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CN118955473A - 通过泛素蛋白酶体途径降解btk的双官能化合物 - Google Patents

通过泛素蛋白酶体途径降解btk的双官能化合物 Download PDF

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CN118955473A CN202410998099.2A CN202410998099A CN118955473A CN 118955473 A CN118955473 A CN 118955473A CN 202410998099 A CN202410998099 A CN 202410998099A CN 118955473 A CN118955473 A CN 118955473A
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A·T·桑德斯
J·麦金托什
J·米哈利克
J·吴
加藤大辅
D·维斯
G·彭
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Abstract

本发明涉及用于通过泛素蛋白水解途径降解BTK的化合物。本发明还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种疾病、病况或病症的方法。

Description

通过泛素蛋白酶体途径降解BTK的双官能化合物
本申请为分案申请，原申请的申请日为2019年10月14日，申请号为201980082722.7(PCT/US2019/056112)，发明名称为“通过泛素蛋白酶体途径降解BTK的双官能化合物”。
相关申请的交叉引用
本PCT申请要求并享有于2018年10月15日提交的美国临时申请号62/745,786、于2018年11月15日提交的美国临时申请号62/767,819、于2019年4月19日提交的美国临时申请号62/836,398、于2019年8月16日提交的美国临时申请号62/887,812、以及于2019年9月18日提交的美国临时申请号62/901,984的优先权。所述这些临时申请文件各自通过引用其全文并入本申请。
发明领域
本发明提供了用于蛋白水解降解布鲁顿氏(Bruton's)酪氨酸激酶(BTK)的新型双官能化合物，以及用于治疗BTK调节的疾病的方法。
发明背景
B细胞受体(BCR)信号控制B细胞的发育以及成熟B细胞的激活、信号传导和存活。BCR信号通路的调控异常与涉及B细胞功能的多种疾病适应症有关，靶向B细胞和BCR信号具有明显的治疗潜力(Woyach,et al.；Blood.120(6)；1175-1184.2012.)。例如，用靶向CD20的单克隆抗体清除B细胞在治疗B细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病中具有重要作用(Cang,et al.；JHematolo Oncol.5；64,2012.)。
BTK是TEC激酶家族的成员，并且是BCR途径中的关键信号枢纽。BTK突变会导致X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)，其中B细胞的成熟受到损害，从而导致免疫球蛋白生成减少(Hendriks,et al.；Expert Opin Ther Targets 15；1002-1021,2011.)。BTK在B细胞信号传导和功能中的核心作用使BTK成为B细胞恶性肿瘤以及自身免疫性疾病和炎性疾病的有吸引力的治疗靶标。依鲁替尼(Ibrutinib)是BTK的共价抑制剂，已被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和其他B细胞恶性肿瘤、以及移植物抗宿主病(GvHD)(Miklos,et al.；Blood.120(21)；2243-2250.2017)。目前，正在研究依鲁替尼和第二代BTK抑制剂的肿瘤学以及免疫相关的适应症，例如类风湿性关节炎(Akinleye,etal.；JofHematolo Oncol.6:59,2013；Liu,et al.；JPharm andExper Ther.338(1):154-163.2011；Di Paolo,et al.；Nat Chem Biol.7(1):41-50.2011)。
作为化学计量抑制的替代方法，BTK的蛋白水解降解可通过有效阻断BCR信号传导而对B细胞功能产生重大影响。去除BTK蛋白将消除BTK激酶活性以及BTK的任何蛋白相互作用或骨架结构功能。可使用异双官能小分子将BTK募集到泛素连接酶上，从而促进BTK的泛素化和蛋白酶体降解，来实现BTK的特异性降解。沙利度胺衍生物，例如来那度胺或泊马度胺，可用于将潜在底物募集到泛素连接酶复合物的成分cereblon(CRBN)上。此种独特的治疗方法可能会提供一种干扰BTK活性和BCR信号传导的作用机制，其与化学计量的BTK抑制作用机制不同。此外，此种降解方法可有效靶向BTK的C481S突变形式，此突变已在临床上观察到并具有对依鲁替尼抑制的抗性(Woyach,et al.；Blood.120(6):1175-1184.2012.)。
当前，仍然需要能够通过泛素蛋白水解途径诱导BTK的蛋白水解降解的双官能分子。
发明摘要
本发明提供了通过泛素蛋白水解途径诱导BTK蛋白水解降解的双官能化合物。
本发明提供了式(A)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；D是键或–NH–；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述单环杂环和双环杂芳基各自具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子，其中环A任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、NH2和任选取代的C1-6烷基的取代基取代；环B是苯基，5-6个原子组成的杂芳基，4-6个原子组成的杂环烷基，或8-10个原子组成的(例如，8-9个原子组成的或9-10个原子组成的)螺双环杂环，其中环B是任选取代的，和其中环B的所述杂芳基和杂环烷基各自具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是键，–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基或稠合双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-8烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，–O–，–C(O)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；和m、n和p各自独立地为从1至3的整数(例如，1、2或3)；和Y是
其中各R2分别独立地为卤素、-CN、或C1-4烷基，其中各C1-4烷基任选且独立地被至多3个选自卤素、–CN、–COOH、–COONH2、–NH2或–CF3的实体取代；各R"和R"'分别独立地为H，或同与之连接的原子一起形成5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的苯并稠合的杂环；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为–H或–C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，环B是具有1-2个N原子的任选取代的5-6个原子组成的杂环烷基。
在一些实施方案，环B是具有1-2个独立选自N和S的杂原子的任选取代的5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案，环B是 其中R10是和其中R1是C1-4烷基基团。譬如，环B是 其中R10是 并且，在一些实施例，环B是在其他实施例，R10是
在一些实施方案，环A是 其中环A'同与之稠合的苯环一起形成9-10个原子组成的双环芳基或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基(即，包含环A'的所述双环杂芳基)具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子。譬如，环A是
在一些实施方案，X1、X2和X5中的至少一个是–N(R)–、–C(O)-N(R)–、或–CH2–。
在一些实施方案，X1是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–。
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X4是键、–CH2–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键。
在一些实施方案，X1是–(O-CH2-CH2-CH2)m–，m是1，和X2是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X1是–CH2–、–C(O)–、
在一些实施方案，X2是键、–C(O)–、–C1-5烷基–、
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、4-6个原子组成的环烷基、或–N(R)–。
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、–NH–、或
在一些实施方案，X4是键、–C1-4烷基–、–CH2-CH2-N(R)–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键、–C1-4烷基–、–N(R)–、或–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，W是N。
在一些实施方案，D是键。
本发明还提供了式(B)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；D是键或–NH–；环B1是4-6个原子组成的完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或8-10个原子组成的完全饱和的螺双环杂环，其中环B1具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子、且任选地被1-3个选自卤素、–CH3、–CF3、–C(O)OH、–CH2OH、或任选地被氧代取代并具有1-2个独立选自N或O的杂原子的5个原子组成的杂环烷基的基团取代；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基或稠合双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；和Y是
在一些实施方案，环B1是 和环B1任选地被1-3个选自–CH3、–CH2OH、–C(O)OH、–CF3、–F、的基团取代。譬如，环B1是 在其他实施例，环B1是
在一些实施方案，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键、–C1-3烷基–、–C(O)–、
在一些实施方案，X3是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X3是键、
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，W是N，和D是键。
本发明还提供了式(C)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环C是苯基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-6个原子组成的单环杂环，其中环C的所述苯基和杂环各自是任选取代的；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O-(C6H4)–，
–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述双环杂环烷基和所述单环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；和m、n和p各自独立地为从1至3的整数。
在一些实施方案，环C是 譬如，环C是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-3烷基–。
在一些实施方案，X3是4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X3是
在一些实施方案，L是
本发明还提供了式(D)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环A是L是–X1-X2-X3–；X1是–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 和R10是卤素、H、–C1-5烷基、-3-6个原子组成的环烷基、5-6个原子组成的杂环烷基、–CN、–OH、–CF3、–CH2OH、–CH2CH2OH、
本发明还提供了式(D-1)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环A是L是–X1-X2-X3–；X1是–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 和R10是
在一些实施方案，式(D)所示化合物是式(D-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，术语环A，L，Y和R10均具有式(A)、(B)、(C)、(D)和(D-1)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-4烷基–。
在一些实施方案，X3是键、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，R10是
本发明还提供了式(E)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，D是键或–NH–；W是N或CH；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述单环杂环和双环杂芳基各自具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；环B是任选取代的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或任选取代的8-10个原子组成的(例如，8-9个原子组成的或9-10个原子组成的)螺双环杂环，其中环B具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是键，–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数(例如，1、2或3)；和Y是
其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个具有N原子，和Y在X1、X2、X3、X4或X5的N原子处直接与L连接。
在一些实施方案，环B是
其中R10是和其中R1是C1-4烷基基团。譬如，环B是 其中R10是 在其他实施例，环B是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X5是–N(R)–。
在一些实施方案，X5是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X5是键。
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，Y是
本发明还提供了式(F)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，
–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；和Y是
在一些实施方案，W是N。
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基各自任选地被–CH3取代。譬如，X1是 在一些实施例，X1是
在一些实施方案，X2是键、或–C1-5烷基–。
在一些实施方案，X3是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是 在一些实施方案，X3是
在一些实施方案，L是
本发明还提供了式(G)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1、L和Y均具有对式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(X)、和(I)所示化合物的定义。
在一些实施方案，R1是甲基。
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，W是N。
本发明还提供了式(H)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环B、R2、Z、W、D和q均具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(X)、和(I)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，q是0。
本发明还提供了式(J)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环B、D、W、R2、q和L均具有式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(H)、(X)、和(I)所示化合物中的定义。
本发明还提供了式(K)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环A是其中环A任选且独立地被至多3个选自卤素、CN、羧基、NH2和任选取代的C1-6烷基的取代基取代；V是键或–CH2-；和E和G各自独立地为5-6个原子组成的杂环烷基，其中各杂环烷基分别包含至少一个氮原子。环B、W、R2、q、R"、R"'和环A'均具有式(A)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，D是键，和W是N原子。
本发明还提供了式(M)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R10A是–H、其中R1是C1-4烷基；X1是–C1-5烷基–；环C-1是具有1个N原子的5-6个原子组成的杂环烷基；和Y是
在一些实施方案，R10A是–H、或
在一些实施方案，R10A是和R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或异丁基。譬如，R1是甲基。
在一些实施方案，X1是亚甲基、亚乙基、或亚丙基。譬如，X1是亚甲基。
在一些实施方案，环C-1是 譬如，环C-1是
本发明还提供了式(X)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；环A是苯基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，9-10个原子组成的双环芳基，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述杂环和所述双环杂芳基各自独立地具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中X1的所述双环杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基、其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是其中各R2分别独立地为卤素、或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1或2。
在一些实施方案，q是0。在其他实施方案，q是1，和R2是–F。
在一些实施方案，Z是–CH–或–C(O)–。
在一些实施方案，Y是在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，R1是甲基、乙基、或丙基。譬如，R1是甲基。
在一些实施方案，各R分别独立地为–H或–CH3。
在一些实施方案，环A选自 譬如，环A选自
在一些实施方案，X1、X2和X5中的至少一个是–C(O)-N(R)–、或–CH2–。
在一些实施方案，X1是–C(O)-N(R)–。在其他实施例，X1是–C1-5烷基–；具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。在一些实施例，X1是–CH2–、–C(O)–、
在一些实施方案，X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–。在其他实施方案，X2是键、–C(O)–、–C1-5烷基–、譬如，X2是键、–CH2–、–CH2-CH2–、或–CH2-CH2-CH2–。
在一些实施方案，X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或–N(R)–。在一些实施例，X3是键、–C1-4烷基–、或–N(R)–。在其他实施方案，X3是
在一些实施方案，X4是键，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环。譬如，X4是键、 –C1-4烷基–、–CH2-CH2-N(R)–、或–N(R)–。在其他实施例，X4是键、–CH2–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键、–C1-4烷基–、–N(R)–、或–C(O)-N(R)–。譬如，X5是键。
在一些实施方案，X1是–(O-CH2-CH2-CH2)m–，m是1，和X2是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，L是
本发明的另一方面提供了式(I)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的9-10个原子组成的双环杂芳基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，
–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H、或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是式(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是式(I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，
–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、L和Z各自具有式(I)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，式(II)所示化合物是式(II-A)或(II-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X2、X3、X4、X5和R2各自具有式(I)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3–；X1是具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，或–C1-5烷基–；X3是键，–C1-4烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，环A选自
在一些实施方案，Z是–CH–或–C(O)–。
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，R1是甲基、乙基、或丙基。
在一些实施方案，各R分别独立地为–H或–CH3。
在一些实施方案，X1、X2和X5中的至少一个是–C(O)-N(R)–。譬如，X1是–C(O)-N(R)–。在其他实施例，X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–。并且，在一些实施例，X3是键、–C1-4烷基–、或–N(R)–。在其他实施例，X4是键、或–N(R)–。
在一些实施方案，X1是–(O-CH2-CH2-CH2)m–，m是1，和X2是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、4-6个原子组成的环烷基、或–N(R)–。
在一些实施方案，X1是 在这些实施方案的一些中，X2是–C(O)–、–C1-5烷基–、或4-6个原子组成的环烷基。并且，在这些实施方案的一些中，X3是键、–C1-4烷基–、或–(CH2-CH2-O)p–。
在一些实施方案，X4是键、–C1-4烷基–、–CH2-CH2-N(R)–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键、–C1-4烷基–、–N(R)–、或–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(I-A)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，
–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(I-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，
–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、L和Z各自具有对式(I)、(I-A)或(I-B)所示化合物的定义。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(II-A)或(II-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中X2、X3、X4和X5各自具有本发明对式(I)、(I-A)或(I-B)所示化合物的定义。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3–；X1是具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，或–C1-5烷基–；X3是键，–C1-4烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，式(I)所示化合物是(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，
–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
本发明还提供了治疗由BTK介导的疾病或病症的方法，其包括向患者或生物样本施用式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐、或本发明所述的药物组合物，其中包含在其中的每个变量均如发明中所定义。
本发明还提供了合成式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐的方法。
发明详述
本发明提供了通过泛素蛋白水解途径诱导BTK蛋白水解降解的双官能化合物。本发明还提供了式(A)所示化合物或其药学上可接受的盐。
如本发明所用，除非另有说明，否则以下定义将适用。
I.定义
为了本发明目的，根据元素周期表，CAS版本，《化学和物理手册》，第75版(Periodic Table of the Elements,CAS version,HandbookofChemistry andPhysics,75th Ed)，来标识化学元素。此外，有机化学的一般原理记载在"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March's AdvancedOrganic Chemistry,"5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其全部内容在此通过引用并入本发明。
如本发明所述，“保护基团”是指通过官能团的化学修饰引入分子中以便在随后的化学反应中获得化学选择性的基团部分或官能团。标准保护基团提供在Wuts和Greene的报道中："Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,"4th Ed,Wuts,P.G.M.andGreene,T.W.,Wiley-Interscience,NewYork:2006。
如本发明所述，本发明化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如上文总体上举例说明的，或以本发明的特定类别、子类和种类举例说明的取代基。
本发明使用的术语“羟基”或“羟基基团”是指-OH基团部分。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂族”包括术语烷基、烯基和炔基，其各自任选地被取代，如下所述。
本发明使用的“烷基”基团是指含有1-12个(例如，1-8、1-6或1-4个)碳原子的饱和脂肪族烃基团。烷基基团可以是直链或支链的。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、或2-乙基己基。烷基基团可被(即，任选地被)一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族[例如，环烷基或环烯基]，杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基]，硝基，氰基，酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、或杂脂环族氨基]，磺酰基[例如，脂肪族-SO2-]，亚磺酰基，硫基，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烷基的一些实例包括羧烷基(例如，HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基、和烷基羰氧基烷基)，氰基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(例如，(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰胺基烷基，(脂环族)烷基，或卤代烷基。
本发明使用的“烯基”基团是指含有2-8个(例如，2-12、2-6或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂肪族碳基团。像烷基基团一样，烯基基团可以是直链或支链的。烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、1-或2-异丙烯基、2-丁烯基、和2-己烯基。烯基基团可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，二氧膦基，脂环族[例如，环烷基或环烯基]，杂脂环族[例如，杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如，(脂肪族)羰基、(脂环族)羰基、或(杂脂环族)羰基]，硝基，氰基，酰胺基[例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如，脂肪族氨基、脂环族氨基、杂脂环族氨基、或脂肪族磺酰基氨基]，磺酰基[例如，烷基-SO2-、脂环族-SO2-、或芳基-SO2-]，亚磺酰基，硫基，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲酰基，脂环族氧基，杂脂环族氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷基氧基，杂芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，或羟基。非限制性地，取代的烯基的一些实例包括氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)烯基，(磺酰基氨基)烯基(例如，(烷基-SO2-氨基)烯基)，氨基烯基，酰胺基烯基，(脂环族)烯基，或卤代烯基。
本发明使用的“炔基”基团是指含有2-8个(例如，2-12、2-6或2-4个)碳原子并具有至少一个三键的脂肪族碳基团。炔基基团可以是直链或支链的。炔基基团的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺酸基，巯基，硫基[例如，脂族硫基或脂环族硫基]，亚磺酰基[例如，脂族亚磺酰基或脂环族亚磺酰基]，磺酰基[例如，脂族-SO2-、脂族氨基-SO2-或脂环族-SO2-]，酰胺基[例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基、或杂芳基氨基羰基]，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，脂环族，杂脂环族，芳基，杂芳基，酰基[例如，(脂环族)羰基或(杂脂环族)羰基]，氨基[例如，脂族氨基]，亚磺酸基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，或(杂芳基)烷氧基。
本发明使用的“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”两者。这些术语在单独使用或与另一基团结合使用时，当末端使用时，是指酰胺基基团，例如-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，以及当内部使用时，是指-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂肪族、脂环族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳基脂肪族。酰胺基基团的实例包括烷基酰胺基(例如，烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂脂环族)酰胺基，(杂芳烷基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基，或环烷基酰胺基。
本发明使用的“氨基”基团是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立地为H，脂肪族，脂环族，(脂环族)脂肪族，芳基，芳脂族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，杂芳基，羧基，硫基，亚磺酰基，磺酰基，(脂肪族)羰基，(脂环族)羰基，((脂环族)脂肪族)羰基，芳基羰基，(芳脂族)羰基，(杂脂环族)羰基，((杂脂环族)脂肪族)羰基，(杂芳基)羰基，或(杂芳脂族)羰基，其各自如本发明所定义并任选地被取代。氨基基团的实例包括烷基氨基、二烷基氨基、或芳基氨基。当术语“氨基”并非末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其由-NRX-表示，其中RX具有与上述定义相同的含义。
本发明使用的“芳基”基团可单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大基团部分的一部分使用，是指单环(例如苯基)；双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)；以及三环(例如，芴基、四氢芴基、或四氢蒽基、蒽基)环体系，其中单环环体系是芳族，或者双环或三环环体系中的至少一个环是芳族。所述双环和三环基团包括苯并稠合的2-3个原子组成的碳环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C4-8碳环基团部分稠合的苯基。芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基包括脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如，(脂肪族)羰基；(脂环族)羰基；((脂环族)脂肪族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环族)羰基；((杂脂环族)脂肪族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族-SO2-、或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如，脂肪族-S(O)-、或脂环族-S(O)-]；硫基[例如，脂肪族-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酸基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。
取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如，单卤代芳基、二卤代芳基(例如p,m-二卤代芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如，(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环族)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤代-间氨基芳基；或者(间-(杂脂环族)-邻-(烷基))芳基。
本发明使用的“芳脂族”例如“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“芳基”均具有本发明所述定义。诸如芳烷基基团的芳脂族的实例是苄基。
本发明使用的“芳烷基”基团是指被芳基基团取代的烷基基团(例如，C1-4烷基基团)。“烷基”和“芳基”均具有上述所述定义。芳烷基基团的实例是苄基。芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟烷基、或卤代烷基如三氟甲基]，脂环族[例如，环烷基或环烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳基烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，酰胺基[例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。
本发明使用的“双环环体系”包括形成两个环的6-12个(例如，8-12或9、10或11个)原子组成的结构，其中所述两个环具有至少一个共同的原子(例如，共有2个原子)。双环环体系包括双环脂族类(例如，双环烷基或双环烯基)，双环杂脂族类，双环芳基类和双环杂芳基类。
本发明使用的“脂环族”基团包括“环烷基”基团和“环烯基”基团，其各自如下文所述任选地被取代。
本发明使用的“环烷基”基团是指具有3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳环的单环或双环(稠合或桥接)的环。环烷基基团的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，降冰片烷基，立方烷基，八氢茚基，十氢萘基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2.]癸基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。
本发明使用的“环烯基”基团是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8个)碳原子的非芳族碳环。环烯基基团的实例包括环戊烯基，1,4-环己二烯基，环庚烯基，环辛烯基，六氢茚基，八氢萘基，环己烯基，双环[2.2.2]辛烯基，或双环[3.3.1]壬烯基。
环烷基或环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基，((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基]，酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基-SO2-和芳基-SO2-]，亚磺酰基[例如，烷基-S(O)-]，硫基[例如，烷基-S-]，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。
本发明使用的术语“杂脂环族”包括杂环烷基基团和杂环烯基基团，其各自如下文所述任选地被取代。
本发明使用的“杂环烷基”基团是指3-10个原子组成的的单环或双环(稠合、桥接或螺)(例如，5至10个原子组成的单环或双环)饱和的环结构，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O、S、或其组合)。杂环烷基基团的非限制性实例包括哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1,4-二噁烷基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，八氢苯并呋喃基，八氢苯并吡喃基，八氢苯并噻喃基，八氢吲哚基，八氢氮茚基，八氢喹啉基，八氢苯并[b]噻吩基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基，十氢-2,7-萘啶，2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，八氢吡咯并[3,4-c]吡咯，八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶，和2,6-二氧杂三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环烷基基团可与苯基基团部分稠合以形成结构式，例如四氢异喹啉，其将被分类为杂芳基。
本发明使用的“杂环烯基”基团是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如，5至10个原子组成的单环或双环)非芳族环结构，和其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O或S)。单环和双环杂脂环族类均根据标准化学命名法进行编号。
杂环烷基或杂环烯基基团可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如二氧膦基，脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]，脂环族，(脂环族)脂肪族，杂脂环族，(杂脂环族)脂肪族，芳基，杂芳基，烷氧基，(脂环族)氧基，(杂脂环族)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳脂族)氧基，(杂芳脂族)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如，(脂肪族)羰基氨基、(脂环族)羰基氨基、((脂环族)脂肪族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环族)羰基氨基，((杂脂环族)脂肪族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基、或(杂芳脂族)羰基氨基]，硝基，羧基[例如，HOOC-、烷氧基羰基、或烷基羰氧基]，酰基[例如，(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如，烷基磺酰基和芳基磺酰基]，亚磺酰基[例如，烷基亚磺酰基]，硫基[例如，烷硫基]，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。
本发明使用的“杂芳基”基团是指具有4至15个环原子的单环、双环或三环环体系，其中所述环原子中的一个或多个是杂原子(例如，N、O、S、或其组合)，和其中所述单环环体系是芳族的，或者所述双环或三环环体系中的至少一个环是芳族的。杂芳基基团包括具有2至3个环的苯并稠合的环体系。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4至8个原子组成的杂脂环族基团稠合的苯并结构(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，异喹啉基，苯并噻唑基，呫吨基，噻吨基，酚噻嗪基，二氢吲哚基，苯并[1,3]二氧杂环戊烷基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1,2,5-噻二唑基，或1,8-萘啶基。杂芳基的其他实例包括1,2,3,4-四氢异喹啉和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。
非限制性地，单环杂芳基包括呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1,3,4-噻二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基(pyrazyl)或1,3,5-三嗪基(1,3,5-triazyl)。单环杂芳基类均根据标准化学命名法进行编号。
非限制性地，双环杂芳基包括吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，吲嗪基(indolizyl)，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-萘啶基，或蝶啶基。双环杂芳基类均根据标准化学术语进行编号。
杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂肪族[例如，烷基、烯基或炔基]；脂环族；(脂环族)脂肪族；杂脂环族；(杂脂环族)脂肪族；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环族)氧基；(杂脂环族)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上)；羧基；酰胺基；酰基[例如，脂肪族羰基、(脂环族)羰基、((脂环族)脂肪族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环族)羰基、((杂脂环族)脂肪族)羰基、或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如，脂肪族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如，脂肪族亚磺酰基]；硫基[例如，脂肪族硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；亚磺酸基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；氨基磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可以是未取代的。
取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如，单和二(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如，(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环族)羰基)杂芳基、和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如，(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如，(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环族)杂芳基；(脂环族)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如，(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基；或(卤代烷基)杂芳基[例如，三卤代烷基杂芳基]。
本发明使用的“杂芳脂族”(例如杂芳烷基基团)是指被杂芳基基团取代的脂肪族基团(例如，C1-4烷基基团)。“脂肪族”、“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。
本发明使用的“杂芳烷基”基团是指被杂芳基基团取代的烷基基团(例如，C1-4烷基基团)。“烷基”和“杂芳基”均已在上文定义。杂芳烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳基烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。
“环状基团部分”和“环状基团”是指单环、双环和三环环体系，包括脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基，其各自均已在上文定义。
本发明使用的“桥接双环环体系”是指其中环进行桥接的双环杂脂环族环体系或双环脂环族环体系。桥接双环环体系的实例包括但不限于金刚烷基，降冰片烷基，双环[3.2.1]辛基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.3.1]壬基，双环[3.3.2]癸基，2-氧杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.2]辛基，3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接双环环体系可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧烷基、羟烷基、和卤代烷基如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳基烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，巯基，烷硫基，亚磺酸基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，氨基磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。
本发明使用的“酰基”基团是指甲酰基基团或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”均已在上文定义。乙酰基和新戊酰基是酰基基团的实例。
本发明使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。如上文所定义，所述芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选地被取代。
本发明使用的“烷氧基”基团是指烷基-O-基团，其中“烷基”如上文所定义。
本发明使用的“氨基甲酰基”基团是指具有结构-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz的基团，其中RX和RY均如上文所定义，和RZ可以是脂肪族、芳基、芳脂族、杂脂环族、杂芳基、或杂芳脂族。
本发明使用的“羧基”基团，当用作末端基团时，是指–COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或当用作内部基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本发明使用的“卤代脂肪族”基团是指被1-3个卤素取代的脂肪族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF3。
本发明使用的“巯基”基团是指-SH。
本发明使用的“磺酸基”基团，当用作末端基团时，是指-SO3H或-SO3RX，或当用作内部基团时，是指-S(O)3-。
本发明使用的“氨基磺酰胺基(sulfamide)”基团，当用作末端基团时，是指结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，而用作内部基团时，是指结构-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY、和RZ均已在上文定义。
本发明使用的“氨磺酰基”基团是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中RY和RZ均已在上文定义。
本发明使用的“磺酰胺基”基团，当用作末端基团时，是指结构-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz；或用作内部基团时，是指结构-S(O)2-NRx-或-NRx-S(O)2-，其中RX、RY、和RZ均具有上述定义。
本发明使用的“硫基(sulfanyl)”基团，当用作末端基团时，是指-S-RX，而用作内部基团时，是指-S-，其中RX如上文所定义。硫基的实例包括脂肪族-S-、脂环族-S-、芳基-S-等。
本发明使用的“亚磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)-RX，而用作内部基团时，是指-S(O)-，其中RX如上文所定义。亚磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环族(脂肪族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环族-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
本发明使用的“磺酰基”基团，当用作末端基团时，是指-S(O)2-RX，而用作内部基团时，是指-S(O)2-，其中RX如上文所定义。磺酰基基团的实例包括脂肪族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环族(脂肪族))-S(O)2-、脂环族-S(O)2-、杂脂环族-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环族(酰胺基(脂肪族)))-S(O)2-等。
本发明使用的“亚磺酸基(sulfoxy)”基团，当用作末端基团时，是指-O-S(O)-RX或-S(O)-O-RX，而用作内部基团时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上文所定义。
本发明使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。
本发明使用的“烷氧基羰基”，由术语“羧基”所涵盖，可单独使用或与另一基团结合使用，是指诸如烷基-O-C(O)-的基团。
本发明使用的“烷氧基烷基”是指烷基基团，例如烷基-O-烷基-，其中烷基具有如上所述定义。
本发明使用的“羰基”是指-C(O)-。
本发明使用的“氧代”是指＝O。
术语“二氧膦基(phospho)”是指次膦酸根和膦酸根。次膦酸根和膦酸根的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂肪族、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、(脂环族)氧基、(杂脂环族)氧基、芳基、杂芳基、脂环族、或氨基。
本发明使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。
本发明使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。
本发明使用的“脲基”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，和“硫脲基”基团，当用作末端基团时，是指结构-NRX-CS-NRYRZ，而用作内部基团时，是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ均具有如上所述定义。
本发明使用的“胍基”基团是指结构-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY，其中RX和RY均具有如上所述定义。
本发明使用的术语“脒基”基团是指结构-C＝(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY均具有如上所述定义。
本发明使用的术语“邻位/邻接”通常是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至相邻的碳原子。
术语“偕(Geminal)”通常是指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的位置，其中所述取代基连接至相同的碳原子。
术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当所述基团存在于取代基的末端而不进一步与化学结构的其余部分连接时，则所述基团为末端基团。羧基烷基，即RXO(O)C-烷基，是末端使用的羧基基团的实例。当所述基团存在于化学结构的取代基中间时，则所述基团为内部基团。烷基羧基(例如，烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是内部使用的羧基基团的实例。
本发明使用的“脂肪族链”是指支链或直链脂肪族基团(例如，烷基基团类、烯基基团类或炔基基团类)。直链脂肪族链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂肪族链是被一个或多个脂肪族基团取代的直链脂肪族链。支链脂肪族链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立地为氢或脂肪族基团；然而，在至少一个实施例中，Q应为脂肪族基团。术语脂肪族链包括烷基链类、烯基链类和炔基链类，其中烷基、烯基和炔基均具有如上所述定义。
本发明使用的短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。如本发明所述，本发明化合物可任选地被一个或多个取代基取代，例如上文总体上举例说明的，或以本发明的特定类别、子类和种类举例说明的取代基。如本发明所述，本发明所述的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(M)、(X)、(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)和(IV)所包含的变量R、R1、R2、L、Y和Z以及其他变量均涵盖特定基团，例如烷基和芳基。除非另有说明，否则变量R、R10、RA、R1、R2、L、L1、D、W、E、V、G、Y和Z以及其中包含的其他变量的每个特定基团均可任选地被一个或多个本发明所述的取代基取代。特定基团的各取代基进一步任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、脂环族、杂脂环族、杂芳基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。例如，烷基基团可被烷硫基取代，和所述烷硫基可任选地被卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选地被卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基中的1至3个取代。当两个烷氧基基团连接至相同原子或相邻原子时，则所述两个烷氧基基团同与之连接的原子一起可形成环。
本发明使用的术语“取代的”，无论是否以术语“任选地”作为前缀，通常是指用指定取代基的基团取代给定结构中的氢原子。具体的取代基如上文所定义以及下文对化合物及其实施例的描述。除非另有说明，否则任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置上具有取代基，并且当在任何给定结构中的一个以上位置可被选自指定基团的一个以上取代基取代时，所述取代基在每个位置上可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可与另一个环，例如环烷基连接，以形成螺双环环体系，例如，两个环共享一个共同的原子。螺杂环烷基类化合物的非限制性实例包括
和
如本领域普通技术人员将认识到的，本发明设想的取代基的组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本发明使用的短语“稳定或化学上可行的”是指在经受允许其生成、检测，并且优选地其回收、纯化，以及用于本发明所公开的一种或多种目的的条件时基本上没有改变的化合物。在一些实施方案，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应条件下，保持在40℃或更低的温度下至少一周而基本上没有改变的化合物。
本发明使用的“有效量”定义为赋予所治疗的患者治疗效果所需的量，并且通常基于患者的年龄、表面积、体重和病况来确定。Freireich et al.,Cancer Chemother.Rep.,50:219(1966)描述了动物和人的剂量之间的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)。身体表面积可根据患者的身高和体重大致确定。参见，例如Scientific Tables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley,New York,537(1970)。本发明使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。
除非另有说明，否则本发明所述的结构还旨在包括所述结构的所有异构体形式(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)形式)；例如，每个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物均包含在本发明范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均包含在本发明范围内。此外，除非另有说明，否则本发明所述的结构还旨在包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本结构的化合物，除了用氘或氚代替氢，或用13C-或14C-富集的碳代替碳之外，其他亦均包含在本发明范围内。此类化合物可用作例如生物学试验中的分析工具或探针，或用作治疗剂。
化学结构和命名法均衍生自ChemDraw,版本11.0.1,剑桥(Cambridge),MA。
需要注意的是，可使用描述符“第一”、“第二”、“第三”等来区分单独的元素(例如，溶剂类、反应步骤类、方法类、试剂类等)，并且可以指或可以不指所述元素的相对顺序或相对时序。
II.本发明的双官能化合物
本发明提供了通过泛素蛋白酶体途径诱导靶向的BTK的蛋白水解降解的双官能化合物。本发明的某些化合物还降解所述泛素连接酶(例如，E3连接酶)。
A.双官能化合物
本发明提供了式(A)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；D是键或–NH–；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述单环杂环和双环杂芳基各自具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子，其中环A任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、NH2和任选取代的C1-6烷基的取代基取代；环B是苯基，5-6个原子组成的杂芳基，4-6个原子组成的杂环烷基，或8-10个原子组成的(例如，8-9个原子组成的或9-10个原子组成的)螺双环杂环，其中环B是任选取代的，和其中环B的所述杂芳基和杂环烷基具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是键，–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基或稠合双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-8烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，–O–，–C(O)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基(例如，甲基、乙基、丙基、或异丙基)；和m、n和p各自独立地为从1至3的整数(例如，1、2或3)；和Y是
其中各R2分别独立地为卤素、-CN、或C1-4烷基，其中各C1-4烷基任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、–COONH2、NH2或–CF3的实体取代；各R"和R"'分别独立地为H，或同与之连接的原子一起形成5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的苯并稠合的杂环；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为–H或–C1-4烷基；和q是0、1、或2。
除了基团R的部分外，除非另有说明，否则式(A)所示化合物中定义的连接基团L的所有基团部分均为二价基团部分。譬如，除非另有说明，否则L中存在的任何烷基(例如，正丙基、正丁基、正己基等)，芳基(例如，苯基)，环烷基(例如，环丙基、环己基等)，芳基，杂芳基，杂环烷基(例如，哌啶、哌嗪等)均是二价的。
在一些实施方案，环B是具有1-2个氮原子的任选取代的5-6个原子组成的杂环烷基。例如，环B是哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，它们中的任一个均是任选取代的。
在一些实施方案，环B是具有1-2个独立选自N和S的杂原子的任选取代的5-6个原子组成的杂芳基。例如，环B是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们中的任一个均是任选取代的。
在一些实施方案，环B是其中R10是卤素、–H、–C1-5烷基(例如，–C1-3烷基)、-3-6个原子组成的环烷基、5-6个原子组成的杂环烷基、–CN、–OH、–CF3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–C(O)OH、
在一些实施方案，环B是
其中R10是和其中R1是C1-4烷基基团。譬如，环B是 其中R10是并且，在一些实施例，环B是在其他实施例，R10是
在一些实施方案，环A是 其中环A'同与之稠合的苯环一起形成9-10个原子组成的双环芳基或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基(即，包含环A'的所述双环杂芳基)具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子。例如，环A是
在一些实施方案，X1、X2和X5中的至少一个是–N(R)–、–C(O)-N(R)–、或–CH2–。
在一些实施方案，X1是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–。
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X4是键、–CH2–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键。
在一些实施方案，X1是–(O-CH2-CH2-CH2)m–，m是1，和X2是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X1是–CH2–、–C(O)–、
在一些实施方案，X2是键、–C(O)–、–C1-5烷基–、
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、4-6个原子组成的环烷基、或–N(R)–。
在一些实施方案，X3是键、–C1-4烷基–、–NH–、
在一些实施方案，X4是键、–C1-4烷基–、–CH2-CH2-N(R)–、或–N(R)–。
在一些实施方案，X5是键、–C1-4烷基–、–N(R)–、或–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，W是N。
在一些实施方案，D是键。
本发明还提供了式(B)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；D是键或–NH–；环B1是4-6个原子组成的完全饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或8-10个原子组成的完全饱和的螺双环杂环，其中环B1具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子、且任选地被1-3个选自卤素、–CH3、–CF3、–C(O)OH、–CH2OH、或任选地被氧代取代并具有1-2个独立选自N或O的杂原子的5个原子组成的杂环烷基的基团取代；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基或稠合双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；和Y是
在一些实施方案，环B1是 和环B1任选地被1-3个选自–CH3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–CF3、–F、 的基团取代。譬如，环B1是 在其他实施例，环B1是
在一些实施方案，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键、–C1-3烷基–、–C(O)–、
在一些实施方案，X3是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X3是键、
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，W是N，和D是键。
本发明还提供了式(C)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环C是苯基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-6个原子组成的单环杂环，其中环C的所述苯基和杂环各自是任选取代的；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O-(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述双环杂环烷基和所述单环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；和m、n和p各自独立地为从1至3的整数。
在一些实施方案，W是N。
在一些实施方案，环C是
譬如，环C是 在其他实施例，环C是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X1是 在一些实施例，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-3烷基–(例如-CH2-)。
在一些实施方案，X3是4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X3是 在其他实施例，X3是
在一些实施方案，L是 譬如，L是
本发明还提供了式(D)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环A是L是–X1-X2-X3–；X1是–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 和R10是卤素、H、–C1-5烷基、-3-6个原子组成的环烷基、5-6个原子组成的杂环烷基、–CN、–OH、–CF3、–CH2OH、–CH2CH2OH、–C(O)OH、
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-4烷基–。
在一些实施方案，X3是键、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，R10是卤素、–H、–C1-5烷基(例如，–C1-3烷基)、-3-6个原子组成的环烷基、5-6个原子组成的杂环烷基、–CN、–OH、–CF3、–CH2OH、–C(O)OH、或–CH2CH2OH。譬如，R10是卤素、–H、C1-3烷基、CF3、–CH2OH、–C(O)OH、或–CH2CH2OH。在其他实施例，R10是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，式(D)所示化合物是式(D-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；环A是L是–X1-X2-X3–；X1是–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 和R10是
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-4烷基–。
在一些实施方案，X3是键、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，式(D)所示化合物或式(D-1)所示化合物是式(D-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，术语环A、L、Y和R10均具有式(A)所示化合物、式(D)所示化合物、和式(D-1)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X1是
在一些实施方案，X2是键、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X2是键或–C1-4烷基–。
在一些实施方案，X3是键、4-6个原子组成的单环环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，R10是
本发明还提供了式(E)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，D是键或–NH–；W是N或CH；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述单环杂环和双环杂芳基各自具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；环B是任选取代的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，或任选取代的8-10个原子组成的(例如，8-9个原子组成的或9-10个原子组成的)螺双环杂环，其中环B具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是键，–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；和Y是
其中X1、X2、X3、X4和X5中的至少一个具有N原子，和Y在X1、X2、X3、X4或X5的N原子处直接与L连接。
在一些实施方案，环B是
其中R10是和其中R1是C1-4烷基基团。譬如，环B是 其中R10是在其他实施例，环B是
在一些实施方案，R10是
在一些实施方案，环A是
在一些实施方案，X5是–N(R)–。
在一些实施方案，X5是–C(O)-N(R)–。
在一些实施方案，X5是键。
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，Y是
本发明还提供了式(F)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，W是CH或N；L是–X1-X2-X3–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基和双环杂环烷基各自任选地被–CH3取代；X2是键，–C1-5烷基–，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；和Y是
在一些实施方案，W是N。
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基，其中X1的所述单环杂环烷基各自任选地被–CH3取代。譬如，X1是 在一些实施例，X1是
在一些实施方案，X2是键或–C1-5烷基–。
在一些实施方案，X3是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基。譬如，X3是 在一些实施例，X3是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，L是
在一些实施方案，W是N，和L是
本发明还提供了式(G)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、L和Y均具有对式(A)所示化合物的定义。
在一些实施方案，R1是甲基。
在一些实施方案，Y是
在一些实施方案，W是N。
本发明还提供了式(H)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环B、R2、Z、W、D和q均具有式(A)所示化合物中的定义。
在一些实施方案，q是0。
本发明还提供了式(J)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环B、D、W、R2、q和L均具有式(A)所示化合物中的定义。
本发明还提供了式(K)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，环A是其中环A任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-羧基、-NH2和任选取代的-C1-6烷基(例如，任选取代的-C1-3烷基)的取代基取代；V是键或–CH2–；和E和G各自独立地为5-6个原子组成的杂环烷基，其中各杂环烷基分别包含至少一个氮原子。环B、W、R2、q、R"、R"'和环A'均具有式(A)所示化合物中的定义。在一些实施方案，环A'同与之稠合的苯环一起形成9-10个原子组成的双环芳基或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中所述双环杂芳基具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案，D是键，和W是N原子。
本发明还提供了式(M)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R10A是–H、其中，R1是C1-4烷基；X1是–C1-5烷基–；环C-1是具有1个N原子的5-6个原子组成的杂环烷基；和Y是
在一些实施方案，R10A是–H、或
在一些实施方案，R10A是和R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或异丁基。譬如，R1是甲基。
在一些实施方案，X1是亚甲基、亚乙基、或亚丙基。譬如，X1是亚甲基。
在一些实施方案，环C-1是 譬如，环C-1是
本发明还提供了式(X)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；环A是苯基，5-6个原子组成的部分不饱和或完全不饱和的单环杂环，9-10个原子组成的双环芳基，或9-10个原子组成的双环杂芳基，其中环A的所述杂环和所述双环杂芳基各自独立地具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是
–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中X1的所述双环杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基、其中X1的所述单环杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的单环环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的单环杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有0-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的碳环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素、或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1或2。
在一些实施例，式(X)所示化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；环A是苯基，9-10个原子组成的双环芳基，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的9-10个原子组成的双环杂芳基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H、或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在一些实施方案，q是0。在其他实施方案，q是1，和R2是–F。
在一些实施方案，Z是–CH2–或–C(O)–。
在一些实施方案，Y是
在其他实施方案，Y是
在一些实施方案，R1是–C1-3烷基。譬如，R1是甲基、乙基、丙基、或异丙基。在其他实施例，R1是甲基。
在一些实施方案，各R分别独立地为–H或–CH3。譬如，各R分别为–H。
在一些实施方案，X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。在一些实施方案，X1是–C(O)-N(R)–。譬如，X1是–C(O)-N(H)–、–C(O)-N(CH3)–、或–C(O)-N(CH2CH3)–。在其他实施方案，X1是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。譬如，X1是 在其他实施例，X1是具有1-3个独立选自N、O或S(例如，N)的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基。譬如，X1是 在其他实施方案，X1是–(O-CH2-CH2)m–或–(O-CH2-CH2-CH2)m–，其中m是1、2、或3。譬如，X1是–(O-CH2-CH2)m–或
–(O-CH2-CH2-CH2)m–，和m是1。在另一实施例，X1是–(O-CH2-CH2)m–或–(O-CH2-CH2-CH2)m–，和m是2。在一些实施方案，X1是–C1-5烷基–。譬如，X1是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。在一些实施方案，X1是–CH2–、–C(O)–、
在一些实施方案，X2是键、–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、–N(R)-C(O)–、–N(R)–、–C(O)–、–C1-5烷基–、4-6个原子组成的环烷基、或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基。在一些实施方案，X2是键。在一些实施方案，X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–，其中n是1、2、或3。譬如，X1是–C(O)-N(R)–，和X2是–(O-CH2-CH2)n–、–(CH2-CH2-O)n–、或–C1-5烷基–。在一些实施例，X2是–(O-CH2-CH2)n–或–(CH2-CH2-O)n–，其中n是1或2。在其他实施例，X2是–C1-5烷基–。譬如，X2是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。在其他实施例，X2是键、–CH2–、–CH2-CH2–、或–CH2-CH2-CH2–。在一些实施例，X2是4-6个原子组成的环烷基。譬如，X2是 在其他实施例，X2是具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基。譬如，X2是
在一些实施方案，X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代。在一些实施方案，X3是键。在一些实施方案，X3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。在一些实施方案，X3是环戊基或环己基。在一些实施方案，X3是–N(H)–。并且，在其他实施方案，X3是–(O-CH2-CH2)p–或–(CH2-CH2-O)p–，其中p是1或2。
在一些实施方案，X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环。在一些实施方案，X4是键、–C1-4烷基–、–CH2-CH2-N(R)–、或–N(R)–。譬如，X4是–CH2-CH2-N(H)–、或–N(H)–。在其他实施例，X4是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基等。
在一些实施方案，X5是键、–C1-4烷基–、–N(R)–、或–C(O)-N(R)–。在一些实施方案，X5是键。在一些实施方案，X5是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。在一些实施方案，X5是–N(H)–或–C(O)-N(H)–。
在一些实施方案，L选自
本发明还提供了式(I-A)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在其他实施方案，式(I-A)中的变量各自具有本发明对式(X)或(I)所示化合物的定义。
本发明还提供了式(I-B)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
在其他实施方案，式(I-B)中的变量各自具有本发明对式(X)或(I)所示化合物的定义。
在本发明还提供了式(II)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、L和Z各自具有本发明对式(X)、(I)、(I-A)、或(I-B)所示化合物的定义。
在一些实施方案，式(II)所示化合物是式(II-A)或(II-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，X2、X3、X4和X5各自具有本发明对式(X)、(I)、(I-A)、(I-B)、或(II)所示化合物的定义。
本发明还提供了式(III)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3–；X1是具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，或–C1-5烷基–；X3是键，–C1-4烷基–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H；和q是0、1、或2。
本发明还提供了式(IV)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-3烷基；L是–X1-X2-X3-X4-X5–；X1是–C(O)-N(R)–，–N(R)-C(O)–，–(O-CH2-CH2)m–，–O(C6H4)–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，–C1-5烷基–，具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的7-12个原子组成的螺双环杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X2是键，–(O-CH2-CH2)n–，–(CH2-CH2-O)n–，–N(R)-C(O)–，–N(R)–，–C(O)–，–C1-5烷基–，4-6个原子组成的环烷基，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基；X3是键，–C1-4烷基–，4-6个原子组成的环烷基，–N(R)–，–(O-CH2-CH2)p–，–(CH2-CH2-O)p–，或具有1-2个独立选自N、O或S的杂原子的4-6个原子组成的杂环烷基、其中所述杂环烷基任选地被–CH3取代；X4是键，–CH2-CH2-N(R)–，–N(R)–，–C1-4烷基–，–(O-CH2-CH2-CH2)m–，或具有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的5-6个原子组成的饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环；X5是键，–C1-4烷基–，–N(R)–，或–C(O)-N(R)–；各R分别独立地为–H或–C1-3烷基；m、n和p各自独立地为从1至3的整数；Y是 其中各R2分别独立地为卤素或C1-4烷基；各Z分别为–C(RA)2–或–C(O)–；各RA分别独立地为-H或C1-4烷基；和q是0、1、或2。
B.一般合成方案
一般方法1：酰胺偶联
将胺(0.03mmol)、酸(0.03mmol)、HATU(0.04mmol)、DIPEA(0.15mmol)和DMF的混合物在室温下搅拌30分钟。混合物经HPLC(H2O/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到酰胺产物。在以下方案1中提供了示例性酰胺偶联，其中将3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)丙酸与(R)-3-((4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺如上所述进行反应，以提供3-((4-(9-(3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)丙酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物57)。
方案1：通过酰胺形成合成化合物57
通过采用一般方法1合成的本发明的其他含酰胺化合物是化合物2-9、10-14、19、20、22-28、61、62、63和67。
一般方法2：还原胺化
将胺TFA盐(0.07mmol)、醛(0.1mmol)、三乙胺(0.28mmol)和DCE的混合物在室温下搅拌10分钟。加入NaBH(OAc)3(0.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗，浓缩，残余物经HPLC(H2O/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到胺产物。在方案2中提供了示例性还原胺化，其中将(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺与(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲醛如下所述进行反应，以提供3-((4-(1-(((3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物32)。
方案2：通过还原胺化合成化合物32
通过采用一般方法2合成的本发明的其他含胺化合物是化合物33、46、56、15-18、21、31、48-52、54、59、60、35、36和38-45。
方案3：本发明化合物的合成
在偶联条件下，将可通过使中间体(1-6)去酯化而生成的中间体(3-1)用胺Y-NH2处理，以生成本发明化合物(3-2)，其中L的末端连接基团是酰胺。
一般方法3：芳基氟化物置换
将胺(0.22mmol)、氟化芳基(0.22mmol)、DIPEA(0.88mmol)和DMF(1mL)的混合物于90℃下搅拌16h。混合物经HPLC(H2O/MeCN，含0.1％TFA)纯化，得到所需产物。在方案3中提供了示例性芳基氟化物置换，其中将(R)-3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺与2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮如下所述进行反应，以提供3-((4-(6-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物34)。
方案3：通过芳基氟化物置换合成化合物34
通过采用一般方法3合成的本发明的其他含芳基胺的化合物是化合物55、29、47、53、58、64-66、37和30。
采用上述合成方案合成表1所示化合物。
表1：本发明的示例化合物。
III.用途、制剂配方和给药
A.药物组合物
本发明所述化合物可配制成进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂的药物组合物。在一个实施方案，本发明提供了药物组合物，其包含上述本发明的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂。在一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒剂。药学上可接受的载体包括，例如，药用稀释剂、辅料或载体，其适当地相对于预期给药形式进行选择，并且与常规药学实践相一致。
根据另一实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂的组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(M)、(I)、(II)、(III)和/或(X)的化合物，其中“治疗有效量”是：(a)有效地可测定地降解生物样本或患者中BTK的量(或减少BTK的量)，或(b)有效治疗和/或减轻由BTK介导的疾病或病症的量。
本发明使用的术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
还应理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在以用于治疗，或在适当时以其药学上可接受的衍生物(例如盐)形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但不限于，药学上可接受的前药类，盐类，酯类，该等酯的盐类，或在向有需要的患者给药后能够直接或间接地提供，如本发明另行描述的化合物、或其代谢物或残基。
本发明使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人及低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等的那些盐。
药学上可接受的盐均是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本发明。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机及有机酸类和碱类的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例包括由氨基基团与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐类，或通过采用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐类。其他药学上可接受的盐类包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐等。衍生自适当碱的盐类包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想了本发明公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过此种季铵化可得到水溶性或油溶性或分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐类包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。药学上可接受的盐类在适当情况下，还包括无毒的铵，季铵，和使用反荷离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根、和芳基磺酸根形成的胺阳离子。
药学上可接受的载体可包含惰性成分，所述惰性成分不会不适当地抑制化合物的生物活性。药学上可接受的载体应是生物相容的，例如无毒、无炎性、无免疫原性、或在施用于受试者时无其他不良反应或副作用。可采用标准的药物制剂技术。
本发明所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括，适合所需特定剂型的任何及所有溶剂类，稀释剂类，或其他液体媒剂，分散或悬浮助剂类，表面活性剂类，等渗剂类，增稠剂类或乳化剂类，防腐剂类，固体粘合剂类，润滑剂类等。Remington'sPharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明所述化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，否则此类常规载体介质的使用预期在本发明范围内。本发明使用的短语“副作用”涵盖疗法(例如，预防剂或治疗剂)不期望的及不利的作用。副作用始终是不希望出现的，但不希望出现的副作用不一定是不利的。疗法(例如，预防剂或治疗剂)的副作用可能是有害的、不舒服的或有风险的。副作用包括，但不限于，发烧，发冷，昏睡，胃肠道毒性(包括胃和肠道溃疡及糜烂)，恶心，呕吐，神经毒性，肾毒性，肾脏毒性(包括乳头状坏死和慢性间质性肾炎等病症)，肝脏毒性(包括血清肝酶水平升高)，骨髓中毒性(包括白细胞减少症、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)，口干，金属味，妊娠期延长，虚弱，嗜睡，疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和头痛)，脱发，乏力，头晕，锥体束外症状，静坐不能，心血管疾病和性功能障碍。
可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于，离子交换剂类，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白类(例如，人血清白蛋白)，缓冲物质类(例如，吐温80、磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸钾)，饱和植物脂肪酸类、水、盐类或电解质类(例如，鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、或锌盐)的部分甘油酯混合物，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯类，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物类，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羊毛脂，糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物类，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂类，例如可可脂和栓剂蜡类；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂类，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液类，以及其他无毒的相容性润滑剂类(例如，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂类、释放剂类、包衣剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在防腐剂类和抗氧化剂类。
本发明使用的术语``可测定地降解”是指(a)在包含本发明化合物和BTK的样本与不含所述化合物但包含BTK的等量样本之间，BTK活性可测定地降低，或(b)随时间推移样本中BTK的浓度可测定地降低。
本发明组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道、或经植入的储库进行施用。本发明使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是口服、腹膜内或静脉内进行施用。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制所述这些悬浮液。无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。
鉴于此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物，均可用于制备注射剂，天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化形式，也均可用于制备注射剂。所述这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂类，其通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬剂。出于配制目的，亦可使用其他通常使用的表面活性剂类，例如吐温类、司盘类(Spans)及其他乳化剂类或生物利用度增强剂类，其均通常用于制备药学上可接受的固体剂型、液体剂型或其他剂型。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服施用，包括但不限于胶囊剂类，片剂类，水性混悬剂类或溶液剂类。对于口服片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂类，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂类包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如需要，亦可添加某些甜味剂类、调味剂类或着色剂类。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以栓剂的形式进行施用，用于直肠或阴道给药。所述这些可通过将药剂与合适的无刺激性辅料混合来制备，所述辅料在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因此将在直肠或阴道腔中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
本发明的药学上可接受的组合物也可局部施用，尤其是当治疗的靶标包括通过局部施用容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。对于这些部位或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂形式进行。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部施用，药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮在或溶解在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药学上可接受的组合物可配制成含有悬浮在或溶解在一种或多种药学上可接受载体中的活性成分的合适洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯类蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途，在含或不含防腐剂(例如，苄基氯化铵)的情况下，药学上可接受的组合物可配制成，例如在等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的微粉化悬浮液，或者优选配制成在等渗、pH调节的无菌盐水或其他水溶液中的溶液。或者，对于眼科用途，药学上可接受的组合物可配制成软膏，例如凡士林。本发明的药学上可接受的组合物亦可通过鼻喷雾或吸入进行施用。此类组合物是根据药物制剂领域中众所周知的技术进行制备，并且可使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂，以盐溶液的形式进行制备。
口服施用的液体剂型包括但不限于，药学上可接受的乳剂类、微乳剂类、溶液剂类、混悬剂类、糖浆剂类和酏剂类。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂类，例如水或其他溶剂，增溶剂类和乳化剂类，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯类，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂类，例如润湿剂类、乳化剂类和悬浮剂类、甜味剂类、调味剂类和加香剂类。
可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂，例如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液、美国药典中记载的那些(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。鉴于此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂的制备中可使用脂肪酸类，例如油酸。
可注射制剂可进行灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂进行灭菌，所述无菌固体组合物在使用前可溶解在或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常期望减慢皮下或肌内注射对所述化合物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，所述化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油载体中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(例如，聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。根据化合物与聚合物的比例及所使用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)类和聚(酸酐)类。还可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备可注射储库的制剂。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂类，片剂类，丸剂类，散剂类和颗粒剂类。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的辅料或载体混合，所述辅料或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂类或增量剂类，例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂类，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)保湿剂类，例如甘油，d)崩解剂类，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐类、和碳酸钠，e)溶液阻滞剂类，例如石蜡，f)吸收促进剂类，例如季铵类化合物，g)润湿剂类，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂类，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂类，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠，及其混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。
相似类型的固体组合物也可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。固体剂型可任选地包含遮光剂类。所述这些固体剂型还可具有使得它们仅或优选地在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。相似类型的固体组合物亦可用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂，其使用的辅料有乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可与一种或多种如上所述的辅料以微囊形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳衣如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域众所周知的其他包衣进行制备。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照惯例，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂类和其他压片助剂类，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，所述剂型还可包含缓冲剂类。它们可任选地包含遮光剂类，并且还可具有使得它们仅或优选地在肠道的某部位中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。
用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂类、糊剂类、乳膏剂类、洗剂类、凝胶剂类、散剂类、溶液剂类、喷雾剂类、吸入剂类或贴剂类。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂亦均被认为在本发明范围内。此外，本发明考虑了透皮贴剂的使用，所述透皮贴剂具有向身体提供可控的化合物递送的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分配在适当介质中来制备。吸收促进剂亦可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明化合物优选以剂量单位形式进行配制，以便于给药以及剂量的均匀度。本发明使用的短语“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的药物的物理上离散的单位。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径及所用特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合使用或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。
可与载体材料组合以产生单一剂型组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式和其他因素而变化。优选地，应配制组合物，使得可将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量施用于接受所述这些组合物的患者。
根据待治疗或预防的特定病症或疾病，通常施用以治疗或预防所述病症的附加治疗剂亦可存在于本发明组合物中。如本发明所用，通常被施用以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂均被称为“适合于所治疗的疾病或病症”。
譬如，化学治疗剂或其他抗增殖剂均可与本发明化合物组合或联合以治疗增殖性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例包括但不限于，PI3K抑制剂类(例如，艾代拉里斯(idelalisib)和库潘尼西(copanlisib))，BCL-2抑制剂类(例如，维奈托克(venetoclax))，BTK抑制剂类(例如，依鲁替尼(ibrutinib)和阿卡替尼(acalabrutinib))，依托泊苷，CD20抗体类(例如，利妥昔单抗、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumomab)和乌妥昔单抗(ublituximab))，aletuzumab，苯达莫司汀，克拉屈滨，多柔比星，苯丁酸氮芥，泼尼松，米哚妥林(midostaurin)，来那度胺，泊马度胺，检查点抑制剂类(例如，伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab))，工程细胞疗法(例如，CAR-T疗法-益基利仑赛)，格列卫(GleevecTM)，阿霉素，地塞米松，长春新碱，环磷酰胺，氟尿嘧啶，托泊替康，紫杉醇，干扰素类，和铂衍生物类。
并且，在一些实施例，在治疗过程中施用放射疗法，其中将本发明化合物(或其药学上可接受的盐)施用于有此需要的患者。
还可与本发明抑制剂组合或联合的药物的其他实例包括但不限于：用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，例如安理申和用于治疗帕金森病的药物，例如左旋多巴(L-DOPA)/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药物，例如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；用于治疗哮喘的药物，如沙丁胺醇和孟鲁斯特用于治疗精神分裂症的药物，例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎药，例如皮质类固醇类、TNF阻滞剂类、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺、和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂类和免疫抑制剂类，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素类、皮质类固醇类、环磷酰胺、硫唑嘌呤、和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子类，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂类、MAO抑制剂类、干扰素类、抗惊厥药物类、离子通道阻滞剂类、利鲁唑、和抗帕金森病类药物；用于治疗心血管疾病的药物，例如β受体阻滞剂类、ACEI抑制剂类、利尿剂类、硝酸盐类、钙通道阻滞剂类、和他汀类药物；用于治疗肝脏疾病的药物，例如皮质类固醇类、消胆胺、干扰素类、和抗病毒类药物；用于治疗血液疾病的药物，例如皮质类固醇类、抗白血病类药物、和生长因子类；以及用于治疗免疫缺陷疾病的药物，例如γ球蛋白。
在本发明组合物中存在的附加治疗剂的量将不超过在包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，在本发明公开的组合物中附加治疗剂的量将是在通常包含所述药物作为唯一治疗活性剂的组合物中正常存在的量的约50％至100％的范围。
B.化合物和组合物的用途
本发明的双官能化合物可用于通过泛素蛋白水解途径降解生物样本或患者中的BTK。因此，本发明实施方案提供了治疗BTK介导的疾病或病症的方法。本发明使用的术语“BTK介导的疾病或病症”是指已知BTK在其中起作用的任何疾病、病症或其他有害病况。在一些实施例，BTK介导的疾病或病症是增殖性疾病或自身免疫性疾病。增殖性疾病的实例包括癌症。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：表皮样口腔：口腔，唇，舌，口，咽；心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤，和畸胎瘤；肺：支气管源性癌(鳞状细胞或表皮样、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)，肺泡(细支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨性错构瘤，间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌、血管活性肠肽瘤)，小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡尔波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)，大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)，结肠，结肠直肠，结直肠，直肠；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor，肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸形恶瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤，胆道瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和骨巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤变)，脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(宫颈癌、癌前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、卵巢塞莱二氏细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)，外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))，输卵管(癌)，乳腺癌；血液系统：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)毛细胞；淋巴样疾病(例如，套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、和滤泡性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤(malilymphgnantmelanoma)，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡尔波西肉瘤(Karposi'ssarcoma)，角化棘皮瘤，摩尔发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣；甲状腺：乳头状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；甲状腺髓样癌，未分化甲状腺癌，多发性内分泌肿瘤2A型，多发性内分泌肿瘤2B型，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤；和肾上腺：神经母细胞瘤。
自身免疫性疾病的实例包括荨麻疹，移植物抗宿主病，寻常型天疱疮，失迟缓症，爱迪生氏病(Addison’s disease)，成人斯蒂尔病(Adult Still's disease)，无丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性病，强直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性家族性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，轴突和神经元性神经病(AMAN)，巴洛病(Balódisease)，白塞病(Behcet’s disease)，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，卡斯尔门病(Castleman disease，CD)，乳糜泻，恰加斯病(Chagas disease)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管炎(CSS)或嗜酸性粒细胞肉芽肿症(EGPA)，瘢痕性类天疱疮，科根氏综合征(Cogan’s syndrome)，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，CREST综合征，克罗恩病(Crohn’s disease)，疱疹样皮炎，皮肌炎，德维克氏病(Devic’s disease，视神经脊髓炎)，盘状狼疮，德雷斯勒综合征(Dressler'ssyndrome)，子宫内膜异位症，嗜酸细胞性食管炎(EoE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，混合性冷凝球蛋白血症，伊文氏综合征(Evans Syndrome)，纤维性肌痛症，纤维性肺泡炎，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)，巨细胞性心肌炎，肾小球性肾炎，肺出血-肾炎综合征(goodpasture’s syndrome)，肉芽肿性多血管炎，格雷夫斯病(Graves’disease)，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)，溶血性贫血，过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)，妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)，化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)，低丙种球蛋白血症，IgA肾病，IgG4相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年型肌炎(JM)，川崎病(Kawasaki disease)，兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)，白细胞破碎性血管炎，扁平苔藓，硬化性萎缩性苔藓，木样结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，慢性莱姆病，美尼尔氏病(Meniere’s disease)，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’s ulcer)，穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)，多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB，多发性硬化症，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，新生儿狼疮，视神经脊髓炎，嗜中性白血球减少症，眼部瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)，PANDAS，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕罗综合征(ParryRomberg syndrome)，睫状体扁平部炎(周围葡萄膜炎)，帕森纳格-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)，天疱疮，周围神经病变，静脉周围脑脊髓炎，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺性综合征I型、II型、III型，风湿性多肌痛，多肌炎，心肌梗死后综合征，心包切开术后综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，黄体酮性皮炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，纯红细胞再生障碍(PRCA)，坏疽性脓皮病，雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)，反应性关节炎，反射性交感神经营养不良，复发性多软骨炎，不宁腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿性关节炎，结节病，施密特综合征(Schmidt syndrome)，巩膜炎，硬皮病，干燥综合征(syndrome)，精子和睾丸自身免疫性疾病，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，苏萨克综合征(Susac'ssyndrome)，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)，颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)，血小板减少性紫癜(TTP)，痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)，和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis，或肉芽肿性多血管炎(GPA))。
IV.实施例
在以下实施例中进一步详细公开了另外的实施方案，其无意以任何方式限制权利要求书的范围。
初步合成
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮的合成
将5-氟-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g，30.10mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.9g，42.14mmol)和NaOAc(4.2g，51.17mmol)的HOAc(50mL)混合物于120℃下搅拌5h，然后真空浓缩。残余物用水洗，通过过滤收集固体。将粗产物用水洗两次，然后用乙酸乙酯洗两次，干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮(7.7g，92％)为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.03–8.00(m,1H),7.87–7.85(m,1H),7.75–7.70(m,1H),5.19–5.15(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.63–2.48(m,2H),2.12–2.06(m,1H)。F NMR(300MHz,DMSO-d6)δ-102.078。
步骤2：芳基氟化物的胺置换
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.0g，3.62mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入胺(3.60mmol)和DIEA(1.4g，10.83mmol)。所得溶液于80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过反相快速色谱法纯化，得到相应的最终产物。
步骤3：醇氧化成醛
向醇(1.06mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(2.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物通过柱色谱法纯化，得到所需的醛。
实施例1：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌嗪-1- 基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(3R)-3-{[(2-氯乙基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在25分钟内，向(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0g，125mmol)和三乙胺(34.8mL，25.3g，250mmol)的DCM(250mL)混合物中加入1-氯-2-异氰酸乙酯(12.8mL，15.8g，150mmol)。观察到轻度放热现象。4小时后，加入100mL水。分离各层。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将混合物溶于乙酸乙酯，然后在2000mL的布氏漏斗中通过1000cc硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱。所得溶液真空浓缩，得到(3R)-3-{[(2-氯乙基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.6g，定量)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS:C13H24ClN3O3要求305，实测值：m/z＝306[M+H]+。
步骤2：(3R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冰冷却的(3R)-3-{[(2-氯乙基)氨基甲酰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.3g，132mmol)的THF(400mL)混合物中分批加入60％氢化钠(10.6g，264mmol)。使冷却浴融化，反应在室温下搅拌过夜。加入另一份60％氢化钠(5.65g，141mmol)，使气体逸出。10分钟后，观察到轻度放热现象。2小时后，通过加入75mL水淬灭反应。分离各层。用两份50mL DCM萃取水层。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。向所得物料中加入乙腈和己烷，使其分层。真空浓缩乙腈层，得到(3R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.9g，95.4％)。LCMS:C13H23N3O3要求269，实测值：m/z＝270[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冰冷却的(3R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.8g，126mmol)的THF(300mL)混合物中分批加入60％氢化钠(10.1g，251mmol)。5分钟后，移除冷却浴，观察到气体逸出1小时。混合物在冰浴中冷却。在5分钟内加入甲基碘(11.7mL，26.7g，188mmol)。使冷却浴失效。混合物在室温下搅拌16小时后，将反应用75mL水淬灭。分离各层。有机层用盐水洗。合并的水层用DCM萃取两次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩。向所得物料中加入乙腈和己烷，使其分层。分离乙腈层，真空浓缩，得到(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.4g，定量)，其不经进一步纯化即可使用。LCMS:C14H25N3O3要求283，实测值：m/z＝306[M+Na]+。
步骤4：1-甲基-3-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑烷-2-酮盐酸盐
将(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.1g，124mmol)和氯化氢4M的二氧六环溶液(310mL，1.24mol)搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到1-甲基-3-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑烷-2-酮盐酸盐(35.0g，定量)，其不经进一步纯化即可使用。LCMS:C9H17N3O要求183，实测值：m/z＝184[M+H]+。
步骤5：3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈
将3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(21.6g，124mmol)加至冰冷却的1-甲基-3-[(3R)-哌啶-3-基]咪唑烷-2-酮盐酸盐(27.2g，124mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86.3mL，495mmol)的DMF(300mL)混合溶液中。15分钟后，移除冷却浴。搅拌16小时后，将混合物用800mL水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗两次，然后用盐水洗一次。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过在330g硅胶柱上，用0至3％MeOH/DCM梯度洗脱，经快速色谱法纯化，得到3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(22.1g，55.6％)。LCMS:C14H17ClN6O要求320，实测值：m/z＝320[M+H]+。
步骤6：4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(9.57g，29.8mmol)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.27g，29.8mmol)和碳酸铯(29.2g，89.5mmol)与二氧六环(75mL)一同装入200mL圆底烧瓶中。在烧瓶上抽真空，直至混合物鼓泡，并在顶部空间用氩气回充，进行5个循环。加入BINAP(1.86g，2.98mmol)和醋酸钯(II)(670mg，2.98mmol)。在烧瓶上抽真空，并在顶部空间用氩气回充，进行5个循环。混合物于100℃下加热3小时。将混合物过滤。固体用DCM洗。所得溶液真空浓缩。粗残余物通过在330g硅胶柱上，用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱，经快速色谱法纯化得到4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.81g，52.6％)。LCMS:C29H39N9O3要求561，实测值：m/z＝584[M+Na]+。
步骤7：4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.23g，14.7mmol)的DMSO(80mL)和MeOH(160mL)均相溶液中加入碳酸铯(4.77g，14.7mmol)。混合物于冰浴中冷却。分2批加入30％过氧化氢溶液(22.0mL，213mmol)。5分钟后，移除冰浴。在室温下搅拌2小时后，混合物于冰浴中冷却。加入70mL乙腈。移除冰浴。15分钟后，真空除去挥发物，将混合物用1L乙酸乙酯稀释。混合物用3份水洗，然后用盐水洗。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过在220g硅胶柱上，用0至10％MeOH/EtOAc梯度洗脱，经快速色谱法纯化，得到4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.23g，85.1％)。LCMS:C29H41N9O4要求579，实测值m/z＝580[M+H]+。
步骤8：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌嗪-1- 基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.65g，4.57mmol)于DCM(15mL)和TFA(15mL)中搅拌。30分钟后，将混合物浓缩，得到5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸盐(2.71g，100％)。LCMS:C24H33N9O2要求479，实测值m/z＝480[M+H]+。
步骤9：4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(244mg，0.76mmol)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(211mg，0.76mmol)、Pd(OAc)2(56.4mg，0.25mmol)、BINAP(156.3mg，0.25mmol)和Cs2CO3(7434mg，2.28mmol)的混合物脱气，并用N2回填5次。将混合物在100℃下搅拌90分钟。混合物通过硅藻土过滤，用MeOH/EtOAc洗，浓缩，残余物通过MPLC(0-100％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(259mg，60.7％)。LCMS:C30H40N8O3要求560，实测值m/z＝561[M+H]+。
步骤10：4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶- 1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将H2O2(30％水溶液，2.50mL，0.24mmol)加至4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(259mg，0.46mmol)、Cs2CO3(150.5mg，0.46mmol)、MeOH(9mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中。混合物于室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，加入EtOAc，有机相用H2O和盐水洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(252mg，94％)。LCMS:C30H42N8O4要求578，实测值m/z＝579[M+H]+。
步骤11：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌啶-4- 基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
将4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(252mg，0.44mmol)、氯化氢(4M的二氧六环溶液，2.72mL，10.89mmol)和THF(2mL)的混合物于室温下搅拌2小时。除去挥发物，得到5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(209mg，定量)。
实施例2：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(4-甲基 哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯
将4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(10.00g，58.41mmol)的乙醚(100.00mL)溶液冷却至-30℃，加入氯(甲基)镁(23.40mL，5.24g，70.10mmol)(3M的THF溶液)。所得混合物于0℃下搅拌2小时，TLC显示无起始物料。用50mL氯化铵溶液淬灭反应，沉淀出白色固体。过滤固体，然后用DCM洗。分离合并溶液的水层，用DCM洗两次。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶柱(40g)使用0-100％EtOAc/己烷进行纯化。分离得到4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(8.7g，收率79.5％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.28(dt,J＝14.2,7.6Hz,2H),1.56(d,J＝5.3Hz,4H),1.29–1.22(m,6H)。
步骤2：4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯
将4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(3.08g，16.45mmol)的溴苯(25.83g，164.50mmol)溶液冷却至0℃，加入三氟甲磺酸(24.69g，164.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倒入冰中，用1NNaOH溶液碱化，然后用DCM萃取3次。合并的有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗制油通过ISCO硅胶柱(40g)使用EtOAc/己烷(0-50％)进行纯化，得到4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(4.3g，80.1％收率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48–7.43(m,2H),7.23–7.17(m,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.56–3.48(m,2H),3.46–3.38(m,2H),2.03(br,2H),1.68(br,2H),1.28–1.21(m,6H)。LCMS:C15H20BrNO2要求：325，实测值：m/z＝326[M+H]+。
步骤3：4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶
向4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(7.00g，21.46mmol)的EtOH(75mL)溶液中加入氢氧化钾(24.08g，429.14mmol)，将溶液于80℃下加热过夜。LCMS显示无剩余的起始物料。减压蒸发溶剂，将残余物溶于DCM(50mL)，然后用水(20mL)洗。水层用DCM(20mL×5)萃取，合并的有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩，得到5.45g的4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶为定量收率的粗产物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS:C12H16BrN要求：253，实测值：m/z＝254[M+H]+。
步骤4：4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶(5.40g，21.25mmol)溶于二氯甲烷(75.00mL)，然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(7.42g，33.99mmol)，将反应混合物于室温下搅拌1小时。反应溶液依次用水和盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经ISCO硅胶柱纯化，得到4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.4g，98.3％收率)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.48–7.42(m,2H),7.27–7.16(m,2H),3.47(ddd,J＝11.8,7.8,3.6Hz,2H),3.41–3.33(m,2H),2.00(br,2H),1.71–1.62(m,2H),1.45(s,9H),1.23(s,3H)。LCMS:
C12H16BrN要求：253，实测值：m/z＝254[M+H]+。
步骤5：4-(4-氨基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.60g，7.34mmol)、{[1,1'-联苯基]-2-基}二环己基膦(65.00mg，0.19mmol)、Pd2(dba)3(68.00mg，0.07mmol)和LiHMDS(14.70mL，2.46g，14.68mmol)的15mL无水THF溶液用氮气鼓泡，并在N2保护下于65℃搅拌过夜。TLC显示无剩余的起始物料。将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水洗，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过ISCO硅胶柱使用0-60％EtOAc/己烷进行纯化，得到4-(4-氨基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，66.6％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.14–7.08(m,2H),6.70–6.64(m,2H),3.58(s,2H),3.49-3.44(m,2H),3.39–3.31(m,2H),2.00(br,2H),1.64-1.58(m,2H)1.45(s,9H),1.20(s,3H)。LCMS:C17H26N2O2要求：290，实测值：m/z＝291[M+H]+。
步骤6：4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基苯基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.64g，2.19mmol)、3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(0.61g，1.90mmol)、碳酸铯(1.86g，5.70mmol)、醋酸钯(140.89mg，0.63mmol)和[2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基]二苯基膦BINAP(390.76mg，0.63mmol)的30mL二氧六环溶液用氮气鼓泡，并在氮气保护下于115℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用250mL EtOAc稀释，过滤。浓缩滤液，残余物通过ISCO硅胶柱使用EtOAc/DCM(0-100％)进行纯化，得到4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.09g，100％收率)。LCMS:C31H42N8O3要求：574，实测值：m/z＝575[M+H]+。
步骤7：4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.09g，1.9mmol)溶于甲醇(25.00mL)和DMSO(5.00mL)，加入碳酸铯(325mg，1.0mmol)，然后加入30％H2O2溶液(2.31g，3mL，20.36mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示无剩余的起始物料。加入10mL乙腈，搅拌5分钟，蒸发所有溶剂。将残余物溶于200mL EtOAc，用水洗3次，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物通过ISCO硅胶柱(24g)使用30-100％EtOAc/己烷，然后使用0-10％MeOH/DCM进行纯化。得到4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，82.9％收率)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.84(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),5.18(s,1H),4.36(t,J＝11.6Hz,2H),3.81(m,1H),3.49(br,2H),3.43–3.26(m,5H),3.08(t,J＝11.7Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.82(s,3H),2.05(d,J＝9.1Hz,2H),2.02-1.97(m,1H),1.90(dt,J＝13.3,3.3Hz,1H),1.76(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),1.82-1.65(m,3H),1.45(s,9H),1.25(s,3H)。LCMS:C31H44N8O4要求：592，实测值：m/z＝593[M+H]+。
步骤8：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(4-甲基哌 啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
将4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.00mg，0.34mmol)溶于4N HCl的二氧六环溶液(2mL)，混合物在室温下搅拌30分钟，蒸发溶剂，得到定量收率的5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺为粗产物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。LCMS:
C26H36N8O2要求：492，实测值：m/z＝493[M+H]+。
实施例3：3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪 唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(207mg，0.65mmol)、3-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.65mmol)和碳酸铯(847mg，2.60mmol)与二氧六环(5mL)装入小瓶中。在小瓶上抽真空，直至混合物冒泡，然后向顶部空间充入氩气，进行5个循环。加入BINAP(80.4mg，0.13mmol)和醋酸钯(II)(29.0mg，0.13mmol)。在小瓶上抽真空，并用氩气回充顶部空间，进行5个循环。混合物于90℃下加热过夜。将混合物用水稀释，然后用DCM萃取两次。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过在24g硅胶柱上，使用0至10％MeOH/乙酸乙酯梯度洗脱，进行快速色谱法纯化，得到3-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(257mg，74.8％)。LCMS:C28H36N8O3要求532，实测值：m/z＝533[M+H]+。
步骤2：3-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(257mg，0.48mmol)溶于MeOH(6mL)和DMSO(3mL)。加入碳酸铯(157mg，0.48mmol)，然后加入1.5mL 35％H2O2。3小时后，加入4mL ACN。20分钟后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗3次。有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过在24g硅胶柱上，使用0至10％MeOH/乙酸乙酯梯度洗脱，进行快速色谱法纯化，得到3-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(261mg，98.2％)。LCMS:C28H38N8O4要求550，实测值m/z＝551[M+H]+。
步骤3：3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑 烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺
将3-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(261.00mg，0.47mmol)于DCM(1mL)和TFA(1mL)中搅拌15分钟，真空浓缩，然后冻干，得到3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(265mg，100％)。LCMS:C23H30N8O2要求451，实测值：m/z＝451[M+H]+。
实施例4：(R)-3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(515mg，2.60mmol)、MeCN(2mL)、乙基双(丙-2-基)胺(1.81mL，10.4mmol)和4-氟硝基苯(367mg，2.60mmol)于60℃下搅拌4h。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(491mg，59.2％)。LCMS:C16H21N3O4要求319，实测值：m/z＝320[M+H]+。
步骤2：6-(4-氨基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将Pd/C(16mg，0.15mmol)、EtOH(15mL)、6-(4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(491mg，1.54mmol)的混合物抽真空，并用H2回填5次。混合物在室温下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc/MeOH洗，浓缩，得到6-(4-氨基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(439mg，98.7％)。LCMS:C16H23N3O2要求289，实测值：m/z＝290[M+H]+。
步骤3：(R)-6-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)氨基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将6-(4-氨基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(245mg，0.85mmol)、3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(272mg，0.85mmol)、Pd(OAc)2(62.8mg，0.28mmol)、[2'-(二苯基膦基)-[[1,1'-联萘]-2-基]二苯基膦(174mg，0.28mmol)和碳酸铯(829mg，2.54mmol)的混合物脱气，并用N2回填5次。加入二氧六环(4mL)。将混合物在100℃下搅拌90分钟。混合物通过硅藻土过滤，用MeOH/EtOAc洗，浓缩，残余物经MPLC(0-100％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到6-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(272mg，55.9％)。LCMS:C30H39N9O3要求573，实测值：m/z＝574[M+H]+。
步骤4：(R)-6-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
将H2O2(30％的H2O溶液，0.80mL，0.08mmol)加至6-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(272mg，0.47mmol)、碳酸铯(154mg，0.47mmol)、MeOH(10mL)和DMSO(0.5mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。加入EtOAc，有机相用H2O和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到6-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(142mg，50.6％)。LCMS:C30H41N9O4要求591，实测值：m/z＝592[M+H]+。
步骤5：(R)-3-((4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基- 2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将6-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(142mg，0.24mmol)、CH2Cl2(2mL)和TFA(0.4mL)的混合物于室温下搅拌1小时。除去挥发物，得到3-[(4-{2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(117mg，99.2％)。LCMS:C25H33N9O2要求491，实测值：m/z＝492[M+H]+。
实施例5：(R)-3-((4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：9-(4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
将4-氟硝基苯(554.7mg，3.93mmol)、DMF(20mL)、乙基双(丙-2-基)胺(2.74mL，15.7mmol)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1000mg，3.93mmol)的混合物于90℃下搅拌过夜。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到9-(4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1287.00mg，87.2％)。C20H29N3O4要求375，实测值：m/z＝376[M+H]+。
步骤2：9-(4-氨基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
将9-(4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.29g，3.43mmol)、Pd/C(36mg，0.34mmol)、EtOH(30mL)的混合物抽真空，并用H2回填5次。混合物在室温下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc/MeOH洗，浓缩，得到9-(4-氨基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(871mg，73.5％)。LCMS:C20H31N3O2要求345，实测值：m/z＝346[M+H]+。
步骤3：(R)-9-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)氨基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
将9-(4-氨基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(162.6mg，0.47mmol)、3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(151mg，0.47mmol)、Pd(OAc)2(34.9mg，0.16mmol)、[2'-(二苯基膦基)-[[1,1'-联萘]-2-基]二苯基膦(96.7mg，0.16mmol)和碳酸铯(460mg，1.41mmol)的混合物脱气，并用N2回填5次。混合物于100℃下搅拌90分钟。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH/EtOAc洗，浓缩，残余物经MPLC(0-100％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到9-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(204mg，68.8％)。LCMS:C34H47N9O3要求629，实测值：m/z＝630[M+H]+。
步骤4：(R)-9-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
将H2O2(30％的H2O溶液，0.55mL，0.00g，0.05mmol)加至9-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(204mg，0.32mmol)、碳酸铯(106mg(0.32mmol)、MeOH(6mL)和DMSO(0.3mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩。加入EtOAc，有机相用H2O和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到9-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(95.00mg，45％)。LCMS:C34H49N9O4要求647，实测值：m/z＝648[M+H]+。
步骤5：(R)-3-((4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将9-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)、CH2Cl2(1mL)和TFA(0.2mL)的混合物于室温下搅拌1小时。除去挥发物，得到3-[(4-{3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(21.00mg，99.4％)。LCMS:C29H41N9O2要求547，实测值：m/z＝548[M+H]+。
实施例6：(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)
哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：9-(4-硝基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯
将对氟硝基苯(1当量)和螺环胺(1当量)合并入DMF中，然后加入碳酸钾(2当量)。将反应混合物于65℃下搅拌5h，然后冷却至室温。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，使其分层，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤。将溶液浓缩，得到9-(4-硝基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS C20H29N3O4要求：375.5，实测值：m/z＝376.6[M+H]+。
步骤2：9-(4-氨基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯
将来自本实施例6步骤1的粗物料溶于乙醇和水(10：1)。加入氯化铵(3.5当量)和铁(3当量)，然后剧烈搅拌并加热至90℃持续4h。然后在仍热的情况下用硅藻土过滤反应溶液，将硅藻土进一步用乙酸乙酯洗。向所得溶液中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离水层，用乙酸乙酯再萃取。合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到9-(4-氨基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(2步收率为52％)。LCMS C20H31N3O2要求：345.59，实测值：m/z＝346.5[M+H]+。
步骤3：(R)-9-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)氨基)苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯
将氯嘧啶中间体(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、9-(4-氨基苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。将混合物加热至90℃，然后保持此温度3小时，得到深色反应混合物，通过LCMS进行监测。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯/甲醇洗。将粗物料加载到硅胶上，进行色谱分离(硅胶，0-10％甲醇的DCM溶液)，得到(R)-9-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯(40％)。LCMS C34H47N9O3要求：629.81，实测值：m/z＝630.7[M+H]+。
步骤4：(R)-9-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯
然后将所得物料溶于甲醇/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将反应混合物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，经硫酸镁干燥。色谱法(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(90％收率)。LCMS C34H49N9O4要求：647.8，实测值：m/z＝648.7[M+H]+。
步骤5：(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，将反应搅拌4小时。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后通过旋转蒸发仪浓缩，残余物进一步干燥16小时，得到(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C29H41N9O2要求：547.7，实测值：m/z＝548.6[M+H]+。
实施例7：(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((1,2,3,4-四 氢异喹啉-6-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-6-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、苯胺、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。将混合物加热至90℃，然后保持此温度3小时，得到深色反应混合物，通过LCMS进行监测。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗。将粗物料加载到硅胶上，进行色谱分离(硅胶，0-10％甲醇的DCM溶液)，得到(R)-6-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS C28H36N8O3要求：532.7，实测值：m/z＝533.5[M+H]+。
步骤2：(R)-6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基) 吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将(R)-6-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯溶于甲醇/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将所得反应混合物搅拌3小时，然后加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，经硫酸镁干燥。色谱法纯化(0-10％甲醇的DCM溶液)得到(R)-6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(2步收率为18％)。LCMSC28H38N8O4要求：550.7，实测值：m/z＝551.7[M+H]+。
步骤3：(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((1,2,3,4-四氢 异喹啉-6-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺
将(R)-6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，然后将反应搅拌4小时。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后通过旋转蒸发仪浓缩，残余物进一步干燥16小时后，直接用于下一步骤。LCMS C23H30N8O2要求：450.5，实测值：m/z＝451[M+H]+。
实施例8：(R)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5- (3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-3-(6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺与3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)混合，并于DCE和TEA(10：1，0.1M)的溶液中搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)，将反应于室温下搅拌5小时。然后向反应溶液中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤，得到(R)-3-(6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(90％收率)。LCMS C31H43N9O4要求：605，实测值：m/z＝606[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-(3- (3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将(R)-3-(6-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，然后将反应搅拌4小时。浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后浓缩，将残余物干燥16小时，得到(R)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(95％收率)。LCMS C26H35N9O2要求：505，实测值：m/z＝506[M+H]+。
实施例9：(R)-3-((4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)
哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
将胺中间体与3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)混合，并于DCE和TEA(10：1，0.1M)的溶液中搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)，将反应在室温下搅拌5小时。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，用盐水洗，经硫酸镁干燥，过滤。然后将粗中间体溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，将反应搅拌4h。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后通过旋转蒸发仪浓缩，残余物进一步干燥16小时，得到3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2步收率为95％)。LCMS C41H47N11O6要求：789.9，实测值：m/z＝790.7[M+H]+。
实施例10：(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌 啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-(3-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪- 2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。混合物于90℃下搅拌3小时。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗。粗物料经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-(3-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(45％收率)。LCMSC25H32N8O3要求：492.6，实测值：m/z＝493.6[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-甲腈
将(R)-(3-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，将反应搅拌4h。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后通过旋转蒸发仪浓缩，残余物进一步干燥16小时，得到(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈(100％粗收率)。LCMS C20H24N8O要求：392.5，实测值：m/z＝393.5[M+H]+。
步骤3：(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-甲酰胺
将(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈溶于甲醇
/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将所得反应混合物搅拌3小时，然后向其中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经MPLC(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C20H26N8O2要求：410.5，实测值：m/z＝411.5[M+H]+。
实施例11：(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑 烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-(3-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)氨基)苯氧基)丙基)
氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、(3-(4-氨基苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。混合物于90℃下搅拌3小时。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗。粗物料经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-(3-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(52％收率)。LCMS C28H38N8O4要求：550，实测值：m/z＝551.7[M+H]+。
步骤2：(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1- 基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈
将(R)-(3-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM：TFA(比例为5：1，0.2M)，然后将反应搅拌4小时。通过旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将其悬浮于乙醚中。对所得悬浮液进行超声处理，然后通过旋转蒸发仪浓缩，残余物进一步干燥16小时，得到(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈(100％粗收率)。LCMS C23H30N8O2要求：450.6，实测值：m/z＝451.6[M+H]+。
步骤3：(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1- 基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈溶于甲醇/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将所得反应混合物搅拌3h，然后向其中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物经MPLC(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化，得到(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(77％收率)。LCMS C23H32N8O3要求：468.6，实测值：m/z＝469.6[M+H]+。
实施例12：实施例12A-12G的一般合成方案
步骤1：使含氮环偶联以提供式P1的化合物
在典型的合成方法中，将3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(～1当量)、含环氮原子的环状化合物(～1当量)、乙基双(丙-2-基)胺(～2当量)和极性非质子溶剂(例如DMF)的混合物于室温下搅拌2小时。然后将有机溶剂(例如EtOAc)加至反应混合物中，然后用水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物通过诸如结晶或MPLC(0-100％EtOAc的己烷溶液)的方法进行纯化，得到经纯化的产物。
步骤2：使苯胺衍生物偶联以提供式P2的化合物
在典型的合成方法中，将式P1的化合物(～1当量)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(～1当量)、Pd(OAc)2(～0.3当量)、BINAP(～0.3当量)和Cs2CO3(～3当量)的混合物脱气，并用N2回填5次。混合物于约100℃下搅拌约90分钟。将所得混合物过滤，例如通过硅藻土过滤，滤饼用溶剂体系(例如MeOH/EtOAc)洗。然后将粗产物浓缩，残余物使用诸如结晶或MPLC的技术进行纯化。
步骤3：将氰基基团转化为乙酰胺以生成式P3的化合物
将H2O2(30％的水溶液；～.17当量)加至式P2的化合物(～1当量)、Cs2CO3(～1当量)和36：1MeOH：DMSO的混合溶剂的混合物中。将混合物于室温下搅拌约30分钟。浓缩混合物，然后用有机溶剂(例如EtOAc)稀释，有机相依次用水和盐水洗。有机层进一步用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物使用诸如结晶或MPLC的技术进行纯化。
步骤4：脱BOC基团以提供式P4的化合物
在典型的合成方法中，将式P3的化合物溶于2.5：1的4M氯化氢的二氧六环溶液与THF的混合物中，所得混合物于室温下搅拌2小时。除去挥发物以提供产物。
实施例12A：3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合 成
步骤1：3-氯-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈
将3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(850mg，4.89mmol)、哌啶(0.48mL，4.89mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(1.70mL，9.77mmol)和DMF(20mL)的混合物于室温下搅拌2小时。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-氯-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈(1079.6mg，99.2％)。LCMS:C10H11ClN4要求：222，实测值：m/z＝223[M+H]+。
步骤2：4-(4-{[3-氰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁 酯
将3-氯-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈(534mg，2.40mmol)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(665mg，2.40mmol)、Pd(OAc)2(177mg，0.79mmol)、BINAP(493mg，0.79mmol)和Cs2CO3(2345mg，7.20mmol)的混合物脱气，并用N2回填5次。混合物于100℃下搅拌90分钟。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH/EtOAc洗，浓缩，残余物经MPLC(0-100％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-{[3-氰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(833mg，74.9％)。LCMS:C25H33N7O2要求：463，实测值：m/z＝464[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
将H2O2(30％的水溶液，3.03mL，0.30mmol)加至4-(4-{[3-氰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(833mg，1.80mmol)、Cs2CO3(586mg，1.80mmol)、MeOH(35mL)和DMSO(1mL)的混合物中。混合物于室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩。加入EtOAc，有机相用H2O和盐水洗。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(809mg，93.5％)。LCMS:C25H35N7O3要求：481，实测值：m/z＝482[M+H]+。
步骤4：3-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
将4-(4-{[3-氨基甲酰基-6-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)、氯化氢(4M的二氧六环溶液，0.26mL，1.04mmol)和THF(0.1mL)的混合物于室温下搅拌2小时。除去挥发物，得到3-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}-5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(15mg，95％)。LCMS:C20H27N7O要求：381，实测值：m/z＝382[M+H]+。
实施例12B：(R)-5-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡 嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：(R)-3-氯-5-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈，使用(R)-哌啶-3-基甲醇作为胺。LCMS C11H13ClN4O要求：252，实测值：m/z＝253[M+H]+。
步骤2：(R)-4-(4-((3-氰基-6-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS:C27H36N6O3要求：492，实测值：m/z＝493[M+H]+。
步骤3：(R)-4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C27H38N6O4要求：510，实测值：m/z＝511[M+H]+。
步骤4：(R)-5-(3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C22H30N6O2要求：410，实测值：m/z＝411[M+H]+。
实施例12C：5-(4,4-二氟-3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨 基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-氯-5-(4,4-二氟-3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈，使用(4,4-二氟哌啶-3-基)甲醇作为胺。LCMS C11H11ClF2N4O要求：288，实测值：m/z＝289[M+H]+。
步骤2：4-(4-((3-氰基-6-(4,4-二氟-3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C27H34F2N6O3要求：528，实测值：m/z＝529[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(4,4-二氟-3-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C27H36F2N6O4要求：546，实测值：m/z＝547[M+H]+。
步骤4：5-(4,4-二氟-3-(羟甲基)哌啶-1-基)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C22H28F2N6O2要求：446，实测值：m/z＝447[M+H]+。
实施例12D：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6- 基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-氯-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡嗪-2-甲腈，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷作为胺。LCMS C12H13ClN4O要求：264，实测值：m/z＝265[M+H]+。
步骤2：4-(4-((3-氰基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C28H36N6O3要求：504，实测值：m/z＝505[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C28H38N6O4要求：522，实测值：m/z＝523[M+H]+。
步骤4：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C23H30N6O2要求：422，实测值：m/z＝423[M+H]+。
实施例12E：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6- 基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-氯-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡嗪-2-甲腈，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷作为胺。LCMS C11H11ClN4O要求：250，实测值：m/z＝251[M+H]+。
步骤2：4-(4-((3-氰基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C27H34N6O3要求：490，实测值：m/z＝491[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C27H36N6O4要求：508，实测值：m/z＝509[M+H]+。
步骤4：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C22H28N6O2要求：408，实测值：m/z＝409[M+H]+。
实施例12F：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的 合成
步骤1：3-氯-5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈，使用吡唑作为胺。LCMS C8H4ClN5要求：205，实测值：m/z＝206[M+H]+。
步骤2：4-(4-((3-氰基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C24H27N7O2要求：445，实测值：m/z＝446[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C24H29N7O3要求：463，实测值：m/z＝464[M+H]+。
步骤4：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMSC19H21N7O要求：363，实测值：m/z＝364[M+H]+。
实施例12G：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡 嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-氯-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲腈，使用3-三氟甲基吡唑作为胺。LCMS C9H3ClF3N5要求：273，实测值：m/z＝274[M+H]+。
步骤2：4-(4-((3-氰基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C25H26F3N7O2要求：513，实测值：m/z＝514[M+H]+。
步骤3：4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS C25H28F3N7O3要求：531，实测值：m/z＝532[M+H]+。
步骤4：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS C20H20F3N7O要求：431，实测值：m/z＝432[M+H]+。
实施例13：(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸的合成
步骤1：(R)-4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)氨基)苯甲酸甲酯
将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、4-氨基苯甲酸甲酯(1当量)、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。混合物于90℃下搅拌3小时。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗。粗物料经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(74％收率)。LCMS C22H25N7O3要求：435.5，实测值：m/z＝436.6[M+H]+。
步骤2：(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基) 吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯
将(R)-4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯溶于甲醇/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将所得反应混合物搅拌3小时，然后向其中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，经硫酸镁干燥。色谱法(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化得到(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯，收率为48％。LCMS C22H27N7O4要求：453.5，实测值：m/z＝454.6[M+H]+。
步骤3：(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基) 吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸
将起始物料溶于THF(0.1M)，然后加入2NLiOH(水溶液，25体积％的THF)。将反应于80℃下搅拌4小时。然后将反应液倒入装有乙酸乙酯/2N HCl的分液漏斗中。分离有机层，将水层进一步用二氯甲烷/甲醇(10％)萃取。两个有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸(88％收率)，其无需进一步纯化。LCMS C21H25N7O4要求：439.5，实测值：m/z＝440.6[M+H]+。
实施例14：一般方法A
如一般方法A中所用，“连接体A”是-X2-X3-X4-X5-，其中X2、X3、X4和X5各自具有上述对式(A)所示化合物的定义。
步骤1：将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.26mmol)、氨基酯(0.26mmol)、乙基双(丙烷-2-基)胺(0.52mmol)和DMF(1mL)的混合物于90℃下搅拌过夜。将混合物冷却，并通过HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到叔丁酯中间体。
步骤2：将4-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氨基}丁酸叔丁酯(0.10mmol)、CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)的混合物于室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到羧酸产物。
实施例14A：3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨 基)乙氧基)丙酸的合成
步骤1产物：3-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.8g,51.9％)。LCMS；C22H27N3O7要求：445，实测值：m/z＝468[M+Na]+。
步骤2产物：3-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]丙酸(526.8mg，32％)。LCMS；C18H19N3O7要求：389，实测值：m/z＝390[M+H]+。
实施例14B：3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚- 4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸的合成
步骤1产物：3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸叔丁酯(1.6g，41％)。LCMS；C26H35N3O9要求：533，实测值：m/z＝534[M+H]+。
步骤2产物：3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(1.2g，73.62％)。LCMS；C22H27N3O9要求：477，实测值：m/z＝478[M+H]+。
实施例14C：反式-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基) 氨基)环己烷-1-羧酸的合成
步骤1产物：反式-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)环己烷-1-甲酸叔丁酯(43.40mg，47.0％)。
步骤2产物：反式-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(38mg，99％)。
实施例14D：3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)- 3-氧代丙氧基)丙酸的合成
步骤1：将来那度胺(270mg，1.04mmol)、3-[3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基]丙酸(250mg，1.15mmol)、HATU(515mg，1.35mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(0.73mL，4.17mmol)和DMF(5mL)的混合物于室温下搅拌6h。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(20-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-3H-异吲哚-4-基]氨基甲酰基}乙氧基)丙酸叔丁酯(307mg，64％)。LCMS:C23H29N3O7要求：459，实测值：m/z＝460[M+H]+。
步骤2：将3-(2-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-3H-异吲哚-4-基]氨基甲酰基}乙氧基)丙酸叔丁酯(307mg，0.67mmol)、CH2Cl2(5mL)和TFA(1mL)的混合物于室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到3-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸(269mg，99％)。LCMS:C19H21N3O7要求：403，实测值：m/z＝404[M+H]+。
实施例15：一般方法B
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮
将5-氟-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g，30.10mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.9g，42.14mmol)和NaOAc(4.2g，51.17mmol)的HOAc(50mL)混合物于120℃搅拌5h，然后真空浓缩。残余物用水洗，通过过滤收集固体。将粗产物用水洗两次，然后用乙酸乙酯洗两次，于烘箱中干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮(7.7g，92％)，为浅棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.03–8.00(m,1H),7.87–7.85(m,1H),7.75–7.70(m,1H),5.19–5.15(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.63–2.48(m,2H),2.12–2.06(m,1H)。FNMR(300MHz,DMSO-d6)δ-102.078。
步骤2：芳基氟化物的胺置换
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(1.0g，3.62mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液中加入胺(3.60mmol)和DIEA(1.4g，10.83mmol)。所得溶液于80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过反相快速色谱法纯化，得到相应的最终产物。
步骤3：醇氧化成醛
向醇(1.06mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物中加入戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(2.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。所得混合物通过柱色谱法纯化，得到所需的醛。
实施例15A：2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌 啶-4-基)乙醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(822.8mg，59％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.40(t,J＝5.1Hz,1H),4.04(d,J＝13.2Hz,2H),3.64–3.40(m,2H),3.09–2.79(m,3H),2.70–2.51(m,2H),2.07–1.94(m,1H),1.77–1.66(m,3H),1.41–1.34(m,2H),1.24–1.12(m,2H)。MS(ESI)计算值(C20H23N3O5)[M+H]+,386.2；实测值386.1。
步骤3：2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-4-基)乙醛。LCMS C20H21N3O5要求：383，实测值：m/z＝384[M+H]+。
实施例15B：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氮杂环 丁烷-3-甲醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用氮杂环丁烷-3-基甲醇盐酸盐制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.85g，68％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.06(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.86(t,J＝5.2Hz,1H),4.05(t,J＝8.4Hz,2H),3.77(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),3.60(t,J＝5.2Hz,2H),3.00–2.81(m,2H),2.65–2.53(m,2H),2.06–1.96(m,1H)。MS(ESI)计算值(C17H17N3O5)[M+H]+,344.1；实测值344.4。
步骤3：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-甲醛。LCMS C17H15N3O5要求：341，实测值：m/z＝343[M+H]+。
实施例15C：2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氮 杂环丁烷-3-基)乙醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用2-(氮杂环丁烷-3-基)乙烷-1-醇盐酸盐制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(584.5mg，30％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.1Hz,1H),4.14(t,J＝8.1Hz,2H),3.71–3.67(m,2H),3.47–3.40(m,2H),2.99–2.75(m,2H),2.61–2.58(m,1H),2.52–2.46(m,1H),2.10–1.95(m,1H),1.82–1.76(m,2H)。MS(ESI)计算值(C18H19N3O5)[M+H]+,358.1；实测值358.4。
步骤3：2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)氮杂环丁烷-3-基)乙醛。LCMS C18H17N3O5要求：355，实测值：m/z＝356[M+H]+。
实施例15D：(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基) 哌啶-3-甲醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用(R)-哌啶-3-基甲醇盐酸盐制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((R)-3-(羟甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(916.3mg，45％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.99(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.98–3.76(m,2H),3.42–3.22(m,2H),3.08–2.90(m,1H),2.89–2.71(m,2H),2.61–2.43(m,2H),2.02–1.99(m,1H),1.73–1.69(m,3H),1.49–1.40(m,1H),1.26–1.18(m,1H)。MS(ESI)计算值(C19H21N3O5)
[M+H]+,372.1；实测值372.4。
步骤3：(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲醛。LCMS C19H19N3O5要求：369，实测值：m/z＝370[M+H]+。
实施例15E：(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基) 哌啶-3-甲醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用(S)-哌啶-3-基甲醇盐酸盐制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((S)-3-(羟甲基)哌啶-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(493.1mg，73％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.04(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.00–3.90(m,2H),3.38–3.32(m,2H),3.13–2.71(m,3H),2.67–2.44(m,2H),2.03–1.98(m,1H),1.76–1.67(m,3H),1.57–1.38(m,1H),1.34–1.10(m,1H)。MS(ESI)计算值(C19H21N3O5)[M+H]+,372.1；实测值372.1。
步骤3：(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲醛。LCMS C19H19N3O5要求：369，实测值：m/z＝370[M+H]+。
实施例15F：(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基) 吡咯烷-3-甲醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用(R)-吡咯烷-3-基甲醇制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(480.6mg，74％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.78(s,1H),3.65–3.36(m,5H),3.22–3.17(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.67–2.44(m,3H),2.11–1.89(m,2H),1.87–1.78(m,1H)。MS(ESI)计算值(C18H19N3O5)[M+H]+,358.1；实测值358.1。
步骤3：(3R)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲醛。LCMS C18H17N3O5要求：355，实测值：m/z＝356[M+H]+。
实施例15G：(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基) 吡咯烷-3-甲醛的合成
步骤2：根据一般方法B，采用(S)-吡咯烷-3-基甲醇制得2-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-5-((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(643.1mg，33％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.78(t,J＝5.4Hz,1H),3.59–3.41(m,5H),3.22–3.17(m,1H),2.95–2.83(m,1H),2.67–2.44(m,3H),2.12–1.88(m,2H),1.87–1.76(m,1H)。MS(ESI)计算值(C18H19N3O5)[M+H]+,358.1；实测值358.1。
步骤3：(3S)-1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲醛。LCMS C18H17N3O5要求：355，实测值：m/z＝356[M+H]+。
实施例15H：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂-双 环[3.1.0]己烷-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的合成
步骤2：根据一般方法B，采用((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇制得2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(315.8mg，21％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),3.64–3.60(m,2H),3.50–3.35(m,4H),3.00–2.76(m,1H),2.58–2.44(m,2H),2.07–1.91(m,1H),1.69(s,2H),0.86–0.79(m,1H)。MS(ESI)计算值(C19H19N3O5)[M+H]+,370.1；实测值370.1。
步骤3：(1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醛。LCMS C19H17N3O5要求：367，实测值：m/z＝368[M+H]+。
实施例16：一般方法C
如一般方法B中所用，“连接体B”是–(CH2-CH2-O)x–，其中x是1至3的整数。
步骤1：将3-(4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.52mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.15mmol)、CuI(0.25mmol)和炔酯(5.04mmol)的混合物加至小瓶中。将小瓶抽真空，并用N2回填5次。加入DMF和三乙胺(30.3mmol)，将混合物于90℃下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗。加入EtOAc和饱和NaCl水溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经反相MPLC(于C18柱上，5-100％MeCN的H2O溶液)纯化，得到产物。
步骤2：将二取代炔(0.81mmol)、Pd/C 10wt％(0.08mmol)和EtOH的混合物在烧瓶中混合。将烧瓶抽真空，并用H2回填5次，混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗，浓缩，并进行下一步骤。
步骤3：将叔丁酯(0.81mmol)、CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)的混合物于室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到羧酸产物。
实施例16A：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基) 丙酸
步骤1产物：3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙酸叔丁酯(347mg，32.3％)。LCMS:C23H26N2O6要求：426，实测值：m/z＝427[M+H]+。
步骤2产物：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)丙酸叔丁酯(350mg，99％)。LCMS:C23H30N2O6要求：430，实测值：m/z＝431[M+H]+。
步骤3产物：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)丙酸(304mg，99％)。LCMS:C19H22N2O6要求：374，实测值：m/z＝375[M+H]+。
实施例17：(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基) 丙氧基)环丁烷-1-羧酸的合成
步骤1：3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、于0℃下，向3-氧代环丁烷-1-羧酸(5.0g，43.82mmol)和DMAP(2.7g，21.91mmol)的t-BuOH(20mL)和THF(20mL)溶液中滴加Boc2O(14.3g，65.73mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～15％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.2g，83％)，为无色油状物。MS(ESI)计算值(C9H14O3)[M+1]+,171.1；实测值171.2。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ3.39–2.98(m,5H),1.44(s,9H)。
步骤2：(1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、于0℃下，向3-氧代环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.1g，29.96mmol)的THF(50mL)和MeOH(5mL)溶液中分批加入NaBH4(566.8mg，14.98mmol)。所得混合物于0℃下搅拌30分钟。然后通过加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.8g，93％)，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C9H16O3)[M+1]+,173.1；实测值173.0。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ4.20–4.07(m,1H),2.61–2.43(m,3H),2.30(s,1H),2.17–2.20(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤3：(1s,3s)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛、于0℃下，向(1s,3s)-3-羟基环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，29.03mmol)和3-溴丙-1-炔(3.8g，31.94mmol)的THF溶液中滴加t-BuOK(32mL，1M的THF溶液，32.0mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。然后通过加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到(1s,3s)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g，52％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C12H18O3)[M+1]+,211.1；实测值211.3。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ4.17–3.99(m,3H),2.63–2.43(m,3H),2.29–2.11(m,2H),2.04(s,1H),1.44(s,9H)。
步骤4：(1s,3s)-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基) 丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.3g，10.21mmol)、(1s,3s)-3-(丙-2-炔-1-基氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.2g，15.32mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.1g，1.53mmol)和CuI(486.2mg，2.55mmol)的三乙胺(30mL)和DMF(30mL)混合物在氮气氛下于80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应用饱和NH4Cl水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～10％乙酸乙酯的甲醇溶液洗脱)纯化，得到(1s,3s)-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，27％)，为浅黄色固体。MS(ESI)计算值(C25H28N2O6)[M+1]+,453.2；实测值453.3。
步骤5：(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙 氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛下，向(1s,3s)-3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.75mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(10％，200mg)。混合物在室温于氢气氛(2个大气压)下搅拌16h。通过硅藻土垫过滤出固体，真空浓缩滤液。残余物经反相快速柱色谱法(用10～70％乙腈的水溶液洗脱)纯化，得到(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(650mg，43％)，为浅黄色固体。MS(ESI)计算值(C25H32N2O6)[M+1]+,457.2；实测值457.3。
步骤6：(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙 氧基)环丁烷-1-羧酸
将(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.63mmol)的TFA(4mL)和DCM(12mL)混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。残余物经反相快速柱色谱法纯化，得到(1s,3s)-3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)环丁烷-1-羧酸(968.7mg，92％)。MS(ESI)计算值(C21H24N2O6)[M+1]+,401.2；实测值400.8。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.97(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.48–7.41(m,2H),5.15–5.09(m,1H),4.45(d,J＝17.1Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),3.89–3.69(m,1H),3.27(t,J＝6.3Hz,2H),2.97–2.85(m,1H),2.77–2.51(m,4H),2.46–2.28(m,3H),2.14–1.73(m,3H),1.86–1.73(m,2H)。
实施例18：3-(4-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向3-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(50g，218.27mmol，1当量)、NBS(46.62g，261.93mmol，1.2当量)的CHCl3(400mL)溶液中加入AIBN(3.58g，21.83mmol，0.1当量)。混合物于70℃下搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，用DCM(400mL)稀释，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗，然后用DCM(100mL)萃取，并再次用盐水(50mL)洗。合并有机相，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)纯化，得到3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(63g，204.57mmol，93.72％收率)，为浅黄色固体。
步骤2：3-(4-溴-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(88.2g，286.39mmol，1当量)的ACN(600mL)溶液中加入DIEA(49.23g，380.91mmol，66.35mL，1.33当量)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(51.01g，309.94mmol，1.08当量)。混合物于80℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤。用混合溶液(EtOAc:H2O＝100mL:200mL)研磨滤饼，得到3-(4-溴-1-氧代-异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(56.5g，174.85mmol，收率61.05％)，为紫色粉状物。
实施例19：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基) 哌嗪-1-基)乙酸的合成
步骤1：2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g，7.49mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入3-溴丙-1-炔(892.5mg，7.50mmol)和Cs2CO3(2.4g，7.50mmol)。所得溶液于室温下搅拌4小时。滤出固体，真空蒸发滤液。残余物经快速柱色谱法(用0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.1g，62％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C13H22N2O2)[M+H]+,239.2；实测值239.1。
步骤2：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔 基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向3-(4-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.5g，4.64mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)脱气溶液中加入2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g，6.29mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(489.0mg，0.70mmol)、DIEA(20mL)和CuI(221.7mg，1.16mmol)。所得溶液在氮气下于75℃下搅拌16小时。通过加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。真空蒸发滤液。残余物经快速柱色谱法(用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g，68％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值(C26H32N4O5)[M+H]+,481.2；实测值481.1。
步骤3：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌 嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.2g，4.58mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(干燥，0.44g)。所得溶液于室温下在氢气(2个大气压)下搅拌16小时。滤出固体。真空蒸发滤液，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.4g，粗品)，为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C26H36N4O5)[M+H]+,485.3；实测值485.2。
步骤4：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌 嗪-1-基)乙酸TFA盐
向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.4g，2.89mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。所得溶液在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物经HPLC(MeCN/H2O，含TFA)纯化，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸TFA盐(434.3mg，35％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值(C22H28N4O5)[M+H]+,429.2；实测值429.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.60–7.65(m,1H),7.52–7.47(m,2H),5.20–5.13(m,1H),4.52–4.46(m,1H),4.35–4.29(m,1H),3.51(s,3H),3.47–2.84(m,9H),2.72–2.50(m,4H),2.49–2.31(m,1H),2.05–1.97(m,3H)。
实施例20：2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基) 哌嗪-1-基)乙酸的合成
步骤1：4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
向哌嗪-1-甲酸苄酯(10.0g，45.4mmol)和K2CO3(12.6g，90.8mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入2-氯乙酸叔丁酯(7.5g，49.9mmol)。所得溶液在氮气氛下于40℃下搅拌16小时。滤出固体，将滤液真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(9.6g，63％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C18H26N2O4)[M+H]+,335.2；实测值335.3。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
在氮气氛下，向4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(9.6g，28.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入Pd/C(10％，2.0g)。将混合物于室温下在氢气氛(2个大气压)下搅拌16h。滤出固体，真空浓缩滤液，得到2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(6.2g，粗品)，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C10H20N2O2)[M+H]+,201.2；实测值201.0。
步骤3：3-(4-烯丙基-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
将3-(4-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(10.0g，30.9mmol)、烯丙基三丁基锡烷(15.4g，46.4mmol)和Pd(PPh3)4(3.6g，3.1mmol)的DMF(80mL)脱气混合物在氮气氛下于100℃下搅拌16h。当通过LCMS监测反应完成时，将所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到3-(4-烯丙基-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(7.0g，79％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C16H16N2O3)[M+H]+,285.1；实测值285.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.62–7.60(m,1H),7.52–7.27(m,2H),6.02–5.92(m,1H),5.16–5.09(m,3H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.46–3.44(m,2H),2.97–2.86(m,1H),2.70–2.57(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.68–1.55(m,1H)。
步骤4：2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙醛
将3-(4-烯丙基-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(7.0g，24.6mmol)、OsO4(625mg，2.5mmol)和NaIO4(10.5g，49.2mmol)的MeCN(60mL)和H2O(20mL)混合物于0℃下搅拌6h。反应毕，将所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙醛(4.0g，粗品)为棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C15H14N2O4)[M+H]+,287.1；实测值287.2。
步骤5：2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)哌 嗪-1-基)乙酸叔丁酯
将2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙醛(4.0g，13.9mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(3.4g，16.8mmol)、AcOH(1mL)和NaBH(OAc)3(5.9g，27.9mmol)的二氯甲烷(50mL)混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物经反相快速柱色谱法(用10～50％乙腈的水溶液洗脱)纯化，得到2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.5g，2步收率为22％)，为浅棕色糖浆状物。MS(ESI)计算值(C25H34N4O5)[M+H]+,471.2；实测值471.0。
步骤6：2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)哌 嗪-1-基)乙酸TFA盐
向2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.5g，5.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。所得混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩。残余物经反相快速柱色谱法(用5～30％乙腈的水溶液洗脱)纯化，得到2-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(1.7214g，78％)，为浅棕色固体。MS(ESI)计算值(C21H26N4O5)[M+H]+,415.2；实测值415.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.66–7.62(m,1H),7.54–7.47(m,2H),5.14–5.08(m,1H),4.54–4.48(m,1H),4.40–4.31(m,1H),3.76(s,2H),3.60–3.10(m,10H),3.10–2.78(m,3H),2.68–2.54(m,1H),2.40–2.31(m,1H),2.10–1.94(m,1H)。
实施例21：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基) 丙基)哌嗪-1-基)乙酸的合成
步骤1：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙- 2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.3g，3.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)脱气溶液中加入2-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.4g，5.57mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(423.3mg，0.60mmol)、DIEA(12mL)和CuI(251.1mg，1.32mmol)。所得溶液在氮气下于75℃下搅拌4小时。加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。真空蒸发滤液。残余物经快速柱色谱法(用010％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.5g，70％)，为黄色固体。MS(ESI)计算值(C26H30N4O6)[M+H]+,495.2；实测值495.1。
步骤2：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙 基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.1g，4.25mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(干燥，0.42g)。所得溶液在室温下于氢气(2个大气压)下搅拌16小时。滤出固体，真空蒸发滤液，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.6g，粗品)，为黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C26H34N4O6)[M+H]+,499.2；实测值499.0。
步骤3：2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙 基)哌嗪-1-基)乙酸TFA盐
向2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(2.1g，4.21mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。所得溶液在室温下搅拌4h，然后真空浓缩。残余物经制备型HPLC在以下条件下进行纯化：[色谱柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：CAN；流速：25mL/min；梯度：7分钟内从5％B到20％B；254/220nm]，得到2-(4-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙基)哌嗪-1-基)乙酸TFA盐(398.0mg，21％)。MS(ESI)计算值(C22H26N4O6)[M+H]+,443.2；实测值442.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.95–7.73(m,3H),5.17–5.11(m,1H),3.74–3.29(m,3H),3.25–2.73(m,11H),2.64(s,1H),2.60–2.52(m,1H),2.46–2.45(m,1H),2.11–1.92(m,3H)。
实施例22：一般方法D
步骤1：向氟代苯并呋喃-1,3-二酮(27.16mmol)的HOAc(50mL)溶液中加入乙酸钠(46.17mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(38.02mmol)。反应混合物于120℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，然后用水稀释。过滤收集固体，干燥，得到氟酰亚胺中间体。
步骤2：向氟酰亚胺(0.68mmol)的DMF(30mL)溶液中加入4-(哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(0.68mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.4mmol)。反应混合物于80℃下搅拌4小时。将所得混合物冷却至室温，用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水和水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到叔丁酯中间体(3.3g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：向叔丁酯中间体(6.57mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。反应混合物于室温下搅拌2h。真空除去溶剂。残余物经反相快速柱色谱法(20-80％乙腈的水溶液)纯化，得到酸产物(2步收率为38％)。
实施例22A：4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌 嗪-1-基)丁酸的合成
步骤1产物：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异二氢吲哚-1,3-二酮(3.0g，50％)。LCMS:C13H9FN2O4要求：276，实测值：m/z＝277[M+H]+。
步骤2产物：4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(4.4g，84％)。LCMS:C25H32N4O6要求：484，实测值：m/z＝485[M+H]+。
步骤3产物：4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌嗪-1-基)丁酸TFA盐(3.35g，56％)。LCMS:C21H24N4O6要求：428，实测值：m/z＝429[M+H]+。
实施例23：一般方法E
步骤1：将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮(347mg，1.03mmol)、(PPh3)3PdCl2(43.4mg，0.06mmol)、CuI(19.6mg，0.10mmol)加至小瓶中。将小瓶抽真空，并用N2回填5次。加入DMF(0.00g，1.03mmol)、3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸叔丁酯(190mg，1.03mmol)和三乙胺(1.72mL，12.4mmol)，所得混合物于90℃下搅拌过夜。将混合物通过SiO2过滤，用EtOAc/MeOH洗，浓缩，残余物经HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到3-({3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]丙-2-炔-1-基}氧基)丙酸叔丁酯(173mg，38.2％)。
步骤2：将3-({3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]丙-2-炔-1-基}氧基)丙酸叔丁酯(173mg，0.39mmol)、Pd/C 10wt％(4.0mg，0.04mmol)和EtOH(5mL)的混合物在烧瓶中混合。将烧瓶抽真空，并用H2回填5次，混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗，浓缩，并直接进行下一步。
步骤3：将3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]丙氧基}丙酸叔丁酯(174mg，0.39mmol)、CH2Cl2(3mL)和三氟乙酸(1mL)在室温下搅拌2小时。除去挥发物，得到3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]丙氧基}丙酸(151mg，99.3％)。
实施例24：一般方法F
e是C1-6亚烷基链。
步骤1：将3-(4-溴-1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.79mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.11mmol)、CuI(0.15mmol)加至小瓶中。将小瓶抽真空，并用N2回填5次。加入DMF(5mL)、炔(4.37mmol)和三乙胺(18.05mmol)，将混合物于90℃下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，并通过HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到芳基炔类化合物(58％)。
步骤2：将芳基炔类化合物(1.04mmol)、Pd/C 10wt％(0.12mmol)和EtOH(015mL)的混合物在烧瓶中混合。将烧瓶抽真空，并用H2回充5次，混合物在室温下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗，浓缩，得到烷基醇类化合物(74％)。
步骤3：将Dess-Martin高碘烷(1.54mmol)加至烷基醇(0.77mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。加入CH2Cl2和Na2SO3水溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(20-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到醛类化合物。
实施例24A：3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙醛的合成
步骤1产物：3-(4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(127.6mg，23.1％)。LCMS：C16H14N2O4要求：298，实测值：m/z＝299[M+H]+。
步骤2产物：3-(4-(3-羟丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(129mg，99％)。LCMS：C16H18N2O4要求：302，实测值：m/z＝303[M+H]+。
步骤3产物：3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙醛(29mg，99％)。LCMS：C16H16N2O4要求：300，实测值：m/z＝301[M+H]+。
实施例24B：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丁醛的合成
步骤1产物：3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(325mg,58.1％)。LCMS:C17H16N2O4要求：312，实测值：m/z＝313[M+H]+。
步骤2产物：3-(4-(4-羟丁基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(244mg，74.1％)。LCMS:C17H20N2O4要求：316，实测值：m/z＝317[M+H]+。
步骤3产物：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丁醛(178mg，73.4％)。LCMS:C17H18N2O4要求：314，实测值：m/z＝315[M+H]+。
实施例25：2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧 基)乙醛的合成
步骤1：3-溴-2-甲基苯甲酸
将3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(35.0g，152.79mmol)和LiOH(10.9g，453.79mmol)的THF(300mL)和H2O(50mL)混合物于60℃下搅拌16h，然后真空浓缩。残余物用水(80mL)稀释，然后将混合物用2N HCl酸化至pH 4。通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗。将所得固体真空干燥，得到3-溴-2-甲基苯甲酸(30g，91％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C8H7BrO2)[M+H]+,214.9,216.9；实测值215.0,217.0。
步骤2：3-溴邻苯二甲酸
在室温下，向KOH(78.3g，1395.58mmol)的H2O(2.5L)溶液中加入3-溴-2-甲基苯甲酸(50.0g，232.51mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后向混合物中加入KMnO4(73.5g，465.02mmol)。所得混合物于70℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后用乙醇(1.0L)稀释。将所得混合物再搅拌30分钟，然后过滤。滤液用HCl(3N)酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯(1L×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-溴邻苯二甲酸(55g，96％)，为类白色固体。MS(ESI)计算值(C8H5BrO4)[M+H]+,244.9,246.9；实测值245.1,247.1。
步骤3：4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮
将3-溴邻苯二甲酸(55.0g，粗品)的Ac2O(500mL)混合物于140℃下搅拌2h，然后真空浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)研磨来纯化残余物，得到4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(45g，粗品)，为淡黄色固体。MS(ESI)计算值(C8H3BrO3)[M+H]+,226.9,228.9；实测值227.1,229.1。
步骤4：3-溴-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将4-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(15.0g，66.08mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(15.2g，92.50mmol)和NaOAc(9.2g，112.33mmol)的AcOH(200mL)混合物在氮气氛、140℃下搅拌8小时。将混合物冷却至室温。过滤收集固体，然后用水和乙酸乙酯洗。将固体真空干燥，得到4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(20g，89％)，为类白色固体。MS(ESI)计算值(C13H9BrN2O4)[M+H]+,336.9,338.9。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)异二氢 吲哚-1,3-二酮
向4-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(10.0g，29.66mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(160mL)脱气溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.1g，4.44mmol)、碘化亚铜(I)(1.4g，7.36mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(100mL)和2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙烷-1-醇(4.4g，44.34mmol)。所得混合物在氮气氛、80℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速柱色谱法(用0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3.0g，28％)，为灰色固体。MS(ESI)计算值(C18H16N2O6)[M+H]+,357.1；实测值357.0。
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)异二氢吲哚-1,3- 二酮
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)丙-1-炔-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.8g，0.78mmol)和Pd/C(0.7g，10％)的乙酸乙酯(50mL)混合物在室温下于H2氛下搅拌16小时。过滤固体。真空浓缩滤液，得到粗产物。残余物经反相快速柱色谱法(用5～50％乙腈的水溶液洗脱)纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(882.2mg，31％)，为白色固体。MS(ESI)计算值(C18H20N2O6)[M+H]+,361.1；实测值361.1。
步骤7：2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基) 乙醛
将1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-3H-1λ5,2-苯碘酰-1-基乙酸酯(90mg，0.21mmol)加至3-[4-(3-羟丙基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(32mg，0.11mmol)和CH2Cl2(1mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时。混合物经MPLC(10-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)乙醛(35mg，97％)。
实施例26：4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1, 3,4-噁二唑-2-基)丁酸的合成
步骤1：5-(苄氧基)-5-氧戊酸
向二氢-3H-吡喃-2,6-二酮(50.0g，438.21mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入苯甲醇(52.1g，482.40mmol)。将所得溶液于70℃下搅拌48小时。反应毕，将所得混合物真空浓缩，得到5-(苄氧基)-5-氧戊酸(90g，粗品)为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C12H14O4)[M+H]+,223.1；实测值223.0。
步骤2：2-(5-(苄氧基)-5-氧戊酰基)肼甲酸叔丁酯
向5-(苄氧基)-5-氧戊酸(20.0g，89.99mmol)的DMF(500mL)溶液中加入肼甲酸叔丁酯(11.9g，89.99mmol)、DIEA(58.1g，449.96mmol)和HATU(68.4g，179.99mmol)。将混合物于0℃下搅拌1.5小时。反应毕，所得混合物用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法(用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到2-(5-(苄氧基)-5-氧戊酰基)肼甲酸叔丁酯(28.0g，92％)为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C17H24N2O5)[M+H]+,337.2；实测值[M+Na]+,359.2。
步骤3：5-肼基-5-氧戊酸苄酯
向2-(5-(苄氧基)-5-氧戊酰基)肼甲酸叔丁酯(18.0g，54.05mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入TFA(50mL)。将混合物在室温下搅拌16小时。反应毕，将反应溶液真空浓缩。将残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，得到5-肼基-5-氧戊酸苄酯(12.0g，粗品)为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C12H16N2O3)[M+H]+,237.1；实测值237.1。
步骤4：4-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯
向5-肼基-5-氧戊酸苄酯(13.5g，57.14mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入溴化腈(7.3g，68.56mmol)。混合物于60℃下搅拌4小时。反应毕，将混合物真空浓缩。残余物溶于饱和NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法(用0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到4-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯(8.0g，53％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C13H15N3O3)[M+H]+,262.1；实测值262.1。
步骤5：3-(1-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢 吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
向3-(4-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.0g，3.09mmol)的二氧六环(10mL)脱气溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.57g，6.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(226mg，0.31mmol)和KOAc(607mg，6.19mmol)。将混合物在氮气下于90℃搅拌16小时。反应毕，将固体过滤。滤液真空浓缩。残余物经硅胶快速柱色谱法(用0～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到3-(1-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.2g，83％)为黄色固体。MS(ESI)计算值(C19H23BN2O5)[M+H]+,370.2；实测值370.1。
步骤6：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基硼酸
向3-[1-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.0g，2.75mmol)的THF(48mL)和H2O(12mL)溶液中加入NaIO4(2.1g，10.00mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将1NHCl(1.9mL，1.90mmol)加至上述混合物中，并在室温下再搅拌4小时。反应毕，将固体过滤。滤液真空浓缩。残余物经反相FC(用5～60％MeCN的H2O溶液洗脱)进行纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基硼酸(410mg，51％)为类白色固体。MS(ESI)计算值(C13H13BN2O5)[M+H]+,289.1；实测值289.1。
步骤7：4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)丁酸苄酯
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基硼酸(310mg，1.07mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入4-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯(525mg，2.01mmol)、Cu(OAc)2(224mg，1.24mmol)、TEA(1.5mL)和4A MS(100mg)。将混合物在室温于氧气下搅拌16小时。反应毕，将固体过滤。滤液真空浓缩。残余物经反相FC(用5～65％MeCN的H2O溶液洗脱)进行纯化，得到4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯(370mg，68％)为黄色固体。MS(ESI)计算值(C26H25N5O6)[M+H]+,504.2；实测值504.4。
步骤8：4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1,3,4- 噁二唑-2-基)丁酸
向4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸苄酯(360mg，0.71mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入Pd/C(干燥，50mg)。将混合物在室温于氢气下搅拌16小时。反应毕，将固体滤出。滤液真空浓缩。残余物经反相FC(用5～55％MeCN的H2O溶液洗脱)进行纯化，然后通过制备型HPLC在以下条件下进一步纯化：[色谱柱：Sunfire制备型C18柱30*150，5um；流动相A：，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从10％B到26％B；254nm]，得到4-(5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丁酸(25mg，8％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C19H19N5O6)[M+H]+,414.1；实测值414.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),11.04(s,1H),10.23(s,1H),8.17–8.13(m,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.17–5.12(m,1H),4.63–4.28(m,2H),2.97–2.91(m,1H),2.84–2.79(m,2H),2.66–2.59(m,1H),2.41–2.24(m,3H),2.13–2.00(m,1H),1.96–1.85(m,2H)。
实施例27：一般方法G
f是C1-5亚烷基链。
步骤1：将3-(4-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(4.6mmol)、碘化铜(177mg)和双-三苯基膦-二氯化钯(326mg)抽真空，并用氮气冲洗3次。加入DMF(5mL)、三乙胺(6.5mL)和炔(27.9mmol)，将小瓶用氮气冲洗，密封并加热至80℃保持20小时。将混合物冷却至室温，用DCM/乙酸乙酯(1：1，20mL)稀释，固体经硅藻土垫过滤。所得固体与乙腈一起搅拌16小时。将固体过滤，浓缩，得到二取代的炔产物。
步骤2：将二取代的炔(2.2mmol)溶于甲醇(40mL)。加入钯/炭(10％，235mg)，将烧瓶在65psi下用氢气充填3小时。混合物经硅藻土过滤，然后用甲醇洗，得到醇产物。
步骤3：将铬酸(360mg，3.6mmol)加至3M硫酸(3mL)中，制成铬氧化剂溶液(琼斯试剂)。将醇(1.2mmol)悬浮在丙酮(2.5mL)和3M硫酸(0.5mL)中，并将悬浮液冷却至0℃。将琼斯试剂缓慢加至酒精悬浮液中，并搅拌1小时。将混合物倒入冰水(20mL)中，固体过滤，然后用水洗。水溶液用(2×20mL)EtOAc萃取，用盐水洗，浓缩。将有机级分与固体合并，并将混合物经快速柱色谱法(0-25％甲醇的DCM溶液)纯化，得到酸产物。
实施例27A：5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)戊酸
步骤1产物：3-(4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(325mg，58％)。LCMS:C18H18N2O4要求：326，实测值：m/z＝349[M+Na]+。
步骤2产物：3-(4-(5-羟基戊基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(160mg，99％)。LCMS:C18H22N2O4要求：330，实测值：m/z＝353[M+Na]+。
步骤3产物：5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)戊酸(74mg，60％)。LCMS:C18H20N2O5要求：344，实测值：m/z＝367[M+Na]+。
实施例28：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基) 丙酸的合成
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(24.5g，107.4mmol)的CCl4(300mL)溶液中加入NBS(17.1g，96.7mmol)和BPO(4.8g，19.8mmol)。混合物在N2下于80℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，然后过滤。真空浓缩滤液，残余物经硅胶快速柱色谱法(用0～5％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)纯化，得到5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(23.5g，76％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),3.88(s,3H)。
步骤2：3-(6-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(23.5g，76.8mmol)的MeCN(250mL)混合物中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(19.0g，115.8mmol)和TEA(31.0g，306.9mmol)。混合物于80℃下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温，然后过滤。滤液真空浓缩，粗残余物通过用甲醇和乙腈研磨进行纯化，得到3-(6-溴-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.8g，23％)，为深蓝色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.91–7.78(m,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),4.32(d,J＝17.7Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.67–2.54(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.08–1.99(m,
1H)。MS(ESI)计算值(C13H11BrN2O3)[M+H]+,323.0/325.0；实测值322.9/324.9。
步骤3：3-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙-2-炔-1- 基)氧基)丙酸叔丁酯
将3-(6-溴-1-氧代-3H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(511mg，1.58mmol)、(PPh3)2PdCl2(66.6mg，0.09mmol)、CuI(30.1mg，0.16mmol)加至小瓶中。将小瓶抽真空，并用N2回填5次。加入DMF(5mL)、3-(丙-2-炔-1-基氧基)丙酸叔丁酯(437mg，2.37mmol)和三乙胺(2.64mL，19.0mmol)，将混合物于90℃下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗。真空除去挥发物。加入EtOAc和H2O。将有机层用盐水洗，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到3-({3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1H-异吲哚-5-基]丙-2-炔-1-基}氧基)丙酸叔丁酯(107mg，15.9％)。LCMS；C23H26N2O6要求：426，实测值：m/z＝427[M+H]+。
步骤4：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基)丙酸 叔丁酯
将3-({3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1H-异吲哚-5-基]丙-2-炔-1-基}氧基)丙酸叔丁酯(107mg，0.25mmol)、Pd/C 10wt％(2.5mg，0.03mmol)和EtOH(4mL)的混合物在烧瓶中混合。将烧瓶抽真空，并用H2回填5次，于室温下搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗，浓缩，直接进行下一步。LCMS:C23H30N2O6要求：430，实测值：m/z＝431[M+H]+。
步骤5：3-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基)丙酸
将3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1H-异吲哚-5-基]丙氧基}丙酸叔丁酯(106mg，0.25mmol)、CH2Cl2(2mL)和三氟乙酸(0.4mL)的混合物在室温下搅拌2小时。除去挥发物，得到3-{3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代-1H-异吲哚-5-基]丙氧基}丙酸(60mg，2步收率为65.1％)。LCMS:C19H22N2O6要求：374，实测值：m/z＝375[M+H]+。
实施例29：4-((2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-2-(2,6-二 氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的合成
步骤1：将N-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，10.26mmol，1当量)、i-Pr2NEt(2.65g，20.52mmol，3.57mL，2当量)和2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-4-氟-异二氢吲哚-1,3-二酮(2.89g，10.26mmol，1当量)的DMSO(40mL)溶液于90℃下搅拌6小时。将反应混合物用H2O(60mL)稀释，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经反向MPLC柱纯化(0.1％FA的H2O溶液)，得到N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g，5.29mmol，51.5％)，为蓝色油状物。LCMS:C26H36N4O9要求：548，实测值：m/z＝549[M+H]+。
步骤2：将N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异二氢吲哚-4-基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g，5.29mmol，1当量)和HCl(4M的二氧六环溶液，30mL，22.7当量)的溶液在N2下于25℃搅拌2h。将反应混合物减压浓缩。残留物经HPLC(10.05％MeCN的H2O溶液，含0.05％HCl)纯化，得到4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氨基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.1g，2.07mmol，39.1％，2HCl)，为黄色固体。LCMS:C21H28N4O7要求：448，实测值：m/z＝449[M+H]+。
实施例30：3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-1-氧代-异二 氢吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮的合成
步骤1：将3-(4-溴-1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.52mmol)、(PPh3)2PdCl2(0.15mmol)、CuI(0.25mmol)和炔(5.04mmol)的混合物加至小瓶中。将小瓶抽真空，并用N2回填5次。加入DMF和三乙胺(30.3mmol)，混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗。加入EtOAc和饱和NaCl水溶液。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经反相MPLC(于C18柱上，5-100％MeCN的H2O溶液)纯化，得到产物。
步骤2：将二取代的炔(0.81mmol)、Pd/C 10wt％(0.08mmol)和EtOH的混合物在烧瓶中混合。将烧瓶抽真空，并用H2回充5次，混合物于室温下搅拌2小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH和EtOAc洗，浓缩，并直接进行下一步。
步骤3：将氨基甲酸叔丁酯(0.81mmol)、CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)的混合物于室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到胺产物。
步骤1产物：N-[2-[2-[2-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异二氢吲哚-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g，58.1％)。LCMS:C27H35N3O8要求：529，实测值：m/z＝552[M+Na]+。
步骤2产物：N-[2-[2-[2-[3-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异二氢吲哚-4-基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(960mg，92.75％)。LCMS:C27H39N3O8要求：533，实测值：m/z＝556[M+Na]+。
步骤3产物：3-[4-[3-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]丙基]-1-氧代-异二氢吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(576.82mg，74.15％)。LCMS:C22H31N3O6要求：433，实测值：m/z＝434[M+H]+。
实施例31：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌嗪- 1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]异吲哚-1, 3-二酮
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(373mg，1.35mmol)、DMF(8mL)、乙基双(丙-2-基)胺(0.94mL，5.40mmol)和脯氨醇(137mg，1.35mmol)的混合物于90℃下搅拌16h。加入CH2Cl2和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]异吲哚-1,3-二酮(386.00mg，80.0％)。
步骤2：(2S)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-3H-异吲哚-5-基]吡咯烷-2- 甲醛
将1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯碘酰-1-基乙酸酯(548mg，1.29mmol)加至3-{5-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-1-氧代-3H-异吲哚-2-基}哌啶-2,6-二酮(222mg，0.65mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过MPLC(10-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(2S)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-3H-异吲哚-5-基]吡咯烷-2-甲醛(67mg，30％)。
实施例32:5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[6-(哌嗪- 1-基)吡啶-3-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：4-[5-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(322mg，1.00mmol)、4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(293mg，1.05mmol)、(乙酰氧基)乙酸钯(74mg，0.33mmol)、[2'-(二苯基膦基)-[1,1'-联萘]-2-基]二苯基膦(206.27mg，0.33mmol)和Cs2CO3(981mg，3.01mmol)的混合物脱气，并用N2回填5次。将混合物于100℃下搅拌90分钟。混合物通过硅藻土过滤，用MeOH/EtOAc洗，浓缩，残余物经MPLC(0-100％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-[5-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2920g，51.7％)。
步骤2：4-[5-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基]吡嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将H2O2(30％的水溶液，0.88mL，0.09mmol)加至外消旋4-[5-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.52mmol)、Cs2CO3(169mg，0.52mmol)、DMSO(0.5mL)和MeOH(10mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩。加入EtOAc，有机相用H2O和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，残余物经MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到4-[5-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.279g，92.6％)。
步骤3：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[6-(哌嗪-1- 基)吡啶-3-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
将4-[5-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(279mg，0.48mmol)、CH2Cl2(5mL)和TFA(1mL)的混合物于室温下搅拌2h。除去挥发物。将混合物通过NaHCO3柱过滤，浓缩，残余物经反相MPLC(5-90％MeCN的H2O溶液)纯化，得到5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(0.085g，37％)。
实施例33：1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氮杂环丁烷- 3-甲醛的合成
步骤1：将TFA(1mL)加至3-[(苄氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，3.62mmol，1.1当量)的CH2Cl2(1mL)溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩，并进行下一步。
步骤2：将5-氟-3H-2-苯并呋喃-1-酮(500mg，3.29mmol，1当量)和i-Pr2NEt(2.86mL，16.4mmol，5当量)依次加至粗品胺的NMP(4mL)溶液中。在100℃下搅拌16小时后，将反应用H2O淬灭。所得混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经MPLC(0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需产物(848mg，2.74mmol，83％收率)。LCMS:C19H19NO3要求：309，实测值：m/z＝310[M+H]+。
步骤3：将NaOH(439mg，11mmol，4当量)的H2O(1.8mL)溶液加至5-{3-[(苄氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-3H-2-苯并呋喃-1-酮(848mg，2.74mmol，1当量)的MeOH(3.4mL)和THF(3.4mL)溶液中。搅拌1小时后，除去挥发物。所得混合物用H2O稀释，然后用EtOAc萃取。水相用1.5N HCl水溶液酸化至pH 6，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩，并进行下一步。(659mg，2.01mmol，73％收率)。LCMS:C19H21NO4要求：327，实测值：m/z＝328[M+H]+。
步骤4：将Dess-Martin高碘烷(774mg，1.83mmol，1.1当量)加至4-{3-[(苄氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-(羟甲基)苯甲酸(543mg，1.66mmol，1当量)的CH2Cl2(8.3mL)溶液中。搅拌1小时后，反应用饱和NaHCO3水溶液和10wt％的Na2S2O3水溶液的等量混合物淬灭。搅拌30分钟后，将所得混合物用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经MPLC(0-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到所需产物(435mg，1.34mmol，81％收率)。LCMS:C19H19NO4要求：325，实测值：m/z＝326[M+H]+。
步骤5：将NaOAc(203mg，2.48mmol，1.5当量)和NaBH3CN(311mg，4.94mmol，3当量)依次加至3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(407mg，2.48mmol，1.5当量)和4-(3-((苄氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-甲酰基苯甲酸(536mg，1.65mmol，1当量)的甲醇(8.2mL)溶液中。搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩。残余物经反相MPLC(0-70％MeCN的H2O溶液)纯化，得到所需产物(600mg，1.37mmol，83％收率)。LCMS:C24H27N3O5要求：437，实测值：m/z＝438[M+H]+。
步骤6：将4-(3-((苄氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)甲基)苯甲酸(331mg，0.76mmol，1当量)、EDCI(176mg，1.13mmol，1.5当量)、HOBt(174mg，1.13mmol，1.5当量)和Et3N(316μL，2.27mmol，3当量)的CH2Cl2混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗，减压浓缩。残余物经MPLC(0-3％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到所需产物(254mg，0.61mmol，80％收率)。LCMS:C24H25N3O4要求：419，实测值：m/z＝420[M+H]+。
步骤7：将3-(5-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，0.24mmol，1当量)的CH2Cl2(5mL)和EtOH(5mL)等量混合物溶液与Pd/C(20mg，20wt％)在H2气球下搅拌反应。搅拌16小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，并进行下一步(79mg，0.24mmol，定量)。LCMS:C17H19N3O4要求：329，实测值：m/z＝330[M+H]+。
步骤8：采用一般方法，由3-(5-(3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(60mg，0.16mmol)作为起始物料制得所需产物(23.9mg，0.08mmol，46％)。LCMS:C17H17N3O4要求：327，实测值：m/z＝328[M+H]+。
实施例34：(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((1-(哌啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)氨基)
吡嗪-2-甲酰胺的合成
采用与5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺类似的方式进行制备，如实施例32中所述。
步骤1：得到4-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g，2.63mmol，85％)。LCMS:C27H38N10O3要求：550，实测值：m/z＝551[M+H]+。
步骤2：得到(R)-4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.19g，2.09mmol，80％)。LCMS:C27H40N10O4要求：569，实测值：m/z＝570[M+H]+。
步骤3：得到(R)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(106mg，0.23mmol，定量)。LCMS:C22H32N10O2要求：468，实测值：m/z＝469[M+H]+。
实施例35：3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙炔醛的合 成
步骤1：采用与3-({3-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-氧代异吲哚-5-基]丙-2-炔-1-基}氧基)丙酸叔丁酯类似的方式进行制备，得到3-(6-(3-羟基丙-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(30.7mg，0.1mmol，11.1％)。LCMS:C16H14N2O4要求：298，实测值：m/z＝299[M+H]+。
步骤2：采用与1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-4-甲醛类似的方式进行制备，得到3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氧代异二氢吲哚-5-基)丙炔醛。LCMS:C16H12N2O4要求：296，实测值：m/z＝297[M+H]+。
实施例36：3-((4-(1-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)- 5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和3-((4-(1-((1r,3r)-3- 氨基环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：((1s,3s)-3-(4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基) 哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯和((1r, 3r)-3-(4-(4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)氨基)苯基)-4-甲基哌啶-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将i-Pr2NEt(115μL，0.66mmol)和N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.24mmol)加至5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(4-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺三氟乙酸(80mg，0.13mmol)的DCE(2mL)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(37mg，0.17mmol)。在室温下搅拌过夜后，加入另外的NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)。搅拌3-4小时后，加入另外的N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.054mmol)和NaBH(OAc)3。在室温下搅拌过夜后，将黄色反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水洗，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗制黄色液体。MPLC(0-10％MeOH的DCM溶液)分离得到两种异构体：
异构体-A(26mg为黄色膜状物，30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.92(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(s,1H),7.48–7.41(m,1H),7.29(s,0H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),5.40–5.16(m,2H),4.38(dd,J＝26.0,12.8Hz,2H),3.96(d,J＝11.6Hz,1H),3.91–3.79(m,1H),3.51(s,1H),2.84(s,3H),1.44(s,10H),1.27(s,4H)。LCMS:C35H50N9O4要求：660，实测值：m/z＝662[M+H]+。
异构体-B(17mg的黄色膜状物，20％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.87(s,1H),7.65–7.57(m,2H),7.51(s,1H),7.45(s,1H),7.27(dd,J＝9.7,2.9Hz,2H),5.29(s,1H),4.80(s,1H),4.37(d,J＝13.3Hz,2H),4.05(s,1H),3.93–3.78(m,1H),3.50(s,3H),3.41(dd,J＝7.5,5.8Hz,1H),3.38–3.27(m,3H),3.11(dd,J＝12.8,10.5Hz,1H),3.03–2.93(m,2H),2.84(s,3H),2.44(t,J＝52.0Hz,5H),2.20(s,2H),2.12–1.98(m,0H),1.97–1.63(m,2H),1.24(s,3H)。LCMS:C35H50N9O4要求：660，实测值：m/z＝662[M+H]+。
步骤2：3-((4-(1-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5- (3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺和3-((4-(1-((1r,3r)-3-氨 基环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-甲酰胺
向N-[(1R,3R)-3-{4-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌啶-1-基}环丁基]氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.03mmol)的DCM(1mL)溶液中加入三氟乙酸(65.38μL，0.10g，0.85mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，然后再溶于DCM，并再浓缩。
实施例37：7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
将2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(419mg，1.85mmol)、4-氟硝基苯(261mg，1.85mmol)和碳酸钾(511mg，3.70mmol)于DMF(5.00mL)中在90℃下搅拌过夜。加入30mL水。将所得固体过滤，用水洗，然后风干过夜，得到7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(606mg，94.2％)。LCMS:C18H25N3O4要求：347，实测值：m/z＝348[M+H]+。
实施例38：7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
将7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(606mg，1.74mmol)和10％Pd/C(50mg，mmol)于EtOH(3.00mL)和乙酸乙酯(3.00mL)中在H2气球下搅拌反应。2小时后，加入10％Pd/C(50mg，mmol)。将混合物在H2气球下搅拌过夜，然后通过硅藻土塞过滤，浓缩，得到7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(545mg，98.4％)。LCMS:C18H27N3O2要求：317，实测值：m/z＝318[M+H]+。
实施例39：7-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基] 吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(209mg，0.65mmol)、7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(207mg，0.65mmol)和碳酸铯(0.85g，2.61mmol)与二氧六环(6.00mL)一起装入小瓶中。在小瓶上抽真空，直至混合物冒泡，然后向顶部空间回填氩气5次。加入醋酸钯(II)(29mg，0.13mmol)和BINAP(81mg，0.13mmol)。在小瓶上抽真空，然后向顶部空间回充氩气，进行5个循环。将混合物在90℃下加热过夜。加入水，混合物用DCM萃取两次。浓缩合并的有机层，残余物通过在24g柱上，使用0至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱，进行快速色谱法纯化，得到7-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(258mg，65.8％)。LCMS:C32H43N9O3要求601，实测值：m/z＝602[M+H]+。
实施例40：7-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌 啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)
苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
将7-[4-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(258mg，0.43mmol)溶于MeOH(6.00mL)和DMSO(3.00mL)。加入碳酸铯(140mg，0.43mmol)和1mL 35％H2O2。1小时后，加入3mL ACN。5分钟后，混合物变热。加入水和乙酸乙酯。有机层再用2份水洗。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到7-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(267mg，100％)。LCMS:C32H45N9O4要求619，实测值：m/z＝620[M+H]+。
实施例41：3-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)
哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
将7-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(267mg，0.43mmol)于DCM(2.00mL)和TFA(2.00mL)中搅拌15分钟。浓缩混合物，得到3-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(223mg，100％)。LCMS:C27H37N9O2要求519，实测值：m/z＝520[M+H]+。
实施例42：3-[(4-{2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)
哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
由2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(428mg，1.89mmol)作为起始物料，采用与3-[(4-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺类似的方式进行制备，得到3-[(4-{2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺。LCMS:C27H37N9O2要求519，实测值：m/z＝520[M+H]+。
实施例43：4-[6-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基] 吡嗪-2-基}氨基)哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(218mg，0.68mmol)、4-(6-氨基哌啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(284mg，1.02mmol)和碳酸铯(886mg，2.72mmol)与二氧六环(5.00mL)一起装入小瓶。在小瓶上抽真空，然后向顶部空间充入氩气，进行5个循环。加入醋酸钯(II)(31mg，0.14mmol)和BINAP(85mg，0.14mmol)。在小瓶上抽真空，并用氩气回充顶部空间，进行5个循环。然后将混合物于90℃下加热过夜。将混合物冷却，用DCM稀释，过滤，浓缩。粗残余物通过在24g柱上，使用0至10％MeOH/DCM洗脱，进行快速色谱法纯化，得到4-[6-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(282mg，73.7％)。LCMS:C28H38N10O3要求562，实测值：m/z＝563[M+H]+。
实施例44：4-[6-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌 啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)
哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向4-[6-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.50mmol)和碳酸铯(162mg，0.50mmol)的MeOH(6.00mL)和DMSO(3.00mL)混合物中加入1mL 35％过氧化氢。5小时后，加入3mL乙腈。5分钟后，混合物变热。将混合物转移至装有乙酸乙酯的分液漏斗中，用水洗3次。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗残余物在24g快速柱上纯化，用0至20％MeOH/乙酸乙酯进行洗脱，得到4-[6-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(191mg，66.1％)。LCMS:C28H40N10O4要求580，实测值：m/z＝581[M+H]+。
实施例45：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[5-(哌嗪- 1-基)哌啶-2-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺
向4-[6-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)哌啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)中加入4M氯化氢溶液的二氧六环溶液(1.00mL，0.15g，4.00mmol)和DCM(1.00mL)。20分钟后，将混合物浓缩，得到5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[5-(哌嗪-1-基)哌啶-2-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(33mg，100％)。LCMS:C23H32N10O2要求480，实测值：m/z＝481[M+H]+。
实施例46：2-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡 嗪-2-基}氨
基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
将3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(299mg、0.93mmol)、2-氨基-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(222mg，0.93mmol)和碳酸铯(1.21g，3.73mmol)与二氧六环(6.00mL)一起装入小瓶。在小瓶上抽真空，直至混合物冒泡，然后向顶部空间充入氩气，进行5个循环。加入BINAP(116mg，0.19mmol)和醋酸钯(II)(42mg，0.19mmol)。在小瓶上抽真空，直至混合物冒泡，然后用氩气回充顶部空间，进行5个循环。混合物于90℃下加热过夜。将混合物用DCM稀释，过滤。将所得溶液浓缩，残余物通过在40g柱上，使用0至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱，进行快速色谱法纯化，得到2-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(0.285g，58.5％)。LCMS:C25H34N10O3要求522，实测值：m/z＝523[M+H]+。
实施例47：2-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基]吡嗪-2-基}氨基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
向2-({3-氰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(285mg，0.55mmol)的MeOH(6.00mL)和DMSO(3.00mL)混合物中加入碳酸铯(178mg，0.55mmol)，然后加入35％过氧化氢(0.10mL，0.04g，1.09mmol)。40分钟后，反应用3mL乙腈淬灭。将混合物与乙酸乙酯一起转移至分液漏斗中，用水洗两次。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(0.295g，100％)。LCMS:C25H36N10O4要求540，实测值：m/z＝541[M+H]+。
实施例48：5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{4H,5H,6H, 7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基}吡嗪-2-甲酰胺的合成
将2-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)-4H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(24mg，0.04mmol)于DCM(1.00mL)和TFA(1.00mL)中搅拌20分钟。浓缩混合物，得到5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基氨基}吡嗪-2-甲酰胺(0.020g，100％)。LCMS:C20H28N10O2要求440，实测值：m/z＝441[M+H]+。
实施例49：5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)-3-((4-(八氢-2, 7-萘啶-2(1H)-基)苯基)
氨基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：在氩气下，将Pd(OAc)2(105mg，0.47mmol)加至脱气的含有碳酸铯(1523.56mg，4.68mmol)、7-(4-氨基苯基)-八氢-2,7-萘啶-2-甲酸叔丁酯(517mg，1.56mmol)、BINAP(291mg，0.47mmol)和3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(500mg，1.56mmol)的二氧六环(10.00mL)溶液中。然后将混合物在100℃下搅拌16h。然后向混合物中加入水和乙酸乙酯，使其分层，经硫酸钠干燥，浓缩。然后所得残余物经反相制备型HPLC(Waters 5mM CSH C18色谱柱，50x50 mm)纯化，用含乙腈的水溶液(含0.1％TFA)的溶剂，在9分钟内使用10-95％的梯度进行洗脱。合并所需的级分，浓缩，得到产物。将所得物料溶于含一粒NaOH球粒的MeOH/DMSO溶液(2mL)10：1中。2分钟后，加入30％过氧化氢水溶液(0.5mL)，将反应在室温下继续搅拌1h。反应通过加入ACN淬灭。浓缩后，然后将粗制反应混合物通过反相制备型HPLC(Waters 5mM CSH C18色谱柱，50x50 mm)纯化，用含乙腈的水溶液(含0.1％TFA)的溶剂，在9分钟内使用10-95％的梯度进行洗脱。合并所需的级分，浓缩，得到产物。LCMS C25H34N6O3要求633，实测值：m/z＝634[M+H]+。
步骤2：将7-[4-({3-氨基甲酰基-6-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-基}氨基)苯基]-八氢-2,7-萘啶-2-甲酸叔丁酯(240mg，0.38mmol)溶于1/1DCM/TFA溶液(2mL)，并于室温下搅拌1h。然后将反应液浓缩。所得物料无需进一步纯化即可用于下一步骤。
实施例50A：(R)-3-((6-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)氨基)-5- (3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
其中XX和YA各自独立地为CH或N。
步骤1：将2-氯-5-硝基吡啶(1当量；YA是N，和XX是CH)和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1当量)合并在DMF：DIEA溶液(10：1的比例，0.1M)中。将反应混合物于70℃下搅拌16h，然后冷却至室温。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，使其分层，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤。将所得溶液浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到9-(5-硝基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(90％)。LCMS C19H28N4O4要求：376.5，实测值：m/z＝377.4[M+H]+。
步骤2：将步骤1中提纯的物料溶于乙醇和水(10：1)。加入氯化铵(3.5当量)和铁(3当量)，然后剧烈搅拌并加热至90℃保持9h。然后将反应液在仍热的情况下用硅藻土过滤，硅藻土进一步用乙酸乙酯洗。将所得溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，并用乙酸乙酯再萃取。合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到9-(5-氨基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(85％)。LCMS C19H30N4O2要求：346.5，实测值：m/z＝347.4[M+H]+。
步骤3：将Pd(OAc)2(73mg)加至脱气的含有碳酸铯(1.78g)、9-(5-氨基吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.134g)、BINAP(200mg)和3-氯-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲腈(700mg)的二氧六环(10.00mL)溶液中。然后将混合物于100℃下搅拌4小时。过滤混合物，并通过MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-9-(5-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(800mg)。LCMSC33H46N10O3要求：630，实测值：m/z＝631[M+H]+。
步骤4：将起始物料溶于甲醇/DMSO，然后加入3粒NaOH颗粒(固体)。将反应搅拌1分钟，然后加入5mL 30％过氧化氢水溶液。将反应搅拌1小时。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，使其分层。分离有机层，依次用水和盐水洗。混合物通过MPLC(0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，得到(R)-9-(5-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(750mg，91％)。LCMS C33H48N10O4要求：648，实测值：m/z＝649[M+H]+。
步骤5：将TFA(2mL)、CH2Cl2(15mL)和(R)-9-(5-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)吡啶-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(750mg)于室温下搅拌1h。除去挥发物，并将物料直接进行下一步。LCMSC28H40N10O2要求：548，实测值：m/z＝549[M+H]+。
实施例50B：(R)-3-((5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-5- (3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
使用实施例50A所示方法来合成标题化合物，但采用5-氯-2-硝基吡啶(其中YA是CH，和XX是N)代替2-氯-5-硝基吡啶。LCMS C28H40N10O2要求：548，实测值：m/z＝549[M+H]+。
实施例51：3-((4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-((R)-3- (3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1-5：将对氟硝基苯(1当量)和胺(1当量)合并在DMF中，然后加入碳酸钾(2当量)。反应混合物于90℃下搅拌3h，然后冷却至室温。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，使其分层，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤。将所得粗物料溶于乙醇和水(10：1)。加入氯化铵(3.5当量)和铁(3当量)，然后剧烈搅拌并加热至90℃保持5h。然后将反应液用硅藻土过滤，并将硅藻土进一步用乙酸乙酯洗。将所得溶液在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层，用乙酸乙酯再萃取。合并的有机层用盐水洗，经硫酸镁干燥，浓缩，得到5-(4-氨基苯基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(2步收率为37％)。LCMS C17H25N3O2要求：303.4，实测值：m/z＝304.3[M+H]+。采用与5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺类似的方式进行制备，将5-(4-氨基苯基)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯转化为3-((4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-5-((R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。
实施例52：3-[(4-{1-[(1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2, 4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基- 2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
向5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(60mg，0.13mmol)的DCE(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.5mmol)、1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-甲醛(55mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)。90分钟后，加入水，将混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后残余物通过制备型TLC纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到3-[(4-{1-[(1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(0.034g，29％)。
实施例53：3-[(4-{1-[(1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2, 4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(2-氧代 吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
向5-[(3R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}吡嗪-2-甲酰胺(16.2mg，0.04mmol)的DCE(1.00mL)混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.06mL，0.42mmol)。然后加入1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-甲醛(12.9mg，0.04mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.10mmol)。90分钟后，加入水，将混合物用DCM萃取两次。合并的有机层经制备型TLC纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到3-[(4-{1-[(1-{4-[1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基-5-氧代-1,2,4-三唑-3-基]苯基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯基)氨基]-5-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(0.0094g，31％)。
实施例54：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-{[4-(4-{[4-甲基-3-氧代-6-(1,3- 噻唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮的合成
向1-甲基-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}-5-(1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-酮(24mg，0.065mmol)和1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-甲醛(24mg，0.065mmol)的1,2-二氯乙烷(1.0mL)混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.20mmol)。30分钟后，加入另外批次的1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-甲醛(24mg，0.065mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(41mg，0.20mmol)。再过30分钟后，加入水，将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层浓缩，然后残余物通过制备型TLC纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-{[4-(4-{[4-甲基-3-氧代-6-(1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-基]氨基}苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(0.017g，35％)。
实施例55：(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑 烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈的合成
步骤1.将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、苯胺化合物、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。加热至90℃，然后在此温度下保持3小时，得到深色反应混合物，通过LCMS进行监测。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，然后用乙酸乙酯/甲醇洗。将粗物料加载到硅胶上并进行色谱分离(硅胶，0-10％甲醇的DCM溶液)，得到所需的中间体化合物，收率为52％。得到(R)-(3-(4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS C28H38N8O4要求：550，实测值：m/z＝551.7[M+H]+。
步骤2.将得自步骤1的中间体溶于DCM：TFA(5：1的比例，0.2M)，将反应搅拌4h。反应混合物通过旋转蒸发仪浓缩，然后残余物进行色谱分离(0-20％甲醇的DCM溶液)，得到所需的胺，收率为92％。得到(R)-3-((4-(3-氨基丙氧基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈。LCMS C23H30N8O2要求：450.6，实测值：m/z＝451.6[M+H]+。
实施例56：(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1- 基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸的合成
步骤1.将(R)-3-氯-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈、苯胺化合物、Pd(OAc)2(0.15当量)、BINAP(0.15当量)和碳酸铯(2当量)装入微波管中，然后加入二氧六环(0.25M)。向其中通入氮气鼓泡30秒，然后加盖盖紧。加热至90℃，然后在此温度下保持3小时，得到深色反应混合物，通过LCMS进行监测。然后将反应冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯/甲醇洗。将粗物料加载到硅胶上并进行色谱分离(硅胶，0-10％甲醇的DCM溶液)，得到所需的中间体化合物，收率为74％。得到(R)-4-((3-氰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。LCMS C22H25N7O3要求：435.5，实测值：m/z＝436.6[M+H]+。
步骤2.然后将所得物料溶于甲醇/DMSO(10：1)，并加入NaOH球粒。将反应搅拌5分钟，然后加入35％过氧化物溶液(每mmol反应物2mL溶液)。将反应混合物搅拌3小时，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥。色谱法分离(0-10％甲醇的DCM溶液)得到所需产物，收率为48％。得到(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸甲酯。LCMS C22H27N7O4要求：453.5，实测值：m/z＝454.6[M+H]+。
步骤3.将起始物料溶于THF(0.1M)，然后加入2N LiOH(水溶液，25体积％的THF溶液)。将反应在80℃下搅拌4小时。然后将反应液倒入装有乙酸乙酯/2NHCl的分液漏斗中。分离有机层，将水层进一步用二氯甲烷/甲醇(10％)萃取。两个有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后通过旋转蒸发仪浓缩，得到88％的所需羧酸，其无需进一步纯化。得到(R)-4-((3-氨基甲酰基-6-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苯甲酸。LCMSC21H25N7O4要求：439.5，实测值：m/z＝440.6[M+H]+。
实施例57：环连接的一般策略
在典型方法中，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(～1当量)与含有环氮原子的环状化合物(1当量)的极性非质子溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、DMF或DMSO)中加入有机碱(例如N,N-二异丙基乙胺)(～3当量)。所得混合物在约50℃至约120℃(例如90℃)的温度下加热约2小时至约24小时(例如16小时)。混合物用有机溶剂(例如乙酸乙酯)稀释，然后用水洗。将有机层1)使用简单的方法干燥，例如用盐水洗并倒入无水Na2SO4，然后2)真空浓缩，得到粗产物，其可采用诸如结晶或快速色谱法进一步纯化。
实施例57A：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮 的合成
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚-1,3-二酮(500mg，1.81mmol)和4-哌啶酮盐酸盐(245mg，1.81mmol)的3mLNMP混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(703mg，5.43mmol)。混合物于90℃下加热16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用2份水洗。有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物经快速色谱法(用10％至100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(131mg，20.4％)。LCMS:C18H17N3O5要求355，实测值：m/z＝356[M+H]+。
实施例58：3-{[4-(1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基] 哌啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌 啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
根据一般方法2，由3-{[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(55.0mg，0.12mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-氧代哌啶-1-基)异吲哚-1,3-二酮(43.4mg，0.12mmol)作为起始物料，得到3-{[4-(1-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮杂环丁啶-3-基)苯基]氨基}-5-[(3R)-3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(9.50mg，9.9％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.08(s,1H),7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.37–7.29(m,2H),7.30–7.23(m,3H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.40(d,J＝12.6Hz,1H),4.30(d,J＝13.6Hz,1H),3.88(dt,J＝13.5,4.5Hz,2H),3.67–3.49(m,4H),3.41–3.22(m,2H),3.16(ddd,J＝13.0,9.8,3.1Hz,2H),3.10–2.83(m,5H),2.72(s,3H),2.65–2.53(m,2H),2.42–2.33(m,1H),2.08–1.96(m,1H),1.86–1.71(m,6H),1.60–1.50(m,1H),1.33–1.22(m,3H)。LCMS:
C41H47N11O6要求789，实测值：m/z＝790[M+H]+。
实施例59：(R)-3-((4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲 基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合成
采用与(R)-3-((4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺类似的方式，由2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(参见实施例6)作为起始物料，制得(R)-3-((4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)-5-(3-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺。LCMS:C28H39N9O2要求519，实测值：m/z＝520[M+H]+。
实施例60：5-吗啉基-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺的合成
步骤1：3-氯-5-吗啉基-吡嗪-2-甲腈
在室温下，向吗啉(2.65mL，30.4mmol)和3,5-二氯吡嗪-2-甲腈1(6.2g，35.5mmol)的无水DMF(40.0mL)溶液中加入DIPEA(6.4mL，36.5mmol)。反应溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(3×20mL)洗，经干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(5.7g，83％)为固体。MS(ESI)[M+H]+225.1。
步骤2：4-[4-[(3-氰基-6-吗啉基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-吗啉基-吡嗪-2-甲腈(4.06g，18.1mmol)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，18.1mmol)、外消旋-BINAP(1.13g，1.81mmol)和Cs2CO3(17.7g，54.3mmol)的无水二氧六环(60.0mL)混合物脱气，并用N2回充持续10分钟。然后加入Pd(OAc)2(406mg，1.81mmol)，所得混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，悬浮液在硅藻土上过滤，并用DCM(100mL)洗。滤液减压浓缩。将所得物料悬浮于MeOH(50mL)，并超声处理2分钟。将所得固体过滤，干燥，得到标题化合物(7.1g，85％)为固体。MS(ESI)[M-Boc+H]+365.3。
步骤3：4-[4-[(3-氨基甲酰基-6-吗啉基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔 丁酯
在室温下，向4-[4-[(3-氰基-6-吗啉基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.1g，15.3mmol)的MeOH(100.0mL)和DMSO(10.0mL)溶液中加入NaOH(4M的水溶液，7.64mL，30.6mmol)，然后加入H2O2(30％水溶液，6.93mL，61.1mmol)。反应混合物搅拌3.5小时。将混合物用乙腈(10mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×30mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为固体(6.51g，88％)。MS(ESI)[M-H]-481.4。
步骤4：5-吗啉基-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下，向4-[4-[(3-氨基甲酰基-6-吗啉基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.51g，13.5mmol)的无水DCM(20.0mL)溶液中加入HCl(35.0mL，140mmol，4M的二氧六环溶液)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤所得固体，用乙腈(100mL)和DCM(100mL)洗，然后减压干燥，得到标题化合物(5.6g，99％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),9.13–8.93(m,2H),7.91–7.71(m,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.49–7.29(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,2H),3.76–
3.69(m,4H),3.67–3.61(m,4H),3.33(d,J＝12.7Hz,2H),3.02–2.90(m,2H),2.84–2.73(m,1H),1.94–
1.81(m,4H)。MS(ESI)[M+H]+383.2。
实施例61：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺
步骤1：3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲腈
在室温下，向1-甲基哌嗪(3.3mL，30.0mmol)和3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(6.1g，34.9mmol)的无水DMF(40mL)溶液中加入DIPEA(6.26mL，35.9mmol)，反应混合物于室温下搅拌4小时。将混合物用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(3×20mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(4.1g，58％)为固体。MS(ESI)[M+H]+238.1。
步骤2：4-[4-[[3-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡嗪-2-甲腈(4.1g，17.2mmol)、1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(5.0g，18.1mmol)、外消旋BINAP(1.13g，1.81mmol)和Cs2CO3(17.7g，54.3mmol)的无水二氧六环(60.0mL)混合物脱气，并用N2回充持续10分钟。然后加入Pd(OAc)2(406mg，1.81mmol)，所得混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，悬浮液在硅藻土上过滤，并用DCM(100mL)洗。滤液减压浓缩。将所得物料悬浮于MeOH(50mL)，并超声处理2分钟。将所得固体过滤，减压干燥，得到标题化合物(6.68g，77％)为固体。MS(ESI)[M-Boc+2H]+378.3。
步骤3：4-[4-[[3-氨基甲酰基-6-(4-甲基-4-氧负离子基-哌嗪-4-铵离子-1-基) 吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-[4-[[3-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.80g，14.2mmol)的MeOH(100.0mL)和DMSO(10.0mL)悬浮液中加入NaOH水溶液(4M水溶液，7.1mL，28.5mmol)，然后在室温下加入H2O2(30％水溶液，6.5mL，57.3mmol)。反应混合物搅拌3.5小时。将混合物用冷水(50mL)稀释。过滤所得固体，然后用水(50mL)和冷的MeOH(40mL)洗，得到标题化合物(7.10g，98％)为固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),7.82–7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.41–7.31(m,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),4.13–3.98(m,2H),3.73–3.58(m,4H),2.90–2.71(m,2H),2.69–2.57(m,1H),2.46–2.35(m,4H),2.22(s,3H),1.79–1.67(m,2H),1.52–1.43(m,2H),1.42(s,9H)。MS(ESI)[M-H]+510.5。
步骤4：4-[4-[[3-氨基甲酰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-[4-[[3-氨基甲酰基-6-(4-甲基-4-氧负离子基-哌嗪-4-铵离子-1-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，8.80mmol)的无水DMF(50.0mL)溶液中加入三甲基膦(44.0mL，44.0mmol，1.0M的THF溶液)，将所得混合物在80℃下加热4小时。混合物用EtOAc(100mL)和水(200mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(2.20g，51％)为固体。MS(ESI)[M-H]-494.5。
步骤5：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下，向4-[4-[[3-氨基甲酰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.60g，5.25mmol)的无水DCM(40.0mL)溶液中加入HCl(15.0mL，60.0mmol，4.0M的二氧六环溶液)，将所得悬浮液于rt下搅拌1h。过滤所得固体，用DCM(100mL)洗，减压干燥，得到标题化合物(2.35g，96％)，为橙黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.55–11.40(m,1H),11.38(s,1H),9.21–8.99(m,2H),7.96–7.85(m,1H),7.78(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.51–7.42(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),4.49(d,J＝14.3Hz,2H),3.55–3.44(m,4H),3.39–3.29(m,2H),3.20–3.06(m,2H),3.04–2.90(m,2H),2.85–2.72(m,4H),1.97–1.79(m,4H)。MS(ESI)[M+H]+396.3。
实施例62：5-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺 的合成
步骤1：1-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
在室温下，向3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(6.96g，40.0mmol)的无水1,4-二氧六环(60.0mL)溶液中加入哌啶-4-甲酸乙酯(6.8mL，44mmol)，然后加入DIPEA(14.0mL，80mmol)，反应混合物于室温下搅拌1h。减压蒸发挥发物。将所得物料通过硅胶上的柱色谱法(干载，220g)纯化，使用0-40％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(11.8g，90％)为油状物。MS(ESI)[M+H]+295.2。
步骤2：4-[4-[[3-氰基-6-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌 啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.95g，36.0mmol)、Pd2DBA3(1.65g，1.80mmol)、外消旋BINAP(2.24g，3.60mmol)和Cs2CO3(29.3g，90.0mmol)的混合物中加入1-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(11.8g，36.0mmol)的无水1,4-二氧六环(120.0mL)脱气溶液。将所得混合物进一步用N2鼓泡10分钟，然后在90℃下搅拌1.5小时，并在60℃下进一步搅拌72小时。将混合物冷却至室温，将悬浮液过滤，用EtOAc洗。减压浓缩滤液，残余物用MeOH(50mL)稀释。过滤所得悬浮液，将收集的固体用MeOH(20mL)洗，得到标题化合物(9.1g)。滤液减压浓缩，然后用MeOH(25mL)稀释。过滤所得悬浮液，将收集的固体用MeOH(10mL)洗，得到标题化合物(2.7g)。滤液减压浓缩，将所得物料通过硅胶上的柱色谱法纯化(干载，120g)，使用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到粗制的标题化合物。将所得物料用MeOH(20mL)稀释。将所得悬浮液过滤，收集的固体用MeOH(10mL)洗，得到标题化合物(2.9g，总计14.7g，76％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),4.27–4.16(m,2H),4.12–4.01(m,4H),3.17–3.08(m,2H),2.86–2.58(m,4H),1.95–1.84(m,2H),1.78–1.70(m,2H),1.60–1.38(m,13H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)[M-Boc+2H]+435.4。
步骤3：4-[4-[[3-氰基-6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶- 1-甲酸叔丁酯
于0℃下，向4-[4-[[3-氰基-6-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.95g，13.0mmol)的无水THF(65mL)溶液中加入LiBH4(2.0M的THF溶液，13.0mL，26mmol)，所得混合物在室温下搅拌60h。将混合物用EtOAc(65mL)和饱和NH4Cl(20mL)以及水(50mL)稀释[注意：警告：析氢]。分离各层，将水相用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。将所得物料通过硅胶上的柱色谱法纯化(干载，120g)，使用0-65％EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(3.4g，53％)为固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),7.83(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,2H),4.48(t,J＝5.3Hz,1H),4.34(d,J＝13.2Hz,2H),4.12–4.01(m,2H),3.26(t,J＝5.7Hz,2H),2.94(t,J＝12.5Hz,2H),2.78(s,2H),2.63(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),1.77–1.65(m,5H),1.51–1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.11(qd,J＝12.0,11.2,3.4Hz,2H)。MS(ESI)[M-Boc+2H]+393.3。
步骤4：4-[4-[[3-氨基甲酰基-6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]吡嗪-2-基]氨基]苯基] 哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向4-[4-[[3-氰基-6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.40g，6.90mmol)的MeOH(50.0mL)和DMSO(5.0mL)溶液中加入KOH(426mg，7.59mmol)，然后加入30％H2O2水溶液(0.85mL，8.3mmol)。所得混合物在室温下搅拌4h，然后冷却至0℃。逐滴加入MeCN(2.0mL)，然后将所得混合物减压浓缩。残余物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。分离各层，水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(2.84g，81％)为固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),7.73(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),4.49(t,J＝5.4Hz,1H),4.40(d,J＝13.1Hz,2H),4.11–4.01(m,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.98(td,J＝13.0,2.6Hz,2H),2.90–2.67(m,2H),2.62(tt,J＝11.7,3.3Hz,1H),1.80–1.66(m,5H),1.51–1.43(m,2H),1.41(s,9H),1.20–1.12(m,2H)。MS(ESI)[M-H]-509.5。
步骤5：5-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]-3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-甲酰胺；盐 酸盐
在室温下，向4-[4-[[3-[氨基甲酰基-6-[4-(羟甲基)-1-哌啶基]吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.84g，5.56mmol)的无水1,4-二氧六环(30mL)溶液中加入HCl(4M的二氧六环溶液，11mL，44mmol)，所得混合物在室温下搅拌1h。加入另外的HCl(4M的二氧六环溶液，11mL，44mmol)，将所得混合物在室温下搅拌4h。所得悬浮液用Et2O(100mL)稀释。过滤所得固体，然后用MeCN(25mL)、DCM(25mL)和Et2O(25mL)洗。将固体悬浮于MeOH(50mL)中，搅拌30分钟，然后加入Et2O(100mL)。将所得悬浮液过滤，固体用Et2O(25mL)洗，减压干燥，得到标题化合物(2.19g，78％)为亮黄色固体。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.23–9.13(m,1H),9.13–9.02(m,1H),7.67(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(s,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),4.40(d,J＝13.2Hz,2H),3.32(d,J＝12.5Hz,2H),3.27(d,J＝6.1Hz,2H),3.03–2.91(m,4H),2.84–2.73(m,1H),1.93–1.82(m,4H),1.79–1.65(m,3H),1.23–1.11(m,2H)。*未观察到-OH信号。MS(ESI)[M+H]+411.3。
实施例63：1-[5-氨基甲酰基-6-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸 的合成
步骤1：1-[6-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯胺基]-5-氨基甲酰基-吡嗪-2- 基]哌啶-4-羧酸
在室温下，向4-[4-[[3-氰基-6-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)吡嗪-2-基]氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的MeOH(75.0mL)和DMSO(5.0mL)溶液中加入KOH(1.41g，25.1mmol)，然后加入30％H2O2水溶液(1.3mL，13mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，然后再加入KOH(512mg，9.13mmol)和30％H2O2水溶液(0.70mL，6.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物冷却至0℃，逐滴加入MeCN(2.0mL)。减压蒸发挥发物，残余物用水(50mL)稀释。然后加入2MNaHSO4水溶液(50mL)，将所得悬浮液过滤。收集的固体用水(3×50mL)洗，减压干燥，得到标题化合物(5.56g，93％)为固体。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),11.29(s,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.27(d,J＝13.7Hz,2H),4.06(d,J＝9.8Hz,2H),3.16(t,J＝10.9Hz,2H),2.79(s,2H),2.68–2.56(m,2H),2.01–1.88(m,2H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI)[M-H]-523.5。
步骤2：1-[5-氨基甲酰基-6-[4-(4-哌啶基)苯胺基]吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸盐酸 盐
在室温下，向1-[6-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯胺基]-5-氨基甲酰基-吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸(5.56g，10.6mmol)的无水1,4-二氧六环(50.0mL)溶液中加入HCl(4M的二氧六环溶液，21mL，84mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1h。加入另外的HCl(4M的二氧六环溶液，21mL，84mmol)，将所得混合物在室温下进一步搅拌4h。所得悬浮液用Et2O(100mL)稀释。过滤所得固体，并用MeCN(50mL)、DCM(50mL)和Et2O(50mL)洗。将固体悬浮在MeOH(100mL)中，搅拌30分钟，然后加入Et2O(100mL)。将所得悬浮液过滤，固体用Et2O(50mL)洗，然后减压干燥，得到标题化合物(5.17g，99％)为亮黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),9.19–9.09(m,1H),9.00(d,J＝10.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),3.32(d,J＝12.5Hz,2H),3.21–3.12(m,2H),3.02–2.90(m,2H),2.84–2.74(m,1H),2.65–2.56(m,1H),1.99–1.78(m,6H),1.64–1.53(m,2H)。*未观察到-COOH信号。MS(ESI)[M+H]+425.3。
实施例64：3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的合 成
步骤1：3-氯-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲腈
在室温下，向吡咯烷(1.52mL，18.2mmol)和3,5-二氯吡嗪-2-甲腈(3.17g，18.2mmol)的无水DMF(20.0mL)溶液中加入DIPEA(3.81mL，21.9mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时。混合物用水(100mL)稀释，并通过过滤收集所得固体，然后减压干燥，得到标题化合物(3.3g，87％)为固体。MS(ESI)[M+H]+209.1。
步骤2：4-[4-[(3-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-氯-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲腈(3.40g，16.3mmol)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，16.3mmol)、外消旋BINAP(1.13g，1.81mmol)和Cs2CO3(15.9g，48.9mmol)的无水二氧六环(60.0mL)混合物脱气，并用N2回充持续10分钟。然后加入Pd(OAc)2(406mg，1.81mmol)，所得混合物在80℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，将悬浮液在硅藻土上过滤，并用DCM(100mL)洗。滤液减压浓缩。将所得物料悬浮于MeOH(50mL)中，并超声处理2分钟。过滤所得固体，减压干燥，得到标题化合物(4.80g，66％)为固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),4.13–3.96(m,2H),3.52–3.42(m,4H),2.88–2.70(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.01–1.84(m,4H),1.79–1.68(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI)[M-Boc+2H]+349.3。
步骤3：4-[4-[(3-氨基甲酰基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯
在室温下，向4-[4-[(3-氰基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.80g，10.7mmol)的MeOH(100.0mL)和DMSO(10.0mL)溶液中加入NaOH(4M的水溶液，5.35mL，21.4mmol)，然后加入H2O2(30％水溶液，4.85mL，42.8mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后加入水(100mL)。过滤所得固体，减压干燥，得到标题化合物(4.70g，94％)为固体。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),7.75–7.71(m,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.31–7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),4.15–4.01(m,2H),3.59–3.49(m,4H),2.95–2.70(m,2H),2.67–2.59(m,1H),2.04–1.93(m,4H),1.79–
1.72(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.42(s,9H)。
步骤4：3-[4-(4-哌啶基)苯胺基]-5-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下，向4-[4-[(3-氨基甲酰基-6-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.80g，10.3mmol)的DCM(75mL)和MeOH(25mL)溶液中加入HCl(20.0mL，80.0mmol，4.0M的二氧六环溶液)，所得混合物在室温下搅拌2h。将悬浮液过滤，用DCM洗，然后减压干燥，得到标题化合物(3.78g，91％)为橙黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),8.97–8.76(m,2H),7.82–7.59(m,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(s,1H),7.33–7.19(m,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),3.56–3.47(m,4H),3.38–3.30(m,2H),3.03–2.90(m,2H),2.83–2.73(m,1H),2.03–1.96(m,4H),1.92–1.77(m,4H)。MS(ESI)[M+H]+367.2。
实施例65：(S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐[中间体1]的合 成
步骤1：N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺(25.0g，125mmol)和BOC酸酐(32.7g，150mmol)的DCM(250mL)溶液中加入TEA(34.8mL，250mmol)。反应混合物于0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌18小时。混合物用水(250mL)稀释，分离各层。水层用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得固体用己烷(400mL)研磨，过滤，并用己烷(500mL)洗，得到标题化合物为固体(34.5g，92％)。MS(ESI)[M-tBu]+244.0,246.0。
步骤2：N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15.0g，50.0mmol)、乙酸钾(9.81g，100mmol)和Pd(OAc)2(112mg，0.50mmol)的DMA(100mL)溶液中加入4-甲基噻唑(9.10mL，100mmol)。将混合物用氮气排气净化并置于真空下(3个循环)，然后在120℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水(250mL)稀释。过滤所得固体，并用水(500mL)洗。固体在65℃的真空烘箱中干燥18小时，得到标题化合物(15.6g，98％)。MS(ESI)[M+H]+319.2。
步骤3：(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐[中间体1]
于0℃下，向N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(17.4g，54.6mmol)的DCM(200mL)溶液中加入HCl(4M的二氧六环溶液，200mL，800mmol)，将混合物加热至室温，搅拌3小时。混合物用乙醚(50mL)稀释，将所得固体过滤。固体用乙醚(500mL)洗，干燥，得到标题化合物(15.0g，定量)为固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.69(br s,3H),7.67–7.62(m,2H),7.58–7.53(m,2H),4.44(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)[M+H]+202.2。
实施例66：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苯基)
乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐[中间体2]的合成
步骤1：(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
在0℃、氮气下，向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(10.0g，76.3mmol)的MeOH(300mL)溶液中加入SOCl2(10.0mL，137mmol)。所得混合物加热至室温并搅拌18小时。减压蒸发挥发物，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基 吡咯烷-2-甲酸甲酯
在室温下，向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的DCM(250mL)溶液中，依次加入(2R)-2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-3,3-二甲基丁酸(18.7g，80.9mmol)和HATU(43.5g，114mmol)。将混合物冷却至0℃，然后在15分钟内缓慢加入DIEA(65mL，380mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌20小时。混合物用5％柠檬酸(400mL)和DCM(200mL)稀释，分离各层。水层用DCM(300mL)萃取。合并的有机层用1MNaOH(2×200mL)和盐水(200mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)[M-BOC]+259.3。
步骤3：(2S,4R)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基 吡咯烷-2-羧酸
在室温下，向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(27.4g，76.4mmol)的MeOH(372mL)和THF(372mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(7.40g，176mmol)，混合物在室温下搅拌48h。减压蒸发挥发物。残余物用1MNaOH(300mL)稀释，然后用乙醚(250mL)洗。将水层酸化至pH 4，并用EtOAc(2×300mL)萃取。然后将pH调节至1，混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为泡沫状物(31g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)[M-tBu]+289.1。
步骤4：N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基] 乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(2S,4R)-1-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(27.3g，79.2mmol)、(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐(20.2g，79.2mmol)和HATU(45.2g，119mmol)的DCM(775mL)混合物中缓慢加入DIEA(68.0mL，396mmol)，将混合物搅拌20小时。然后混合物用5％柠檬酸(500mL)稀释，分离各层。有机层用1MNaOH(2×300mL)和盐水(300mL)洗，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将所得固体溶于少量MeOH中，然后加入水直至观察到沉淀。过滤所得固体，用乙醚(400mL)洗，然后在60℃的真空烘箱中干燥，得到标题化合物为固体(34g，79％)。MS(ESI)[M+H]+545.3。
步骤5：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4- (4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃下，向N-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(34.0g，62.0mmol)的DCM(200mL)溶液加入HCl溶液(4M的二氧六环溶液，200mL，800mmol)，将所得混合物加热至室温，并搅拌15分钟。混合物用MeOH(150mL)稀释，将混合物搅拌30分钟。减压蒸发挥发物，并与PhMe(2×100mL)共蒸发，得到标题化合物为固体(30.6g，92％，包含9wt％的PhMe)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(d,J＝4.3Hz,3H),7.47–7.43(m,2H),7.42–7.37(m,2H),4.93(p,J＝7.0Hz,1H),4.55(t,J＝8.4Hz,1H),4.33(br s,1H),3.91(q,J＝5.7Hz,1H),3.73(d,J＝10.6Hz,1H),3.50(dd,J＝10.9,3.9Hz,1H),2.70(s,1H),2.47(s,3H),2.12(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H),1.81–1.72(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.03(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+445.2。
实施例67：3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧 基)丙酸的合成
向3-(2-羧基乙氧基)丙酸(1.5g，9.4mmol)和HATU(2.6g，6.9mmol)的DCM(30mL)溶液中缓慢加入DIEA(5.3mL，31mmol)，溶液在室温下搅拌5分钟。向混合物中加入中间体2(3.0g，6.2mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。混合物用1MNaOH(5.0mL)稀释，并搅拌5分钟。然后混合物用5％柠檬酸酸化至pH 5。分离各层，水层用EtOAc(7×50mL)和DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将所得物料通过C18反相色谱法纯化，使用10-30％的MeCN和水(含0.1％甲酸铵/甲酸)梯度洗脱，得到3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸为固体(1.28g，35％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.47–7.41(m,2H),7.39(s,2H),4.92(p,J＝7.0Hz,1H),4.53(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.65–3.49(m,6H),2.46(s,3H),2.37(t,J＝6.7Hz,2H),2.39–2.31(m,1H),2.05–1.99(m,1H),1.80(ddd,J＝12.9,8.4,4.7Hz,1H),1.37(t,J＝8.2Hz,3H),0.94(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+589.3。
实施例68：3-[2-[2-[2-[2-[3-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4- 甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-3-氧 代-丙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸的合成
向3-[2-[2-[2-[2-(2-羧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙酸(2.0g，5.9mmol)和HATU(1.65g，4.34mmol)的DCM(20mL)溶液中缓慢加入DIEA(3.38mL，19.7mmol)，将所得溶液在室温下搅拌5分钟。向混合物中加入中间体2(1.9g，4.0mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。混合物用1MNaOH(10mL)稀释并搅拌5分钟。然后使用5％柠檬酸将混合物酸化至pH 5，分离各层。水层用EtOAc(7×50mL)和DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将所得物料通过C18反相色谱法纯化，使用10-30％的ACN和水(含0.1％甲酸铵/甲酸)梯度洗脱，得到(S)-21-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-22,22-二甲基-19-氧代-4,7,10,13,16-五氧杂-20-氮杂二十三烷酸为固体(1.38g，46％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,2H),4.98–
4.84(m,1H),4.53(d,J＝9.7Hz,1H),4.43(t,J＝7.7Hz,1H),4.30–4.26(m,1H),3.60(dd,J＝11.9,5.5Hz,6H),3.54–3.41(m,16H),2.57–2.53(m,1H),2.46(s,3H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),2.36–2.31(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+765.4。
实施例69：7-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-7-氧代-庚酸的合成
在0℃下，向中间体2(1.75g，3.64mmol)、庚二酸(874mg，5.46mmol)和HATU(1.94g，5.09mmol)的DCM(70.0mL)溶液中加入DIEA(3.11mL，18.2mmol)，将反应混合物搅拌2h。混合物用1MNaOH(50mL)稀释并搅拌1h。分离各层，有机层用1MNaOH(2×30mL)萃取。将合并的水层酸化至pH 5-6，并用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将所得物料通过C18反相色谱法进一步纯化，使用10-60％的MeCN和水(含0.1％的甲酸铵/甲酸)梯度洗脱，得到7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-7-氧代庚酸为固体(0.924g，43％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.40–7.36(m,2H),4.92(p,J＝7.0Hz,1H),4.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.1Hz,1H),4.30–4.26(m,1H),3.65–3.57(m,2H),3.46–3.33(m,1H),2.46(s,3H),2.28–2.20(m,1H),2.18(t,J＝7.4Hz,2H),2.15–2.06(m,1H),2.04–1.97(m,1H),1.80(ddd,J＝12.9,8.5,4.7Hz,1H),1.54–1.42(m,4H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.20(m,2H),0.94(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+587.3。
实施例70：9-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯 基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-9-氧代-壬酸
在0℃下，向中间体2(2.0g，4.2mmol)、壬二酸(1.2g，6.2mmol)和HATU(2.1g，5.4mmol)的DCM(20mL)和THF(20mL)溶液中加入DIEA(3.56mL，20.8mmol)，将反应混合物搅拌2h。混合物用1MNaOH(50mL)稀释并搅拌1h。将混合物酸化至pH 5，水层用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物料通过在C18上使用10-40％的MeCN和水(含0.1％甲酸铵/甲酸)进行反相色谱法纯化，得到9-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-9-氧代壬酸为固体(1.00g，39％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.47–7.42(m,2H),7.40–7.36(m,2H),5.10(br s,1H),4.97–4.88(m,1H),4.52(d,J＝9.3Hz,1H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.66–3.54(m,2H),2.46(s,3H),2.28–2.22(m,1H),2.19(t,J＝7.4Hz,2H),2.14–2.07(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.54–1.41(m,4H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.31–1.19(m,6H),0.94(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+615.7。
实施例71：11-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基) 苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]氨基]-11-氧代-十一烷酸
在0℃下，向中间体2(2.0g，4.2mmol)、十一烷二酸(1.4g，6.2mmol)和HATU(2.4g，6.2mmol)的DCM(20mL)和THF(20mL)溶液中加入DIEA(3.56mL，20.8mmol)，将反应混合物搅拌2h。混合物用1MNaOH(50mL)稀释并搅拌1h。将混合物酸化至pH 5，水层用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。所得物料通过C18反相色谱法纯化，使用10-40％的MeCN和水(含0.1％甲酸铵/甲酸)进行梯度洗脱，得到11-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-11-氧代十一烷酸为固体(832mg，31％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝9.4Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,2H),5.09(br s,1H),4.95–4.88(m,1H),4.52(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.31–4.25(m,1H),3.67–3.54(m,2H),2.46(s,3H),2.30–2.21(m,1H),2.19(t,J＝7.4Hz,2H),2.14–2.06(m,1H),2.04–1.98(m,1H),1.80(ddd,J＝12.9,8.4,4.6Hz,1H),1.54–1.42(m,4H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.30–1.18(m,10H),0.94(s,9H)。MS(ESI)[M+H]+643.4。
实施例72：3-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙 酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢化萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基) 氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸的制备
步骤1：3,3'-氧基二丙腈
在0℃下，向NaOH水溶液(3mL，40重量％)的搅拌溶液中滴加丙烯腈(17.5g，330mmol)。将溶液在30℃下搅拌16小时。反应毕，将反应混合物用100mLH2O稀释，并通过HCl(2N)中和至pH7。水溶液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机溶液经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到3,3'-氧基二丙腈(4.1g，粗品)为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ3.74(t,J＝6.3Hz,4H),2.65(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：3,3'-氧基二丙酸
将3,3'-氧基二丙腈(4.1g，33mmol)和浓HCl(38mL)的混合物在70℃下搅拌16h。冷却至室温后，将固体过滤，滤液真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(用30～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)进行纯化，得到3,3'-氧基二丙酸(3.2g，2步收率为12％)为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,2H),3.62–3.55(m,4H),2.42–2.40(m,4H)。
步骤3：(2S,4S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-((R)-1,2,3,4-四氢萘- 1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S,4S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(10g，22.2mmol)、(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(3.26g，22.2mmol)和DIEA(14.28g，111mmol)的DMF(100mL)溶液中加入HATU(9.26g，24.4mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。通过加入200mLH2O淬灭反应，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(2S,4S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.0g，93％)为白色固体。MS(ESI)计算值(C35H39N3O5)[M+H]+,582.3；实测值582.0。
步骤4：(9H-芴-9-基)甲基((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰 基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯TFA盐
在室温下，向(2S,4S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-2-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12g，26.54mmol)的DCM(120mL)搅拌溶液中加入TFA(40mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到(9H-芴-9-基)甲基((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯TFA盐(13g，粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C30H31N3O3)[M+H]+,482.2；实测值482.0。
步骤5：9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环 己基乙酰
基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯
向(9H-芴-9-基)甲基(3S,5S)-5-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯TFA盐(13g，27.0mmol)、DIEA(17.44g，135mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(6.95g，27.0mmol)的DMF(150mL)搅拌溶液中加入HATU(12.33g，32.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。通过加入200mLH2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(5.2g，27％)为无色油状物。MS(ESI)计算值(C43H52N4O6)[M+H]+,721.4；实测值721.0。
步骤6：(9H-芴-9-基)甲基(3S,5S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-((R)-1, 2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯TFA盐
向9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(5.2g，7.22mmol)的DCM(90mL)搅拌溶液中加入TFA(30mL)。将溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，得到(9H-芴-9-基)甲基(3S,5S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯TFA盐(4.48g，粗品)为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C38H44N4O4)[M+H]+,621.3；实测值621.0。
步骤7：9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲 基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡 咯烷-3-基]氨基甲酸酯
向(9H-芴-9-基)甲基(3S,5S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-5-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(4.48g，7.22mmol)、DIEA(4.66g，36.1mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(1.46g，7.22mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液中加入HATU(3.3g，8.68mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过加入100mLH2O淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用20～60％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(5.2g，89％)为无色油状物。MS(ESI)计算值(C47H59N5O7)[M+H]+,806.4；实测值806.0。
步骤8：(S)-1-((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰 基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向9H-芴-9-基甲基N-[(3S,5S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]-5-[[(1R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(5.2g，6.46mmol)的乙腈(80mL)搅拌溶液中加入哌啶(5.2mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤滤出固体，真空浓缩滤液。粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，采用5～95％乙腈的水溶液洗脱，得到(S)-1-((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙氨基)-1-氧代丙烷-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.1656g，84％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45–8.12(m,1H),7.71(m,1H),7.39–6.99(m,4H),4.94–4.91(m,1H),4.61–4.45(m,1H),4.34–4.19(m,2H),3.90–3.88(m,1H),3.29–3.16(m,1H),2.75–2.72(m,5H),2.50–2.27(m,1H),2.01–1.82(m,4H),1.81–1.50(m,9H),1.41(s,9H),1.29–0.85(m,9H)。MS(ESI)计算值(C32H49N5O5)[M+H]+,584.4；实测值584.4。
步骤9：3-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺 基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)- 3-氧代丙氧基)丙酸
在氮气下，向((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.57mmol)、3,3'-氧基二丙酸(2.78g，12.86mmol)和DIEA(1.65g，12.86mmol)的乙腈(30mL)搅拌溶液中加入T3P(12.3g，10.28mmol，50％的乙酸乙酯溶液)。将溶液在20℃下搅拌16小时。反应毕，通过加入50mLH2O淬灭反应，水溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，采用5～50％乙腈的水溶液洗脱，得到3-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙酸(1.0929g，58％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.48–7.36(m,1H),7.23–7.03(m,3H),5.07–5.06(m,1H),4.63–4.30(m,4H),4.21–4.18(m,1H),3.72–3.67(m,4H),3.55–
3.51(m,1H),2.91(s,3H),2.91–2.73(m,2H),2.67–2.41(m,5H),2.04–1.61(m,11H),1.49(s,9H),1.38–
1.00(m,8H)。MS(ESI)计算值(C38H57N5O9)[M+H]+,728.4；实测值728.7。
实施例73：3-(2-(2-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨 基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3- 基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
步骤1：3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙腈
在0℃下，向2,2'-氧基双(乙烷-1-醇)(15g，141mmol)和NaOH水溶液(1.7mL，40wt％)的搅拌溶液中滴加丙烯腈(17.25g，325mmol)。将溶液在30℃下搅拌16小时。反应毕，将反应混合物用100mLH2O稀释，并通过HCl(2N)中和至pH 7。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙腈(26g，粗品)为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ3.72(t,J＝6.3Hz,4H),3.67(s,8H),2.62(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙酸
将3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙腈(26g，123mmol)和浓HCl(140mL)的混合物于70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过过滤将固体滤出，滤液真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用30～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙酸(20.9g，2步收率为70％)为黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,2H),3.61–3.57(m,4H),3.51–3.47(m,8H),2.44(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤3：3-(2-(2-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基) 丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基) 氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
在氮气下，向((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.71mmol)、3,3'-((氧基双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))二丙酸(1.15g，3.43mmol)和DIEA(1.1g，8.57mmol)的乙腈(20mL)搅拌溶液中加入T3P(8.66g，6.86mmol，50％的EtOAc溶液)。所得混合物在室温下搅拌16小时。反应毕，通过加入50mLH2O淬灭反应。水溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC在以下条件下进行纯化：[(色谱柱：XBridge制备型OBD C18柱30×150mm 5um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：7分钟内从28％B到44％B；254/220nm]，得到3-(2-(2-(3-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(215.4mg，15％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.80–7.70(m,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.22–6.98(m,3H),4.94–4.92(m,1H),4.51–4.49(m,1H),4.28–4.26(m,3H),4.09(t,J＝8.7Hz,1H),3.60–3.58(m,4H),3.49(s,8H),2.75–2.73(m,5H),2.35–2.31(m,5H),1.99–1.50(m,11H),1.40(s,9H),1.30–0.82(m,9H)。MS(ESI)计算值(C42H65N5O11)[M+H]+,816.5；实测值816.5。
实施例74：(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙 酸
步骤1：(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲 酯
在氮气下，将(S)-甲基-2-氨基环己基乙酸酯盐酸盐(70.0g，0.34mol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(69.0g，0.34mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)(64.7g，0.37mol)处理。将反应混合物冷却至0℃，然后用N-甲基吗啉(85.8g，0.85mol)处理。将反应混合物加热至室温，并搅拌4小时。滤出固体沉淀物，并用乙酸乙酯冲洗。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗，然后用10％柠檬酸和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲酯(85.0g，71％)，为类白色固体。MS(ESI)计算值(C18H32N2O5)[M+H]+,357.2；实测值357.0。
步骤2：(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸
在氮气下，向(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸甲酯(85.0g，0.24mol)的THF(1.2L)溶液中加入保持温度在0～10℃的LiOH-H2O(25.2g，0.60mol)的水(1.2L)溶液。将所得混合物在0～10℃下搅拌3小时。真空除去有机溶剂，并通过柠檬酸将水相的pH值调节至～3。混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酸(100g，粗品)为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C17H30N2O5)[M-H]-,341.2；实测值341.0。
实施例75：((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基) 吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)
氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(S)-2-氨基甲硫酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(2S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100g，466.72mmol)的四氢呋喃(1.2L)溶液中加入劳氏试剂(lawesson’s reagent，113g，279.70mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-2-氨基甲硫酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110g，粗品)为白色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C10H18N2O2S)[M+H]+,231.1；实测值231.0。
步骤2：(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
在室温下，向(S)-2-氨基甲硫酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100.0g，0.44mol)和碳酸氢钾(348.0g，3.48mol)的二甲氧基乙烷(1.5L)混合物中滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(253.1g，1.30mol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃。然后在0℃下，将三氟乙酸(365.4g，1.74mol)和三甲基吡啶(298.2g，2.78mol)滴加至上述溶液中。所得混合物在室温下搅拌8小时。加入水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用HCl(0.5N)和盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯(51.5g，2步收率为34％)，为棕色固体。MS(ESI)计算值(C15H22N2O4S)[M+H]+,327.1；实测值327.0。
步骤3：(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羧酸
在0℃下，向(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯(51.5g，0.16mol)的THF(300mL)和水(200mL)混合物中滴加氢氧化锂水合物(26.5g，0.63mol)的水(100mL)溶液。所得混合物在0℃下搅拌5小时。真空浓缩除去有机层。残余物用200mL水稀释，通过HCl(6N)将pH值调节至3。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羧酸(45.0g，95％)，为浅棕色固体。MS(ESI)计算值(C13H18N2O4S)[M-H]-,297.1；实测值297.0。
步骤4：(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羧酸(90.0g，0.30mol)、甲氧基(甲基)胺盐酸盐(43.6g，0.45mol)、HATU(114.0g，0.30mol)和DIEA(96.7g，0.75mol)的DMF(16mL)混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用40～80％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60.0g，59％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C15H23N3O4S)[M+H]+,342.1；实测值342.0。
步骤5：(S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，于-55℃下，向(S)-2-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.0g，88.0mmol)的无水THF(300mL)溶液中滴加(3-甲氧基苯基)溴化镁(1M的THF溶液，530mL，0.53mol)。所得混合物在-20℃以下搅拌4小时。然后通过在0℃下小心地添加饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24g，70％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C20H24N2O4S)[M+H]+,389.1；实测值389.0。
步骤6：(S)-(3-甲氧基苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐
将(S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24g，61.8mmol)的HCl(4M的二氧六环溶液，200mL)混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩除去溶剂，得到(S)-(3-甲氧基苯基)(2-(吡咯烷-2-基)噻唑-4-基)甲酮HCl盐(26g，粗品)为黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C20H16N2O2S)[M+H]+,289.1；实测值289.0。
步骤7：((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基) 吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)
氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-[(3-甲氧基苯基)羰基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1,3-噻唑(25g，86.70mmol)和(2S)-2-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酸(29.7g，86.73mmol)的乙酸乙酯(400mL)溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMT-MM)(26.35g，95.47mmol)和4-甲基吗啉(21.9g，216.83mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时。然后通过加入水淬灭反应，将水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(24g，46％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C32H44N4O6S)[M+H]+,613.3；实测值613.0。
步骤8：(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯 烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺
在-78℃下，向((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.0g，14.69mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中滴加BBr3(10.9g，44.1mmol)。所得混合物在氮气下于0℃以下搅拌4小时。然后通过小心地加入水淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(9g，粗品)为浅棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS(ESI)计算值(C26H34N4O4S)[M+H]+,499.2；实测值499.0。
步骤9：((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡 咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲基氨基)丙酰胺(10g，20.05mmol)和碳酸氢钠(3.6g，43.21mmol)的二氧六环(120mL)溶液中滴加Boc2O(5.6g，25.48mmol)的二氧六环(30mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.2g，2步收率为59％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C31H42N4O6S)[M+H]+,599.3；实测值599.3。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.60(br,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.78–7.54(m,2H),7.38–7.34(m,1H),7.11–
7.08(m,1H),6.79(br,1H),5.68–5.47(m,1H),4.85–4.64(m,2H),4.00–3.59(m,2H),2.80(s,3H),2.58–
2.09(m,4H),1.87–1.58(m,6H),1.50(s,9H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.18–0.81(m,5H)。
实施例76：3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙 酰胺基)-2-环己基乙酰基)
吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸的合成
步骤1：3-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]丙酸甲酯
在室温下，向3-(2-羟基乙氧基)丙酸甲酯(1.00g，6.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(1.72g，13.2mmol)和p-TsCl(1.54g，8.1mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入水淬灭反应混合物，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]丙酸甲酯(1.05g，51％)，为黄色油状物。MS(ESI)计算值(C13H18O6S)[M+H]+,303.1；实测值303.0。
步骤2：3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸甲酯
向3-[2-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]乙氧基]丙酸甲酯(1.05g，3.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.32g，2.2mmol)和碳酸钾(607mg，4.4mmol)。混合物在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸甲酯(1.0g，62％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C36H50N4O9S)[M+H]+,715.3；实测值715.0。
步骤3：3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸
向3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸(1.0g，1.37mmol)的四氢呋喃(5mL)和H2O(5mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(115mg，2.75mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并通过HCl(2N)将pH调节至～3。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗残余物通过反相快速柱色谱法纯化，采用5～55％乙腈的水溶液洗脱，得到3-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)丙酸(733.9mg，75％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.33(s,1H),7.77–7.65(m,2H),7.52–7.39(m,1H),7.26–7.24(m,1H),5.70–5.46(m,1H),4.71–4.42(m,2H),4.28–4.16(m,2H),4.05–3.72(m,6H),2.80(s,3H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.44–2.03(m,4H),1.89–1.55(m,6H),1.49(s,9H),1.37–1.35(m,3H),1.30–0.95(m,5H)。MS(ESI)计算值(C36H50N4O9S)[M+H]+,715.3；实测值715.5。
3-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸 的制备
步骤1：3-(2-(2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯
向3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯(1g，4.23mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入p-TsCl(1.2g，6.29mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-(2-(2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯(1.0g，60％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C17H26O8S)[M+H]+,391.1；实测值391.0。
步骤2：3-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨 基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)
吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯
向3-(2-(2-(2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯(1.0g，2.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.00mmol)和碳酸钾(400mg，2.89mmol)。混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～60％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到3-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸甲酯(1.0g，61％)，为浅黄色固体。MS(ESI)计算值(C41H60N4O11S)[M+H]+,817.4；实测值817.0。
步骤3：3-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨 基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)
吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸
向3-(2-[2-[2-(3-[2-[(S)-1-[(S)-2-[(S)-2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酰胺基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-基]-1,3-噻唑-4-羰基]苯氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基)丙酸甲酯(1.0g，1.22mmol)的四氢呋喃(4mL)和MeOH(4mL)溶液中加入氢氧化锂溶液(4M，2mL)。混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用水稀释，并通过HCl(2N)将pH调节至～3。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～80％乙腈的水溶液洗脱，得到3-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(573.3mg，58％)为白色固体。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.35(s,1H),7.79–7.71(m,2H),7.47–7.44(m,1H),7.28–7.26(m,1H),5.73–5.46(m,1H),4.69–4.35(m,2H),4.28–4.18(m,2H),4.05–3.86(m,4H),3.78–3.56(m,10H),2.88(s,3H),2.54(t,J＝6.3Hz,2H),2.47–2.11(m,4H),1.86–1.53(m,6H),1.48(s,9H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.28–0.99(m,5H)。MS(ESI)计算值(C40H58N4O11S)[M+H]+,803.4；实测值803.7。
实施例77：1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳- 15-酸的合成
步骤1：1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸甲酯
向1-羟基-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸甲酯(970mg，3.46mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(700mg，6.93mmol)和p-TsCl(990mg，5.19mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸甲酯(1.28g，85％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C19H30O9S)[M+H]+,435.2；实测值435.0。
步骤2：1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺 基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15- 酸甲酯
向1-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸甲酯(1.28g，2.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(3-羟基苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g，1.96mmol)和碳酸钾(370mg，2.68mmol)。混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物用水稀释，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用0～50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸甲酯(1.2g，60％)，为浅黄色油状物。MS(ESI)计算值(C43H64N4O12S)[M+H]+,861.4；实测值861.0。
步骤3：1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺 基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15- 酸
向1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸酯(1.2g，1.39mmol)的四氢呋喃(10mL)和H2O(10mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(140mg，3.33mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，并通过HCl(2N)将pH调节至～3。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，采用10～80％乙腈的水溶液洗脱，得到1-(3-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)吡咯烷-2-基)噻唑-4-羰基)苯氧基)-3,6,9,12-四氧杂十五碳-15-酸(805.2mg，68％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.35(s,1H),7.80–7.69(m,2H),7.50–7.42(m,1H),7.26–7.23(m,1H),5.50–5.45(m,1H),4.56–4.53(m,2H),4.32–4.16(m,2H),4.05–3.85(m,4H),3.77–3.66(m,6H),3.66–3.56(m,8H),2.80(s,3H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.41–2.08(m,3H),1.88–1.55(m,6H),1.49(s,9H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.08–1.04(m,6H)。MS(ESI)计算值(C42H62N4O12S)[M+H]+,847.4；实测值847.8。
实施例78：16-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨 基)-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂十六烷酸
步骤1：4,7,10,13-四氧杂十六烷二腈
在0℃下，向2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-1-醇)(15g，99.90mmol)和NaOH水溶液(1.2mL，40wt％)的搅拌溶液中滴加丙烯腈(12.2g，230mmol)。将溶液在30℃下搅拌16小时。反应毕，通过加入100mLH2O淬灭反应，用HCl(1N)中和至pH 7。水溶液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，浓缩，得到4,7,10,13-四氧杂十六烷二腈(15g，59％)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.72(t,J＝6.3Hz,4H),3.69–3.62(m,12H),2.62(t,J＝6.3Hz,4H)。
步骤2：4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸
将浓HCl(68mL)加至4,7,10,13-四氧杂十六烷二腈(15g，58.60mmol)中。将溶液在70℃下搅拌过夜。反应毕，将混合物过滤，滤液浓缩，得到残余物，所得残余物通过快速柱色谱法纯化，采用30～100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸(10.0g，粗品)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,4H),3.51–3.48(m,12H),2.44(t,J＝6.4Hz,4H)。
步骤3：16-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺 基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)- 16-氧代-4,7,10,13-四氧杂十六烷酸
在氮气下，向((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.57mmol)、4,7,10,13-四氧杂十六烷二酸(5.0g，12.90mmol)和DIEA(1.7g，12.86mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入T3P(6.5g，10.28mmol)。将溶液在20℃下搅拌16小时。反应毕，通过加入50mLH2O淬灭反应。水溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，得到残余物，将其通过反相FC用5～50％乙腈的H2O溶液纯化，得到16-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-环己基乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-16-氧代-4,7,10,13-四氧杂十六烷酸(511.2mg，23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.44–7.38(m,1H),7.21–7.12(m,2H),7.12–7.06(m,1H),5.06(t,J＝6.0Hz,1H),4.67–4.38(m,4H),4.22–4.18(m,1H),3.74–3.70(m,4H),3.68–3.59(m,11H),3.55–3.50(m,1H),2.91–2.73(m,5H),2.60–2.41(m,5H),1.93–1.83(m,6H),1.82–1.66(m,5H),1.49(s,9H),1.39–0.98(m,9H)。MS(ESI)计算值(C44H69N5O12)[M+1]+,860.7；实测值860.7。
实施例79：使用偶联化学合成CTM的一般方法
一般偶联方法1：
在典型方法中，将胺(1当量)、酸(1.1当量)、HATU(1.2当量)、DIPEA(3当量)和DMF(0.2M)的混合物在室温下搅拌1小时。混合物经HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到所需产物。
在典型方法中，将胺(1当量)、酸(1.1当量)、HATU(1.2当量)、DIPEA(3当量)和DMF(0.2M)的混合物在室温下搅拌1小时。混合物经HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到所需产物。
在典型方法中，将胺(1当量)、酸(1.1当量)、HATU(1.2当量)、DIPEA(3当量)和DMF(0.2M)的混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并进行下一步。
加入TFA(20当量)和CH2Cl2(0.1M)，将混合物在室温下搅拌1h。除去挥发物，将混合物经HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到所需产物。
将胺(1当量)、酸(1.1当量)、HATU(1.2当量)、DIPEA(3当量)和DMF(0.2M)的混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc和H2O。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并进行下一步。
加入TFA(20当量)和CH2Cl2(0.1M)，将混合物在室温下搅拌1h。除去挥发物，并将混合物经HPLC(5-95％MeCN的H2O溶液，含0.1％TFA)纯化，得到所需产物。
表1所列示例化合物的物理数据。
得到表1报告的示例化合物的1HNMR谱和质谱(LCMS)数据。表2提供了所述这些实验数据。
表2：表1所列示例化合物的物理数据。
实施例66：BTK降解试验
细胞培养
TMD8细胞得自东京医科牙科大学，并在补充有10％热灭活的FBS(Fisher的Corning优质胎牛血清，MT35015CV)的α-MEM(Fisher 12571063)中生长。
细胞BTKHTRF试验
将本发明化合物加至圆底96孔板中的50,000TMD8细胞中，最终DMSO浓度<0.2％，并在37℃、5％CO2中孵育4小时。根据制造商的规程，使用Cisbio Total-BTKHTRF(均相时间分辨荧光)试剂盒(63ADK064PEG)测定BTK的水平。简而言之，将细胞在1倍供应的裂解缓冲液中孵育30分钟。在不透明的白色小体积96孔板(Cisbio，66PL96005)中，将细胞裂解液与两种不同的特异性BTK抗体组合，一种与Eu3+-Cryptate FRET供体结合，另一种与d2 FRET受体结合。试验对照包括仅含Eu3+-Cryptate FRET供体抗体的细胞裂解液的孔，以及既含HTRF抗体又含裂解缓冲液但不含细胞或Cisbio提供的对照裂解液的孔。HTRF比率的计算方式为(665nm处的受体信号/620nm处的供体信号)×104。背景HTRF水平由含有供体但不含受体抗体的对照孔进行测定。从所有样品中减去背景HTRF水平。读数报告为HTRF水平相对于DMSO处理的细胞的HTRF水平。在GraphPadPrism7.02中进行四参数非线性回归以获得DC50值。表3提供了DC50值，其中A<5.0nM，5.0nM≤B≤15nM，和15nM<C。
表3：BTK降解活性
实施例67：Aiolos降解试验
流式细胞术测定法
将冷冻人外周血单核细胞(PBMC)解冻并用DMSO或化合物处理24小时，然后使用Foxp3/转录因子固定/透化试剂盒(Foxp3/Transcription Factor Fixation/Permeabilization Kit，eBioscience，00-5523)进行固定和透化。用针对CD20(Biolegend302330)、CD3(BD Pharmingen 552127)和Aiolos(Biolegend371106)的荧光团偶联抗体对细胞进行染色。另一组用经DMSO处理的PBMC对CD20、CD3和AlexaFluor647偶联的小鼠IgG1同种型对照抗体(Biolegend400136)进行染色。使用AttuneNxT声学聚焦流式细胞仪(Thermo-FisherA29004)对经染色的细胞进行分析，并使用FlowJo(v10.5.3)和GraphPadPrism(v7.00)软件分析数据。针对B细胞(CD20+CD3-)和T细胞(CD3+CD20-)，对单个淋巴细胞进行门控，并针对每个细胞群计算Aiolos的几何平均荧光强度(MFI)。针对每个群体，计算同种型对照的MFI，并将其用于定量背景染色。使用以下方程式计算每个经化合物处理的样品的Aiolos降解百分比：
在GraphPadPrism 7.02中进行四参数非线性回归以获得DC50值。表4提供了AiolosT细胞DC50值，其中A<10.0 nM，10.0 nM≤B≤1000 nM，和1000 nM<C。
表4：Aiolos降解活性
实施例68：口服给药的小鼠BTK降解试验
通过用所述化合物对CD-1或BALB/c小鼠给药来进行测定本发明化合物(实验性化合物)的药效学特征的方法。以合适的制剂形式制备实验性化合物，并根据先前的药代动力学和耐受性研究，以适当的剂量水平和频率通过口服强饲法(PO)进行给药。施用实验性化合物后，使用流式细胞仪或HTRF来测定血液或脾细胞中的BTK水平。对于通过流式细胞术评估BTK水平，首先用ACKRBC裂解缓冲液处理全血或脾脏，以促进红细胞裂解。然后将剩余的细胞用针对CD45、TCRβ和CD45R(B220)的荧光团偶联抗体进行染色。用1x PBS清洗细胞沉淀，并用Foxp3/转录因子固定/透化试剂盒来固定并透化24小时。然后将细胞用未偶联的BTK抗体进行细胞内染色，并用荧光团偶联的第二抗体进行检测。染色细胞在AttuneNxT声学聚焦流式细胞仪(Thermo-FisherA29004)上运行，并使用FlowJo(v10.5.3)和GraphPadPrism(v7.00)软件分析数据。针对定义为CD45+TCRβ-B220+的B细胞和定义为CD45+TCRβ+B220-的T细胞，对淋巴细胞进行门控。计算B细胞和T细胞的BTK几何平均荧光强度(MFI)。使用下述方程式计算每个经实验性化合物处理的样品的BTK降解百分比：
实验性化合物，即本发明化合物，其在口服剂量下表现出显著的BTK降解，总结于表5中。
表5：小鼠模型中的口服生物利用度。
化合物编号 口服生物利用度
44 是
70 是
71 是
72 是
73 是
74 是
131 是
150 是
其他实施方案
应当理解，尽管已结合本发明的详细说明书描述了本发明，但前述描述旨在说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他案例、优点和修改/修饰均包含在所附权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.式(D-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
W是N；
环A是
L是
R10是卤素、–C1-5烷基、-3-6个原子组成的环烷基、5-6个原子组成的杂环烷基、–CN、–OH、–CF3、–C(O)OH、–CH2OH、–CH2CH2OH、
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，环A是
3.根据权利要求1或2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，L是
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R10是
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，R10是
6.式(H)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W是N；
D是键或-NH-；
环B是 其中R10是以及其中R1是C1-4烷基；
各R2独立地为卤素、-CN、或C1-4烷基，其中各C1-4烷基任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、–COONH2、NH2或–CF3的实体取代；
各Z为–C(RA)2–或–C(O)–；
q是0、1、或2。
7.根据权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，q是0。
8.式(J)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
W是N；
D是键或-NH-；
环B是 其中R10是以及其中R1是C1-4烷基；
各R2独立地为卤素、-CN、或C1-4烷基，其中各C1-4烷基任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、–COONH2、NH2或–CF3的实体取代；
各Z为–C(RA)2–或–C(O)–；
q是0、1、或2。
9.式(K)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中，
环A是其中环A任选且独立地被至多3个选自卤素、CN、羧基、NH2和任选取代的C1-6烷基的取代基取代；
V是键或–CH2-；和
E和G各自独立地为5-6个原子组成的杂环烷基，其中各杂环烷基分别包含至少一个氮原子，
W是N；
D是键或-NH-；
环B是
其中R10是以及其中R1是C1-4烷基；
各R2独立地为卤素、-CN、或C1-4烷基，其中各C1-4烷基任选且独立地被至多3个选自卤素、-CN、-COOH、–COONH2、NH2或–CF3的实体取代；
各Z为–C(RA)2–或–C(O)–；
q是0、1、或2。
10.根据权利要求9所述的化合物或药学上可接受的盐，其中，D是键。
11.式(X)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-3烷基；
环A是
L是
和
Y是 其中：
各R2独立地为卤素或C1-4烷基；
各Z为–C(RA)2–或–C(O)–；
q是0、1、或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R1是甲基、乙基或丙基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中，q是0，或q是1且和R2是-F。
14.根据权利要求11的化合物，其中，Y是
15.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-3烷基；
环A是
L是
和
Y是
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，所述化合物是式(I-A)、式(I-B)、式(II)、式(II-A)、式(II-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述化合物是式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是C1-3烷基；
L是
和
Y是其中：
各R2独立地为卤素或C1-4烷基；
各Z为–C(RA)2–或–C(O)–；
各RA独立地为-H；和
q是0、1、或2。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、媒剂或佐剂。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗由降解布鲁顿氏(Bruton's)酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
20.根据权利要求19述的用途，其中，所述疾病或病症是癌症。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述癌症是选自急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性成淋巴细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，毛细胞白血病，套细胞淋巴瘤，华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)，边缘区淋巴瘤，和滤泡性淋巴瘤的血液学癌症。
22.根据权利要求19所述的用途，其中，所述疾病或病症是自身免疫性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自荨麻疹，移植物抗宿主病，寻常型天疱疮，失迟缓症，爱迪生氏病(Addison’s disease)，成人斯蒂尔病(AdultStill's disease)，无丙种球蛋白血症，斑秃，淀粉样变性病，强直性脊柱炎，抗GBM/抗TBM肾炎，抗磷脂综合征，自身免疫性血管性水肿，自身免疫性家族性自主神经机能异常，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病(AIED)，自身免疫性心肌炎，自身免疫性卵巢炎，自身免疫性睾丸炎，自身免疫性胰腺炎，自身免疫性视网膜病，轴突和神经元性神经病(AMAN)，巴洛病(Balódisease)，白塞病(Behcet’s disease)，良性黏膜类天疱疮，大疱性类天疱疮，卡斯尔门病(Castleman disease，CD)，乳糜泻，恰加斯病(Chagasdisease)，慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)，慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)，变应性肉芽肿性血管炎(CSS)或嗜酸性粒细胞肉芽肿症(EGPA)，瘢痕性类天疱疮，科根氏综合征(Cogan’ssyndrome)，冷凝集素病，先天性心脏传导阻滞，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，CREST综合征，克罗恩病(Crohn’s disease)，疱疹样皮炎，皮肌炎，德维克氏病(Devic’s disease，视神经脊髓炎)，盘状狼疮，德雷斯勒综合征(Dressler's syndrome)，子宫内膜异位症，嗜酸细胞性食管炎(EoE)，嗜酸细胞性筋膜炎，结节性红斑，混合性冷凝球蛋白血症，伊文氏综合征(Evans Syndrome)，纤维性肌痛症，纤维性肺泡炎，巨细胞性动脉炎(颞动脉炎)，巨细胞性心肌炎，肾小球性肾炎，肺出血-肾炎综合征(goodpasture’s syndrome)，肉芽肿性多血管炎，格雷夫斯病(Graves’disease)，格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)，桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)，溶血性贫血，过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)，妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)，化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)，低丙种球蛋白血症，IgA肾病，IgG4相关性硬化病，免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，包涵体肌炎(IBM)，间质性膀胱炎(IC)，幼年型关节炎，幼年型糖尿病(1型糖尿病)，幼年型肌炎(JM)，川崎病(Kawasaki disease)，兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)，白细胞破碎性血管炎，扁平苔藓，硬化性萎缩性苔藓，木样结膜炎，线状IgA病(LAD)，狼疮，慢性莱姆病，美尼尔氏病(Meniere’sdisease)，显微镜下多血管炎(MPA)，混合性结缔组织病(MCTD)，蚕蚀性角膜溃疡(Mooren’s ulcer)，穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)，多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB，多发性硬化症，重症肌无力，肌炎，发作性睡病，新生儿狼疮，视神经脊髓炎，嗜中性白血球减少症，眼部瘢痕性类天疱疮，视神经炎，复发性风湿病(PR)，PANDAS，副肿瘤性小脑变性(PCD)，阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，帕-罗综合征(ParryRomberg syndrome)，睫状体扁平部炎(周围葡萄膜炎)，帕森纳格-特纳综合征(Parsonnage-Turner syndrome)，天疱疮，周围神经病变，恶性贫血(PA)，POEMS综合征，结节性多动脉炎，多腺性综合征I型、II型、III型，风湿性多肌痛，多肌炎，心肌梗死后综合征，心包切开术后综合征，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎，黄体酮性皮炎，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，纯红细胞再生障碍(PRCA)，坏疽性脓皮病，雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)，反应性关节炎，反射性交感神经营养不良，复发性多软骨炎，不宁腿综合征(RLS)，腹膜后纤维化，风湿热，类风湿性关节炎，结节病，施密特综合征(Schmidt syndrome)，巩膜炎，硬皮病，干燥综合征(syndrome)，精子和睾丸自身免疫性疾病，僵人综合征(SPS)，亚急性细菌性心内膜炎(SBE)，苏萨克综合征(Susac'ssyndrome)，交感性眼炎(SO)，高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis)，颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)，血小板减少性紫癜(TTP)，痛性眼肌麻痹综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)，横贯性脊髓炎，1型糖尿病，溃疡性结肠炎(UC)，未分化结缔组织病(UCTD)，葡萄膜炎，血管炎，白癜风，小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)，和韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis，或肉芽肿性多血管炎(GPA))。
24.根据权利要求23所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自包涵体肌炎(IBM)，多肌炎，皮肌炎，肉芽肿性多血管炎和幼年型肌炎(JM)。
25.根据权利要求23所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自幼年型糖尿病，变应性肉芽肿性血管炎(CSS)，柯萨基病毒性心肌炎(coxsackie myocarditis)，疱疹样皮炎，盘状狼疮，新生儿狼疮，未分化结缔组织病(UCTD)，混合性冷凝球蛋白血症，IgA肾病，免疫性血小板减少性紫癜，过敏性紫癜(Henoch-Schonleinpurpura，HSP)，川崎病(Kawasakidisease)，显微镜下多血管炎(MPA)，结节性多动脉炎，高安氏动脉炎(Takayasu’sarteritis)，寻常型天疱疮，和静脉周围脑脊髓炎。
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