CN119072313A

CN119072313A - 含有司培前列素的眼科用组合物

Info

Publication number: CN119072313A
Application number: CN202380035554.2A
Authority: CN
Inventors: 远藤洋子; 中山祥江; 真崎贤治; 吉井健太; 前家理宏; 谷川诚一
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd; Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-04-22
Filing date: 2023-04-21
Publication date: 2024-12-03
Also published as: WO2023204297A1; TW202404569A; EP4512404A1; AU2023257781A1; KR20250005311A; JPWO2023204297A1

Abstract

本发明的目的在于：发现使含有司培前列素的眼科用组合物稳定化的方法，更具体而言，即使在高温下也可以稳定地保持司培前列素的方法，此外，发现可以保持该眼科用组合物的保存效力的方法。本发明涉及一种眼科用组合物，其含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在5～8的范围内。

Description

含有司培前列素的眼科用组合物

技术领域

本发明涉及含有司培前列素的眼科用组合物(下文中，也称为本发明的眼科用组合物)。

背景技术

青光眼是由于各种病因而眼压上升，眼球的内部组织(视网膜、视神经等)受到损害而具有足以失明的危险性的难治的眼病。作为青光眼的治疗方法，通常有眼压下降疗法，作为其代表有药物疗法、激光治疗法、手术疗法等。

药物疗法中，使用了拟交感神经药(地匹福林等非选择性刺激药、溴莫尼丁等α₂受体激动剂)、交感神经阻滞剂(噻吗洛尔、苯呋洛尔、卡替罗尔、尼普地洛、倍他洛尔、左旋布诺洛尔、美替洛尔(Metipranolol)等β受体阻滞剂、盐酸布那唑嗪等α₁受体阻滞剂)、拟副交感神经药(毛果芸香碱等)、碳酸脱水酶抑制剂(乙酰唑胺等)、前列腺素类(异丙基乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素等)、Rho激酶抑制剂(瑞舒地尔)等药物。

此处，司培前列素(sepetaprost)为式(1)表示的化合物，

[化学式1]

在专利文献1和专利文献2中作为数量庞大的化合物之一而被记载了。此外记载了，该化合物具有强力并且持续的眼压下降作用，因此可以作为青光眼治疗剂(非专利文献1)。

此外，报告了为了得到更强力的眼压下降的效果，将司培前列素与其他具有眼压下降作用的药剂组合使用。例如，专利文献3中，报告了司培前列素与β受体阻滞剂的组合给药，专利文献4中，报告了司培前列素与Rho激酶抑制剂的组合给药，专利文献5中，报告了司培前列素与EP2激动剂的组合给药。此外，报告了将司培前列素作为有效成分而含有的用于治疗或预防青光眼或者高眼压症的医药制剂，向其他青光眼或高眼压症治疗药的效果不足的患者进行给药的医药制剂(专利文献6)。此外，也报告了包含司培前列素的、用于近视的治疗、近视的预防和/或抑制近视的发展的医药组合物(专利文献7)。

然而，迄今为止，没有任何关于含有司培前列素的眼科用组合物的稳定性、保存效力的研究报告。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2011/013651号

专利文献2：国际公开第2012/102357号

专利文献3：国际公开第2019/124523号

专利文献4：国际公开第2019/124488号

专利文献5：国际公开第2019/124489号

专利文献6：国际公开第2022/034909号

专利文献7：国际公开第2021/145356号

非专利文献

非专利文献1：Invest Ophthalmol Vis Sci.2015Apr；56(4):2547-52

发明内容

发明所解决的技术问题

本发明人对于含有司培前列素的眼科用组合物进行了各种探讨，意外地发现了，将含有司培前列素的眼科用组合物在高温下保存的情况下，司培前列素变得不稳定化。此外，本发明人意外地发现，该眼科用组合物中包含的等渗剂的种类对保存效力有影响。

因此，本发明所解决的技术问题是，发现了使含有司培前列素的眼科用组合物稳定化的方法，更具体而言，发现了即使在高温(例如70℃)下也可以稳定地保持司培前列素的方法，此外，发现了可以保持该眼科用组合物的保存效力的方法。

解决问题的技术手段

为了解决所述问题，本发明人进行了深入研究的结果，发现在含有司培前列素的眼科用组合物中，可以通过将pH调节为5～8，而提高司培前列素的稳定性，进一步地可以通过配合依地酸或其盐，而进一步提高司培前列素的稳定性，从而完成了本发明。

此外，本发明人意外地发现了，在眼科用组合物中配合离子性等渗剂时可以提高保存效力。另一方面，在苄烷铵氯化物存在下，离子性等渗剂的配合使保存效力降低，可以通过配合非离子性等渗剂而保持保存效力。此外，本发明人发现了，可以通过选择含有司培前列素的眼科用组合物的灭菌方法，保持眼科用组合物中的司培前列素较高的保存稳定性。

即，本发明提供以下内容。

[1]一种眼科用组合物，其含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在5～8的范围内。

[2]根据[1]所述的眼科用组合物，其进一步含有超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐。

[3]根据[2]所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05％(w/v)以上。

[4]根据[2]所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05～0.5％(w/v)。

[5]根据[2]所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05～0.2％(w/v)。

[6]根据[1]～[5]中任一项所述的眼科用组合物，其pH在6～7的范围内。

[7]根据[1]～[5]中任一项所述的眼科用组合物，其pH为6.5。

[8]根据[1]～[7]中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有等渗剂。

[9]根据[8]所述的眼科用组合物，其中，

等渗剂为离子性等渗剂。

[10]根据[9]所述的眼科用组合物，其不含有苄烷铵氯化物。

[11]根据[9]所述的眼科用组合物，其不含有防腐剂。

[12]根据[9]～[11]中任一项所述的眼科用组合物，其不含有非离子性等渗剂。

[13]根据[8]所述的眼科用组合物，其中，

等渗剂为非离子性等渗剂。

[14]根据[13]所述的眼科用组合物，其进一步含有苄烷铵氯化物。

[15]根据[13]或[14]所述的眼科用组合物，其不含有离子性等渗剂。

[16]一种眼科用组合物，其含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，并且pH在5～8的范围内。

[17]根据[16]所述的眼科用组合物，其不含有离子性等渗剂。

[18]一种眼科用组合物，其含有离子性等渗剂和0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，不含有苄烷铵氯化物，并且pH在5～8的范围内。

[19]根据[18]所述的眼科用组合物，其不含有防腐剂。

[20]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐、和

离子性等渗剂，

所述眼科用组合物不含有非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH在5～8的范围内。

[21]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐、和

非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物不含有离子性等渗剂，

所述眼科用组合物的pH在5～8的范围内。

[22]根据[12]～[17]、[20]和[21]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

非离子性等渗剂为选自甘露醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、海藻糖、麦芽糖和蔗糖中的至少一种。

[23]根据[22]所述的眼科用组合物，其中，

非离子性等渗剂为甘露醇。

[24]根据[9]～[12]、[15]和[17]～[23]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

离子性等渗剂为选自氯化钠、氯化钾、氯化钙和氯化镁中的至少一种。

[25]根据[24]所述的眼科用组合物，其中，

离子性等渗剂为氯化钠。

[26]根据[1]～[25]中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有缓冲剂。

[27]根据[1]～[26]中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有表面活性剂。

[28]根据[1]～[27]中任一项所述的眼科用组合物，其为经过了灭菌处理的眼科用组合物。

[29]根据[28]所述的眼科用组合物，其中，

灭菌处理为过滤器过滤灭菌。

[30]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、和

0.5～1％(w/v)的浓度的氯化钠，

所述眼科用组合物不含有苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6～7。

[31]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、

1～6％(w/v)的浓度的甘露醇、和

0.001～0.0075％(w/v)的浓度的苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6～7。

[32]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、和

0.5～1％(w/v)的浓度的氯化钠，

所述眼科用组合物不含有苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6.5。

[33]一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、

1～6％(w/v)的浓度的甘露醇、和

0.001～0.0075％(w/v)的浓度的苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6.5。

[34]根据[1]～[33]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.001～0.003％(w/v)。

[35]根据[1]～[33]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.002～0.003％(w/v)。

[36]根据[1]～[33]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.002％(w/v)。

[37]一种眼科用组合物，其含有0.002～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在6～7的范围内。

[38]一种眼科用组合物，其含有0.002％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在6～7的范围内。

[39]根据[1]～[38]中任一项所述的眼科用组合物，其中，

眼科用组合物为滴眼剂。

[40]根据[1]～[39]中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于单位剂量型滴眼容器。

[41]根据[1]～[39]中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于多剂量型滴眼容器。

[42]根据[1]～[41]中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于塑料制滴眼容器。

[43]根据[1]～[42]中任一项所述的眼科用组合物，其用于预防或治疗青光眼或高眼压症。

此外，本发明也涉及以下内容。

[44]一种使眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其中，

在含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将p H调节为5～8的范围。

[45]根据[44]所述的方法，其中，

在含有0.002～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将p H调节为6～7的范围。

[46]根据[44]或[45]所述的方法，其中，

在含有0.002％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将pH调节为6～7的范围。

[47]一种使含有司培前列素的眼科用组合物稳定化的方法，其配合超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐，并且将pH调节为5～8的范围。

[48]一种对含有司培前列素的眼科用组合物赋予保存效力的方法，其配合离子性等渗剂。

[49]一种对含有司培前列素的眼科用组合物赋予保存效力的方法，其配合非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物。

[50]一种使所述眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其包含对含有司培前列素的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。

[51]根据[50]所述的方法，其中，

灭菌处理为过滤器过滤灭菌。

[52]一种抑制所述眼科用组合物中的司培前列素的含量降低的方法，其包含对含有司培前列素的眼科用组合物进行过滤器过滤灭菌处理的工序。

[53]一种使所述眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其包含将[1]～[43]中任一项所述的眼科用组合物容纳于塑料制滴眼容器的工序。

[54]一种眼科用医药制品，其中，

[1]～[43]中任一项所述的眼科用组合物被容纳于单位剂量型滴眼容器或多剂量型滴眼容器。

[55]一种眼科用医药制品，其中，

[1]～[43]中任一项所述的眼科用组合物被容纳于塑料制滴眼容器。

[56]一种眼科用医药制品的制造方法，其包含对[1]～[43]中任一项所述的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。

[57]根据[56]所述的制造方法，其中，

灭菌处理为过滤器过滤灭菌。

[58]根据[56]或[57]所述的制造方法，其进一步包含将经过了灭菌处理的眼科用组合物容纳于滴眼容器的工序。

[59]根据[56]～[58]所述的制造方法，其中，

滴眼容器为塑料制滴眼容器。

[60]根据[56]～[59]所述的制造方法，其中，

滴眼容器为单位剂量型滴眼容器或多剂量型滴眼容器。

需要说明的是，所述[1]～[60]的各技术方案可以任意选择两个以上进行组合。

发明的效果

根据本发明，能够提高眼科用组合物中的司培前列素的稳定性，能够提供在流通过程、储存过程中即使暴露在高温下，也能够保持其稳定性的眼科用组合物。此外，本发明中，不仅能够保持司培前列素的稳定性，而且能够提供通过使用适当的种类的等渗剂而能够保持保存效力的眼科用组合物。此外，本发明中，可提供通过选择含有司培前列素的眼科用组合物的灭菌方法，而能够保持眼科用组合物中的司培前列素较高的保存稳定性的眼科用组合物。

附图说明

[图1]图1是表示试验例1中的试验结果的图表。

[图2]图2是表示试验例2中的试验结果的图表。

[图3]图3是表示试验例4中的试验结果的照片。

具体实施方式

在下文中，对于本发明详细地进行说明。

本发明中，司培前列素是下述式(1)表示的化合物(CAS登录编号：1262873-06-2)：

[化学式2]

也称为2-丙基4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-二氟苯氧基)-3-羟基-1-丁烯-1-基]-7-羟基八氢-2H-环五[b]噁庚因-3-基}丁酸酯或ONO-9054。

司培前列素可以按照国际公开第2011/013651号(专利文献1)、国际公开第2018/003945号所述的方法、该技术领域中的通常的方法等而制造。

司培前列素中存在几何异构体和/或光学异构体的情况下，本发明的范围中也包含其异构体。

司培前列素中存在质子互变异构的情况下，本发明中也包含其互变异构体(酮式、烯醇式)。

司培前列素中存在多晶型和/或多晶型群(多晶型系统)的情况下，本发明中也包含其多晶型体和/或多晶型群(多晶型系统)。此处，多晶型群(多晶型系统)是指，通过所述结晶的制造、结晶、保存等条件和/或状态(需要说明的是，本状态中也包含已制剂化的状态)，晶型在各种变化的情况下的各阶段中的晶型和/或其整体。

司培前列素可以采用水合物或溶剂合物的方式。

本发明的眼科用组合物中，司培前列素的含量为0.0001～0.003％(w/v)。作为司培前列素的含量的下限，优选为0.0001％(w/v)以上，更优选为0.0003％(w/v)以上，进一步优选为0.001％(w/v)以上，更进一步优选为0.0015％(w/v)以上，作为其上限，优选为0.003％(w/v)以下，更优选为0.0025％(w/v)以下，进一步优选0.002％(w/v)以下。更详细地，所述含量可以在将所述下限和上限中的任一种任意地进行组合的范围内，例如可举出0.0001～0.003％(w/v)、0.0003～0.003％(w/v)、0.0015～0.003％(w/v)、0.001～0.003％(w/v)、0.002～0.003％(w/v)、0.0001～0.025％(w/v)、0.0003～0.025％(w/v)、0.0015～0.025％(w/v)、0.001～0.025％(w/v)、0.0001～0.002％(w/v)、0.0003～0.002％(w/v)、0.001～0.002％(w/v)的范围。此外，更具体而言，作为优选的含量，例如可举出0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)，其中优选为0.002％(w/v)。此外，该所述含量例如也可以设为眼科用组合物为滴眼剂的情况的优选的含量。此处，“％(w/v)”是指，眼科用组合物100mL中包含的有效成分(司培前列素)、添加剂的质量(g)。例如，司培前列素0.001％(w/v)是指，眼科用组合物100mL中包含的司培前列素的含量为0.001g。需要说明的是，本说明书中，数值(例如含量、浓度、pH等)可以带有“约”的用语，在该情况下，是指包含所述值的±10％的范围。例如，“约10”是指包含“9～11”。涉及使用“～”来表示的数值范围的“约”适用于其范围的两端点。因此，例如，“约10～20”是指包含“9～22。”

需要说明的是，就司培前列素的含量而言，在司培前列素为水合物、溶剂合物的形态的情况下，可以将司培前列素的游离体、水合物和溶剂合物中的任一种作为基准而计算。其他成分的含量也是同样的。

就本发明的眼科用组合物而言，例如，可以含有依地酸或其盐。

作为本发明中的依地酸或其盐，例如可举出依地酸(乙二胺四乙酸)、依地酸一钠、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸四钠等，可以是其水合物。其中，本发明中，可最优选使用依地酸二钠(下文中也称为依地酸钠)。

本发明的眼科用组合物中，依地酸或其盐的含量超过0.01％(w/v)。作为依地酸或其盐的下限，例如优选为0.05％(w/v)以上、超过0.05％(w/v)，更优选为0.1％(w/v)以上、超过0.1％(w/v)，作为其上限，例如，优选为0.5％(w/v)以下，更优选为0.3％(w/v)以下、0.2％(w/v)以下。更详细地，所述含量可以在将所述下限和上限中的任一种任意地进行组合的范围内，例如可举出0.05～0.5％(w/v)、超过0.05％(w/v)且为0.5％(w/v)以下、0.05～0.2％(w/v)、超过0.05％(w/v)且为0.2％(w/v)以下、0.1～0.3％(w/v)、超过0.1％(w/v)且为0.3％(w/v)以下、0.1～0.2％(w/v)、超过0.1％(w/v)且为0.2％(w/v)以下的范围。此外，更具体而言，作为优选的含量，例如可举出0.11％(w/v)、0.12％(w/v)、0.13％(w/v)、0.14％(w/v)、0.15％(w/v)、0.16％(w/v)、0.17％(w/v)、0.18％(w/v)、0.19％(w/v)、0.2％(w/v)。

本发明的眼科用组合物中，pH为5～8的范围。更优选pH的范围为5.5～7.5，进一步优选的pH的范围为6～7。此外，更具体而言，作为优选的pH，例如可举出6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0，其中优选为pH6.5。就眼科用组合物的pH而言，例如，可以通过适量添加下文中的pH调节剂而调节。

此外，本发明的眼科用组合物中，可以根据需要使用添加剂。作为添加剂，例如，可以添加等渗剂、防腐剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定化剂、抗氧化剂、pH调节剂、基剂等。这些可以分别单独使用，或者可以适宜组合使用2种以上，可以适量配合。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的等渗剂的实例，例如可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。

作为离子性等渗剂，例如可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙，氯化镁等，其中，优选氯化钠。

作为非离子性等渗剂，例如可举出甘露醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、海藻糖、麦芽糖、蔗糖等，其中，优选甘露醇(优选为D-甘露醇)。

在本发明的眼科用组合物中配合等渗剂的情况下，等渗剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。此外，例如在本发明的眼科用组合物含有离子性等渗剂的情况下，可以不含有非离子性等渗剂，可以仅含有离子性等渗剂作为等渗剂。在本发明的眼科用组合物含有非离子性等渗剂的情况下，可以不含有离子性等渗剂，可以仅含有非离子性等渗剂作为等渗剂。

本发明中，离子性等渗剂在配合至眼科用组合物中的情况下，如下文中的实施例中所示，可以赋予保存效力给该眼科用组合物。因此，离子性等渗剂优选配合至在本发明的眼科用组合物中。此外，本发明的眼科用组合物可以任选含有苄烷铵氯化物等防腐剂，在眼科用组合物含有离子性等渗剂的情况下，优选不配合苄烷铵氯化物等防腐剂。

本发明中，非离子性等渗剂如下所述，在本发明的眼科用组合物含有苄烷铵氯化物作为防腐剂的情况下优选进行配合。

在本发明的眼科用组合物中配合等渗剂的情况的等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类等而适宜调节，优选为0.001～20％(w/v)，更优选为0.01～15％(w/v)，进一步优选为0.1～10％(w/v)。

更具体而言，在配合的等渗剂为离子性等渗剂的情况下，离子性等渗剂的含量优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.5～1％(w/v)。此外，进一步地作为具体的优选的含量，例如可举出0.5％(w/v)、0.55％(w/v)、0.6％(w/v)、0.65％(w/v)、0.7％(w/v)、0.75％(w/v)、0.8％(w/v)、0.85％(w/v)、0.9％(w/v)、0.95％(w/v)、1％(w/v)。

更具体而言，在配合的等渗剂为非离子性等渗剂的情况下，非离子性等渗剂的含量优选为0.01～20％(w/v)，更优选为0.5～10％(w/v)，进一步优选为1～6％(w/v)。此外，进一步地作为具体的优选的含量，例如可举出1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的防腐剂的实例，例如可举出逆性肥皂类、对羟基苯甲酸酯类、醇类和有机酸或其盐等。

作为逆性肥皂类，例如可举出苄烷铵氯化物(也称为苯扎氯铵)、苄烷铵溴化物(也称为苯扎溴铵)、氯化苯齐松(也称为苄索氯铵，Benzethonium Chlori de)、溴化苯齐松(也称为苄索溴铵，Benzethonium Bromide)、氯己定或其盐等。需要说明的是，本发明的眼科用组合物含有苄烷铵氯化物作为防腐剂的情况下，配合离子性等渗剂时，如下文中的实施例中所示，保存效力降低。因此，本发明的眼科用组合物含有苄烷铵氯化物的情况下，优选不含有离子性等渗剂。此外，本发明的眼科用组合物含有苄烷铵氯化物的情况下，优选配合非离子性等渗剂作为等渗剂。

作为对羟基苯甲酸酯类，例如可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。

作为醇类，例如可举出氯丁醇等。

作为有机酸或其盐，例如可举出山梨酸或其盐等，作为山梨酸或其盐，例如可举出山梨酸钠、山梨酸钾等。

本发明的眼科用组合物中配合防腐剂的情况下，防腐剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。需要说明的是，本发明的眼科用组合物可以不含有防腐剂，在这种情况下，优选含有离子性等渗剂作为等渗剂，不含有非离子性等渗剂。

在本发明的眼科用组合物中配合防腐剂的情况的防腐剂的含量可以根据防腐剂的种类等而适宜调节，优选为0.00001～1％(w/v)，更优选为0.0001～0.1％(w/v)，更优选为0.0005～0.01％(w/v)，最优选为0.001～0.0075％(w/v)。此外，更具体而言，例如，优选为0.001％(w/v)、0.002％(w/v)、0.003％(w/v)、0.004％(w/v)、0.005％(w/v)、0.006％(w/v)、0.007％(w/v)、0.0075％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的缓冲剂的实例，例如可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨丁三醇等，其中，优选磷酸或其盐和柠檬酸或其盐，更优选柠檬酸或其盐。需要说明的是，这些中也包含水合物。

作为磷酸或其盐，例如可举出磷酸、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等。

作为硼酸或其盐，例如可举出硼酸、硼酸钠、硼酸钾等。

作为柠檬酸或其盐，例如可举出柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二钠等。其中，可以优选使用柠檬酸钠。

作为乙酸或其盐，例如可举出乙酸、乙酸钠、乙酸钾等。

作为碳酸或其盐，例如可举出碳酸钠、碳酸氢钠等。

作为酒石酸或其盐，例如可举出酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾等。

在本发明的眼科用组合物中配合缓冲剂的情况下，缓冲剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。

在本发明的眼科用组合物中配合缓冲剂的情况下的缓冲剂的含量可以根据缓冲剂的种类等而适宜调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.1～0.5％(w/v)。此外，更具体而言，例如，优选为0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的表面活性剂的实例，例如可举出阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂等，其中，优选非离子性表面活性剂。

作为阳离子性表面活性剂，例如可举出烷胺盐、烷胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙胺盐、脂肪酸聚胺缩合物、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等。

作为阴离子性表面活性剂，例如可举出卵磷脂等磷酸脂质等。

作为非离子性表面活性剂，例如可举出硬脂酸聚烃氧40酯等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨酯65等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等聚氧乙烯氢化蓖麻油；聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油等聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等聚氧乙烯聚氧基丙二醇；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TP GS)等。其中，优选聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，更优选聚山梨酯80。

在本发明的眼科用组合物中配合表面活性剂的情况下，表面活性剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。

在本发明的眼科用组合物中配合表面活性剂的情况的表面活性剂的含量可以根据表面活性剂的种类等而适宜调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.02～1％(w/v)，特别优选为0.05～0.3％(w/v)。此外，更具体而言，例如，优选为0.05％(w/v)、0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的稳定化剂的实例，除了所述的依地酸或其盐之外，例如可举出亚硫酸盐、单乙醇胺、环糊精、葡聚糖、牛磺酸等。

在本发明的眼科用组合物中配合稳定化剂的情况下，稳定化剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。

在本发明的眼科用组合物中除了所述的依地酸或其盐之外配合稳定化剂的情况的稳定化剂的含量可以根据稳定化剂的种类等而适宜调节，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.005～1％(w/v)，进一步优选为0.01～0.5％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的抗氧化剂的实例，例如可举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸钠、2-巯基苯并咪唑等。

在本发明的眼科用组合物中配合抗氧化剂的情况下，抗氧化剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。

在本发明的眼科用组合物中配合抗氧化剂的情况的抗氧化剂的含量可以根据抗氧化剂的种类等而适宜调节，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.01～3％(w/v)，进一步优选为0.1～2％(w/v)。

作为可以配合在本发明的眼科用组合物中的pH调节剂，有酸或碱。作为酸的实例，例如可举出盐酸、磷酸、柠檬酸、乙酸等，作为碱的实例，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。可以通过适宜添加这些pH调节剂，调节本发明的眼科用组合物的pH。具体而言，例如，可以通过适量添加盐酸和氢氧化钠，调节眼科用组合物的pH。

在本发明的眼科用组合物中配合pH调节剂的情况下，pH调节剂可以单独使用1种，或者可以组合使用2种以上的成分。

本发明的眼科用组合物为滴眼剂的情况下，优选水为基剂。

本发明的眼科用组合物的渗透压比在眼科制剂所允许的范围内即可，例如为0.5～2.0，优选为0.6～1.5，更优选为0.7～1.2，进一步优选为0.9～1.1。

需要说明的是，渗透压比基于第十七版日本药局方，是相对于286mOs m(0.9％(w/v)氯化钠水溶液的渗透压)的样品的渗透压的比，渗透压可以参考日本药局方记载的渗透压测定法(冰点降下法)而测定，并且对于渗透压比测定用标准液(0.9％(w/v)氯化钠水溶液)，可以将氯化钠(日本药局方标准试剂)在500～650℃下干燥40～50分钟后，在干燥器(硅胶)中放冷，将其中的0.900g精确地称量，溶解于纯水中并精确地制成100mL而进行制备，或者使用市售的渗透压比测定用标准液(0.9％(w/v)氯化钠水溶液)。

本发明的眼科用组合物含有司培前列素作为有效成分，用于预防或治疗青光眼或高眼压症，或用于下降眼压。作为本发明中的青光眼，可举出原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、高原虹膜青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇型青光眼、剥落性青光眼、淀粉样蛋白青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体囊型青光眼、高褶虹膜综合征(plateau iris syndrome)等，优选原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、原发性闭角型青光眼。需要说明的是，本发明的眼科用组合物可以含有司培前列素以外的有效成分，也可以仅含有司培前列素作为唯一的有效成分。

本发明的眼科用组合物可以口服给药，也可以非口服给药，例如，可以是滴眼给药、玻璃体内给药、结膜囊内给药、前房内给药、结膜下给药、眼球筋膜下给药或泪道栓塞给药。作为本发明的眼科用组合物的剂型，可举出滴眼剂、眼软膏、注射剂、泪道栓塞、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别是优选滴眼剂。

本发明的眼科用组合物的用法/用量只要是足以发挥期望的药效的足够的用法/用量，则没有特别限定，可以根据疾病的症状、患者的年龄、体重、眼科用组合物的剂型等而适宜选择。

具体而言，在滴眼剂的情况下，1次量为1～5滴，优选为1～3滴，更优选为1～2滴，特别优选为1滴，且1天1～4次，优选为1天1～3次，更优选为1天1～2次，特别优选为1天1次，可以每天～每周滴眼给药。优选为1天1次1滴，进行每天滴眼给药。此处，1滴通常为约0.01～约0.1mL，优选为约0.015～约0.07mL，更优选为约0.02～约0.05mL。

此外，本发明的眼科用组合物优选为经过了灭菌处理的眼科用组合物。作为眼科用组合物的灭菌方法，例如可举出电子束(EB)灭菌、环氧乙烷气体(E OG)灭菌、过氧化氢灭菌、伽马射线灭菌、过滤器过滤灭菌、高压蒸气(AC)灭菌等。本发明的眼科用组合物中，作为眼科用组合物的灭菌方法，优选为过滤器过滤灭菌。

本发明中，“电子束灭菌”或“EB灭菌”是指，利用电子束而可以杀菌等的灭菌方法，若是使用电子束进行灭菌处理的方法则没有特别限定。例如，照射的射线量可以在1～100kGy之间适宜选择，照射时间可以在几秒～几分钟之间适宜选择。

本发明中，“环氧乙烷气体灭菌”或“EOG灭菌”是指，使用环氧乙烷气体而可以杀菌等的灭菌方法，若是使用环氧乙烷气体进行灭菌处理的方法则没有特别限定。例如，灭菌温度为30～60℃，灭菌时间为1～10小时，使用的气体可以仅为环氧乙烷气体或是环氧乙烷气体与二氧化碳等的混合气体，可以适宜选择。

本发明中，“过氧化氢灭菌”是指，利用过氧化氢而可以杀菌等的灭菌方法，若是使用过氧化氢进行灭菌处理的方法则没有特别限定。

本发明中，“伽马射线灭菌”是指，利用伽马射线而可以杀菌等的灭菌方法，若是使用伽马射线进行灭菌处理的方法则没有特别限定。

本发明中，“过滤器过滤灭菌”是指，使用膜过滤器(例如，孔径0.22μm)而通过过滤来除去菌等的灭菌方法。膜过滤器可以使用PVDF(聚偏氟乙烯)、PES(聚醚砜)、PTFE(聚四氟乙烯)、MCE(纤维素混合酯)等材质的过滤器，并且可以使用不同的孔径。

本发明中，“高压蒸气(AC)灭菌”是指，使用高压蒸气灭菌器(高压釜)而可以杀菌等的灭菌方法，若是使用高压蒸气灭菌器(高压釜)进行灭菌处理的方法则没有特别限定。例如，在115～118℃下进行30分钟、在121～124℃下进行15～20分钟或在126～129℃下进行10分钟等条件下进行，优选进行直到对象物达到无菌状态。

本发明的眼科用组合物可以填充至气密容器进行保存，例如，可以填充、容纳并保存至滴眼容器。作为滴眼容器，从材质的观点出发，例如可举出树脂制(塑料制)滴眼容器。此外，作为滴眼容器，从功能的观点出发，例如可举出“多剂量型滴眼容器”或“单位剂量型滴眼容器”。

本发明中，“多剂量型滴眼容器”是指，具备容器主体和可安装在该容器主体的盖子的滴眼容器，可以自由进行盖子的启封、再封的滴眼容器。该多剂量型滴眼容器中，通常为了一定期间使用而容纳了多次分的滴眼液(眼科用组合物)。此外，本发明的眼科用组合物不含有苄烷铵氯化物等防腐剂的情况下，眼科用组合物可以被容纳于PFMD(Preservative Free Multi Dose，无防腐剂多剂量)容器中。此外，填充至多剂量型滴眼容器、PFMD容器的眼科用组合物的填充量例如优选为1～20mL，更优选为1～15mL，进一步优选为1～10mL，更进一步优选为2.5～10mL，特别优选为5mL。

另一方面，“单位剂量型滴眼容器”是指，在瓶口部盖子被熔接密封，使用时断裂启封该盖子与瓶形主体的熔接部而使用的以此为目的的滴眼容器。在该单位剂量型滴眼容器中，容纳了一次或数次使用分的滴眼液(眼科用组合物)。需要说明的是，单位剂量型滴眼容器中容纳的滴眼液通常不含有苄烷铵氯化物等防腐剂。此外，单位剂量型滴眼容器所填充的本组合物的填充量例如优选为0.1～1mL，更优选为0.1～0.5mL，进一步优选为0.3mL～0.5mL，特别优选为0.3mL或0.4mL。

本发明中，就多剂量型滴眼容器、单位剂量型滴眼容器而言，作为其原材料，没有特别限制，可以使用各种树脂(塑料)。作为可以使用的树脂，例如可举出聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚氯乙烯、丙烯酸类树脂、聚苯乙烯等。进一步地聚乙烯通过其密度进行分类，可举出低密度聚乙烯(LDPE)、中密度聚乙烯(MDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)等。本发明中，其中，可以优选使用聚乙烯、聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。此处，就丙烯-乙烯共聚物而言，只要是含有乙烯成分的丙烯聚合物则没有特别限定，优选为含有10摩尔％以下乙烯成分的丙烯聚合物。

滴眼容器可以由1个部件或多个部件形成，可以为1件式滴眼容器、2件式滴眼容器或3件式滴眼容器中的任一种。需要说明的是，例如其为3件式滴眼容器时，由保持本发明的眼科用组合物的容器主体与中栓、盖子这3个部件形成，或者同时进行吹塑成型和药液填充的一体成型型容器也按照其部件数而包含于所述的滴眼容器。此外，容器由多个部件形成的情况下，可以通过相同原材料的部件而形成，也可以通过不同原材料的部件而形成。此外，可以是原材料构成部件的一部分或全部、或者经过了涂布的情况。容器可以使用市售的或通过公知的方法制造得到的。

本发明的一种方式是在含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将pH调节为5～8的范围，使眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法。就本发明的稳定化方法而言，在含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将pH调节为5～8的范围。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该稳定化方法。

本发明的一种方式是使含有司培前列素的眼科用组合物稳定化的方法，其配合超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐，将pH调节为5～8的范围。就本发明的稳定化方法而言，在含有司培前列素的眼科用组合物中配合超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐，将pH调节为5～8的范围。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该稳定化方法。

本发明的一种方式是对含有司培前列素的眼科用组合物赋予保存效力的方法，其配合离子性等渗剂。本发明的赋予保存效力的方法的特征在于在含有司培前列素的眼科用组合物中配合离子性等渗剂。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该赋予保存效力的方法。

本发明的一种方式是对含有司培前列素的眼科用组合物赋予保存效力的方法，其配合非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物。本发明的赋予保存效力的方法的特征在于在含有司培前列素的眼科用组合物中配合非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该赋予保存效力的方法。

本发明的一种方式是使所述眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其包含对含有司培前列素的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。本发明的稳定化的方法包含对含有司培前列素的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该稳定化的方法。

本发明的一种方式是抑制所述眼科用组合物中的司培前列素的含量降低的方法，其包含对含有司培前列素的眼科用组合物进行过滤器过滤灭菌处理的工序。本发明的抑制含量降低的方法包含对眼科用组合物进行过滤器过滤灭菌处理的工序。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该抑制含量降低的方法。

本发明的一种方式是使所述眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其包含将所述本发明的眼科用组合物容纳于塑料制滴眼容器的工序。本发明的稳定化的方法包含将所述本发明的眼科用组合物容纳于塑料制滴眼容器的工序。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该稳定化的方法。

本发明的一种方式是眼科用医药制品，其特征在于所述本发明的眼科用组合物被容纳于单位剂量型滴眼容器或多剂量型滴眼容器中。本发明的眼科用医药制品的特征在于所述本发明的眼科用组合物被容纳于单位剂量型滴眼容器或多剂量型滴眼容器中。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该眼科用医药制品。

本发明的一种方式是眼科用医药制品，其特征在于所述本发明的眼科用组合物被容纳于塑料制滴眼容器。本发明的眼科用医药制品的特征在于所述本发明的眼科用组合物被容纳于塑料制滴眼容器。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该眼科用医药制品。

本发明的一种方式是眼科用医药制品的制造方法，其包含对所述本发明的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。本发明的制造方法包含对所述本发明的眼科用组合物进行灭菌处理的工序。需要说明的是，所述本发明的眼科用组合物的详细的说明也适用于该制造方法。

实施例

在下文中，例举试验例和制剂例对本发明进行详细说明，这些实例用于更好地理解本发明，本发明的范围均不限于此。

[试验例1]

包含司培前列素的眼科用组合物中，探讨了pH对司培前列素的稳定性的影响。此外，也探讨了依地酸钠对司培前列素的稳定性的影响。

(1)被测制剂1～4的制备

通过该技术领域中的通常的方法，如表1所示制备了被测制剂1～4。具体而言，向司培前列素0.003g、磷酸二氢钠二水合物0.3g、聚山梨酯80 0.1g中添加注射用水并进行搅拌。适量添加作为pH调节剂的氢氧化钠或稀盐酸来调节pH，向其中适量添加注射用水而使总量为100mL，制备了被测制剂1。被测制剂2～4也与被测制剂1同样地进行了制备。

[表1]

组成[％(w/v)]	被测制剂1	被测制剂2	被测制剂3	被测制剂4
					司培前列素	0.003	0.003	0.003	0.003
磷酸二氢钠二水合物	0.3	0.3	0.3	0.3
					聚山梨酯80	0.1	0.1	0.1	0.1
依地酸钠	-	-	-	0.12
					氢氧化钠/稀盐酸	适量	适量	适量	适量
注射用水	适量	适量	适量	适量
					pH	4.5	6.5	8.5	6.5

(2)试验方法

将被测制剂1～4分别填充至玻璃容器中，将这些被测制剂在70℃的温度下保存了最长4周。在即将保存开始前以及保存开始起1、2、4周后的时间点中，通过高效液相色谱法测定了被测制剂中的司培前列素的浓度。将即将保存开始前的司培前列素的浓度设为100％，计算出司培前列素的残存率(％)。

(3)试验结果和考察

试验结果如图1所示。如图1表示那样，将pH调节为4.5或8.5的被测制剂1、3由于在高温下的保存而显著地降低了司培前列素的残存率。此外，将pH调节为6.5的被测制剂2(不含有依地酸钠)是从2周后开始降低了司培前列素的残存率。另一方面，被测制剂2与被测制剂1、3相比显示出较高的残存率。接下来，将pH调节为6.5，配合有依地酸钠的被测制剂4即使在70℃下保存了4周后，也保持着较高的司培前列素的残存率。根据这些结果，显示了在包含司培前列素的眼科用组合物中，通过将pH调节为5～8，特别是调节为pH6.5而提高司培前列素的稳定性。此外，显示了通过配合依地酸或其盐，而进一步提高司培前列素的稳定性。

[试验例2]

在包含司培前列素的眼科用组合物中，探讨了依地酸钠的浓度对司培前列素的稳定性的影响。

(1)被测制剂5～9的制备

通过与被测制剂1同样的方法，如表2所示制备了被测制剂5～9。此处，被测制剂5～9中，0.000001％(w/v)的硝酸铁(III)进行了加标(spike)。

[表2]

组成[％(w/v)]	被测制剂5	被测制剂6	被测制剂7	被测制剂8	被测制剂9
						司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
						聚山梨酯80	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
丙三醇	2.3	2.3	2.3	2.3	2.3
						依地酸钠	0	0.001	0.01	0.05	0.1
硝酸铁(III)	0.000001	0.000001	0.000001	0.000001	0.000001
						氢氧化钠/稀盐酸	适量	适量	适量	适量	适量
注射用水	适量	适量	适量	适量	适量
						pH	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5

(2)试验方法

将被测制剂5～9分别填充至聚乙烯容器中，这些被测制剂在70℃的温度下保存了4周。在保存开始起4周后的时间点中，通过高效液相色谱法分别测定了被测制剂中的司培前列素的浓度以及司培前列素的总相似物质和水解物的浓度。作为将被测制剂中包含的司培前列素的质量设为100％的情况的比例，计算出总相似物质量(％)和水解物量(％)。

(3)试验结果和考察

试验结果如图2所示。图2A是表示对于各被测制剂的4周保存后的总相似物质量(％)的柱状图，图2B是表示对于各被测制剂的4周保存后的水解物量(％)的柱状图。如图2表示那样，含有0.05％(w/v)以上依地酸钠的被测制剂8和9与不含有依地酸钠的被测制剂5相比，抑制了司培前列素的相似物质和水解物的生成。特别是含有0.1％(w/v)依地酸钠的被测制剂9与不含有依地酸钠的被测制剂5相比，司培前列素的相似物质和水解物的生成量被抑制到约80％左右。根据这些结果，显示了包含司培前列素的眼科用组合物中，通过配合超过0.01％(w/v)依地酸钠，特别是0.05％(w/v)以上，而提高司培前列素的稳定性。

[试验例3]

对于各种包含司培前列素的眼科用组合物，进行了保存效力试验。

(1)被测制剂10～13的制备

通过与被测制剂1同样的方法，如表3所示制备了被测制剂10～13。

[表3]

组成[％(w/v)]	被测制剂10	被测制剂11	被测制剂12	被测制剂13
					司培前列素	0.003	0.003	0.003	0.003
柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.3
					聚山梨酯80	0.1	0.1	0.1	0.1
D-甘露醇	4	4	4	4
					苄烷铵氯化物	0.004	0.004	0.004	0.004
依地酸钠	0.06	0.096	0.096	0.096
					氢氧化钠/稀盐酸	适量	适量	适量	适量
注射用水	适量	适量	适量	适量
					pH	6.5	6.0	6.5	7.0

(2)试验方法

保存效力试验基于第十七版日本药局方和第8版欧州药局方的保存效力试验法而进行。本试验中，作为试验菌，使用了大肠杆菌(Esherichia Coli，E.coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)、白色念珠菌(Candida albicans，C.albica ns)和巴西曲霉(Aspergillusbrasiliensis，A.brasiliensis)。以使得包含各被测制剂的试验样品中的菌液浓度为10⁵～10⁶cfu/mL(5菌种一起)的方式，将接种菌液接种至试验样品。具体而言，以使得为10⁷～10⁸cfu/mL的方式制备接种菌液，以使得为10⁵～10⁶cfu/mL的方式，将该接种菌液接种至各试验样品，均匀地混合而制成样品。将这些样品在遮光下20～25℃下进行保存，在各取样点(6小时后、24小时后、7天后、14天后或28天后)，从各样品中用微移液管采集1mL，测定了活菌数。各取样点中，打开样品溶液的盖而实施取样，并进行了关闭盖的操作。

(3)试验结果和考察

试验结果如表4所示。就表4的试验结果而言，接种时的菌数(B)相对于取样时测定得到的菌数(A)的比(B/A)用常用对数值表示，例如表示为“1”的情况下，表示取样时的活菌数减少至接种菌数的10％。

此外，保存效力试验的是否符合的的判定按照第十七版日本药局方和第8版欧州药局方的基准进行了判定。

[表4]

如表4表示那样，被测制剂10～13均符合日本药局方和欧州药局方的保存效力试验，具有足够的保存效力。

[试验例4]

在包含司培前列素的眼科用组合物中，探讨了等渗剂的种类对菌增殖的影响。

(1)被测制剂14～16的制备

通过与被测制剂1同样的方法，如表5所示制备了被测制剂14～16。

[表5]

组成[％(w/v)]	被测制剂14	被测制剂15	被测制剂16
				司培前列素	0.003	0.003	0.003
聚山梨酯80	0.1	0.1	0.1
				柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3
氯化钠	0.8	-	-
				D-甘露醇	-	4	-
丙三醇	-	-	2.3
				氢氧化钠/稀盐酸	适量	适量	适量
注射用水	适量	适量	适量
				pH	6.5	6.5	6.5

(2)试验方法

本试验中，作为试验菌，使用了巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis，A.brasiliensis)。将被测制剂14～16分别放入试验管而制成试验样品。以使得包含各被测制剂的试验样品中的菌液浓度为2.5×10⁵cfu/mL的方式，将接种菌液接种至试验样品。具体而言，以使得为2.5×10⁷cfu/mL的方式制备接种菌液，以使得为2.5×10⁵cfu/mL的方式，将该接种菌液接种至各试验样品，均匀地混合而制成样品。将这些样品在遮光下20～25℃下进行保存，拍摄了表示试验菌接种21天后的各试验样品的外观的照片。

(3)试验结果和考察

试验结果如图3所示。图3是表示试验菌接种21天后的各试验样品的外观的照片。如图3表示那样，含有氯化钠作为等渗剂的被测制剂14在试验菌接种21天后，其外观为澄清的样子，无法确认试验菌(A.brasiliensis)的增殖。另一方面，就含有甘露醇作为等渗剂的被测制剂15和含有丙三醇作为等渗剂的被测制剂16而言，均在试验菌接种21天后，在其液体中观察到白色的漂浮物的存在，确认了试验菌(A.brasiliensis)的增殖。由此表明，离子性等渗剂可以对眼科用组合物赋予保存效力。

[试验例5]

(1)被测制剂17～23的制备

通过与被测制剂1同样的方法，如表6所示制备了被测制剂17～23。

[表6]

(2)试验方法

保存效力试验基于第十五版日本药局方、第33版美国药局方和第7版欧州药局方的保存效力试验法进行。本试验中，作为试验菌，使用了大肠杆菌(E sherichia Coli，E.coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)、白色念珠菌(Candida albi cans，C.albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis，A.brasiliensis)。以使得包含各被测制剂的试验样品中的菌液浓度为10⁵～10⁶cfu/mL(5菌种一起)的方式，将接种菌液接种至试验样品。具体而言，以使得为10⁷～10⁸cfu/mL的方式制备接种菌液，以使得为10⁵～10⁶cfu/mL的方式，将该接种菌液接种至各试验样品，均匀地混合而制成样品。将这些样品在遮光下20～25℃下进行保存，在各取样点(6小时后、24小时后、7天后、14天后或28天后)，从各样品中用微移液管采集1mL，测定了活菌数。各取样点中，打开样品溶液的盖而实施取样，并进行了关闭盖的操作。

(3)试验结果和考察

试验结果如表7所示。表7是根据第十五版日本药局方、第33版美国药局方和第7版欧州药局方的基准进行了判定的保存效力试验的是否符合的判定的结果。

[表7]

判定

被测制剂17

被测制剂18

被测制剂19

被测制剂20

被测制剂21

被测制剂22

被测制剂23

JP

不符合

符合

USP

不符合

符合

EP-A

不符合

符合

EP-B

不符合

符合

如表7表示那样，被测制剂18～23均符合日本药局方、美国药局方和欧州药局方的保存效力试验，具有足够的保存效力。另一方面，被测制剂17不符合日本药局方、美国药局方和欧州药局方的任一保存效力试验。此处，将被测制剂17与被测制剂19的试验结果进行比较时可知，在使用苄烷铵氯化物作为防腐剂，使用非离子性等渗剂作为等渗剂的情况下具有足够的保存效力，在代替非离子性等渗剂而使用了离子性等渗剂的情况下，保存效力变得不充分。即，明确了在苄烷铵氯化物存在下，离子性等渗剂的配合会降低保存效力，可以通过配合非离子性等渗剂而保持保存效力。

根据以上结果表明了，在含有司培前列素的眼科用组合物中，可以通过将pH调节为5～8，配合依地酸或其盐，而提高司培前列素的稳定性。此外，在含有司培前列素的眼科用组合物中配合离子性等渗剂时，可以提高其保存效力，另一方面，表明了在苄烷铵氯化物存在下，离子性等渗剂的配合会降低保存效力，可以通过配合非离子性等渗剂而保持保存效力。

[试验例6]

对包含司培前列素的眼科用组合物进行灭菌处理，探讨了组合物中的司培前列素的稳定性。

(1)被测制剂

通过该技术领域中的通常的方法，制备了被测制剂(总量100mL，pH6.5；成分：司培前列素0.002g，柠檬酸钠水合物0.3g，聚山梨酯800.1g，氯化钠0.75g，依地酸钠水合物0.12g，pH调节剂(氢氧化钠或稀盐酸)适量，注射用水适量)。

(2)试验方法

对于制备得到的被测制剂，实施过滤器过滤灭菌处理或在单位剂量型滴眼容器或者PFMD容器(Aptar公司制OSD瓶)填充后实施伽马射线灭菌处理，制成无菌的制剂。使用高效液相色谱法而对无菌处理后的被测制剂中的司培前列素的含量进行定量，计算出其相对表示量(％)。

(3)结果

实施了各灭菌处理的被测制剂中的司培前列素的含量(相对表示量％)如表8所示。

[表8]

	司培前列素含量(相对表示量％)
		过滤器过滤灭菌	99.5
伽马射线灭菌25kGy(单位剂量型滴眼容器)	5.9
		伽马射线灭菌25kGy(PFMD容器)	6.4

根据本试验结果，确认了实施了伽马射线灭菌处理的制剂中，司培前列素的含量降低。另一方面，确认了实施了过滤器过滤灭菌处理的制剂中，有效地抑制司培前列素的含量降低。该结果显示了，本发明的眼科用组合物可以通过实施过滤器过滤灭菌处理，而在灭菌处理后的制剂中，进一步地保持较高的保存稳定性。

[制剂例]

在下文中表示使用了本发明的眼科用组合物的代表性的制剂例，本发明不限于仅这些制剂例。需要说明的是，下文中的制剂例中各成分的配合量(％(w/v))为眼科用组合物100mL中的含量(g)。

[表9]

制剂例	1	2	3	4	5	6
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.1	0.1	0.1	0.3	0.3	0.3
氯化钠	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75
							D-甘露醇	-	-	-	-	-	-
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	-	-	-	-	-	-
							依地酸钠	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0

[表10]

制剂例	7	8	9	10	11	12
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.1	0.1	0.1	0.3	0.3	0.3
氯化钠	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75	0.75
							D-甘露醇	-	-	-	-	-	-
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	-	-	-	-	-	-
							依地酸钠	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5

[表11]

制剂例	13	14	15	16	17	18
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.1	0.1	0.1	0.3	0.3	0.3
氯化钠	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
							D-甘露醇	-	-	-	-	-	-
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	-	-	-	-	-	-
							依地酸钠	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0

[表12]

制剂例	19	20	21	22	23	24
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.1	0.1	0.1
氯化钠	-	-	-	-	-	-
							D-甘露醇	4	4	4	4	4	4
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005
							依地酸钠	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12	0.12
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5

[表13]

制剂例	25	26	27	28	29	30
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.1	0.1	0.1
氯化钠	-	-	-	-	-	-
							D-甘露醇	2	2	2	2	2	2
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005
							依地酸钠	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0

[表14]

制剂例	31	32	33	34	35	36
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.1	0.1	0.1
氯化钠	-	-	-	-	-	-
							D-甘露醇
丙二醇	2	2	2	2	2	2
							丙三醇	-	-	-	-	-	-
苄烷铵氯化物	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005
							依地酸钠	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5	6.5

[表15]

制剂例	37	38	39	40	41	42
							司培前列素	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002	0.002
聚山梨酯80	0.05	0.1	0.2	0.05	0.1	0.2
							柠檬酸钠水合物	0.3	0.3	0.3	0.1	0.1	0.1
氯化钠	-	-	-	-	-	-
							D-甘露醇	-	-	-	-	-	-
丙二醇	-	-	-	-	-	-
							丙三醇	2	2	2	2	2	2
苄烷铵氯化物	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005	0.005
							依地酸钠	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
pH调节剂	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
							水	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0	6.0

工业实用性

根据本发明，能够提高眼科用组合物中的司培前列素的稳定性，能够提供在流通过程、储存过程中即使暴露在高温下，也能够保持其稳定性的眼科用组合物。此外，本发明中，不仅能够保持司培前列素的稳定性，而且能够提供通过使用适当的种类的等渗剂而能够保持保存效力的眼科用组合物。此外，本发明中，通过选择含有司培前列素的眼科用组合物的灭菌方法，能够提供能够保持眼科用组合物中的司培前列素较高的保存稳定性的眼科用组合物。

Claims

1.一种眼科用组合物，其含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在5～8的范围内。

2.根据权利要求1所述的眼科用组合物，其进一步含有超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐。

3.根据权利要求2所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05％(w/v)以上。

4.根据权利要求2所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05～0.5％(w/v)。

5.根据权利要求2所述的眼科用组合物，其中，

依地酸或其盐的浓度为0.05～0.2％(w/v)。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的眼科用组合物，其pH在6～7的范围内。

7.根据权利要求1～5中任一项所述的眼科用组合物，其pH为6.5。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有等渗剂。

9.根据权利要求8所述的眼科用组合物，其中，

等渗剂为离子性等渗剂。

10.根据权利要求9所述的眼科用组合物，其不含有苄烷铵氯化物。

11.根据权利要求9所述的眼科用组合物，其不含有防腐剂。

12.根据权利要求9～11中任一项所述的眼科用组合物，其不含有非离子性等渗剂。

13.根据权利要求8所述的眼科用组合物，其中，

等渗剂为非离子性等渗剂。

14.根据权利要求13所述的眼科用组合物，其进一步含有苄烷铵氯化物。

15.根据权利要求13或14所述的眼科用组合物，其不含有离子性等渗剂。

16.一种眼科用组合物，其含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，并且pH在5～8的范围内。

17.根据权利要求16所述的眼科用组合物，其不含有离子性等渗剂。

18.一种眼科用组合物，其含有离子性等渗剂和0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，不含有苄烷铵氯化物，并且pH在5～8的范围内。

19.根据权利要求18所述的眼科用组合物，其不含有防腐剂。

20.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐、和

离子性等渗剂，

所述眼科用组合物不含有非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH在5～8的范围内。

21.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

超过0.01％(w/v)的浓度的依地酸或其盐、和

非离子性等渗剂和苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物不含有离子性等渗剂，

所述眼科用组合物的pH在5～8的范围内。

22.根据权利要求12～17、20和21中任一项所述的眼科用组合物，其中，

23.根据权利要求22所述的眼科用组合物，其中，

非离子性等渗剂为甘露醇。

24.根据权利要求9～12、15和17～23中任一项所述的眼科用组合物，其中，

25.根据权利要求24所述的眼科用组合物，其中，

离子性等渗剂为氯化钠。

26.根据权利要求1～25中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有缓冲剂。

27.根据权利要求1～26中任一项所述的眼科用组合物，其进一步含有表面活性剂。

28.根据权利要求1～27中任一项所述的眼科用组合物，其为经过了灭菌处理的眼科用组合物。

29.根据权利要求28所述的眼科用组合物，其中，灭菌处理为过滤器过滤灭菌。

30.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、和

0.5～1％(w/v)的浓度的氯化钠，

所述眼科用组合物不含有苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6～7。

31.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、

1～6％(w/v)的浓度的甘露醇、和

0.001～0.0075％(w/v)的浓度的苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6～7。

32.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、和

0.5～1％(w/v)的浓度的氯化钠，

所述眼科用组合物不含有苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6.5。

33.一种眼科用组合物，其含有：

0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素、

0.05～0.3％(w/v)的浓度的聚山梨酯80、

0.1～0.5％(w/v)的浓度的柠檬酸钠水合物、

0.05～0.5％(w/v)的浓度的依地酸钠、

1～6％(w/v)的浓度的甘露醇、和

0.001～0.0075％(w/v)的浓度的苄烷铵氯化物，

所述眼科用组合物的pH为6.5。

34.根据权利要求1～33中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.001～0.003％(w/v)。

35.根据权利要求1～33中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.002～0.003％(w/v)。

36.根据权利要求1～33中任一项所述的眼科用组合物，其中，

司培前列素的浓度为0.002％(w/v)。

37.一种眼科用组合物，其含有0.002～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在6～7的范围内。

38.一种眼科用组合物，其含有0.002％(w/v)的浓度的司培前列素，并且pH在6～7的范围内。

39.根据权利要求1～38中任一项所述的眼科用组合物，其中，

眼科用组合物为滴眼剂。

40.根据权利要求1～39中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于单位剂量型滴眼容器。

41.根据权利要求1～39中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于多剂量型滴眼容器。

42.根据权利要求1～41中任一项所述的眼科用组合物，其被容纳于塑料制滴眼容器。

43.根据权利要求1～42中任一项所述的眼科用组合物，其用于预防或治疗青光眼或高眼压症。

44.一种使眼科用组合物中的司培前列素稳定化的方法，其中，

在含有0.0001～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将pH调节为5～8的范围。

45.根据权利要求44所述的方法，其中，

在含有0.002～0.003％(w/v)的浓度的司培前列素的眼科用组合物中，将pH调节为6～7的范围。

46.根据权利要求44或45所述的方法，其中，