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CN118994147A - 一种基于疏水标签的gpx4蛋白降解剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于疏水标签的gpx4蛋白降解剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118994147A
CN118994147A CN202410962265.3A CN202410962265A CN118994147A CN 118994147 A CN118994147 A CN 118994147A CN 202410962265 A CN202410962265 A CN 202410962265A CN 118994147 A CN118994147 A CN 118994147A
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CN
China
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chloroacetyl
indole
pyrido
tetrahydro
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Application number
CN202410962265.3A
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王勇
宁垚
朱则启
汪义程
范雪静
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Ocean University of China
Original Assignee
Ocean University of China
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域，所述基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其药学上可接受的盐类的结构通式如(Ⅰ)所示。通过药理实验表明，本发明所述的化合物，在铁死亡敏感细胞HT1080上具有很强的抗增殖活性，且能够有效下调HT1080细胞内GPX4蛋白水平。本发明化合物具有GPX4降解剂的应用价值，能够应用于制备抗肿瘤的药物，具有良好的市场应用前景。

Description

一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其制备方法和应用。
背景技术
2012年，Stockwell课题组提出了“铁死亡”(Ferroptosis)的概念。作为一种新型的细胞死亡形式，铁死亡是一种铁依赖性的，脂质过氧化堆积所导致的程序性细胞死亡方式。人体中铁死亡与癌症，神经退行性疾病等诸多疾病密切相关，通过调控铁死亡可能是治疗这些疾病的潜在突破口。而在铁死亡的作用机制研究中发现，胱氨酸\谷氨酸反转运系统(Xc-)-谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)轴是铁死亡防御的重要组成部分。其中GPX4可以利用谷胱甘肽，将有毒的脂质过氧化物还原为无毒性的醇，从而避免铁死亡。研究表明，抑制GPX4的功能可以诱导铁死亡。
GPX4是一种含硒蛋白质，催化中心为硒代半胱氨酸(Selenocysteine，Sec)。它目前所发现的药物结合口袋是一种位于蛋白质表面的浅口袋，所以针对GPX4的抑制剂通常带有共价结合弹头，通过与GPX4的活性中心硒代半胱氨酸发生不可逆的共价结合来发挥抑制作用。但这些抑制剂普遍存在毒性大，药代动力学差，且容易脱靶等缺点。
近些年来，靶向蛋白质降解技术(Targeted protein degradation,TPD)得到了飞速的发展，与传统小分子抑制剂相比，TPD药物存在可以迅速降解靶蛋白、允许蛋白位点突变、突破不可成药性靶点、降低耐药性等优点，所以将小分子药物改造成相应的降解剂有可能突破药物或者靶点本身的不足，从而带来更理想的效果。有课题组基于GPX4抑制剂设计了PROTAC降解剂，实验证明可以靶向诱导GPX4的下调。疏水标签是一种新兴的靶向降解技术，通过在靶蛋白质配体上以合适的连接子链接一个大的疏水片段，当靶蛋白质配体识别目标蛋白时，在蛋白质表面引入一个疏水片段，来模拟蛋白质的错误折叠，从而导致目标蛋白被蛋白质质量控制系统降解。与PROTAC对比，保持了靶向蛋白质降解技术的优势，且具有更小的分子量，没有潜在致畸性的风险。但目前针对疏水标签降解技术的具体作用原理尚不可知，所以针对此技术的扩展和应用是急需的，有利于疏水标签降解技术的发展完善。
发明内容
本发明的目的是提供了一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其制备方法和应用。本发明提供了作为基于疏水标签的GPX4降解剂在铁死亡敏感细胞HT1080上的活性筛选结果及其作为GPX4降解剂的应用，并通过实验证明了本发明的化合物可以作为GPX4降解剂用于制备抗肿瘤药物。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其药学上可接受的盐，其具有如下式(1)所示的结构：
其中，R1选自以下基团：
X选自以下连接基团：
n为1～20，m为1～20。
进一步优选的，上述通式I化合物为以下化合物：
化合物R-A1：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-A2：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-A3：(1S，3R)-1-(4-((1-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)-2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B1：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B2：(1S，3R)-1-(4-((4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B3：(1S，3R)-1-(4-((5-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B4：(1S，3R)-1-(4-((6-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B5：(1S，3R)-1-(4-((7-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)庚基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B6：(1S，3R)-1-(4-((8-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)辛基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B7：(1S，3R)-1-(4-((10-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)癸基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C1：(1S，3R)-1-(4-(4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C2：(1S，3R)-1-(4-(4-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C3：(1S，3R)-1-(4-(4-(4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C4：(1S，3R)-1-(4-(4-(6-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C5：(1S，3R)-1-(4-(4-(8-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)辛基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C6:(1S，3R)-2-丙烯酰基-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
或化合物R-C7:(1S，3R)-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-丙炔酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
进一步优选的，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种；所述的有机酸选自甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸中的至少一种。
本发明的第二方面提供了所述基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)合成中间体
对甲醛基苯甲酸1与Boc2O反应生成中间体2；中间体2与D-色氨酸甲酸酯盐酸盐3环化得到中间体4；
(2)合成化合物
中间体4与氧杂链5a-5c经缩合反应生成中间体6a-6c；中间体6a-6c用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体8a-8c；最后中间体8a-8c和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-A1～R-A3；
或者，中间体4与烷烃链10a-10g经缩合反应生成中间体11a-11g；中间体11a-11g用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体12a-12g；最后中间体12a-12g和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-B1～R-B7；
或者，中间体4与N-Boc-哌嗪经缩合反应生成中间体14；中间体14用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体15；最后中间体15和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-C1；
进一步的，所述制备方法还包括化合物R-C2～R-C5的合成：
不同长度的二溴烷烃在K2CO3存在下与异吲哚啉-1,3-二酮16发生取代反应得到中间体17a-17d；中间体17a-17d在K2CO3存在下与N-Boc-哌嗪13发生取代反应得到中间体18a-18d；中间体18a-18d先在85％水合肼的作用下先还原再和金刚烷乙酸7反应得到中间体19a-19d；中间体19a-19d和中间体4分别在TFA中脱掉Boc保护基，得到的产物再相互之间发生缩合反应得到中间体20a-20d；最后中间体20a-20d和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-C2～R-C5，中间体20c和丙烯酰氯21反应得到目标化合物R-C6，中间体20c和丙炔酸22反应得到目标化合物R-C7；
本发明提供了所述基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其药学上可接受的盐在制备GPX4蛋白抑制剂中的应用。
本发明的第三方面提供了所述基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为铁死亡敏感肿瘤。所述铁死亡敏感肿瘤包括人乳腺癌、人纤维肉瘤和肾癌。
与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：将本发明新合成的基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂在HT1080细胞上进行体外抗肿瘤活性测试，相关数据如表2所示，以文献报道的GPX4抑制剂RSL3作为阳性药。经过实验证明，本发明新合成的基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂在HT1080细胞上表现出显著的抗增殖活性。其中R-B4、R-B5、R-C1等化合物的活性优于阳性药RSL3，具有进一步研究价值，可作为进一步开发。
本发明新合成的基于疏水标签技术的GPX4降解剂在HT1080细胞上的蛋白质免疫印迹实验，相关结果如表3和图1所示。与RSL3活性相近的化合物进一步选择了0.05μM和0.02μM两种浓度，同浓度下，化合物R-B4，R-B5等化合物表现出了比RSL3更好的GPX4降解活性，而活性更好的R-C1，在0.02μM时已经表现出比RSL3在0.2μM更好的GPX4降解活性，这也与他们的活性相对应，能够证明该化合物活性提高是由于对GPX4降解增强导致。
经过实验表明，本发明提供的所述基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂在HT1080细胞上具有显著的抗增殖活性和GPX4降解活性，本发明化合物具有GPX4降解剂的应用价值，能够应用于制备抗肿瘤的药物，具有良好的市场应用前景。
附图说明
图1代表化合物R-C1在HT1080细胞上的GPX4降解活性结果。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或制造厂商所建议的条件进行。实施例中所述的百分比除特别说明外，均为重量百分比。
本发明提供的GPX4蛋白降解剂的具体化合物结构式和核磁数据如下表1所示：
表1.本发明提供的化合物的结构式和核磁数据
实施例1：(1S，3R)-1-(4-(叔丁氧羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯4的制备
(1)制备中间体2：4-甲酰基苯甲酸叔丁酯
将原料对甲酰基苯甲酸1(1g,6.66mmol)溶于10mL THF中，加入Boc2O(2.91g,3.06mL,13.32mmol,)，DMAP(162.8mg,1.33mmol),80℃反应2h。TLC检测反应完毕，反应液用10mL饱和NaHCO3淬灭，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1)纯化，得到无色油状液体800mg，即为中间体2，产率为60％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:10.08(s,1H),8.16–8.12(m,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.93–7.91(m,1H),1.61(s,9H).
(2)制备中间体4：(1S，3R)-1-(4-(叔丁氧羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将D-色氨酸甲酯盐酸盐(1.16g,4.54mmol)加入20mL DCM中，加入TEA(497.8mg,684μL,4.92mmol)，常温搅拌1h使全部溶解，将溶剂减压蒸干再干燥。将干燥后的产物溶于30mL DCM中。加入中间体2(780mg,3.78mmol)和TFA(43.1mg,28μL,0.38mmol),45℃反应1h后，再加入TFA(1.29g,843μL,11.4mmol),45℃反应8h。TLC检测反应完毕，反应液用20mL饱和NaHCO3淬灭，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到白色固体351mg，即为中间体4，产率为23％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.58–7.53(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.22(m,1H),7.15(pd,J＝7.0,1.1Hz,2H),5.47(s,1H),3.96(t,J＝6.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.21(ddd,J＝50.8,15.4,6.4Hz,2H),1.58(s,9H).
试剂与条件:a:DMAP,Boc2O,THF,80℃,2h,yield60％.b:TEA,TFA,DCM,45℃,10h,yield23％。
实施例2：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯R-A1的制备
(1)制备中间体6a：(1S，3R)-1-(4-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)乙基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将中间体4(100mg,0.25mmol)溶于4mL DCM中，加入2mL TFA，常温反应2h。TLC检测反应完毕，将溶剂减压蒸干，无需纯化直接投入下一步。将所得粗产物溶于4mL DMF，加入HBTU(139.9mg,0.37mmol)和DIPEA(47.7mg,64μL,0.37mmol)，搅拌5分钟，再加入化合物5a(55.3mg,0.27mmol)，常温反应8h。TLC检测反应完毕，加入100mL饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到黄色固体55mg，即为中间体6a，产率为42％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.84–7.70(m,2H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.1Hz,2H),7.17–7.09(m,2H),6.60(s,1H),5.44(s,1H),4.84(s,1H),3.93(t,J＝5.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.63(d,J＝8.2Hz,4H),3.53(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(d,J＝7.5Hz,2H),3.24(d,J＝5.0Hz,1H),3.18–3.08(m,1H),1.39(s,9H).
(2)制备中间体8a：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将化合物6a(55mg,0.1mmol)溶于4mL DCM中，加入2mL TFA，室温反应2h。TLC检测反应完毕，将溶剂减压蒸干，无需纯化直接投入下一步。将所得粗产物溶于4mL DMF，加入HBTU(56.2mg,0.15mmol)和DIPEA(19.1mg,26μL,0.15mmol)，搅拌5分钟，再加入化合物7(21.1mg,0.11mmol)，室温反应8h。TLC检测反应完毕，加入100mL饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:3)纯化，得到黄色固体20mg，即为中间体8a，产率为33％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(s,1H),7.14(dtd,J＝14.4,7.1,1.2Hz,2H),6.68(s,1H),5.79(t,J＝5.2Hz,1H),5.45(s,1H),3.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.62(d,J＝2.1Hz,4H),3.54(t,J＝5.1Hz,2H),3.41(q,J＝5.3Hz,2H),3.30–3.10(m,2H),1.88(d,J＝8.8Hz,5H),1.64(d,J＝12.1Hz,3H),1.55(d,J＝2.4Hz,9H).
(3)制备目标化合物R-A1：
将化合物8a(20mg,0.03mmol)溶于5mLDCM，加入TEA(5mg,7μL,0.05mmol)，0℃冰浴条件，将化合物9(5.5mg,4μL,0.05mmol)在1ml DCM中稀释，再缓慢滴入上述反应体系，缓慢升至室温反应10h。TLC检测反应完毕，加入50mL饱和NaCl溶液，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:3)纯化，得到白色固体17mg，为化合物R-A1，产率为76％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.75(d,J＝69.1Hz,1H),7.67(d,J＝68.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(s,1H),7.09(p,J＝6.9Hz,2H),6.80(d,J＝116.8Hz,1H),6.14(d,J＝43.3Hz,1H),5.90(s,1H),5.20(s,1H),4.08(d,J＝31.2Hz,2H),3.57(d,J＝45.6Hz,14H),1.87(d,J＝11.6Hz,5H),1.66(d,J＝13.0Hz,3H),1.62(s,2H),1.53(s,7H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ172.20,170.50,168.26,166.63,147.37,136.90,134.31,133.37,128.35,127.72,127.09,126.20,126.12,121.81,119.36,118.52,111.80,104.03,69.48,69.21,57.05,56.52,53.27,50.44,43.80,42.52,38.79,36.89,32.59,28.48,26.82.
试剂与条件:a:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,yield20-95％.b:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,yield 20-95％.c:TEA,DCM,rt,8h,yield40-85％。
实施例3
化合物R-A2的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物5b，其他同实施例2，制备得到化合物R-A2，产率为30％。
实施例4
化合物R-A3的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物5c，其他同实施例2，制备得到化合物R-A3，产率为33％。
实施例5
化合物R-B1的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10a，其他同实施例2，制备得到化合物R-B1，产率为37％。
实施例6
化合物R-B2的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10b，其他同实施例2，制备得到化合物R-B2，产率为31％。
实施例7
化合物R-B3的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10c，其他同实施例2，制备得到化合物R-B3，产率为39％。
实施例8
化合物R-B4的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10d，其他同实施例2，制备得到化合物R-B4，产率为37％。
实施例9
化合物R-B5的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10e，其他同实施例2，制备得到化合物R-B5，产率为34％。
实施例10
化合物R-B6的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10f，其他同实施例2，制备得到化合物R-B6，产率为38％。
实施例11
化合物R-B7的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物10g，其他同实施例2，制备得到化合物R-B7，产率为35％。
试剂与条件:a:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,yield20-95％.b:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,yield 20-95％.c:TEA,DCM,rt,8h,yield40-85％。
实施例12
化合物R-C1的制备：将实施例2中第一步化合物5a替换为化合物13，其他同实施例2，制备得到化合物R-C1，产率为26％。
试剂与条件:a:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,yield89％.b:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2),HBTU,DIPEA,rt,8h,yield 84％.c:TEA,DCM,rt,8h,yield62％。
实施例13
(1S，3R)-1-(4-(4-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯R-C2的制备
(1)制备中间体17a：2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
将化合物16(500mg,3.4mmol)溶于15mL DMF中，加入1,2-二溴乙烷(957.6mg,440μL,5.1mmol)，K2CO3(1.41g,10.2mmol)，在室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕，加入200mL饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到白色固体828mg，为中间体17a，产率为96％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H),7.76–7.71(m,2H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),3.61(t,J＝6.7Hz,2H).
(2)制备中间体18a：4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体17a(828mg,3.26mmol)溶于20mL乙腈中，加入N-Boc-哌嗪13(728.6mg,3.91mmol)、K2CO3(1.13g,8.15mmol)和3滴TEA，在85℃加热回流8h。TLC检测反应完毕，先减压浓缩，再用水和二氯甲烷萃取，将得到的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到黄色油状物837mg，为中间体18a，产率为72％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(td,J＝5.2,2.0Hz,2H),7.71(td,J＝5.5,5.1,1.9Hz,2H),3.81(t,J＝6.4Hz,2H),3.39–3.30(m,4H),2.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.49–2.38(m,4H),1.43(s,9H).
(3)制备中间体19a：4-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体18a(400mg,1.11mmol)溶于25mL无水乙醇中，加入85％水合肼(841mg,964μL,16.7mmol)，80℃回流加热5h。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，再加入100mL二氯甲烷，并用水(30mL×3)洗涤，将得到的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到的粗产物无需进一步纯化直接投入下一步。将粗产物(225mg,0.98mmol)溶于8mLDMF中，加入金刚烷乙酸7(229.1mg,1.18mmol)、HBTU(558.9mg,1.47mmol)和DIPEA(190.5mg,257μL,1.47mmol)，常温搅拌过夜。TLC检测反应完毕，加入200mL饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝100:3)纯化，得到黄色固体220mg，为中间体19a，产率为57％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.54–3.34(m,6H),2.72–2.35(m,6H),1.96(d,J＝4.4Hz,5H),1.70(d,J＝12.2Hz,3H),1.61(d,J＝2.2Hz,9H),1.46(s,9H).
(4)制备中间体20a：(1S，3R)-1-(4-(4-(2-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯
将化合物4(50mg,0.12mmol)溶于4mL DCM中，加入2mL TFA，常温反应2h。TLC检测反应完毕，将溶剂减压蒸干，无需纯化直接投入之后的反应。将中间体19a(59.9mg,0.15mmol)溶于4mL DCM中，加入2mL TFA，常温反应2h。TLC检测反应完毕，将溶剂减压蒸干，无需纯化直接投入之后的反应。将上述所得的到的两种粗产物混合溶于5mL DMF，加入HBTU(70mg,0.18mmol)和DIPEA(23.8mg,33μL,0.18mmol)，室温搅拌过夜。TLC检测反应完毕，加入100mL饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:2)纯化，得到黄色固体67mg，为中间体20a，产率为85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝2.2Hz,4H),7.25(s,1H),7.20–7.10(m,2H),5.43(s,1H),3.97(t,J＝6.0Hz,1H),3.73(s,5H),3.45(s,2H),3.36(q,J＝5.5Hz,2H),3.31–3.24(m,1H),3.19–3.11(m,1H),2.59–2.39(m,6H),1.95(d,J＝10.0Hz,5H),1.70(d,J＝12.3Hz,3H),1.64–1.60(m,9H).
(5)制备目标化合物R-C2
将中间体20a(67mg,0.11mmol)溶于5mL DCM，加入TEA(17.8mg,13μL,0.16mmol)，0℃冰浴条件，将化合物9(15.9mg,23μL,0.16mmol)在1ml DCM中稀释，再缓慢滴入上述反应体系，缓慢升至室温反应10h。TLC检测反应完毕，加入50mL饱和NaCl溶液，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:2)纯化，得到白色固体60mg，为化合物R-C2，产率为80％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),7.56–7.28(m,5H),7.11(q,J＝7.7,6.8Hz,3H),6.30–5.96(m,1H),5.77(s,1H),5.19(s,1H),4.22–3.98(m,2H),3.65(s,7H),3.49–3.30(m,5H),2.56–2.36(m,6H),1.95(d,J＝10.2Hz,5H),1.70(d,J＝12.2Hz,3H),1.64–1.61(m,9H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ172.18,170.31,169.15,168.27,145.61,136.86,134.49,127.54,127.33,126.33,126.24,121.81,119.40,118.53,111.89,104.06,57.30,57.09,56.49,53.28,50.60,43.84,42.57,36.94,36.21,32.62,31.45,28.51,26.82,22.56,14.45,11.74.
实施例14
化合物R-C3的制备：将实施例13中第一步化合物1,2-二溴乙烷替换为化合物1,4-二溴丁烷，其他同实施例13，制备得到化合物R-C3，产率为41％。
实施例15
化合物R-C4的制备：将实施例13中第一步化合物1,2-二溴乙烷替换为化合物1,6-二溴己烷，其他同实施例13，制备得到化合物R-C4，产率为40％。
实施例16
化合物R-C5的制备：将实施例13中第一步化合物1,2-二溴乙烷替换为化合物1,8-二溴辛烷，其他同实施例13，制备得到化合物R-C5，产率为45％。
实施例17
(1S，3R)-2-丙烯酰基-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯R-C6的制备
将中间体20a(100mg,0.14mmol)溶于5mLDCM，加入DIPEA(22.4mg,30μL,0.17mmol)和DMAP(9mg,0.07mmol),冰浴条件，将丙烯酰氯21(15.6mg,14μL,0.17mmol)在1ml DCM中稀释，再缓慢滴入上述反应体系，缓慢升至室温反应8h。TLC检测反应完毕，加入50mL饱和NaCl溶液，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:2)纯化，得到白色固体77mg，为化合物R-C6，产率为71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.52–7.28(m,5H),7.10(q,J＝7.3Hz,3H),6.39(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.14(d,J＝65.1Hz,1H),5.88(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,2.4Hz,1H),5.30(s,1H),5.18(s,1H),4.3–3.4(m,10H),3.21(m,2H),2.52(d,J＝69.2Hz,6H),1.98(s,3H),1.89(s,2H),1.63(d,J＝10.1Hz,3H),1.61(m,9H),1.50–1.47(m,4H),1.29(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.11,172.52,170.35,168.88,137.52,136.81,134.53,132.90,127.96,127.92,127.83,127.73,127.20,122.28,119.91,118.62,111.32,106.63,56.54,54.53,53.03,52.95,52.73,46.00,45.79,40.20,38.61,36.28,35.24,30.11,28.62,27.69,27.37,25.88,22.35.
实施例18
(1S，3R)-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-丙炔酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯R-C7的制备
将中间体20a(100mg,0.14mmol)溶于10mL DCM，加入丙炔酸22(20.2mg,18μL,0.29mmol)、CMPI(88.4mg,0.35mmol)和TEA(70mg,99μL,0.69mmol)，室温反应8h。TLC检测反应完毕，加入50mL饱和NaCl溶液，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层使用无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:2)纯化，得到白色固体26mg，为化合物R-C7，产率为24％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),7.57–7.30(m,4H),7.23–7.04(m,4H),6.13(d,J＝75.9Hz,1H),5.37(s,1H),5.19(s,1H),4.20–3.78(m,4H),3.68–3.32(m,7H),3.24–3.18(m,2H),2.52(d,J＝47.8Hz,6H),1.95(s,3H),1.89(s,2H),1.69(d,J＝12.0Hz,3H),1.61(d,J＝10.5Hz,9H),1.54–1.46(m,4H),1.32(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.11,172.52,170.35,161.27,137.52,136.81,134.53,132.87,127.91,127.83,127.20,122.28,119.91,118.62,111.32,106.63,77.52,76.79,56.54,54.82,52.95,52.73,52.25,46.00,45.79,40.20,38.61,36.28,35.24,30.11,28.62,27.69,27.37,25.88,22.35.
试剂与条件:a:K2CO3,DMF,rt,8h,yield71％.b:K2CO3,TEA,CH3CN,85℃,8h,yield89％.c:(1):hydrazine hydrate,CH3CH2OH,80℃,4h,yield 100％.(2):HBTU,DIPEA,DMF,rt,8h,yield 70-95％.d:(1)TFA,DCM,rt,4h,yield 100％.(2)HBTU,DIPEA,rt,8h,40-60％.e:TEA,DCM,0℃,8h,yield40-85％.f:ac-ryloyl chlorid e,DIPEA,DMAP,0℃,8h,yield71％.g:propiolic acid,CMPI,TEA,rt,8h,yield24％。
实施例19：目标化合物体外抗肿瘤活性测试(IC50)
对本发明的化合物在HT1080细胞(人纤维肉瘤细胞)上进行肿瘤细胞抗增殖能力测试，测试方法采用SRB法。将处于对数生长期的HT1080细胞用胰酶消化，然后用培养基(DMEM+10％FBS+1％双抗)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为3-4×104个/mL，96孔板每孔加入细胞悬液90μL，置37℃，5％CO2培养箱内24小时，镜下观察确认细胞贴壁良好。分别加入含不同浓度样品的培养液10μL，每个浓度平行三个复孔，并各自设置相应的DMSO对照组，置5％CO2、37℃的培养箱中继续孵育72h。将培养液甩尽，先用100μL TCA固定，在4℃冰箱放置至少1h，去除固定液，用自来水沿板边沿洗5-6遍，50℃烘干(2h),每孔加入SRB 100μL，避光静置10min，去除未结合的SRB。用1％冰醋酸洗三遍，烘干(50℃，2h)，然后加入非缓冲100-150μL tris碱液溶解结合的SRB，平稳振荡2min，混匀。置于酶联免疫法检测仪上，在515nm波长下检测每孔光密度值(OD值)，实验重复3次。按照下列公式计算：存活率％＝实验组OD值/DMSO对照组OD值×100％。
实验结果：本发明化合物对HT1080细胞的半数抑制浓度IC50如表2所示，以亚甲基为连接子的B系列化合物和以含哌嗪刚性环为连接子的C系列化合物多数抗肿瘤活性均优于阳性对照RSL3。在不同共价结合弹头化合物中，丙炔酰胺弹头R-C7活性优于氯乙酰胺弹头R-C4和丙烯酰胺弹头R-C6。化合物R-C1抗肿瘤活性(0.005±0.001μM)最好，优于RSL3(0.090±0.010μM)18倍左右。
表2目标化合物体外抗肿瘤活性
实施例20：目标化合物体GPX4降解活性测试
对本发明的化合物在HT1080细胞上进行GPX4降解活性测试，所采取的方法为蛋白质免疫印迹法。取对数生长期HT1080细胞以300000/孔密度，每孔1800μL接种于6孔板上，置于37℃、5％CO2孵育箱中培养。对照组为DMSO，不同浓度的本发明化合物共同培养24h后，PBS洗两遍，每孔加入适当的Loading Buffer，4℃裂解细胞45min。裂解结束后，用干净的细胞刮将细胞收集于离心管，沸水煮沸15min。通过10％SDS-PAGE分离蛋白质，并将其转移至NC膜上。TBST洗膜，封闭液孵育30分钟，TBST洗膜再与一抗孵育，4℃平缓摇动过夜。TBST洗膜，与二抗室温孵育2h。漂洗进行显影成像，所得蛋白质印迹图像用Image J软件进行处理分析。
实验结果：本发明部分化合物在HT1080细胞中对GPX4的降解效果如表3所示，其中R-B1、R-B4～B5、R-B7、R-C4～C7降解活性均优于阳性药RSL3，与这些化合物活性优于RSL3相对应，能够证明这些化合物活性的提高是由于对GPX4降解作用增强的原因。由于R-C1活性明显优于其他化合物，进一步选择用更低的浓度来测试其对于GPX4的降解效果，分别设置了0.001、0.005、0.01、0.02μM四个浓度梯度，以来更准确的判断其对GPX4的降解效果。结果见图1。结果表明化合物R-C1可以浓度依赖性的降解GPX4，且在浓度为0.02μM时就达到了83±2％的降解率。
表3目标化合物GPX4降解活性
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种基于疏水标签的GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：其具有如下式(1)所示的结构：
其中R1选自以下基团：
X选自以下连接基团：
n为1～20，m为1～20。
2.根据权利要求1所述的GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：其为如下化合物：
化合物R-A1：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-A2：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-A3：(1S，3R)-1-(4-((1-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)-2-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-14-基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B1：(1S，3R)-1-(4-((2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B2：(1S，3R)-1-(4-((4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B3：(1S，3R)-1-(4-((5-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B4：(1S，3R)-1-(4-((6-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B5：(1S，3R)-1-(4-((7-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)庚基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B6：(1S，3R)-1-(4-((8-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)辛基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-B7：(1S，3R)-1-(4-((10-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)癸基)氨基甲酰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C1：(1S，3R)-1-(4-(4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C2：(1S，3R)-1-(4-(4-(2-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C3：(1S，3R)-1-(4-(4-(4-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C4：(1S，3R)-1-(4-(4-(6-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C5：(1S，3R)-1-(4-(4-(8-(2-((3R，5R，7R)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)辛基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-(2-氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
化合物R-C6:(1S，3R)-2-丙烯酰基-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
或化合物R-C7:(1S，3R)-1-(4-(4-(6-(2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙酰氨基)己基)哌嗪-1-羰基)苯基)-2-丙炔酰基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的至少一种；所述的有机酸选自甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸中的至少一种。
4.权利要求1所述GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)合成中间体
对甲醛基苯甲酸1与Boc2O反应生成中间体2；中间体2与D-色氨酸甲酸酯盐酸盐3环化得到中间体4；
(2)合成化合物
中间体4与氧杂链5a-5c经缩合反应生成中间体6a-6c；中间体6a-6c用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体8a-8c；最后中间体8a-8c和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-A1～R-A3；
或者，中间体4与烷烃链10a-10g经缩合反应生成中间体11a-11g；中间体11a-11g用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体12a-12g；最后中间体12a-12g和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-B1～R-B7；
或者，中间体4与N-Boc-哌嗪经缩合反应生成中间体14；中间体14用TFA脱Boc保护基再和金刚烷乙酸7缩合得到中间体15；最后中间体15和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-C1；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中还包括：
不同长度的二溴烷烃在K2CO3存在下与异吲哚啉-1,3-二酮16发生取代反应得到中间体17a-17d；中间体17a-17d在K2CO3存在下与N-Boc-哌嗪13发生取代反应得到中间体18a-18d；中间体18a-18d先还原再和金刚烷乙酸7反应得到中间体19a-19d；中间体19a-19d和中间体4分别在TFA中脱掉Boc保护基，得到的产物再相互之间发生缩合反应得到中间体20a-20d；最后中间体20a-20d和氯乙酰氯9反应得到目标化合物R-C2～R-C5，中间体20c和丙烯酰氯21反应得到目标化合物R-C6，中间体20c和丙炔酸22反应得到目标化合物R-C7；
6.权利要求4所述的制备方法步骤(1)中得到的中间体2和中间体4。
7.权利要求1-3任一项所述的GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐在制备GPX4蛋白抑制剂中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的GPX4蛋白降解剂或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为铁死亡敏感肿瘤。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述铁死亡敏感肿瘤包括人乳腺癌、人纤维肉瘤和肾癌。
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