CN1190971A - 三环性苯并氮杂䓬化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了下述通式(Ⅰ)表示的苯并氮杂䓬化合物及药理学上允许的盐。该化合物具有抗过敏作用,可用于治疗和预防支气管哮喘、湿疹、荨麻疹、过敏性胃肠损害或过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等。式中,R表示氢原子、取代C<sub>1—6</sub>烷基或保护基,R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>表示氢原子、羟基、取代C<sub>1—4</sub>烷基、取代C<sub>2—12</sub>链烯基、取代C<sub>2—12</sub>烷氧基或取代氨基。
Description
发明领域
本发明涉及具有抗过敏作用的三环性苯并氮杂化合物以及含有至少一种该化合物作为有效成分的药物组合物，该药物组合物可用于过敏疾病的治疗和预防。本发明还涉及用于制备该化合物及药物组合物的中间体及中间体的制备方法。
背景技术
近年来已经清楚地知道由免疫反应等各种刺激引起的过敏反应包括以2种：也就是刺激后立即发生的即时型反应和经过数小时后发生的迟发型反应(例如参照“Late Asthmatic Response”，P.M.O byrne，J.Dolovichand F.E.Hargreave，Am.Rev.Respir.Dis.，1987；136：740-751)。特别对于后者的反应的控制已经开始受到重视。
临床上对于迟发型反应的过敏症状充分有效的药物很少，迫切期待开发一种对即时型反应和迟发型反应二者均具有优良治疗效果的药物。
以前，作为抑制过敏的即时型反应和迟发型反应的代表性药物已知有色甘酸钠。该药物经口给药无效，临床给药采用吸入给药法。但是，吸入给药法对于婴幼儿，儿童给药困难，且因为吸入刺激的原因很难对敏感的患者连续使用。
从这样的背景出发，迫切期待开发一种能同时抑制过敏反应的即时型反应和迟发型反应的、可口服给药的、有效性优良的药物。
近年对抗过敏药和哮喘治疗药的研究中，有报告的有含七员环的三环化合物。例如有二苯并氧杂七环衍生物(特开昭63-10784号、特开平5-78292号、chemical and pharmaceatical.balletin，39卷10号2724-2728页、同2729-2733页(1991年))、二苯并oxazepine衍生物(特开平3-184963号、特开平4-211071号、特开平5-65257号、欧洲专利EP5180720号)、及二苯并环庚烯衍生物(WO/93-13068号)。
另外也有将含有杂环的化合物作为抗过敏剂的报告。例如有二苯并氧杂七环并吡啶衍生物(欧洲专利EP 515158号)、苯并环庚噻吩衍生物(特开平3-294277号、特开平4-226916号)、苯并环庚吡啶衍生物(特开平5-59040号)、三唑并苯并氧杂七环衍生物(Journal of Chemical Research(S)、400-401页(1984年))，以及噻吩并(吡唑并、噻唑并)苯并thiazepine衍生物(欧洲专利EP 547705号)等。
其中的一些具有中枢性或循环系统副作用，而且存在着要将镇静、抗抑郁、抗不安等中枢性作用或降血压、抗血栓作用等对循环系统的作用与抗过敏作用分开的问题。在这些具有类似结构的化合物中，盐酸赛庚啶等作为抗过敏药很少有上市。
其他类似的化合物还可以举出，作为HIV-1逆转录酶阻碍剂的吡啶并苯并oxazepine衍生物(特开平4-178390号)，作为抗抑郁药的三唑并苯并oxazepine衍生物(Journal of heterocyclic chemistry，22卷，1693-1701页(1985年))以及作为抗精神病药的三唑并苯并二氮杂衍生物(Journalof Medicinal chemistry，32卷，10号，2375-2381页(1989年))等。
如上所述，目前非常希望开发一种能同时抑制过敏反应的即时型反应和迟发型反应的、可口服的、而且有效性优良的药物。
作为上述要求的化合物，本发明人等先前已经报告了含有三唑环的三环性苯并氮杂化合物(WO 95/18130号)。
发明概述
本发明人等合成了新的三环性苯并氮杂化合物，并发现了该化合的具有优良的抗过敏作用。此外，本发明人等还发现了用于合成该新化合物的中间体化合物。
因此，本发明的目的在于提供一种新的三环性化合物，该化合物具有新型的抗过敏作用且可以口服。
另外，本发明的目的还在于提供用于合成上述具有抗过敏作用的化合和折重要的中间体化合物。
本发明的三环性苯并氮杂化合物是由下述通式(I)表示的三环性苯并氮杂化合物及其药理学上允许的盐，
上式中，R表示以下的(a)～(c)中之一： (1)
(a)氢原子；
(b)苄基，该苄基可以被卤原子、羟基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
(c)三唑的保护基；
另外，R1、R2、R3可以相同或不同，表示以下(a)～(g)中之一：
(a)氢原子；
(b)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、或C1-4烷氧基取代；
(c)可以被保护的羟基；
(d)C2-12链烯基，该链烯基可以被下述的(1)或(2)取代：
(1)基团-CONR4R5
其中R4和R5相同或不同，表示
(i)氢原子、
(ii)苯基
该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基(该烷基可以被C1-4烷基取代，也可以被含有1个或2个氮原子的饱和5-7员杂环取代)、C1-4烷氧基、或羧基取代、或
被含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环))、
(iii)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环)、或
(2)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和的5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合成二环；
(e)C1-12烷氧基，该烷氧基可以被下述的(1)或(2)取代：
(1)氨基，该氨基可以被C1-4烷基、酰基、或含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他的环缩合成二环)，此外，该氨基的氮原子也可以成为环的一部分形成饱和5-7员杂环、或
(2)基团-CONR6R7，其中R6和R7相同或不同，表示：
(i)氢原子、或
(ii)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代；
(f)基团-NR8R9，其中R8和R9相同或不同，表示下列的(1)-(5)：
(1)氢原子、
(2)C1-4烷基、
(3)基团-COR10，其中R10表示：
(i)氢原子、
(ii)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、
(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-6烷氧基取代，其中烷氧基可以被苯基取代、
(4)基团-CO2R11，其中R11表示：
(i)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、
(ii)苯基C1-4烷基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或
(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或
(5)基团-SO2R12，其中R12表示：
(i)C1-10烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、氧基、C1-4烷氧基或环烷基取代、
(ii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、也可与其他环缩合成二环；
(g)基团-(CH2)p-CONR13R14，其中R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)：
(1)氢原子、
(2)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代、
(3)R13和R14与和它们结合的氮原子一起形成的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以含有1个以上的氧原子、氮原子或硫原子，或与其他的环缩合成二环、或
(4)含有1个或2个氧原子、氮原子或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环、
P表示1-6的整数；
另外，R1、R2和R3中的任意2个也可以一起表示基团-O-(CH2)q-，其中q表示1-4的整数。
本发明的用于治疗和预防过敏疾病的药物组合物含有上述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的盐作为有效成分。
上述通式(I)表示的化合物不仅可以抑制过敏反应的即时型反应，也抑制迟发型反应。此外，该化合物经口给药可以显示作用，其作用持久，与现有的抗过敏药相比非常优良。
此外，本发明的用于合成上述式(I)化合物的中间体化合物是由下述通式(II)、(III)和(IV)表示的化合物或其盐。
也就是说，本发明的通式(II)表示的化合物是由下式表示的物质及其盐，
式中，R、R1、R2和R3与通式(I)中定义相同，R15表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、或羧基的保护基。
此外，本发明的通式(III)表示的化合物是由下式表示的化合物及其盐，
式中，R、R1、R2和R3与通式(I)中定义相同，R15与通式(II)中定义相同。
另外，本发明的通式(IV)表示的化合物是由下式表示的化合物及其盐，
式中，R、R1、R2和R3与通式(I)中定义相同，R15与通式(II)中定义相同。发明具体说明通式(I)的化合物
本说明书中，基团或基团的一部分的烷基，特别是作为“C1-6烷基”、“C1-4烷基”、或“C2-12链烯基”、“C1-12烷氧基”、“C1-4烷氧基”的一部分的“烷基”，可以是直链也可以是支链的。本说明书中所说卤原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
上述通式(I)中的R表示(a)-(c)中任一种。(b)的苄基的苯环上的1个以上的氢原子可以被卤原子、羟基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代。优选如4位上取代的羟基、C1-4烷氧基等。R的优选具体例有苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-羟基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基等。
该R也可以表示三唑的保护基。该保护基例如可以举出苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基、3，4-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基等。
通式(I)中R1、R2和R3独立地表示上述(a)-(g)中任-种。
作为上述(C)的羟基的保护基，例如可以举出乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、3-氧代丁酰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基等。
(d)的C2-12链烯基优选C2-6链烯基，更优选C2-4链烯基，最优选乙烯基。该链烯基的1个以上的氢原子可以被下列的(1)或(2)取代：(1)基团-CONR5R6或(2)含有1个以上的氧原子、氮原子、硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环。
上述(1)基团-CONR4R5中R4和R5相同或不同，表示：(i)氢原子、(ii)苯基或(iii)含有1个以上氧原子、氮原子、硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环。
其中该(ii)苯基上的1个以上的氢原子可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、羧基取代。该苯基优选例如2-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羧基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基等。
作为上述(2)含有1个以上氧原子、氮原子、硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环，优选例如2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基。该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，具体例可以举出被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基，该杂环可与其他环缩合成二环，例如有与苯基缩合的2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、2-喹啉基、2-吡喃基。
上述(e)C1-12烷氧基优选C2-6烷氧基，更优选C2-4烷氧基。该烷氧基可以被(1)氨基或(2)基团-CONR6R7取代。
上述(1)氨基上的1个以上的氢原子可以被C1-4烷基、酰基、或含有1个以上的氧原子、氮原子或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代。该氨基的氮原子也可以成为环的一部分形成饱和5-7员杂环。该杂环优选例如吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。该杂环也可以含有取代基，具体例可以举出C1-4烷基和苯基C1-4烷基。更具体的可以举出被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代的吗啉代基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。
上述(2)基团-CONR6R7中R6和R7相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基。其中的烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代。杂环优选例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基。
上述(f)基团-NR8R9中R8和R9相同或不同，可以被下列(1)-(5)取代：(1)氢原子、(2)C1-4烷基、(3)基团-COR10、(4)基团-CO2R11、(5)基团-SO2R12。
上述(3)基团-COR10中，R10表示：(i)氢原子、(ii)C1-4烷基、(iii)苯基。其中(iii)苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、C1-6烷氧基取代。该C1-6烷氧基可以被苯基取代。
上述(4)基团-CO2R11中，R11表示：(i)C1-4烷基、(ii)苯基C1-4烷基、(iii)苯基。其中(i)C1-4烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、环烷基取代，具体例有甲基、乙基、烯丙基、苄基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基。该(iii)苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代。
上述(5)基团-SO2R12中，R12表示C1-10烷基或苯基，优选例有甲基、乙基、叔丁基、环己基、10-(2-氧基)冰片基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基。
上述(g)基团-(CH2)p-CONR13R14中，R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)：(1)氢原子、(2)C1-4烷基、(3)R13和R14与和它们结合的氮原子一起形成的饱和或不饱和5-7员杂环、(4)含有1个或2个氧原子、氮原子或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环。
上述(2)C1-4烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子或硫原子的饱和5-7员杂环取代。这样的烷基例如有2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-糠基。
上述(3)的R13和R14和与它们结合的氮原子一起形成的饱和或不饱和5-7员杂环可以含有1个以上的氧原子、氮原子或硫原子，或与其它的环缩合成二环。优选的杂环(基)例如有1-哌啶基、1-哌嗪基、N-甲基-1-哌嗪基、吗啉代基、琥珀酰基、吲哚基、4-甲基吲哚基、5-甲基吲哚基、异吲哚基、邻苯二甲酰基、4-甲基邻苯二甲酰基、1，1-二氧代-2-苯并噻唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2-甲氧基羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶环(基)。
作为上述(4)含有1个或2个氧原子、氮原子或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环，例如有2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基。
上述p为1-6的整数，优选为1-4，最优选为2。
本发明的化合物中存在来自三唑环的互变异构体和来自取代基的链烯基的顺-反异构体，任何一种异构体及其混合物也包含在本发明中。
本发明的通式(I)的化合物的优选化合物组是R为氢原子、R1、R2和R3为氢原子、取代或非取代C1-6烷基、取代或非取代C2-12链烯基、取代或非取代C1-12烷氧基、或氨基的化合物组。
更具体的优选化合物组如下：
R为氢原子，R1、R2和R3为氢原子或取代C1-4烷基的化合物组；
R为氢原子，R1、R2、R3为氢原子或取代C1-12烷氧基的化合物组；
R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子、取代C1-4烷基、取代C2-12链烯基、或取代C1-12烷氧基的化合物组；
R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C1-4烷基的化合物组；
R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C2-12链烯基的化合物；
R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C1-12烷氧基的化合物组；
R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子、取代C1-4烷基、或取代C1-12烷氧基的化合物组；
R、R1和R3为氢原子，R2为取代C1-4烷基的化合物组；
R、R1和R3为氢原子，R2为取代C2-12链烯基的化合物组；
R、R1和R3为氢原子，R2为取代C1-12烷氧基的化合物组；
R、R1和R3为氢原子，R2为取代或非取代氨基的化合物组；
R、R2和R4为氢原子，R1和R3为取代C1-4烷基的化合物组。
特别优选的化合物的具体例如下：
7-(2-(N-(2-羧基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N，N-双(2-吡啶基甲基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(1，2，3，4-四氢2-异喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-(4-苄基哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(N，N-双(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-乙酰胺基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-异丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-异丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7，8-二异丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7，8-亚甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-(4-甲氧基苯酰氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-羟基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、及
7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂。
本发明的化合物可以形成其药理学上允许的盐。这种盐可以列举医学上允许的非毒性盐，如钠盐、钾盐、钙盐等碱金属盐或碱土金属盐，氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等低级烷基磺酸盐，苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐和谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等。
通式(II)、(III)和(IV)的化合物
本发明的通式(II)、(III)和(IV)的化合物在通式(I)的化合物的合成中作为中间体有用。
这些通式中，R、R1、R2和R3与对应的通式(I)的化合物中的R、R1、R2和R3基本相同，因此，在通式(I)的化合物的说明中举出的R、R1、R2和R3的优选例也同样适合通式(II)、(III)和(IV)中。
另外，通式(II)、(III)、(IV)中的R15表示氢、C1-6烷基、或羧基。其中该C1-6烷基可以被取代，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环己基、苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、烯丙基。
通式(I)的化合物的合成
本发明的化合物可以采用与WO 95/18130号中公开的反应工序式(A)同样的方法，按下述方案合成。
式中R、R1、R2、R3和R15与上述定义相同，通式(II)的化合物的合成
通式(II)的化合物可以将取代2-硝基苯甲醛化合物(V)作为起始原料来合成。首先使化合物(V)与用丙炔酸酯按常法制备的丙炔酸酯的碱金属盐在与反应无关的溶剂中(如四氢呋喃)反应，得到化合物(VI)。反应优选在-78-0℃温度下进行0.1～1小时。然后使化合物(VI)与叠氮化物(VII)：R-N3在与反应无关的溶剂中(如甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二噁烷、或其混合物)中进行反应，得通式(II)的化合物。反应优选在30-110℃下进行5-24小时。
叠氮化合物(VII)的制备例如可以按照以下方法进行：J.R.E.Hooverand A.R.Day(J.Amer.Chem.Soc.，78，5832(1956))、D.R.Buckleand C.J.M.Rockell(J.Chem.Soc.Perkin I，1982，627)、B.Loubinoux，J.L.Colin and S.Tabbache(J.Heterocyclic Chem.，21，1669(1984))、I.F.Cottrell，D.Hands，P.G.Houghton，G.R.Humphrey and S.H.B.Wright(J.Heterocyclic Che.，28，301(1991))。作为与上述化合物(V)反应的丙炔酸酯的碱金属盐的碱金属例如可以举出锂、钠、钾等，优选锂。
此处得到的通式(II)的化合物是与三唑部分有关的异构体(R的位置异构体)的混合物，可以不经分离而直接用于下面的反应。
作为起始原料的2-硝基苯甲醛化合物(V)，例如可以按照下列方法制备：A.D.Batcho and W.Leimgruber(美国专利第3,976,639号(1976)、美国专利第3,732,245号(1973))，R.D.Clark and D.B.Repke(Heterocycles，22，195(1984))，M.G.Vetelino and J.W.Coe Tetrah.Lett.35，219(1994))。通式(IV)的化合物的合成：
氧化上述通式(II)的化合物得到化合物(III)，再利用还原反应得到通式(IV)化合物。氧化反应除了可以利用金属氧化剂进行外，还可以采用接触空气氧化、有机氧化。优选在二氯甲烷溶液中(室温)利用二氧化锰进行的氧化，或在二氯甲烷溶液中使用二甲亚砜进行的氧化(如二甲亚砜-草酰氯-三乙胺系，-78-25℃)。
可以在化合物(III)的阶段分离与三唑部分有关的异构体(R的位置异构体)的混合物，但也可以不经分离一直将反应进行到通式(I)的化合物。
然后还原化合物(III)即可得到通式(IV)的氨基化合物。该还原反应可以利用催化还原如使用镍催化剂、钯催化剂进行。溶剂可以采用乙酸、乙酸乙酯、乙醇等醇溶剂、二噁烷、四氢呋喃、水等，单独或混合使用。也可添加盐酸、硫酸、高氯酸等促进反应。还原反应也可以利用使用铁、锌等金属的方法进行。通式(I)的化合物的合成：环化反应：
将通式(IV)的化合物进行环化反应，并根据需要进行脱保护反应，可以得到通式(I)的化合物。
将通式(IV)的化合物在与反应无关的溶剂(如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇或这些的混合物)中，使用氢化钠、甲醇钠、氢化钾、叔丁醇钾等碱，在0-100℃(如在甲醇中使用甲醇钠时为20-50℃)下，反应1-48小时，通常为2～24小时，可以得到通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物的三唑被保护时利用下述文献中记载的常用方法进行脱保护反应，例如有D.R.Buckle and C.J.M.Rockell(J.Chem.Soc.Perkin I，1982，627)、F.E.Nielsen and E.B.Pedersen(J.Heterocyclic Chem.，22，1693(1985))。在保护基R为苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、苄氧基甲基、三甲基甲硅烷基时，可以单独使用稀盐酸、稀硫酸等无机酸、或乙酸、三氟乙酸等有机酸，或者将酸用与反应无关的溶剂(如二氯甲烷、甲苯等)稀释，使酸作用于化合物(I)以除去保护基，得到通式(I)(R＝H)的化合物。
上述反应工序式中，当在R1、R2和R3的取代基是被保护的氨基、羟基或羰基时，或在该取代基上具有被保护的氨基、羟基或羰基时，可以根据需要在适当的反应工序中，优选在除去三唑的保护基的反应工序前后，进行脱保护反应，得到通式(I)的化合物。此时，根据氨基、羟基或羰基的保护基类型或是根据反应工序的需要，适当选择脱保护试剂，按常法进行脱保护反应。
另外，被脱保护后的氨基、羟基或羰基可以通过单独或组合使用下述的反应来得到目的产物也就是通式(I)的化合物，这些反应包括：烷基化反应、酰基化反应、磺化反应、醚化反应、增碳反应(碳链延长)、氧化反应、还原反应、水解反应等。
上述合成的通式(I)化合物可采用下列常用纯化方法进行纯化，如重结晶、再沉淀、溶剂提取、硅胶柱色谱法、吸附树脂柱层析法等。化合物的用途/药物组合物。
通式(I)表示的化合物具有抗过敏作用。因此本发明化合物可以用于过敏痢疾的治疗和预防。具体地说，本发明化合物可以用于包括人在内的动物的下列疾病的治疗药，这些疾病包括支气管哮喘、湿疹、荨麻疹、过敏性胃肠障碍、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等。
以本发明的通式(I)化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的药物组合物，可以采用口服或非口服给药(如吸入给药、点鼻、点眼、皮下给药、静注、肌注、直肠给药和经皮给药等)，优选口服给药。作为药剂可以采用适于口服或非口服给药的各种剂型，对人及人以外的动物使用。
根据用途的不同可以制成下列任意一种制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、细粒剂、糖衣片、糖浆剂、乳浊剂等口服制剂，吸入剂、点鼻剂、点眼液等外用液体制剂，静注和肌注等注射剂，直肠给药剂，油脂性栓剂，水溶性栓剂，软膏等涂敷剂等。
这些制剂可以使用以下各种添加剂按常法制造，这些添加剂包括赋形剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、保存剂、助溶剂、防腐剂、矫味矫臭剂、无痛化剂、稳定剂等。作为可以使用的无毒性的上述添加物，例如可以举出乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明胶、碳酸镁、合成硅酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、橄榄油、丙二醇、聚乙二醇、糖浆、凡士林、甘油、乙醇、柠檬酸、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠等。
药剂中的本发明化合物含量因剂型而异，但通常为组合物的1-70重量％，优选为5-50重量％。制剂方法的具体例如后述的制剂例所示。用于治疗和预防过敏疾病的给药量取决于用法、患者年龄、性别、症状程度等，成人每日用量通常为约0.1-2000mg，优选5-400mg左右，每日1次或分成几次给药。
实施例
通过以下的实施例和药理试验例详细说明本发明的化合物。
以下实施例的NMR值，是通过400MHzNMR测定的值，以TMS为基准的δ值(ppm)来表示。实施例17-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在含有国际公开公报WO95/18130的实施例42(b)中记载的7-(2-羧基-(E)-乙烯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑[4，5-c][1]苯并氮杂(206mg，0.509mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，室温下加入三丁胺(0.13ml，0.546mmol)与、2-氯-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐(168mg，0.560mmol)与、3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(99mg，0.668mmol)与、2-氨基苯甲酸甲酯(0.1ml，0.773mmol)。室温下搅拌11.5小时后，再加入三丁胺(0.18ml，0.756mmol)与、2-氯-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐(241mg，0.804mmol)与、3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(129mg，0.871mmol)与、2-氨基苯甲酸甲酯(0.13ml，1.00mmol)，搅拌11.5小时。将反应溶剂减压蒸馏后，过滤析出的沉淀，用甲醇以及水洗涤后干燥，得到黄色结晶状粉末1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(N-(2-甲氧基羰基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(54mg，19.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.72(3H，s)，3.89(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.03(1H，d).7.2～7.4(1H，m)，7.30(2H，d)，7.57(1H，d)，7.64～7.70(2H，m)，7.78(1H，s)，7.94～7.97(1H，m)，8.20～8.30(1H，m)，8.36～8.39(1H，m)，10.97(1H，brs)，11.38(1H，brs).SIMS：m/z 538(M++1).(b)在含有由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(N-(2-甲氧基羰基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(54mg，0.10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，室温下加入1N氢氧化水溶液(0.22ml，0.22mmol)。在室温下搅拌1小时后，再加入1N氢氧化钠水溶液(0.1ml，0.1mmol)，室温下搅拌29小时。在反应液中加入1N的盐酸水溶液使溶液呈酸性后，减压后蒸馏溶剂，用甲醇洗涤后干燥，得到7-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂。
然后在该化合物中加入三氟乙酸(4ml)与苯甲醚(1ml)，在70℃下搅拌10分钟。减压蒸馏去反应溶剂后，将生成的沉淀用二乙醚洗涤。将沉淀溶解在氢氧化钠水溶液中，用迪阿翁离子交换树脂HP20(水∶丙酮＝10∶1)精制，得到无色粉末的标题化合物：7-(2-(N-(2-羧苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的钠盐(14.8mg，33.1％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.75(1H，d)，6.95～7.00(1H，m)，7.27～7.32(1H，m)，7.46～7.53(1H，m)，7.50(1H，d)，7.79(1H，s)，7.99～8.02(1H，m)，8.29～8.32(1H，m)，8.56～8.59(1H，m)，10.65(1H，brs).实施例24(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在含有国际公开公报WO95/18130的实施例7中记载的1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-甲氧基羰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑[4，5-c][1]苯并氮杂(223.4mg，0.534mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液(2ml，2mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸调成酸性后，减压下馏去溶剂。将生成的沉淀用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到7-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(168.3mg，75.3％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.58(2H，t).2.87(2H，t)，3.70(3H，s)，5.99(2H，s)，6.89(2H，d)，7.19(1H，d)，7.27(2H，d)，7.40(1H，s)，8.09(1H，d)，11.28(1H，brs)，12.23(1H，brs).SIMS：m/z 406(M+).(b)在含有由上述(a)得到的7-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(98mg，0.241mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入2-(氨甲基)吡啶(38μl，0.369mmol)与、1-羟基苯并三唑(66mg，0.488mmol)与、N-甲基吗啉(33μl，0.300mmol)与、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(58mg，0.303mmol)。在室温下搅拌14小时后，减压馏去溶剂。将生成的沉淀用乙酸乙酯洗涤后干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(92mg，76.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.5～2.55(2H，m)，2.72～2.93(2H，m)，3.70(3H，s)，4.32(2H，d)，6.01(2H，s)，6.90(2H，d)，7.06～7.09(1H，m)，7.17～7.19(2H，m)，7.28(2H，d)，7.36(1H，s)，7.55～7.60(1H，s)，8.06～8.10(1H，m)，8.42～8.48(2H，m)，11.27(1H，brs).SIMS：m/z 497(M++1).(c)在由上述(b)得到的1-(4-甲氧基苄基)-(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(92mg，0.185mmol)中，加入三氟乙酸(3ml)，在70℃下搅拌10分钟。减压馏去溶剂后，干燥生成的沉淀，得到黄色结晶状粉末的标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的三氟乙酸盐(62.1mg，68.4％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.56(2H，t)，2.92(2H，t)，4.41～4.43(2H，m)，7.19～7.23(1H，m)，7.31～7.34(1H，m)，7.40～7.48(1H，s)，7.42～7.45(1H，m)，7.88～7.93(1H，m)，8.20～8.23(1H，m)，8.57～8.60(2H，m)，11.33(1H，brs).SIMS：m/z 377(M++1).以下实施例3至实施例8中所示的化合物，是通过使用与实施例2中2-(氨基甲基)吡啶相当的化合物作为替代，再使用7-(2-羧基)乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂，按与实施例2相同的反应合成而得到的。实施例34(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(43mg，69.9％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.7～3.0(4H，m)，2.83(6/5H，s)，3.02(9/5H，s)，3.70(6/5H，s)，3.71(9/5H，s)，4.58(6/5H，s)，4.64(4/5H，s)，5.99(4/5H，s)，6.00(6/5H，s)，6.88～6.91(2H，m)，7.12～7.41(6H，m)，7.67～7.72(3/5H，m)，7.72～7.77(2/5H，m)，8.03～8.92(1H，m)，8.45～8.50(3/5H，m)，8.52～8.54(2/5H，m)，11.23(2/5H，brs)，11.27(3/5H，brs).EIMS：m/z 510(M+).(b)标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的三氟乙酸盐(36.2mg，48.8％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.7～3.0(4H，m)，2.84(6/5H，s)，3.06(9/5H，s)，4.64(6/5H，s)，4.67(4/5H，s)，7.2～7.5(4H，m)，7.75～7.95(1H，m)，8.1～8.3(1H，m)，8.5～8.6(1H，m)，11.28(2/5H，brs)，11.32(3/5H，brs).SIMS：m/z 391(M++1).实施例47-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(67mg，54.1％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96(6/5H，t)，1.07(9/5H，t)，2.68～2.96(4H，m)，3.35～3.42(2H，m)，3.70(2/5H，s)，3.71(3/5H，s)，4.55(3/5H，s)，4.62(2/5H，s)，5.99(2/5H，s)，6.00(3/5H，s)，6.90(2H，d)，7.10～7.15(2H，d)，7.20～7.30(4H，m)，7.41(3/5H，s)，7.34(2/5H，s)，7.63～7.76(1H，m)，8.03～8.10(1H，m)，8.46～8.48(3/5H，m)，8.51～8.54(3/5H，m)，11.23(2/5H，brs)，11.27(3/5H，brs).SIMS：m/z 525(M++1).(b)标题化合物7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的三氟乙酸盐(29.2mg，44.0％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(6/5H，t)，1.11(9/5H，t)，2.66～2.97(4H，m)，3.32(4/5H，q)，3.44(6/5H，q)，4.64(6/5H，s)，4.65(4/5H，s)，6.95～7.49(4H，m)，7.79～7.84(2/5H，m)，7.92～7.97(3/5H，m)，8.16～8.23(1H，m)，8.56～8.61(1H，m)，11.29(2/5H，brs)，11.32(3/5H，brs).SIMS：m/z 405(M++1).实施例54(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基))氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基))氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(41.6mg，54.9％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.81～2.96(4H，m)，3.70(3H，s)，4.59(2H，s)，4.72(2H，s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，d)，7.14～7.37(8H，m)，7.28(2H，d)，7.64～7.74(2H，m)，8.04～8.07(1H，m)，8.44～8.54(2H，m)，11.24(1H，s).SIMS：m/z 588(M++1).(b)标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的二(三氟乙酸盐)(44.9mg，91.2％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.83～2.90(4H，m)，4.71(2H，s)，4.85(2H，s)，6.81～6.84(1H，s)，7.08～7.11(1H，m)，7.15(1H，d)，7.3～7.5(3H，m)，7.82～7.87(1H，m)，7.96～8.01(1H，m)，8.17(1H，d)，8.60～8.65(2H，m)，11.29(1H，brs).SIMS：m/z 468(M++1).实施例67-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)7-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(98.8mg，75.8％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.68～2.96(6H，m)，3.62～3.68(2H，m)，3.71(3H，s)，4.53(8/9H，s)，4.59(10/9H，s)，6.00(2H，s)，6.87～7.40(10H，m)，8.00～8.03(4/9H，m)，8.06～8.09(5/9H，m)，11.19(4/9H，brs)，11.24(5/9H，brs).SIMS：m/z 522(M++1).(b)标题化合物7-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(80.5mg，quant.)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.70～2.97(6H，m)，3.4～3.8(2H，m)，4.57(8/9H，s)，4.60(10/9H，s)，6.81～7.28(5H，m)，7.44(5/9H，s)，7.39(4/9H，s)，8.13～8.22(1H，m)，11.26(4/9H，brs)，11.30(5/9H，brs).SIMS：m/z 402(M++1).实施例77-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)1-甲氧基苄基-7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(128.5mg，87.8％)5-c][1]ベンゾアゼピン(128.5mg，87.8％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.6～3.0(6H，m)，3.1～3.3(2H，s)，3.71(3H，s)，3.72(15/9H，s)，3.79(12/9H，s)，4.45(8/9H，s)，4.55(10/9H，s)，5.99(2H，s)，6.88～6.91(2H，m)，7.15～7.63(5H，m)，8.00～8.05(4/9H，m)，8.06～8.09(5/9H，m)，11.19(4/9H，brs)，11.24(5/9H，brs).SIMS：m/z 586(M++1).(b)7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(94.1mg，92.3％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.71～2.97(6H，m)，3.56～3.82(2H，m)，3.79(15/9H，s)，3.68(12/9H，s)，4.39(8/9H，s)，4.56(10/9H，s)，7.19(4/9H，m)，7.27(5/9H，m)，7.31(1H，s)，7.42(4/9H，s)，7.63(5/9H，s)，8.12(4/9H，m)，7.21(5/9H，m)，11.28(1H，brs).SIMS：m/z 466(M++1).实施例87-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(91.3mg，77.2％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.2～2.3(4H，m)，2.85(2H，t)，2.66(2H，t)，3.3～3.5(4H，m)，3.34(3H，s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，d)，7.20(1H，d)，7.27(2H，d)，7.37(1H，s)，8.07(1H，d)，11.28(1H，brs).SIMS：m/z 489(M++1).(b)标题化合物：7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的三氟乙酸盐(85.4mg，94.7％)1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.74(2H，t)，2.88(2H，t)，3.1～3.9(8H，m)，7.24(1H，d)，7.42(1H，s)，8.22(1H，d)，11.31(1H，brs).SIMS：m/z 369(M++1).实施例97-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基))乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在由实施例2的(b)中得到的7-(2-羟基羰基)乙基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(48mg，0.118mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，依次加入三丁胺(44μl，0.185mmol)与、2-氯-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐(61mg，0.203mmol)与、3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酮(30mg，0.202mmol)与、4-氨基吡啶(24mg，0.255mmol)，在室温下搅拌34小时。减压馏去溶剂后，将生成的沉淀用甲醇洗涤，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(51mg，89.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.73(2H，t)，2.97(2H，t)，3.71(3H，s)，5.99(2H，s)，6.89(2H，d)，7.21(1H，d)，7.27(2H，d)，7.39(1H，s)，7.53(2H，d)，8.10(1H，d)，8.40(2H，d)，10.36(1H，brs)，11.31(1H，brs).SIMS：m/z 483(M++1).(b)在由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(98mg，0.203mmol)中，加入苯甲醚(1ml)与、三氟乙酸(4ml)，在70℃下搅拌10分钟。减压馏去反应溶剂后，将生成的沉淀用二异丙醚洗涤，得到黄色结晶状粉末的标题化合物：7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的三氟乙酸盐(97mg，quant.)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.87(2H，t)，3.01(2H，t)，7.25(1H，d)，7.43(1H，s)，7.96(2H，d)，8.24(1H，d)，8.65(2H，d)，11.26(1H，brs)，11.37(1H，brs).SIMS：m/z 363(M++1).实施例104(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(a)在氩气气氛下，将4-吡啶甲基三苯基鏻氯化物盐酸盐(162mg，0.38mmol)在甲苯(5ml)中混悬，加入叔丁醇钾(86mg，0.77mmol)。然后，加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(114.7mg，0.32mmol)，在70℃下加热4小时20分钟。在反应溶液中加水后，过滤得到析出的茶色结晶状粉末，用二乙醚洗涤干燥后，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(81.1mg，59％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.30(2H，d)，7.40(1H，d)，7.55(1H，d)，7.60～7.75(4H，m)，8.20(1H，d)，8.60(2H，d)，11.40(1H，s).EIMS：m/z 437(M+).(b) 将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(81.1mg，0.19mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2ml)中，在60℃下加热20分钟。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤后干燥，得到黄色结晶状粉末的标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(72.7mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.54(1H，d)，7.72(1H，d)，7.77(1H，s)，7.79(1H，d)，8.03(2H，d)，8.35(1H，d)，8.78(2H，d)，11.53(1H，s).SIMS：m/z 318(M++1).实施例114(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(a)在氩气气氛下，将2-吡啶甲基三苯基鏻氯化物盐酸盐(209mg，0.49mmol)在甲苯(5ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中混悬，加入叔丁醇钾(110mg，0.98mmol)。然后，加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(150mg，0.41mmol)，在70℃下加热7小时30分钟。在反应溶液中加水后，过滤得到黄色结晶状粉末，用二乙醚洗涤干燥后，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(1 02.9mg，57％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.71(3H，s)，6.01(2H，s)，6.91(2H，d)，7.30(2H，d)，7.34(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.60～7.74(4H，m)，7.84(1H，t)，8.19(1H，d)，8.62(1H，d)，11.38(1H，s).SIMS：m/z 438(M++1).(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(97.9mg，0.22mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2ml)中，在60℃下加热15分钟。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤后干燥，得到黄色结晶状粉末的标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(80.3mg，83％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.42～7.50(1H，m)，7.49(1H，d)，7.66～7.84(3H，m)，7.72(1H，d)，7.98(1H，t)，8.33(1H，d)，8.68(1H，d)，11.47(1H，s).SIMS：m/z 318(M++1).实施例127-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐
(a)将在WO95/18130实施例71(a)中记载的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.234mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入吗啉(0.10ml，1.15mmol)与、碘化钠(105mg，0.701mmol)，在60℃下搅拌3天。在反应液中加水，将析出的结晶过滤干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(102mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1，91(2H，quintet)，2.30～2.45(4H，m)，2.41(2H，t)，3.56(4H，t)，3.71(3H，s)，4.10(2H，t)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.27(2H，d)，8.13(1H，d)，11.20(1H，s).SIMS：m/z 478(M++1).
(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(89mg，0.186mmol)，用苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应。在得到的残渣中加入二乙醚。过滤析出的结晶，干燥，得到标题化合物7-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(77mg，88％)。1H-NMR(D2O)：δ2.10～2.28(2H，m)，3.15～3.30(2H，m)，3.39(2H，t)，3.65(2H，d)，3.70～3.90(4H，m)，4.14(2H，d)，6.05(1H，s)，6.14(1H，d)，7.55(1H，d).SIMS：m/z 358(M+-CF3COOH+1).实施例137-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·二(三氟乙酸盐)
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例71(a)中记载的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(150mg，0.351mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入N-甲基哌嗪(0.20ml，1.80mmol)与、碘化钠(157mg，1.05mmol)与、碳酸钾(243mg，1.76mmol)，在60℃下搅拌16小时。按实施例12(a)中进行同样后处理，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(152mg，88％)的黄色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.89(2H，quintet)，2.10～2.60(8H，m)，2.13(3H，s)，2.40(2H，t)，3.71(3H，s)，4.08(2H，d)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，7.04(1H，d)，7.27(2H，d)，8.13(1H，d)，11.21(1H，brs).SIMS：m/z 491(M++1).(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(137mg，0.279mmol)，用苯甲醚(0.3ml)与三氟乙酸(3.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应。在得到的残渣中加入二乙醚。过滤析出的结晶，干燥，得到标题化合物7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·二(三氟乙酸盐)(126mg，75％)。1H-NMR(D2O)：δ2.20～2.32(2H，m)，3.02(3H，s)，3.56(2H，t)，3.63～3.90(8H，m)，3.92(2H，t)，6.19(1H，s)，6.25(1H，d)，7.69(1H，d).SIMS：m/z 371(M+-2CF3COOH+1).实施例147-(3-(4-苄基1-哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例71(a)中记载的7-(3-氯丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.234mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入4-苄基哌啶(0.21ml，1.19mmol)与、碘化钠(105mg，0.701mmol)，按与实施例12进行同样的反应，通过后处理，得到7-(3-(4-苄基1-哌啶基)丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(118mg，89％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10～1.25(2H，m)，1.40～1.60(3H，m)，1.75～1.94(4H，m)，2.37(2H，t)，2.43～2.56(2H，m)，2.82(2H，d)，3.71(3H，s)，4.08(2H，t)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90(1H，dd)，7.05(1H，d)，7.11～7.20(3H，m)，7.20～7.32(4H，m)，8.14(1H，d)，11.21(1H，s).EIMS：m/z 565(M+).
(b)将由上述(a)得到的7-(3-(4-苄基1-哌啶基)丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(110mg，0.194mmol)，用苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应。在得到的残渣中加入二乙醚。过滤析出的结晶，干燥，得到标题化合物7-(3-(4-苄基1-哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(91mg，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35～1.55(2H，m)，1.72～1.90(3H，m)，2.10～2.23(2H，m)，2.50～2.60(2H，m)，2.80～3.05(2H，m)，3.15～3.60(4H，m)，4.12(2H，t)，6.85(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.21～7.30(3H，m)，7.30～7.40(2H，m)，8.22(1H，d)，11.10(1H，s).SIMS：m/z 446(M+-CF3COOH+1).实施例157-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例23(a)中记载的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.245mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(119mg，0.269mmol)与、N-甲基吗啉(0.03ml，0.273mmol)与、N-乙基-2-吡啶甲基氨(37mg，0.272mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，过滤析出的结晶，干燥，得到7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(110mg，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96(3/2H，t)，1.19(3/2H，t)，3.25～3.48(2H，m)，3.71(3H，s)，4.59(1H，s)，4.66(1H，s)，5.12(2H，s)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，6.90～7.08(2H，m)，7.27(2H，d)，7.30～7.47(2H，m)，7.73(1/2H，t)，7.83(1/2H，t)，8.15(1/2H，d)，8.16(1/2H，d)，8.50(1/2H，d)，8.63(1/2H，d)，11.25(1/2H，s)，11.26(1/2H，s).SIMS：m/z 527(M++1).(b)将由上述(a)得到的7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(105mg，0.199mmol)，用苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应，得到标题化合物7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(99mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98(6/5H，t)，1.23(9/5H，t)，3.30(4/5H，q)，3.48(6/5H，q)，4.69(2H，s)，5.12(4/5H，s)，5.15(6/5H，s)，6.90～7.13(2H，m)，7.30～7.60(2H，m)，7.90(2/5H，dt)，8.05(3/5H，t)，8.22～8.32(1H，m)，8.60～8.70(1H，m)，11.30(2/5H，s)，11.31(3/5H，s).SIMS：m/z 407(M+-CF3COOH+1).实施例164(5H)，10-二氧代-7-(N-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐
(a)将在国际公开公报WO95/181 30实施例23(a)中记载的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(119mg，0.269mmol)与、N-甲基吗啉(0.03ml，0.273mmol)与、2-吡啶甲基胺(0.028mg，0.272mmol)，在室温下搅拌45分钟。在反应液中加水，过滤析出的结晶，干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(115mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.71(3H，s)，4.44(2H，d)，4.72(2H，s)，6.01(2H，s)，6.90(2H，d)，6.97(1H，dd)，7.10(1H，d)，7.20～7.40(4H，m)，7.72(1H，t)，8.17(1H，d)，8.49(1H，d)，8.77(1H，t)，11.30(1H，s).SIMS：m/z 499(M++1).(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(164mg，0.329mmol)，用苯甲醚(0.3ml)与三氟乙酸(3.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应，得到标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(161mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.46(2H，d)，4.73(2H，s)，7.00(1H，d)，7.14(1H，s)，7.29(1H，t)，7.33(1H，d)，7.77(1H，t)，8.29(1H，d)，8.51(1H，d)，8.80(1H，t)，11.34(1H，s).SIMS：m/z 379(M+-CF3COOH+1).实施例174(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例23(a)中记载的7-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(50mg，0.143mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸钾(30mg，0.217mmol)与、4-甲苯酰基氯化物(0.03ml，0.227mmol)，室温下搅拌一夜。加入碳酸钾(15mg，0.109mmol)与、4-甲苯酰基氯化物(0.015ml，0.114mmol)，搅拌3小时后，在反应液中加入过量的水。过滤、干燥析出的沉淀，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(59mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.43(3H，s)，3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.27(1H，dd)，7.30(2H，d)，7.41(1H，d)，7.44(2H，d)，8.04(2H，d)，8.27(1H，d)，11.43(1H，s).SIMS：m/z 469(M++1).(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(56mg，0.120mmol)，用苯甲醚(0.1ml)与三氟乙酸(1.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应，得到标题化合物4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(40mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.44(3H，s)，3.50(1H，brs)，7.30(1H，dd)，7.42～7.50(3H，m)，8.05(2H，d)，8.39(1H，d)，11.50(1H，s).EIMS：m/z 348(M+).实施例187-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·二(三氟乙酸盐)
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例23(a)中记载的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(119mg，0.269mmol)与、N-甲基吗啉(0.03ml，0.273mmol)与、N，N-二-(2-吡啶甲基)氨(54mg，0.271mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室温下搅拌40分钟。在反应液中加水，过滤析出的结晶，干燥，得到7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(113mg，78％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.70(3H，s)，4.55(2H，s)，4.75(2H，s)，5.29(2H，s)，6.01(2H，s)，6.89(2H，d)，7.00～7.08(2H，m)，7.22～7.30(2H，m)，7.27(2H，d)，7.32～7.37(1H，m)，7.39(1H，d)，7.71(1H，dt)，7.80(1H，dt)，8.17(1H，d)，8.47(1H，d)，8.64(1H，d)，11.26(1H，s).SIMS：m/z 590(M++1).(b)将由上述(a)得到的7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(135mg，0.229mmol)，用苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应，得到标题化合物7-(N，N-二(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·二(三氟乙酸盐)(141mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.69(2H，s)，4.87(2H，s)，5.25(2H，s)，7.00(1H，dd)，7.07(1H，d)，7.40～7.60(4H，m)，7.89(1H，t)，8.03(1H，t)，8.28(1H，d)，8.70(1H，d)，8.65(1H，d)，11.29(1H，s).SIMS：m/z 470(M+-2CF3COOH+1).实施例197-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐
(a)将在国际公开公报WO95/18130实施例23(a)中记载的7-羧基甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，0.245mmol)，溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入苯并三唑-1-基氧代三(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐(119mg，0.269mmol)与、N-甲基吗啉(0.03ml，0.273mmol)与、N-甲基-2-吡啶甲基氨(33mg，0.270mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1ml)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，过滤析出的结晶，干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(111mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.82(6/5H，s)，3.08(9/5H，s)，4.61(6/5H，s)，4.66(4/5H，s)，5.11(6/5H，s)，5.13(4/5H，s)，6.00(2H，s)，6.89(2H，d)，6.92～6.99(1H，m)，6.99～7.07(1H，m)，7.27(2H，d)，7.32～7.38(1H，m)，7.41(1H，d)，7.76(3/5H，t)，7.84(2/5H，t)，8.14(3/5H，d)，8.15(2/5H，d)，8.51(3/5H，d)，8.63(2/5H，d)，11.24(1H，s).SIMS：m/z 513(M++1).(b)将由上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(149mg，0.291mmol)，用苯甲醚(0.3ml)与三氟乙酸(3.0ml)，按实施例1(b)同样进行脱保护及后处理反应，得到标题化合物7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(130mg，88％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.83(1H，s)，3.13(2H，s)，4.71(2H，s)，5.13(2H，s)，6.98(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.39～7.57(2H，m)，7.901(1/3，t)，8.04(2/3H，t)，8.25(1/3H，d)，8.27(2/3H，d)，8.62～8.70(1H，m)，11.27(1H，s).SIMS：m/z 393(M+-CF3COOH+1).实施例207-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂
(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向四氢呋喃(20.0ml)中加入1.0M甲硅烷胺锂的四氢呋喃溶液(9.49ml)，搅拌30分钟。再加入丙炔酸乙酯(0.78ml，8.62mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液，搅拌30分钟。然后，加入4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲醛(1.53g，5.75mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，升温至-60℃，搅拌30分钟。将该溶液注入到冰冷却的10％氯化铵水溶液中，激烈搅拌5分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂后，得到油状的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(693mg，33％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(3H，t)，1.53(9H，s)，3.55(1H，d)，4.24(2H，q)，6.07(1H，d)，6.92(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.77(1H，d)，8.20(1H，d).SIMS：m/z 365(M++1).(b)将由上述(a)得到的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(693mg，1.90mmol)与4-甲氧基苄基迭氮(776mg，4.76mmol)溶解在甲苯(30ml)中，在100℃下搅拌一夜。减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(正已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-((4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-((4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(1.33g)。将该混合物(1.33g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，加入二氧化锰(3.5g)搅拌30分钟。用硅藻土过滤除去二氧化锰，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(872mg，87％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(3/2H，t)，1.34(3/2H，t)，1.51(9H，s)，3.75(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.12(1H，q)，4.39(1H，q)，5.71(2H，d)，6.83(2H，m)，7.18-7.72(5H，m)，8.10(1/2H，d)，8.19(1/2H，d).FDMS：m/z 525(M+).(c)在上述(b)得到的4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(872mg)的乙酸乙酯溶液(20ml)中，加入10％钯碳(30mg)，在氢气气氛中，搅拌一夜。减压馏去溶剂后，将生成物通过硅胶柱色谱法(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：低极性成分(LP))(217mg)与、化合物c-1和5-(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：高极性成分(MP))的混合物(219mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(3H，t)，1.51(9H，s)，2.35(2H，br)，3.79(3H，s)，4.18(2H，q)，5.84(2H，s)，6.18(1H，dd)，6.51(1H，br)，6.58(1H，s)，6.86(1H，d)，7.15-7.38(4H，m).SIMS：m/z 496(M++1).(d)在由上述(c)得到的c-1(217mg)的甲醇溶液(2ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(104μl)。在室温下搅拌3小时。滤取析出的结晶，得到7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c]苯并氮杂(141.8mg，55％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.48(9H，s)，3.70(3H，s)，6.13(2H，s)，6.89(2H，d)，7.17(1H，d)，7.23(2H，d)，7.36(2H，s)，8.02(1H，d)，9.61(1H，s).(e)用苯甲醚(0.5ml)与三氟乙酸(5.0ml)，将由上述(d)得到的7-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c]苯并氮杂(100mg，0.22mmol)按实施例1(b)进行同样的脱保护反应，然后用1N的氢氧化钠水溶液制成钠盐。使用迪阿翁离子交换树脂HP-20(水∶丙酮＝4∶1)精制，得到淡黄色粉末的标题化合物：7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(20mg，40％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.42(2H，br)，5.95(1H，s)，6.41(1H，m)，8.00(1H，d)，10.17(1H，s).实施例217-乙酰氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(1.1ml，7.70mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中，加入1.5N丁基锂(4.8ml，7.22mmol)，搅拌30分钟。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(0.9ml，8.66mmol)与4-乙酰氨基-2-硝基苯甲醛(1.0g，4.81mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液，在-78℃下再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸(0.9ml，14.91mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物4-羟基-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)-丁炔酸乙酯(1.613g)。将得到的4-羟基-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(14ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(2.35g，14.4mmol)，在100℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，滤取析出的结晶，得到4-羟基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)与、5-羟基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(1.09g，48％)。a-1，a-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3/4H，t)，1.29(9/4H，t)，2.07(3/4H，s)，2.09(9/4H，s)，3.68(3/4H，s)，3.72(9/4H，s)，4.27(1/2H，q)，4.37(3/2H，q)，5.42(1/4H，d)，5.54(1/4H，d)，5.75(3/4H，d)，5.80(3/4H，d)，6.25(3/4H，d)，6.66(3/4H，d)，6.72(1/2H，d)，6.90(2H，d)，6.96(1/4H，d)，7.09(1/4H，d)，7.10(1/4H，d)，7.15(2H，d)，7.52(1/4H，d)，7.84(3/4H，dd)，8.00(3/4H，d)，8.17(1/4H，d)，8.35(3/4H，d)，10.34(1/4H，s)，10.40(3/4H，s).SIMS：m/z 470(M++1).(b)在由上述(a)得到的4-羟基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)与、5-羟基-(4-乙酰氨基-2-硝基苯基)甲基-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(708mg，1.51mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入二氧化锰(2.12g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到黄色油状物1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)与、1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)的3∶1的混合物(655.1mg，93％)。b-1，b-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.92(3/4H，t)，1.21(9/4H，t)，2.12(3/4H，s)，2.13(9/4H，s)，3.68(3/4H，s)，3.73(9/4H，s)，3.98(1/2H，q)，4.31(3/2H，q)，5.66(1/2H，s)，5.72(3/2H，s)，6.84(1/2H，d)，6.93(3/2H，d)，7.22(2H，d)，7.46(1/4H，d)，7.69(1/4H，dd)，7.72(3/4H，d)，7.92(3/4H，dd)，8.28(1/4H，s)，8.49(3/4H，s)，10.70(3/4H，s)，10.76(1/4H，s).EIMS：m/z 467(M+).(c)将由上述(b)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-乙酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)与、1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲酰氨基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2)的3∶1的混合物(650mg，1.39mmol)，溶解到乙酸乙酯(29ml)中，加入10％钯碳(65mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌4天。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，滤取析出物，得到4-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)与、5-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)的3∶1的混合物(565.5mg，93％)。c-1，c-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99(3H，t)，2.05(3H，s)，3.66(3/4H，s)，3.73(9/4H，s)，4.02(1/2H，q)，4.14(3/2H，q)，5.43(1/2H，s)，5.82(3/2H，s)，6.36(1/4H，d)，6.49(3/4H，d)，6.66(1/4H，d)，6.78(1/2H，d)，6.94(3/2H，d)，7.08(1/2H，d)，7.16(3/4H，d)，7.27(3/2H，d)，7.38(1/4H，s)，7.41(3/4H，s)，7.55(3/2H，brs)，7.64(1/2H，brs)，10.06(3/4H，s)，10.07(1/4H，s).EIMS：m/z 437(M+).(d)在氩气气氛下，在上述(c)得到的4-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)与、5-(2-氨基-4-乙酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)的3∶1的混合物(550mg，1.26mmol)的甲醇(4ml)中，冰浴下加入5.1M的甲醇钠(0.27ml，1.39mmol)，冰浴20分钟，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加水，滤取析出的沉淀，用二乙醚、水洗涤干燥后，得到黄色结晶状粉末7-乙酰氨基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1)与、7-乙酰氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2)的3∶1的混合物(339.8mg，69％)。d-1，d-2的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.10(3H，s)，3.71(3H，s)，5.99(1/2H，s)，6.07(3/2H，s)，6.90(2H，d)，7.27(1/2H，d)，7.30(3/2H，d)，7.44(3/4H，dd)，7.47(1/4H，dd)，7.79(1/4H，d)，7.83(3/4H，d)，8.13(1/4H，d)，8.17(3/4H，d)，10.40(3/4H，s)，10.45(1/4H，s)，11.49(1H，brs).EIMS：m/z 391(M+).(e)在上述(d)得到的7-乙酰氨基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1)与、7-乙酰氨基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2)的3∶1的混合物(150mg，0.38mmol)中，加入苯甲醚(0.4ml)与、三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下搅拌20分钟。减压馏去反应溶剂后，滤取析出的沉淀，用二乙醚洗涤后，干燥，得到茶色结晶状粉末的标题化合物：7-乙酰氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(100mg，94％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.11(3H，s)，7.49(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.24(1H，d)，10.44(1H，s)，11.44(1H，brs).FDMS：m/z 272(M++1).实施例224(5H)，10-二氧代-7-(4-苯基丁氧基苯甲酰基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(0.6ml，4.26mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中，加入1.5N丁基锂(2.66ml，3.99mmol)，搅拌30分钟。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(0.49ml，4.79mmol)与2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰基苯甲醛(1.1g，2.66mmol)的四氢呋喃(3.0ml)溶液，在-78℃下再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸(0.47ml，8.25mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物4-羟基-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)-2-丁炔酸乙酯(1.443g)。将得到的4-羟基-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(10ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(1.3g，7.98mmol)，在100℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，滤取析出的结晶，得到4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)(550.4mg，26％)。在将溶液浓缩，将得到的粉末用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤干燥后，得到5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)的3∶1的混合物(466.3mg，30％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.72(3H，s)，4.09(2H，t)，4.37(2H，q)，5.76(1H，d)，5.81(1H，d)，6.28(1H，d)，6.70(1H，d)，6.91(2H，d)，7.08(2H，d)，7.12～7.33(7H，m)，7.98(2H，d)，8.04(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.54(1H，d)，10.50(1H，s).SIMS：m/z 680(M++1).a-2；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.63(3H，s)，4.09(2H，t)，4.28(2H，q)，5.44(1H，d)，5.56(1H，d)，6.73(2H，d)，6.91(2H，d)，6.98(1H，d)，7.07(2H，d)，7.12～7.34(7H，m)，7.84(1H，dd)，7.96(2H，d)，8.37(1H，d)，10.43(1H，s). SIMS：m/z 680(M++1).(b)在上述(a)得到的4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1)(548.9mg，0.81mmol)的氯仿(8ml)溶液中，加入二氧化锰(1.65g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到橙色油状物1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(5 34.5mg，98％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17(3H，t)，1.70～1.81(4H，m)，2.66(2H，t)，3.74(3H，s)，4.10(2H，t)，4.31(2H，q)，5.73(2H，s)，6.94(2H，d)，7.10(2H，d)，7.12～7.40(7H，m)，7.77(1H，d)，8.01(2H，d)，8.24(1H，dd)，8.69(1H，d)，10.75(1H，s).SIMS：m/z 678(M++1).同样，在上述(a)得到的5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯基)甲基-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2)(458.3mg，0.67mmol)的氯仿(7ml)溶液中，加入二氧化锰(1.37g)，室温下搅拌一夜，得到黄色油状物1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-2)(428.4mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95(3H，t)，1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.68(3H，s)，4.00(2H，q)，4.10(2H，t)，5.68(2H，s)，6.86(2H，d)，7.09(2H，d)，7.15～7.32(7H，m)，7.53(1H，d)，7.99(2H，d)，8.03(1H，dd)，8.49(1H，d)，10.79(1H，s).SIMS：m/z 678(M++1).(c)将上述(b)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1)(529.5mg，0.78mmol)，溶解在乙醇(8ml)与乙酸乙酯(2ml)中，加入10％的钯碳(53mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌2天。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，滤取析出物，得到黄色油状物4-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)(484.4mg，96％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.02(3H，t)，1.70～1.80(4H，m)，2.65(2H，t)，3.74(3H，s)，4.03(2H，q)，4.09(2H，t)，5.83(2H，s)，6.78(1H，dd)，6.95(2H，d)，7.04(2H，d)，7.13～7.37(8H，m)，7.57(1H，d)，7.93(2H，d)，10.16(1H，s).SIMS：m/z 648(M++1).在上述(b)得到的1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-硝基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-2)(422mg，0.62mmol)中，加入乙醇(6ml)与乙酸乙酯(3ml)，再加入10％的钯碳(42mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌3天，得到5-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-2)(344mg，85％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00(3H，t)，1.70～1.80(4H，m)，2.65(2H，t)，3.67(3H，s)，4.03(2H，q)，4.10(2H，t)，5.45(2H，s)，6.64(1H，dd)，6.71(1H，d)，6，80(2H，d)，7.04(2H，d)，7.11(2H，d)，7.15～7.33(5H，m)，7.60(1H，d)，7.66(2H，brs)，7.92(2H，d)，10.17(1H，s).SIMS：m/z 648(M++1).(d)在氩气气氛下，在上述(c)得到的4-(2-氨基-4-苯基丁氧基苯甲酰氨基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1)(475.6mg，0.74mmol)的甲醇(5ml)中，冰浴下加入5.1M的甲醇钠(0.16ml，0.81mmol)，冰浴20分钟，室温下搅拌一夜。在反应混合物中加水，滤取析出的沉淀，用二乙醚、水洗涤干燥后，得到黄色结晶状粉末3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲酰氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1)(361mg，82％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.68～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，3.72(3H，s)，4.09(2H，t)，6.09(2H，s)，6.90(2H，d)，7.06(2H，d)，7.13～7.42(7H，m)，7.55(1H，dd)，7.97(2H，d)，8.03(1H，d)，8.18(1H，d)，10.45(1H，brs)，11.60(1H，brs).SIMS：m/z 602(M++1).(e)在上述(d)得到的3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲酰氨基-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1)(356mg，0.59mmol)中，加入苯甲醚(0.6ml)与、三氟乙酸(6.0ml)，在60℃下搅拌10分钟。减压馏去反应溶剂后，滤取析出的沉淀，用二乙醚洗涤后，干燥，得到黄色结晶状粉末的标题化合物：4(5H)，10-二氧代-7-苯基丁氧基苯甲酰基氨基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(225mg，79％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70～1.82(4H，m)，2.66(2H，t)，4.09(2H，t)，7.07(2H，d)，7.13～7.33(5H，m)，7.61(1H，dd)，7.98(2H，d)，8.15(1H，d)，8.29(1H，d)，10.55(1H，s)，11.44(1H，brs).FDMS：m/z 482(M++1).实施例238-异丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中，加入1.5N丁基锂(22.6ml，33.8mmol)，搅拌1小时。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)与5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4.5g，18.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物4-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(7.27g)。将得到的4-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(60ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(9.2g，56.4mmol)，在100℃下加热搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羟基-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1∶低极性生成物(LP))与、5-(1-羟基-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(7.01g，75％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.34～1.55(9H，m)，3.59(1H，d)，3.77(3H，s)，3.92(3H，s)，4.41(2H，q)，4.69～4.76(1H，m)，5.81(1H，s)，5.83(1H，s)，6.82(2H，d)，6.93(1H，d)，7.20(2H，d)，7.43(1H，s)，7.67(1H，s).SIMS：m/z 501(M++1)，(b)在由上述(a)得到的化合物(a-1)与化合物(a-2)的1∶1的混合物(7.01g，14.02mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中，加入活性二氧化锰(24g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤后，减压馏去溶剂，得到海绵状4-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(6.98g，100％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(3/2H，t)，1.37～1.43(9/2H，m)，3.78(3H，s)，3.97(3/2H，s)，3.99(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.55～4.60(1/2H，m)，4.67～4.72(1/2H，m)，5.70(1H，s)，5.78(1H，s)，6.79(1/2H，s)，6.84～6.88(2H，m)，6.97(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).EIMS：m/z 498(M+).(c)将上述(b)得到的4-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(6.73g，13.52mmol)溶解在乙酸乙酯(150ml)中，加入10％钯碳(600mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到4-(2-氨基-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(6.20g，98％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.17～1.20(9H，m)，3.69(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，3.84(3/2H，s)，3.85(3/2H，s)，4.04～4.25(3H，m)，5.25～5.65(1H，brs)，5.85(1H，s)，6.07(1/2H，s)，6.12(1/2，s)，6.15(1/2H，s)，6.34～6.55(2H，brs)，6.68(1H，d)，6.86(1H，d)，6.90(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.33(1H，d).EIMS：m/z 468(M+).(d)将上述(c)得到的4-(2-氨基-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-5-异丙氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(6.20g，13.25mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.9ml，14.57mmo)，室温下搅拌3小时。在反应液中加水，滤取析出的沉淀，用二乙醚洗涤干燥后，得到黄色结晶状粉末8-异丙氧基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、8-异丙氧基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(4.39g，79％)。d-1(LP)，d-2(MP)的3∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27(6H，d)，3.70(3H，s)，3.82(3H，s)，4.55～4.60(1H，m)，6.02(1H，s)，6.09(1H，s)，6.88(2H，d)，7.07(1H，s)，7.26(2H，d)，7.65(1H，s)，11.10～11.63(1H，brs).FDMS：m/z 423(M++1).(e)在上述(d)得到的8-异丙氧基-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、8-异丙氧基-7-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(1.55g，3.68mmol)中，加入苯甲醚(15ml)与、三氟乙酸(60ml)，在70℃下搅拌60分钟。从反应液中减压馏去三氟乙酸后，加入异丙醚，滤取析出的沉淀，干燥，得到黄色结晶状粉末：8-异丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(540mg，48％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，d)，3.84(3H，s)，4.56～4.63(1H，m)，7.20(1H，s)，7.70(1H，s)，11.19(1H，s).SIMS：m/z 303(M++1).实施例247-异丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(0.59ml，4.21mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，加入1.5N丁基锂己烷溶液(2.7ml，4.05mmol)，搅拌1小时。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(0.33ml，3.26mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液与4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(562mg，2.35mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，在-78℃下再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸(0.4ml，6.99mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液，再加水后，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯萃取。有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到褐色油状物4-羟基-4-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(906mg)。将得到的4-羟基-4-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(5ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(767mg，4.70mmol)，在100℃下加热搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-(羟基-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(羟基-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(346mg，29％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.32～1.50(9H，m)，3.52(3/2H，s)，3.72(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，3.95(3/2H，s)，4.35～4.45(2H，m)，4.50～4.70(1H，m)，5.15(1/2H，d)，5.47(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.79(1/2H，d)，5.84(1/2H，d)，6.27(1/2H，s)，6.66(1H，d)，6.83(1H，d)，6.93(1/2H，d)，7.01(1H，d)，7.06(1/2H，d)，7.21(1H，d)，7.47(1/2H，s)，7.49(1/2H，s)，7.70(1/2H，s).FDMS：m/z 500(M+).(b)将上述(a)得到的4-(羟基-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(羟基-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(319mg，0.637mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)溶液中，加入二氧化锰(638mg)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到4-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(5-异丙氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(289mg，91％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.17(3/2H，t)，1.37(3/2H，t)，1.44(3H，d)，1.46(3H，d)，3.79(3H，s)，3.88(3/2H，s)，3.95(3/2H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.65～4.75(1H，m)，5.72(1H，s)，5，78(1H，s)，6.80(1/2H，s)，6.85(1H，d)，6.88(1H，d)，6.98(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.42(1H，d)，7.50(1/2H，s)，7.67(1/2H，s).FDMS：m/z 498(M+).(c)将上述(b)得到的4-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(4-异丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(284mg，0.570mmol)溶解在乙酸乙酯(6ml)中，加入10％钯碳(28mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌14小时。将反应液用硅藻土过滤，减压馏去溶剂后，加入甲醇(6ml)、10％钯碳(28mg)，在氢气气氛下，室温下搅拌26小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到4-(2-氨基-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶3的混合物(253mg，95％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶3混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.05～1.18(3H，m)，1.30～1.50(6H，m)，3.36(9/4H，s)，3.61(3/4H，s)，3.69(9/4H，s)，3.79(3/4H，s)，4.10～4.65(3H，m)，5.20～5.45(3/4H，brs)，5.45～5.70(3/4H，brs)，5.84(1/2H，s)，5.98(3/2H，s)，6.06(3/2H，s)，6.13(1/4H，s)，6.67(3/2H，d)，6.86(1/2H，d)，6.92(1/4H，s)，7.11(3/2H，d)，7.33(1/2H，d).EIMS：m/z 468(M+).(d)在氩气气氛下，将上述(c)得到的4-(2-氨基-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4-异丙氧基-5-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶3的混合物(244mg，0.521mmol)的甲醇溶液(5ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(0.11ml，0.561mmol)，室温下搅拌一夜。在反应液中加水，滤取析出的结晶，干燥，得到7-异丙氧基-8-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、7-异丙氧基-8-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的约1∶2的混合物(89mg，40％)。d-1(LP)，d-2(MP)的约1∶2混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35(6H，d)，3.71(2H，s)，3.72(1H，s)，3.82(2H，s)，3.83(1H，s)，4.54～4.67(1H，m)，6.04(4/3H，s)，6.09(2/3H，s)，6.90(2H，d)，7.18(1/3H，s)，7.19(2/3H，s)，7.28(4/3H，d)，7.30(2/3H，d)，7.60(1/3H，s)，7.68(2/3H，s)，11.16(2/3H，s)，11.33(1/3H，s).EIMS：m/z 422(M+).(e)在上述(d)得到的7-异丙氧基-8-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、7-异丙氧基-8-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的约1∶2的混合物(86mg，0.204mmol)中，加入苯甲醚(0.2ml)与、三氟乙酸(2.0ml)，在60℃下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，过滤析出的沉淀，干燥，得到标题化合物7-异丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(e`)(51mg，83％)。然后将得到的(e`)溶解在1N的氢氧化钠水溶液中，用迪阿翁离子交换树脂HP-20精制，得到标题化合物：7-异丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的钠盐(e)(52mg，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36(6H，d)，3.84(3H，s)，4.56～4.67(1H，m)，7.23(1H，s)，7.70(1H，s)，11.19(1H，s).FDMS：m/z 302(M+).(e)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.33(6H，d)，3.80(3H，s)，4.52～4.65(1H，m)，7.14(1H，s)，7.73(1H，s)，10.35(1H，s).FDMS：m/z 325(M++1).实施例257，8-二异丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(5.0ml，36.0mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液中，加入1.5N丁基锂(22.6ml，33.8mmol)，搅拌1小时。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(2.9ml，28.2mmol)与、4，5-二异丙氧基-2-硝基苯甲醛(5.0mg，18.7mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸(5.9ml，102mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将得到的混合物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到4-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(7.80g)。将得到的4-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(60ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(10.5g，64.4mmol)，在100℃下加热搅拌9小时。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羟基-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(1-羟基-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(5.34g，54％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.13～1.15(15H，m)，3.55(1H，d)，3.78(3H，s)，4.40(2H，q)，4.52～4.56(1H，m)，4.63～4.67(1H，m)，5.81(2H，d)，6.83(2H，d)，6.91(1H，s)，7.23(2H，d)，7.39(1H，s)，7.70(1H，s).EIMS：m/z 528(M+).(b)将上述(a)得到的化合物(a-1)与化合物(a-2)的1∶1的混合物(5.34g，11.87mmol)溶解在二氯甲烷(110ml)中，加入活性二氧化锰(17g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤后，减压馏去溶剂，得到海绵状化合物4-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(4.68g，88％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(3/2H，t)，1.35～1.45(27/2H，m)，3.79(3H，s)，4.08(1H，q)，4.42(1H，q)，4.50～4.68(2H，m)，5.71(1H，s)，5.78(1H，s)，6.80(1/2H，s)，6.85～6.89(2H，m)，6.99(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.40(1H，d)，7.53(1/2H，s)，7.69(1/2H，s).FDMS：m/z 526(M+).(c)将上述(b)得到的4-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(4，5-二异丙氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(4.50g，8.56mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％钯碳(450mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到黄褐色油状物4-(2-氨基-4，5-二异丙氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4，5-二异丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(4.40g，103％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.07～1.23(9H，m)，1.37(6H，d)，3.69(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.04～4.64(4H，m)，5.30～5.61(1H，brs)，5.50(1/2H，s)，5.85(1/2，s)，6.04(1/2H，s)，6.10(1/2H，s)，6.25(1/2H，s)，6.30～6.50(2H，brs)，6.68(1H，d)，6.87(1H，d)，6.91(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.33(1H，d).EIMS：m/z 496(M+).(d)将上述(c)得到的4-(2-氨基-4，5-二异丙氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4，5-二异丙氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(4.30g，8.67mmol)溶解在甲醇溶液(50ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.2ml，11.32mmol)，室温下搅拌4小时。在反应液中加水，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤，得到黄色结晶状粉末7，8-二异丙氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1∶LP)与、7，8-二异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(2.47g，70％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26～1.35(12H，m)，3.70(3H，s)，4.50～4.59(2H，m)，6.03(1H，s)，6.09(1H，s)，6.89(2H，d)，7.10(1H，s)，7.28(2H，d)，7.68(1H，s)，11.16～11.40(1H，brs).FDMS：m/z 450(M+).(e)在上述(d)得到的7，8-二异丙氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、7，8-二异丙氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(1.46g，2.94mmol)中，加入苯甲醚(15ml)与、三氟乙酸(60ml)，在70℃下搅拌1.5小时。从反应液中馏去三氟乙酸后，加入异丙醚，过滤析出的粉末，干燥，得到黄色结晶状粉末7，8-二异丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(886mg，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.28(6H，d)，1.34(6H，d)，4.47～4.53(1H，m)，4.46～4.62(1H，m)，7.21(1H，s)，7.72(1H，s)，11.14(1H，s).SIMS：m/z 331(M++1).实施例267，8-甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(6.8ml，49.0mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中，加入1.5N丁基锂(30.7ml，46.0mmol)，搅拌1小时。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(3.9ml，38.4mmol)与、4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲醛(5.0mg，25.6mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸(8.0ml，139mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到油状物4-羟基-4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(8.93g)。将得到的4-羟基-4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(75ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(14.9g，91.1mmol)，在100℃下加热搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-羟基-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(1-羟基-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(6.42g，55％)。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3/2H，t)，1.39(3/2H，t)，3.71(3/2H，s)，3.77(3/2H，s)，4.38～4.44(2H，m)，5.29(1/2H，d)，5.49(1/2H，d)，5.70(1/2H，d)，5.79(1/2H，d)，5.86(1H，s)，6.00(1H，d)，6.13(1H，d)，6.65(1H，d)，6.81～6.85(2H，m)，6.95(1/2H，d)，7.02(1H，d)，7.20(1H，d)，7.35(1/2H，s)，7.44(1/2H，s)，7.58(1/2H，s).FDMS：m/z 456(M+).(b)将上述(a)得到的化合物(a-1)与化合物(a-2)的1∶1的混合物(6.40g，13.76mmol)溶解在二氯甲烷(130ml)中，加入活性二氧化锰(25g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤后，减压馏去溶剂，得到海绵状化合物4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(5.91g，95％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3/2H，t)，1.38(3/2H，t)，3.80(3H，s)，4.15(1H，q)，4.43(1H，q)，5.73(1H，s)，5.80(1H，s)，6.22(2H，d)，6.78(1/2H，s)，6.89(1H，d)，6.91(1H，d)，6.96(1/2H，s)，7.25(1H，d)，7.42(1H，d)，7.46(1/2H，s)，7.63(1/2H，s).EIMS：m/z 454(M+).(c)将上述(b)得到的4-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、5-(4，5-甲二氧基-2-硝基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(5.90g，12.74mmol)溶解在乙酸乙酯(130ml)中，加入10％钯碳(590mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌16小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到黄色油状物4-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(5.28g，96％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.12～1.29(3H，m)，3.71(3/2H，s)，3.81(3/2H，s)，4.23(2H，q)，5.25～5.80(2H，brs)，5.83～5.90(7/2H，m)，6.18(1/2H，s)，6.65～6.69(2H，m)，6.79(1H，s)，6.88(1H，d)，7.04(1/2H，d)，7.08(1/2H，d)，7.35(1H，d).EIMS：m/z 424(M+).(d)将上述(c)得到的4-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-4，5-甲二氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(5.16g，11.93mmol)溶解在甲醇溶液(60ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.6ml，13.12mmol)，室温下搅拌4小时。在反应液中加水，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤后干燥，得到黄色结晶状粉末7，8-甲二氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、7，8-甲二氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(2.77g，60％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.70～3.73(3H，m)，5.95～6.40(1H，m)，6.06(1H，s)，6.17(2H，s)，6.89(2H，d)，7.06(1H，s)，7.28(2H，d)，7.59(1H，s)，11.30～11.53(1H，brs).FDMS：m/z 378(M+).(e)在上述(d)得到的7，8-甲二氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、7，8-甲二氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(0.50g，1.29mmol)中，加入苯甲醚(5ml)与、三氟乙酸(20ml)，在70℃下搅拌1小时。从反应液中馏去三氟乙酸后，加入异丙醚，过滤析出的粉末，干燥，得到黄色结晶状粉末7，8-甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(317mg，95％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.16(2H，s)，7.06(1H，s)，7.60(1H，s)，11.28(1H，s).FDMS：m/z 258(M+).实施例278-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(6.1ml，43.5mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中，加入1.5N丁基锂的己烷溶液(27.4ml，41.1mmol)，搅拌30分钟。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(3.4ml，33.5mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)与、5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲醛(5.45mg，24.2mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，在-78℃下再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸(4.2ml，73.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，再加水后，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到褐色油状物4-羟基-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯。将得到的4-羟基-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(30ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(11.8g，72.3mmol)，在100℃下加热搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到4-(羟基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(羟基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的1∶1的混合物(7.57g，64％)的褐色结晶。a-1(LP)，a-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3/2H，t)，1.40(3/2H，t)，2.20(3/2H，s)，2.30(3/2H，s)，3.35(3/2H，s)，3.48(3/2H，s)，3.70(1/2H，d)，3.71(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.37～4.46(2H，m)，4.88(1/2H，d)，4.93(1/2H，d)，5.26(1/2H，d)，5.33(1/2H，d)，5.35(1/2H，d)，5.47(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.77(1/2H，d)，5.83(1/2H，d)，6.52(1/2H，s)，6.64(1H，d)，6.83(1H，d)，6.92(1/2H，d)，7.03(1/2H，d)，7.00(1H，d)，7.20(1H，d)，7.61(1/2H，s)，7.78(1/2H，s)，8.01(1/2H，s).EIMS：m/z 486(M+).(b)将上述(a)得到的4-(羟基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：(LP))与、5-(羟基-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：MP))的1∶1的混合物(7.57g，15.6mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)中，加入二氧化锰(22.7g)，室温下搅拌一夜。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到橙色油状物1-(4-甲氧基苄基)-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-5-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(7.30g，97％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.15(3/2H，t)，1.37(3/2H，t)，2.34(3/2H，s)，2.35(3/2H，s)，3.46(3/2H，s)，3.47(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.05(1H，q)，4.42(1H，q)，5.22(1H，s)，5，29(1H，s)，5.71(1H，s)，5.82(1H，s)，6.84～6.92(2H，m)，7.00(1/2H，s)，7.18(1/2H，s)，7.24(1H，d)，7.41(1H，d)，7.91(1/2H，s)，8.04(1/2H，s).EIMS：m/z 484(M+).(c)将上述(b)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-5-(5-甲氧基甲氧基-4-甲基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：MP)的1∶1的混合物(6.31g，13.0mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％钯碳(631mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌20小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到4-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(5.87g，99％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.05(3/2H，t)，1.12(3/2H，t)，2.17(3/2H，s)，2.21(3/2H，s)，3.29(3/2H，s)，3.32(3/2H，s)，3.68(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，4.09～4.25(2H，m)，4.71(1H，s)，4.92(1H，s)，5.40～5.60(1H，brs)，5.85(1H，s)，6.32(1/2H，s)，6.47(1/2H，s)，6.52(1/2H，s)，6.67(1H，d)，6.86(1H，d)，7.05(1/2H，s)，7.07(1H，d)，7.32(1H，d).EIMS：m/z 454(M+)(d)在氩气气氛下，将上述(c)得到的4-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-5-甲氧基甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(5.72g，12.6mmol)溶解在二甲亚砜(100ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(2.7ml，13.8mmol)，室温下搅拌1小时。在反应液中加水析出结晶后，用盐酸调成酸性，滤取析出的结晶，干燥，得到3-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(4.11g，80％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.24(3/2H，s)，2.25(3/2H，s)，3.40(3H，s)，3.71(3H，s)，5.28(2H，s)，6.00(1H，s)，6.10(1H，s)，6.86～6.97(2H，m)，7.25～7.34(5/2H，m)，7.37(1/2H，s)，7.77(1/2H，s)，7.80(1/2H，s)，11.30(1H，s).EIMS：m/z 408(M+).(e)在3-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(1.50g，3.67mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入三氟乙酸(2.8ml)，在室温下搅拌4小时。在反应溶剂中加入二乙醚，滤取析出的结晶，干燥，得到淡黄色粉末8-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂，以及4-甲氧基苄基的三唑部分的异构体(三种)的混合物(e)(1.34g，96％)。(f)将8-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(e)(154mg，0.405mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入碳酸钾(112mg，0.810mmol)与、4-甲氧基苯甲酰甲基溴化物(186mg，0.812mmol)，在室温下搅拌一液，在反应液中加入过量的水，滤取析出的沉淀，干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(f)(208mg，100％)。SIMS：m/z 513(M++1)(g)在1-(4-甲氧基苄基)-8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(f)(205mg，0.400mmol)中，加入苯甲醚(0.4ml)与三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂后，滤取析出的沉淀，干燥，得到标题化合物：8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(g)(164mg，100％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.31(3H，s)，3.87(3H，s)，5.65(2H，s)，7.11(2H，d)，7.41(1H，s)，7.58(1H，s)，8.04(2H，d)，11.33(1H，s).SIMS：m/z 393(M++1).(h)将8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(g)(50mg，0.127mmol)溶解在二甲基亚砜(0.7ml)中，加入甲醇钠28％的甲醇溶液(0.03ml，0.153mmol)，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入二乙醚、二氯甲烷，滤取析出的结晶，干燥。将该结晶通过迪阿翁离子交换树脂精制，得到标题化合物：8-(4-甲氧基苯甲酰甲氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(h)的钠盐(h)(9mg，17％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.27(3H，s)，3.87(3H，s)，5.59(2H，s)，7.11(2H，d)，7.32(1H，s)，7.59(1H，s)，8.04(2H，d)，10.45(1H，s).SIMS：m/z 393(M+-Na+H+1).实施例288-羟基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-C〕〔1〕苯并氮杂在实施例27中得到的3-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-8-甲氧基甲氧基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(150mg，0.367mmol)中加入苯甲醚(0.4ml)与三氟乙酸(4.0ml)，在60℃下搅拌1小时。减压馏去反应溶剂后，滤取析出的沉淀，用二乙醚洗涤、干燥，得到标题化合物8-羟基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-[4，5-c][1]苯并氮杂(89mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.19(3H，s)，3.40(1H，brs)，7.33(1H，s)，7.70(1H，s)，9.91(1H，s)，11.22(1H，brs).FDMS：m/z 244(M+).实施例296，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(2.3ml，16.4mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入1.5N丁基锂己烷溶液(10.4ml，15.6mmol)，搅拌30分钟。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(1.3ml，12.8mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液与、2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲醛(2.60g，9.18mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，在-78℃下再搅拌2小时。在反应液中加入乙酸(1.6ml，28.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，再加水后，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将得到油状物4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(4.39g)。将得到的4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(10ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(4.5g，27.6mmol)，在100℃下加热搅拌11小时。将反应液冷却至室温后，减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：低极性生成物(LP))与、5-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：高极性生成物(MP))的3∶5的混合物(2.89g，58％)。a-1(LP)，a-2(MP)的3∶5混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.15～1.45(3H，m)，1.97(9/8H，s)，2.18～2.35(39/8H，m)，3.60～3.83(3H，m)，3.82～3.93(3/8H，m)，4.18～4.30(3/4H，m)，4.35～4.45(5/4H，m)，5.10～5.53(4H，m)，5.75～6.00(2H，m)，6.14(5/8H，d)，6.32(3/8H，d)，6.55～7.50(11H，m).SIMS：m/z 545(M++1).(b)将上述(a)得到的4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(a-1：(LP))与、5-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯基)羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(a-2：(MP))的3∶5的混合物(2.82g，5.18mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入二氧化锰(5.64g)，室温下搅拌1小时。在加入二氧化锰(5.64g)，室温下搅拌4小时。将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到橙色油状化合物4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：(LP))与、5-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：(MP))的1∶1的混合物(1.89g，67％)。b-1(LP)，b-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ0.98(3/2H，t)，1.01(3/2H，t)，2.08(3/2H，s)，2.27(3/2H，s)，2.28(3/2H，s)，2.29(3/2H，s)，3.67(3/2H，s)，3.78(3/2H，s)，4.05～4.16(2H，m)5.09(1H，s)，5.15(1H，s)，5.50(1H，s)，5.79(1H，s)，6.39(1/2H，d)，6.65(1H，d)，6.86(1H，d)，7.04(1H，d)，7.20(1/2H，d)，7.23～7.45(14H，m)，7.90(1/2H，s)，8.35(1/2H，s).EIMS：m/z 543(M+).(c)将上述(b)得到的4-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(b-1：(LP))与、5-(2-(N-苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(b-2：(MP))的1∶1的混合物(1.88g，3.46mmol)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，加入10％钯碳(188mg)，在氢气气氛中，室温下搅拌4.5小时。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到4-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的约1∶1的混合物(1.43g，100％)。c-1(LP)，c-2(MP)的1∶1混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.06(3/2H，t)，1.12(3/2H，t)，1.93(3/2H，s)，2.12(3/2H，s)，2.17(3/2H，s)，2.18(3/2H，s)，3.69(3/2H，s)，3.80(3/2H，s)，4.17(1H，q)，4.22(1H，q)，5.43(1H，brs)，5.86(1H，s)，6.26(1/2H，s)，6.35(1/2H，s)，6.39(1/2H，s)，6.65(1H，d)，6.87(1H，d)，7.00(1/2H，s)，7.04～7.10(1/2H，m)，7.06(1H，d)，7.36(1H，d).EIMS：m/z 408(M+).(d)在氩气气氛下，在4-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(c-1：LP)与、5-(2-氨基-3，5-二甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(c-2：MP)的1∶1的混合物(1.41g，3.45mmol)的甲醇溶液(10ml)中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(0.74ml，3.77mmol)，室温下搅拌5小时。在反应液中加水，滤取析出的结晶，干燥，得到3-(4-甲氧基苄基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(917mg，73％)。d-1(LP)，d-2(MP)的1∶1混合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.31(3H，s)，2.44(3/2H，s)，2.47(3/2H，s)，3.71(3/2H，s)，3.72(3/2H，s)，5.88(1H，s)，6.01(1H，s)，6.90(2H，d)，7.28(1H，d)，7.34(1H，d)，7.40(1/2H，s)，7.45(1/2H，s)，7.65(1/2H，s)，7.70(1/2H，s)，9.85(1H，s).SIMS：m/z 363(M++1).(e)在3-(4-甲氧基苄基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-1：LP)与、1-(4-甲氧基苄基)-6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(d-2：MP)的1∶1的混合物(300mg，0.828mmol)中，加入苯甲醚(0.5ml)与三氟乙酸(5.0ml)，在60℃下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚、二氯甲烷洗涤、干燥后，得到标题化合物：6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(e`)(137mg，68％)。在该6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(e`)(127mg，0.524mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液，用迪阿翁离子交换树脂HP-20精制，得到淡黄色粉末的标题化合物：6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的钠盐(e)(119mg，86％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，7.46(1H，s)，7.81(1H，s)，9.53(1H，s).EIMS：m/z 242(M+).e；1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.30(3H，s)，2.46(3H，s)，7.32(1H，s)，7.78(1H，s)，8.66(1H，s).FDMS：m/z 265(M++1).实施例306，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在氩气气氛中，在-50℃下，向3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(5.0g，18.5mmol)的甲苯溶液(100ml)中，加入1.0M二异丁基氢化铝的四氢呋喃(19.7ml，19.7mmol)溶液，搅拌30分钟。加入甲醇(10ml)，升温至室温。加水后，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到淡黄色粉末的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醇(1.01g，23％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，4.55(2H，d)，6.77(1H，s).(b)在上述(a)得到的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醇(1.01g，4.15mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入二氧化锰(8.0g)，室温下搅拌一夜。再加入二氧化锰(8.0g)，室温下搅拌8小时。将反应液用硅藻土过滤，减压下馏去溶剂，得到无色粉末3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛(300mg，30％)。1H-NMR(CDCl3)：δ3.98(3H，s)，4.00(6H，s)，4.00(3H，s)，9.88(1H，s).EIMS：m/z 241(M+).(c)在氩气气氛下，-78℃下在四氢呋喃(4.0ml)中加入1.0M双三甲基甲硅烷基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.9ml)，搅拌30分钟。在其中加入丙炔酸乙酯(176μl，1.74mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液，搅拌30分钟。再加入上述(b)得到的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲醛(280mg，1.16mmol)的四氢呋喃(2.5ml)的溶液，升温至-58℃，搅拌30分钟。将该反应液注入冰浴的10％的氯化铵水溶液，激烈搅拌5分钟。用乙酸乙酯萃取反应液，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到油状物4-羟基-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(268mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(3H，t)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，4.25(2H，q)，5.71(1H，s)，7.04(1H，s).EIMS：m/z 339(M+).(d)用上述(c)得到的4-羟基-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)-2-丁炔酸乙酯(268mg，0.78mmol)与、4-甲氧基苄基迭氮(322mg，197mmol)，按与实施例20(b)同样的反应，得到4-(羟基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-(羟基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(350mg，89％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(3/2H，t)，1.41(3/2H，t)，3.43(3H，s)，3.69(3/2H，s)，3.77(3/2H，s)，3.83(3/2H，s)，3.88(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，4.41(2H，m)，5.41(1/2H，d)，5.48(1/2H，d)，5.64(1/2H，d)，5.67(1/2H，d)，5.82(1H，d)，6.37(1/2H，d)，6.45(1/2H，d)，6.65(1H，d)，6.84(1H，d)，6.97(1/2H，s)，7.11(1H，d)，7.24(1H，d)，7.26(1/2H，s).EIMS：m/z 502(M+).(e)使用上述(d)得到的4-(羟基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-(羟基-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(320mg，0.64mmol)与、二氧化锰(1.0g)，按与实施例20(b)相同的反应，得到1-(4-甲氧基苄基)-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、1-(4-甲氧基苄基)-5-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(300mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(3/2H，t)，1.29(3/2H，t)，3.60(3/2H，s)，3.70(3/2H，s)，3.79(3/2H，s)，3.92(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，3.98(3/2H，s)，4.00(3/2H，s)，4.19(1H，q)，4.35(1H，q)，5.59(1H，s)，5.75(1H，s)，6.14(1/2H，s)，6.72(1H，d)，6.87(1H，d)，7.18(1/2H，d)，7.25(1/2H，s)，7.28(1/2H，d).EIMS：m/z 500(M+).(f)用由上述(e)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、1-(4-甲氧基苄基)仁-5-(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酰基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(300mg，0.60mmol)与10％的钯碳(30mg)，与实施例20(c)进行相同的催化加氢反应，得到4-(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯与、5-(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的1∶1的混合物(285mg)。使用该混合物(285mg)的甲醇溶液(5ml)，与28％甲醇钠的甲醇溶液(130μl，0.66mmol)，按实施例20(d)进行相同反应，得到6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂与、6，7，8-三甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的1∶1的混合物(141.8mg，55％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.73(3H，s)，3.91(3/2H，s)，3.92(3/2H，s)，3.94(3/2H，s)，3.96(3/2H，s)，3.97(3/2H，s)，3.98(3/2H，s)，6.07(2H，d)，6.87(2H，d)，7.33(1H，d)，7.34(1H，d)，9.43(1/2H，s)，9.60(1/2H，s)EIMS：m/z 424(M+).(g)将上述得到的6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂与、6，7，8-三甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-3H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的1∶1的混合物(120mg，0.28mmol)，使用苯甲醚(0.5ml)及三氟乙酸(5.0ml)，按实施例1(b)进行脱保护反应，然后用1N的氢氧化钠水溶液制成钠盐。用迪阿翁离子交换树脂HP-20精制，得到淡黄色粉末的标题化合物6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(96mg，88％)。1H-NMR(D2O)：δ3.52(3H，s)，3.78(6H，s)，6.86(1H，s).EIMS：m/z 304(M+).实施例314(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(E∶Z＝1∶2)(a)在氩气气氛下，将三苯基-3-吡啶基甲基鏻氯化物盐酸盐(209mg，0.49mmol)，在甲苯(5ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中混悬，加入叔丁醇钾(110mg，0.98mmol)。然后，加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(150mg，0.41mmol)，在70℃下加热6小时。在反应溶液中加水后，滤取析出的茶色结晶状粉末，用二乙醚洗涤后干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(E∶Z＝1∶2)(137mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.71(3H，s)，5.98(4/3H，s)，6.01(2/3H，s)，6.81(2/3H，d)，6.85(2/3H，d)，6.90(4/3H，d)，6.91(2H，d)，7.07(2/3H，d)，7.28(4/3H，d)，7.22～7.35(1H，m)，7.40(1/3H，d)，7.44(4/3H，s)，7.46(1/3H，d)，7.58(2/3H，d)，7.636(1/3H，dd)，7.66(1/3H，s)，8.07(2/3H，d)，8.15(1/3H，d)，8.20(1/3H，d)，8.41(2/3H，s)，8.44(2/3H，s).8.53(1/3H，d)，8.84(1/3H，s)，11.32(1/3H，s)，11.40(1/3H，s).SIMS：m/z 438(M++1).(b)将上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(E∶Z＝1∶2)(133.2mg，0.30mmol)，溶解在苯甲醚(0.3ml)与三氟乙酸(3ml)的混合溶剂中，60℃下加热30分钟。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤干燥，得到黄色结晶状粉末的标题化合物：4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(E∶Z＝1∶2)(122.4mg，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.88(2/3H，d)，6.92(2/3H，d)，7.09(2/3H，d)，7.45～7.75(4/3H，m)，7.49(1/3H，d)，7.50～7.60(2/3H，m)，7.69(1/3H，d)，7.6 0～7.7 5(4/3 H，m)，7.85(2/3H，d)，8.21(2/3H，d)，8.33(1/3H，d)，8.41(1/3H，d)，8.53～8.62(4/3H，d)，8.62～8.69(1/3H，m)，8.97(1/3H，d)，11.3 5(2/3H，s)，11.49(1/3H，s).SIMS：m/z 318(M++1).实施例32(E)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(a)在氩气气氛下，将6-甲基-2-吡啶基甲基三苯基磷氯化物盐酸盐(210mg，0.49mmol)在甲苯(5ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶剂中混悬，加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(150mg，0.41mmol)，在80℃下加热一夜。在反应溶液中加水后，滤取析出的茶色结晶状粉末，用二乙醚洗涤后干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(41.0mg，22％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.52(3H，s)，3.71(3H，s)，6.00(2H，s)，6.91(2H，d)，7.19(1H，d)，7.29(2H，d)，7.41(1H，d)，7.43(1H，d)，7.60(1H，d)，7.63～7.75(3H，m)，8.18(1H，d)，11.35(1H，s).LCMS：m/z 452(M++1).(b)将上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(35.7mg，0.08mmol)溶解在苯甲醚(0.1ml)与三氟乙酸(1ml)的混合溶剂中，60℃下加热45分钟。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤干燥，得到橙色结晶状粉末的标题化合物：7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(E∶Z＝1∶2)(34.6mg，98％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.60(3H，s)，7.39(1H，d)，7.47(1H，d)，7.65～7.80(4H，m)，7.96(1H，t)，8.34(1H，d)，11.48(1H，s).LCMS：m/z 332(M++1).实施例334(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(a)在氩气气氛下，将三苯基-2-喹啉基甲基鏻氯化物盐酸盐(181mg，0.38mmol)在甲苯(5ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶剂中混悬，加入叔丁醇钾(86mg，0.77mmol)。然后，再加入7-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(115mg，0.32mmol)，在80℃下加热6小时30分钟。在反应溶液中加水后，滤取析出的茶色结晶状粉末，用二乙醚洗涤后干燥，得到1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(83.2mg，54％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.72(3H，s)，6.01(2H，s)，6.91(2H，d)，7.31(2H，d)，7.55～7.70(2H，m)，7.70～7.90(4H，m)，7.90～8.00(3H，m)，8.04(1H，d)，8.22(1H，d)，8.40(1H，d)，11.41(1H，s).SIMS：m/z 488(M++1).(b)将上述(a)得到的1-(4-甲氧基苄基)-4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(78.2mg，0.16mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)与三氟乙酸(2ml)的混合溶剂中，60℃下加热15分钟。减压馏去溶剂后，滤取析出的结晶，用二乙醚洗涤干燥，得到黄色结晶状粉末的标题化合物：4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂·三氟乙酸盐(76.3mg，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.64(1H，d)，7.67(1H，s)，7.75(1H，d)，7.80～7.95(4H，m)，8.04(1H，d)，8.06(1H，d)，8.36(1H，d)，8.53(1H，d)，11.50(1H，s).SIMS：m/z 368(M++1).实施例347-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(a)在4-三氟甲基-2-硝基苯甲酸(5.23g，22.2mmol)的甲醇(200ml)溶液中，加入10％钯碳(500mg)，在氢气气氛下搅拌35分钟，将反应液用硅藻土过滤后，减压浓缩溶剂，得到2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(4.57g，100％)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.90～7.60(2H，brs)，6.88(1H，d)，6.93(1H，s)，8.03(1H，d，).(b)在上述(a)得到的2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸(4.56g，22.2mmol)的四氢呋喃溶液(100ml)中，加入10M的硼烷。二甲基硫化物配合物(4.4ml，44.0mmol)与、三甲基硼酸(10ml)，冰浴下搅拌10分钟，室温下搅拌15分钟，50℃下搅拌17小时。加入2ml的10M硼烷。二甲基硫化物配合物，在45℃下反应15小时。然后，在反应液中加入冰冷却的甲醇使反应结束。减压浓缩反应液，滤取得到的粉末，用己烷洗涤干燥后，得到黄绿色粉末2-氨基-4-三氟甲基-1-羟基甲基苯(4.08g，96％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.65(1H，brs)，4.35(2H，brs)，4.71(2H，s)，6.95(1H，dd)，6.91(1H，s)，7.16(1H，d).(c)在上述(b)得到的2-氨基-4-三氟甲基-1-羟基甲基苯(4.08g，21.3mmol)的水-四氢呋喃1∶1溶液(40ml)中，加入碳酸钠(2.5g，23.6mmol)与氯甲酸苄基酯(3.3ml，23.1mmol)，室温下搅拌21小时。在反应液中加入二乙醚以及水，用二乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到白色固体2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基-1-羟基甲基苯(6.85g，99％)。1H-NMR(CDCl3)：δ2.14(1H，t)，4.74(2H，d)，5.21(2H，s)，7.23～7.32(2H，m)，7.32～7.50(5H，m)，8.19(1H，s)，8.34(1H，s).(d)在上述(c)得到的2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基-1-羟基甲基苯(6.83g，21.0mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，加入分子筛4A(20g)与氯铬酸吡啶鎓(6.8g，31.5mmol)，冰浴下搅拌45分钟。在反应液中加入二乙醚，用硅酸镁载体以及硅胶过滤后，减压馏去溶剂，得到2-苄氧基羰基氮基-4-三氟甲基苯甲醛(5.43g，80％)。1H-NMR(CDCl3)：δ5.25(2H，s)，7.32～7.50(6H，m)，7.79(1H，d)，8.84(1H，s)，9.98(1H，s)，10.70(1H，s).(e)在氩气气氛中，在-78℃下，向二异丙胺(3.8ml，27.1mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液中，加入1.68N丁基锂己烷溶液(15.5ml，26.0mmol)，搅拌30分钟。然后，在该反应液中依次加入丙炔酸乙酯(2.7ml，26.6mmol)的四氢呋喃(9ml)溶液与、上述(d)得到的2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲醛(3.23g，9.99mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，在-78℃下再搅拌10分钟。在反应液中加入乙酸(3.5ml，61.1mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，再加水后，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到4-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(5.43g)。将得到的4-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯溶解在甲苯(20ml)中，再加入4-甲氧基苄基迭氮(4.89g，30.0mmol)，在100℃下加热搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到4-(1-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-1-羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(e-1：低极性生成物(LP))与、5-(1-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯基)-1-羟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(e-2：高极性生成物(MP))的2∶3的混合物(4.14g，71％)。e-1(LP)，e-2(MP)的2∶3混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.21(9/5H，m)，1.42(6/5H，t)，3.62(6/5H，s)，3.75～3.82(2/5H，m)，3.78(9/5H，s)，4.25～4.35(6/5H，m)，4.35～4.45(4/5H，m)，5.20～5.35(2/5H，m)，5.22(6/5H，s)，5.64(2/5H，d)，5.83(6/5H，s)，5.95～6.05(4/5H，m)，6.31(3/5H，d)，6.41(2/5H，d)，6.49(4/5H，d)，6.80～6.95(2H，m)，7.00(3/5H，d)，7.15～7.30(16/5H，m)，7.30～7.55(5H，m)，8.25(2/5H，s)，8.30(2/5H，s)，8.36(3/5H，s)，8.56(3/5H，s).SIMS：m/z 585(M++1).(f)将上述(e)得到的化合物e-1与化合物e-2的2∶3的混合物(5.32g，9.10mmol)溶解在二氯甲烷(90ml)中，加入二氧化锰(16.0g)，室温下搅拌2小时。将反应液用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯洗涤后，减压馏去溶剂，得到黄色固体4-(2-苄氧基羰基氨基4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-1：(LP))与、5-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-2：(MP))的1∶2的混合物(5.14g，97％)。f-1(LP)，f-2(MP)的1∶2混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.05～1.15(3H，m)，3.57(1H，s)，3.80(2H，s)，4.15～4.25(2H，m)，5.25(4/3H，s)，5.29(2/3H，s)，5.52(2/3H，brs)，5.83(4/3H，s)，6.49(2/3H，d)，6.80～7.00(3H，m)，7.23～7.51(23/3H，m)，7.92(2/3H，d)，8.79(1/3H，s)，8.88(2/3H，s).SIMS：m/z 583(M++1).(g)将上述(f)得到的4-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-1：(LP))与、5-(2-苄氧基羰基氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(f-2：(MP))的1∶2的混合物(5.14g，8.82mmol)溶解在乙酸乙酯(100ml)中，加入10％钯碳(514mg)，在氢气气氛下，室温搅拌3小时。反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到黄色固体4-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-1：(LP))与、5-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-2：(MP))的1∶2的混合物(4.08g，100％)。g-1(LP)，g-2(MP)的1∶2混合物1H-NMR(CDCl3)：δ1.10(2H，t)，1.13(1H，t)，2.50(2H，brs)，3.63(1H，s)，3.80(2H，s)，4.18～4.25(2H，m)，5.50(2/3H，brs)，5.86(4/3H，s)，6.50(1/3H，dd)，6.60(2/3H，d)，6.71(1/3H，d)，6.79(2/3H，dd)，6.88(4/3H，d)，6.89(1/3H.s)，6.96(2/3H，s)，7.02(2/3H，d)，7.36(4/3H，d)，7.63(2/3H，d).EIMS：m/z 448(M+).(h)在上述(g)得到的化合物4-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-1：(LP))与、5-(2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(g-2：(MP))的1∶2的混合物(3.48g，7.76mmol)中，加入苯甲醚(1.5ml)与三氟乙酸(30.0ml)，在60℃下搅拌16小时。减压馏去反应溶剂后，滤取析出的沉淀，用二异丙醚洗涤干燥后，得到淡黄色粉末的标题化合物：7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(h)(1.82g，83％)。在该7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂(h)(1.00g，3.54mmol)中加入1N氢氧化钠水溶液(10.5ml)以及水(150ml)，用迪阿翁离子交换树脂HP-20(水∶丙酮＝4∶1)精制，得到标题化合物：7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂的钠盐(h`)(710mg，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.63(1H，d)，7.97(1H，s)，8.47(1H，d)，11.58(1H，s).SIMS：m/z 283(M++1).(h’)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49(1H，d)，7.91(1H，s)，8.43(1H，d)，10.85(1H，s).下表给出了上述实施例化合物的结构。表1
表1(续)
表1(续)药理实验
组胺游离反应抑制实验
(1)抗血清的调制
根据多田等人的方法(Tada，T.and Okumura，K.，J.immun.106(4)，1971)调制大鼠抗二硝基苯基化蛔虫属蛋白质(以下简称为DNP-As)血清。具体做法如下：在体重约200克的Brown norway系雄性大鼠的四肢脚掌皮下注射百日咳菌1010个和1毫克DNP-As，5日后在背部肌肉内注射0.5毫克DNP-As，3日后采血，得到抗血清。使用大鼠进行48小时受动致敏皮肤过敏反应，求出上述抗血清的效价，为1∶1000～1∶2000。
(2)组胺游离反应的诱发和游离反应抑制效果
将上述血清用生理盐水稀释4倍，在Wistar系雄性大鼠腹腔内给以1毫升。2日后用磷酸缓冲液洗涤腹腔内，回收腹腔内的细胞。将该细胞调制成105细胞/毫升后，以1μg/毫升浓度的DNP-As进行刺激，按照Shore等人的方法(Shore，P.A.Burkhalter，A.H.and Chon Jr.V.H.J.Pharm.Exp.Ther.，127，182-186(1959))测定上清液中的游离的组胺量。
比较用10-5～10-10摩尔浓度(M)的被检化合物处置组的组胺游离量和药物未处置组的组胺游离量，由其抑制率算出50％抑制组胺游离反应的药物用量(IC50值)。其结果如下表所示。另外给出了作为对象的色甘酸钠的IC50值。
由下表结果可以看出，本发明的化合物具有优良的组胺游离反应抑制作用。表2被检化合物(实施例序号) IC50(nM)
1 6.0
2 4.4
3 4.6
4 13.0
5 2.9
6 4.5
7 12.0
8 9.5
9 3.9
10 2.4
11 1.8
12 3.6
13 11.0
14 11.0
15 9.9
16 2.8
17 4.1
18 6.2
21 4.6
22 8.1
23 2.4
25 4.9
26 69.0
27 10.0
28 12.0
29 31.0
30 8.7
31 2.0
32 1.2
33 0.4
34 5.3色苷酸钠 1800.0
即时型和迟发型过敏反应抑制试验
使用体重200克的Wistar系雄性大鼠，在其除右后肢的其余三肢脚掌皮下给以百日咳菌1010个和二硝基苯基化白蛋白(以下简称为DNP-OA)1毫克。再于10日后在右后肢脚掌皮下给以DNP-OA5微克/site，引发过敏性脚掌浮肿反应。引发过敏反应30分钟后的浮肿反应作为即时型过敏反应，8小时后的浮肿反应作为迟发型过敏反应，研究被检化合物的抑制效果。将被检化合物溶于或悬浮于0.25％的Tween80溶液，在引发过敏反应10分钟前以20毫克/公斤的用量对大鼠经口给药。
对未处置对照组只经口给以0.25％Tween80溶液，对于阳性对照组皮下或经口给以100毫克/公斤的色甘酸钠。
由下式求出过敏性脚掌浮肿反应的抑制率。本发明的化合物的即时相和迟发相的抑制率(％)由下式表示。
过敏性脚掌反应的抑制率＝(A-B)/A×100
A：未处置对照组的浮肿容积的平均值
B：药物给与组的浮肿容积的平均值表2被检化合物 抑制率(％)(实施例序号) 即时型反应 迟发型反应
2 57 43
3 44 14
4 48 21
5 40 43
6 19 29
7 20 -3
8 42 20
9 30 33
10 44 59
12 46 42
13 28 28
14 32 15
15 34 25
16 48 35
17 44 24
18 40 5
21 43 26
22 40 41
23 71 56
25 59 38
26 43 29
28 51 48
30 58 51
32 55 43
34 66 59色苷酸钠 *1) 75 53色苷酸钠 *2) 16 20*1)：皮下给药 *2)：经口给药
Claims (23)
1、由下述通式(I)表示的三环性苯并氮杂化合物及其药理学上允许的盐，
上式中，R表示以下的(a)～(c)中之一：(a)氢原子；
(b)苄基，该苄基可以被卤原子、羟基、硝基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
(c)三唑的保护基；
另外，R1、R2、R3可以相同或不同，表示以下(a)～(g)中之一：
(a)氢原子；
(b)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、或C1-4烷氧基取代；
(c)可以被保护的羟基；
(d)C2-12链烯基，该链烯基可以被下述的(1)或(2)取代：
(1)基团-CONR4R5
其中R4和R5相同或不同，表示
(i)氢原子、
(ii)苯基
该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基(该烷基可以被C1-4烷基取代，也可以被含有1个或2个氮原子的饱和5-7员杂环取代)、C1-4烷氧基、或羧基取代、或
被含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环))、
(iii)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合形成二环)、或
(2)含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和的5-7员杂环，该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他环缩合成二环；
(e)C1-12烷氧基，该烷氧基可以被下述的(1)或(2)取代：
(1)氨基，该氨基可以被C1-4烷基、酰基、或含有1个以上的氧原子、氮原子、或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环取代(该杂环可以被C1-4烷基或苯基C1-4烷基取代，或与其他的环缩合成二环)，此外，该氨基的氮原子也可以成为环的一部分形成饱和5-7员杂环、或
(2)基团-CONR6R7，其中R6和R7相同或不同，表示：
(i)氢原子、或
(ii)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代；
(f)基团-NR8R9，其中R8和R9相同或不同，表示下列的(1)-(5)：
(1)氢原子、
(2)C1-4烷基、
(3)基团-COR10，其中R10表示：
(i)氢原子、
(ii)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、
(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-6烷氧基取代，其中烷氧基可以被苯基取代、
(4)基团-CO2R11，其中R11表示：
(i)C1-4烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、或环烷基取代、
(ii)苯基C1-4烷基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或
(iii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、或
(5)基团-SO2R12，其中R12表示：
(i)C1-10烷基，该烷基可以被卤原子、羟基、氧基、C1-4烷氧基或环烷基取代、
(ii)苯基，该苯基可以被卤原子、羟基、C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代、也可与其他环缩合成二环；
(g)基团-(CH2)p-CONR13R14，其中R13和R14相同或不同，表示下列的(1)-(4)：
(1)氢原子、
(2)C1-4烷基，该烷基可以被含有1个或2个氧原子、氮原子、或硫原子的饱和5-7员杂环取代、
(3)R13和R14与和它们结合的氮原子一起形成的饱和或不饱和5-7员杂环，该杂环可以含有1个以上的氧原子、氮原子或硫原子，或与其他的环缩合成二环、或
(4)含有1个或2个氧原子、氮原子或硫原子的饱和或不饱和5-7员杂环、
P表示1-6的整数；
另外，R1、R2和R3中的任意2个也可以一起表示基团-O-(CH2)q-，其中q表示1-4的整数。
2、权利要求1中记载的化合物，其中R是氢原子，R1、R2和R3为氢原子或取代C1-4烷基。
3、权利要求1中记载的化合物，其中R为氢原子，R1、R2、R3为氢原子或取代C1-12烷氧基。
4、权利要求1中记载的化合物，其中R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子、取代C1-4烷基、取代C2-12链烯基、或取代C1-12烷氧基。
5、权利要求1中记载的化合物，其中R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C1-4烷基。
6、权利要求1中记载的化合物，其中R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C2-12链烯基。
7、权利要求1中记载的化合物，其中R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子或取代C1-12烷氧基。
8、权利要求1中记载的化合物，其中R和R1为氢原子，R2和R3为氢原子、取代C1-4烷基、或取代C1-12烷氧基。
9、权利要求1中记载的化合物，其中R、R1和R3为氢原子，R2为取代C1-4烷基。
10、权利要求1中记载的化合物，其中R、R1和R3为氢原子，R2为取代C2-12链烯基。
11、权利要求1中记载的化合物，其中R、R1和R3为氢原子，R2为取代C1-12烷氧基。
12、权利要求1中记载的化合物，其中R、R1和R3为氢原子，R2为取代或非取代氨基。
13、权利要求1中记载的化合物，其中R、R2和R4为氢原子，R1和R3为取代C1-4烷基。
14、由下述化合物组中选择的化合物：
7-(2-(N-(2-羧基苯基)氨基甲酰基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N-乙基-N-(2-吡啶基)甲基)氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N，N-双(2-吡啶基甲韵基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(2-甲氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(N-(4-吡啶基氨基))氨基甲酰基)乙基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(4-吡啶基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-吡啶基)-(E)-乙烯基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-吗啉代丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(3-(4-苄基哌啶基)丙氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(N-乙基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(4-甲苯酰氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(N，N-双(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基甲氧基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-氨基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-乙酰胺基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-异丙氧基-7-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-异丙氧基-8-甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7，8-二异丙氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7，8-亚甲二氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-(4-甲氧基苯酰氧基)-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
8-羟基-7-甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
6，8-二甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
6，7，8-三甲氧基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
7-(2-(6-甲基-2-吡啶基)-(E)-乙烯基)-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、
4(5H)，10-二氧代-7-(2-(2-喹啉基)-(E)-乙烯基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂、及
7-三氟甲基-4(5H)，10-二氧代-1H-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂。
15、含有权利要求1-14中任一项记载的化合物及其药理学上允许的盐作为有效成分的药物组合物。
16、权利要求15记载的药物组合物用于治疗和预防过敏疾病。
17、权利要求1-14中任一项记载的化合物用于制备用于治疗和预防过敏疾病的药物组合物。
18、权利要求1-14中任一项记载的化合物用于治疗和预防过敏疾病。
19、过敏疾病的治疗和预防方法，是将权利要求1-14中任一项记载的化合物对包括人在内的动物给药。
20、通式(II)表示的化合物及其盐，
式中，R、R1、R2和R3与权利要求1中通式(I)的定义相同，R15表示氢原子。可以被取代的C1-6烷基、或羧基的保护基。
21、通式(III)表示的化合物及其盐，
式中，R、R1、R2和R3与权利要求1中通式(I)的定义相同，R15与权利要求20中通式(II)的定义相同。
22、通式(IV)表示的化合物及其盐，式中，R、R1、R2和R3与权利要求1中通式(I)的定义相同，R15与权利要求20中通式(II)的定义相同。
23、使用权利要求20-22中任一项记载的化合物制备权利要求1-14中任一项记载的化合物。
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