炎性关节炎和风湿性疾病的方法，包括向需要其的个体施用治疗有效量的镓，其中治疗有效量提供大约50-7000ng/ml范围的血清镓水平。
2.权利要求1所述的方法，其中炎性关节炎选自类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、赖特尔综合征和肠病性关节炎。
3.权利要求1所述的方法，其中风湿性疾病选自系统性红斑狼疮、系统性硬化症和硬皮病、多肌炎、皮肌炎、颞动脉炎、血管炎、多动脉炎、韦格纳肉芽肿病和混合性结缔组织病。
4.权利要求1所述的方法，其中镓选自醋酸镓、碳酸镓、枸橼酸镓、氯化镓、氟化镓、甲酸镓、硝酸镓、gallium oxylate、氧化镓和水合氧化镓、磷酸镓、酒石酸镓、吡多醛异烟碱酰腙镓、三(8-羟基喹啉)镓(III)、3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物、N-杂环镓(III)络合物和聚醚酸镓盐络合物。
5.权利要求1所述的方法，其中镓口服施用。
6.权利要求5所述的方法，其中镓是3-羟基-4-吡喃酮以3∶1与镓络合的中性络合物。
7.权利要求5所述的方法，其中镓是N-杂环镓(III)络合物。
8.权利要求5所述的方法，其中镓是聚醚酸镓盐络合物。
9.防止血管翳形成的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
10.防止骨膜增生的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
11.防止软骨破坏的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
12.防止脾肿大的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
13.防止炎性关节炎所致骨吸收的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的镓。
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