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CN118834214A - 作为腺苷受体拮抗剂的吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

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CN118834214A
CN118834214A CN202410801642.5A CN202410801642A CN118834214A CN 118834214 A CN118834214 A CN 118834214A CN 202410801642 A CN202410801642 A CN 202410801642A CN 118834214 A CN118834214 A CN 118834214A
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pyrimidin
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A·S·贝尔
A·M·施赖尔
S·韦尔斯勒斯
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Evertech International Ltd
Aikesi Technology Co ltd
Original Assignee
Evertech International Ltd
Aikesi Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，包含其的药物组合物，及其作为药剂(具体地说在癌症治疗中)的用途，其中R1为苯基或含1、2或3个独立选自N、S和O的杂原子的5或6元芳杂环，其任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立选自：卤素、OH、C1‑8烷基、被1、2或3个卤素或OH取代的C1‑8烷基、OC1‑8烷基和被1、2或3个卤素或OH取代的OC1‑8烷基；R2为含2或3个独立选自N、S和O的杂原子的5或6元芳杂环，其任选被1、2或3个取代基取代，取代基独立选自：C1‑3烷基和被1、2或3个卤素取代的C1‑3烷基。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的吡唑并嘧啶化合物
本申请是2019年6月04日提交的发明名称为“作为腺苷受体拮抗剂的吡唑并嘧啶化合物”、申请号为“201980037285.7”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及式(I)化合物和其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，其具有作为2a受体拮抗剂的活性。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，并且涉及这类化合物作为药剂(具体地说在癌症的治疗中)的用途。
背景技术
在肿瘤微环境中三磷酸腺苷(ATP)和腺苷的水平升高，因此两者与肿瘤生长有关(Stagg,J和Smyth,MJ《致癌基因(Oncogene)》2010 29 5436；Young A,Mittal,D,Stagg,J和Smyth MJ《癌症发现(Cancer Discovery)》2014 879)。导致细胞外腺苷水平升高的主要途径涉及通过胞外核苷酶(CD39和CD73)水解ATP，而腺苷的下游作用通过腺苷受体介导。有四种腺苷受体亚型(腺苷1(A1)、腺苷2a(A2a)、腺苷2b(A2b)和腺苷3(A3))，据报导它们各自在不同的肿瘤组织中均被上调。受体的作用在一定程度上相反，因为A1和A3受体用以抑制cAMP释放，而A2亚型刺激经由cAMP的信号传导。因此，作为抗肿瘤疗法，对A2a和/或A2b受体的拮抗作用是令人关注的。
A2a受体的拮抗作用已成为使用临床候选伊曲茶碱、preladenant、vipadenant、tozadenant和SCH 58261来治疗神经障碍，如帕金森氏病(Jenner P,《国际神经生物学综观International Review of Neurobiology)》2014 119 71)的长期方法(参见Jazeyri A,Andrews SP和Marshall FH《化学评论(Chem.Rev.)》2017,117,21-37。随后的研究产生诸如CPI-444(以前是VER-6623)和AZD4635(以前是HTL-1071)的分子，这些分子被设计为治疗帕金森氏病，但正在针对各种癌症进行临床试验。WO-2017/112917(Corvus制药(CorvusPharmaceuticals))公开了使用CPI-444治疗癌症。Mediavilla-Varela,M等人《肿瘤形成(Neoplasia)》2017 19 530报导腺苷A2a受体拮抗剂PBF-509为非小细胞肺癌的免疫治疗剂。
Taliani,S等人《药物化学杂志(J.Med Chem)》2010 53 3954描述了报导为选择性A3受体拮抗剂的各种化合物，包括具有吡唑并[3,4-d]嘧啶核心的化合物。Squarcialupi,L等人《欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med Chem)》2014 84 614和Squarcialupi,L等人《生物有机与药物化学(Biorganic and Medicinal Chemistry)》2016 24 2794-2808也教示具有吡唑并[4,3,d]嘧啶核心结构的各种化合物，并且报导那些化合物为A1受体拮抗剂和/或A2a受体拮抗剂。
发明内容
本发明提供一种式(I)化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，
其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基；并且
R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基。
举例来说，本发明的化合物为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或氨基甲酸酯，或这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，其条件是化合物不选自由以下组成的组：
已出人意料地发现本发明的化合物为A2a受体的拮抗剂，并且具体地说为A2a受体的选择性拮抗剂。因此，化合物用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病和病症。
因此，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物以及药学上合适的载体。
本发明还提供式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物，其用作药剂，并且具体地说用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病或病症。
本发明还提供式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物用于制造用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病或病症的药剂的用途。本发明还提供用于治疗或预防哺乳动物的与A2a受体有关的疾病或病症的方法，其包含向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物。
本发明还提供以标记形式的式(I)化合物作为用于诊断与A2a受体有关的疾病或病症的用途。本发明还提供式(I)化合物或标记形式的这类化合物在识别A2a受体的配体的方法中的作为参考化合物的用途。
附图说明
图1示出实例1对人原代CD3+T细胞中2-氯腺苷(CADO)介导的IL-2产生的抑制的恢复的剂量作用的曲线。D1指示从供体1获得的T细胞；D2指示从供体2获得的T细胞。
图2示出在第0天植入MCA-205小鼠癌细胞并且在第10天以30mg/kg以BID(每天给药两次)并且连续11天(n＝13)用媒剂(对照组，n＝13)或实施例1治疗的同基因C57Bl6J小鼠的平均肿瘤体积(mm3±SEM)。**指示p<0.005，并且***指示p<0.001。
具体实施方式
本发明提供一种如上定义的式(I)化合物。本发明的化合物具有吡唑并[3,4-d]嘧啶核心结构，且更具体地4-氨基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶核心结构，其在吡唑并[3,4-d]嘧啶环的3位未被取代的。除了具有此特定核心布置外，本发明的化合物具有5或6元芳香族杂环，其在吡唑并[3,4-d]嘧啶环的6位包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子。化合物还具有任选地被取代的苯基，或任选地被取代的5或6元芳香族杂环，其包含经由CH2连接基团附接到吡唑并[3,4-d]嘧啶环的2位的1、2或3个杂原子。本发明的发明人已出人意料地发现此布置，并且具体地说吡唑并[3,4-d]嘧啶核心和在6位单环中具有2或3个，尤其产生A2a受体的选择性拮抗剂。化合物对A2a受体的选择性高于A1、A2b和A3受体中的至少一个(并且优选全部)选择性。具体地说，本发明的化合物对A2a受体的选择性尤其高于对A1受体的选择性，并且与现有技术的化合物相比，对A2a受体的选择性更高于对A1受体的选择性(例如，参见下面的表3，其示出各种本发明的化合物的相对选择性和比较实例1的选择性，比较实例1为在Squarcialupi,L等人《生物有机与药物化物》2016 242794-2808中公开的化合物25)。A2a受体的选择性高于A1受体的选择性为本发明的化合物的重要优点，因为A1受体的拮抗作用可导致不利的副作用，并且特别地对心脏的不利影响，如心律不齐或快速心率。
除了具有选择性之外，化合物还对A2a受体具有良好的亲和力，并且具有作为A2a受体拮抗剂的良好功能活性(例如，如在下文实施例部分所描述的体外功能测定所示)。它们还具有有利的药代动力学特性，使其特别适合用作药剂的化合物。
此外，化合物具有用于药学用途的可接受的水溶解度。对于作为药剂的效用的化合物，水溶解度为非常重要的参数。需要可接受的溶解度水平以在体循环中达到期望的药物浓度，进行期望的药理学反应。低水溶解度是在用作药剂(具体地说可口服施用的药剂)的新化学实体的制剂开发中遇到的主要问题。本发明化合物的水溶解度使化合物尤其药剂，并且具体地说适用于口服施用的药剂。
在式(I)化合物中，R1可为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环。
当R1为任选地被取代的苯基时，苯基可为被取代的，或它可为未被取代的。在其中R1为任选地被取代的苯基的实施例中，所述苯基可任选地被1个取代基取代，并且取代基可位于苯环的邻、间或对位。在某些优选的实施例中，它位于间位。在其它优选的实施例中，它位于邻或对位。在其中R1为任选地被取代的苯基的实施例中，所述苯基可被2个取代基取代，并且取代基可例如位于2和3位、2和4位、2和6位、3和4位，或3和5位。在某些优选的实施例中，取代基可位于2和3位。在其它优选的实施例中，取代基可位于2和3位或2和5位。
在一个优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1或2个独立地选自由N和S组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环。更优选地，R1为任选地被取代的苯基，或选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基(例如1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基，或1,3-噻唑-5-基)和异噻唑基(即，1,2-噻唑基，例如异噻唑-3-基(即，1,2-噻唑-3-基)、异噻唑-4-基(即，1,2-噻唑-4-基)，或异噻唑-5-基(即，1,2-噻唑-5-基))。甚至更优选地，R1为任选地被取代的苯基，并且最优选R1为被取代的苯基。
在一个优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：氟、间氯(间Cl)、对氯(对Cl)、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。
在另一个优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：氟、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。
在其中R1为任选地被取代的苯基的实施例中，所述苯基可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基，OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。在其中R1为任选地被取代的苯基的某些实施例中，所述苯基可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的OC1-8烷基。
优选地，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的OC1-8烷基。更优选地，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)或OH基团取代的OC1-4烷基。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、间Cl、对Cl、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的OC1-8烷基。更优选地，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)或OH基团取代的OC1-4烷基。
在另一个实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的OC1-8烷基。更优选地，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、Cl、甲基、CH2OH或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、间Cl、对Cl、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。举例来说，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。甚至更优选地每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、间Cl、对Cl、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、Cl、甲基、CH2OH，或甲氧基)。举例来说，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、Cl、甲基、CH2OH或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、Cl、甲基或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl，优选地F)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1发OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、C1-4烷基、被1、2或3个氟(例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如Cl、甲基、CF3、CH2OH或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl，优选地F)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)。甚至更优选地每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、C1-4烷基、被1、2或3个氟(例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如Cl、甲基、CF3或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基(例如甲基)、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)或OH基团(优选地1个OH基团)取代的OC1-4烷基。甚至更优选地每个取代基独立地选自由以下组成的组：Cl、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个氟(例如OCF3)取代的OC1-4烷基(例如Cl、甲基、CH2OH、CF3或甲氧基)。甚至更优选地每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个氟(例如OCF3)取代的OC1-4烷基(例如甲基、CH2OH、OCF3或甲氧基)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基。甚至更优选地每个取代基独立地选自由以下组成的组：Cl、C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个氟(例如OCF3)取代的OC1-4烷基(例如Cl、甲基、CF3或甲氧基)。
在其中R1为任选地被取代的苯基的实施例中，优选地，苯基为被取代的，即优选地，R1为被取代的苯基，所述苯基被在所述实施例中列出的取代基取代。
在某些优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素(例如CF3)或1、2或3个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)，和卤素(例如F或Cl)。
在某些非常优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：邻、间或对C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的间C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素(例如CF3)或1、2或3个OH基团(例如CH2OH)取代的C1-4烷基)、邻或间OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)、被1、2或3个卤素取代的间OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)，和间卤素(例如F或Cl)。
在某些优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素(例如CF3)或1、2或3个OH基团(例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)，和F。
在某些优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基(C1-优选地被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如CF3)、OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)、被1、2或3个卤素取代的OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)，和卤素(例如F或Cl)；并且更优选地，邻、间或对C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素取代的间C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如CF3)、邻或间OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)、被1、2或3个卤素取代的间OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)，和间卤素(例如F或Cl)。
在某些其它优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素(例如CF3)或1、2或3个OH基团(例如CH2OH)取代的C1-4烷基)和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)。在某些其它优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个OH基团取代的C1-8烷基(优选地被1个OH基团取代的C1-4烷基，例如CH2OH)，和OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)。
在某些其它优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)、被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如CF3)和被1、2或3个卤素取代的OC1-8烷基(优选地被1、2或3个卤素取代的OC1-4烷基，例如OCF3)。在某些其它优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-8烷基(优选地C1-4烷基，例如甲基)和OC1-8烷基(优选地OC1-4烷基，例如甲氧基)。
在某些优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：卤素、C1-8烷基(优选地F和C1-4烷基，例如F和甲基)和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基；C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；或C1-8烷基和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CH2OH)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：卤素和卤素(例如Cl和Cl)；C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3或甲基和CH2OH)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3，或甲基和CH2OH)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：F、C1-8烷基(优选地F和C1-4烷基，例如F和甲基)和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基；C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；或C1-8烷基和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基，例如甲基和CH2OH)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：F和F；C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3，或甲基和CH2OH)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3，或甲基和CH2OH)。
在某些优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：卤素和C1-8烷基(优选地F和C1-4烷基，例如F和甲基)；和C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：卤素和卤素(例如Cl和Cl)；C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3)。在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被选自由以下组成的组的2个取代基取代：C1-8烷基和C1-8烷基(优选地C1-4烷基和C1-4烷基，例如甲基和甲基)；和C1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3)。
在另一个实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被2个取代基取代，所述取代基为C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3，或甲基和CH2OH)。在另一个实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被2个取代基取代，所述取代基为被1、2或3个OH基团取代的C1-8烷基和被1、2或3个OH基团取代的C1-8烷基(优选地被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基和被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基，例如CH2OH和CH2OH)。
在另一个实施例中，当R1为任选地被取代的苯基时，它可被2个取代基取代，所述取代基为C1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基(优选地C1-4烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-4烷基，例如甲基和CF3)。
当R1为任选地被取代的5或6元芳香族杂环时，杂环可为未被取代的。替代地，它可为被取代的。当它为被取代的时，它可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。优选地，每个取代基可独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的OC1-8烷基。更优选地，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的OC1-4烷基。
当R1为任选地被取代的5或6元芳香族杂环时，杂环可为未被取代的。替代地，它可为被取代的。当它为被取代的时，它可被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的OC1-8烷基。优选地，每个取代基可独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基。更优选地，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-4烷基。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的5或6元芳香族杂环时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基。甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：Cl、C1-4烷基、被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基。在另一个优选的实施例中，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的OC1-4烷基；并且最优选地它可被1个取代基取代，所述取代基为C1-4烷基(优选地甲基)或被1、2或3个OH基团取代的C1-4烷基(优选地CH2OH)。
在另一个优选的实施例中，当R1为任选地被取代的5或6元芳香族杂环时，它可被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基。甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：Cl、C1-4烷基，和OC1-4烷基。在另一个优选的实施例中，它可被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-4烷基；并且最优选地它可被1个取代基取代，所述取代基为C1-4基(优选地甲基)。
在某些非常优选的实施例中，R1选自由以下组成的组：
举例来说，R1选自由以下组成的组：
在某些非常优选的实施例中，R1选自由以下组成的组：
在某些非常优选的实施例中，R1选自由以下组成的组：
举例来说，R1选自由以下组成的组：
更优选地，R1选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
R1还可另外为
在另一个优选的实施例中，R1为
在另一个优选的实施例中，R1为
在另一个优选的实施例中，R1为
在式(I)化合物中，R2为任选地被取代的包含2或3个选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基。
在某些优选的实施例中，R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中杂原子中的至少一个为N。举例来说，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基。
在某些优选的实施例中，R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中杂原子中的至少一个为N，并且杂原子中的至少一个为S。在另一个优选的实施例中，R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中杂原子中的至少两个为N。
在一个优选的实施例中，R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N和S组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环；并且甚至更优选地杂原子中的至少一个为N(例如杂原子中的至少一个为N，并且杂原子中的至少一个为S)。举例来说，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基。
在某些优选的实施例中，R2为任选地被取代的包含2个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环。甚至更优选地，杂原子中的至少一个为N。举例来说，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)。
在另一个优选的实施例中，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)。
在另一个实施例中，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑-3-基(1,2-二唑-3-基)、吡唑-5-基(1,2-二唑-3-基)、吡唑-5-基(1,2-二唑-3-基)、1,3-噁唑基(例如1,3-噁唑-2-基、1,3-噁唑-4-基、1,3-噁唑-5-基)、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑-2-基，例如噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、噻唑-4-基(1,3-噻唑-4-基)，或噻唑-5-基(1,3-噻唑-5-基))、异噻唑基(1,2-噻唑基，例如1,2-噻唑-3-基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基，例如吡嗪-2-基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基(例如选自由以下组成的组：咪唑基(1,3-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基)。
甚至更优选地，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)(例如选自由以下组成的组：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基))。
在另一个优选的实施例中，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,3-噁唑基、1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)、1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)，和1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)；并且优选地选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)、1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)，和1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)；并且甚至更优选地R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,3-噁唑基，和1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)。最优选地，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)。
在另一个优选的实施例中，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基，例如1,2-噻唑-3-基)和1,3-噁唑基(例如1,3-噁唑-5-基)。
在另一优选的实施例中，R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基，例如1,2-噻唑-3-基)、1,3-噁唑基(例如1,3-噁唑-2-基或1,3-噁唑-5-基)，和噻唑基(1,3-噻唑-2-基，例如噻唑-2-基)。
在另一个优选的实施例中，R2为未被取代的5或6元芳香族杂环。举例来说，如在上文提到的实施例和优选的实施例中所描述未被取代的5或6元芳香族杂环。举例来说，R2选自由以下组成的组：未被取代的1,3-噁唑基、未被取代的异噁唑基(1,2-噁唑基)、未被取代的噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、未被取代的异噻唑基(1,2-噻唑基)，和未被取代的吡嗪基(1,4-二嗪基)；或选自由以下组成的组：未被取代的1,3-噁唑基、未被取代的异噁唑基(1,2-噁唑基)、未被取代的异噻唑基(1,2-噻唑基)，和未被取代的吡嗪基(1,4-二嗪基)；或选自由以下组成的组：未被取代的异噻唑基(1,2-噻唑基)和未被取代的吡嗪基(1,4-二嗪基)(优选地未被取代的异噻唑-3-基(1,2-噻唑-3-基)和未被取代的吡嗪-2-基(1,4-二嗪-2-基))。
在另一个优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪基、未被取代的异噻唑基(1,2-噻唑基)、未被取代的1,3-噁唑基、任选地被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)、任选地被一个C1-4烷基取代的1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地任选地被一个C1-4烷基取代的1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)，和任选地被一个C1-4烷基取代的1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)；优选地选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基、被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)、被一个C1-4烷基取代的1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地被一个C1-4烷基取代的1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)和被一个C1-4烷基取代的1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)；并且更优选地，R2选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪基、未被取代的异噻唑基(1,2-噻唑基)、未被取代的1,3-噁唑基和被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)。最优选地，R2为选自由以下组成的组的5或6元芳香族杂环：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基和被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑-5-基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)。
在其中R2为任选地被取代的5或6元芳香族杂环的上文描述的实施例中，所述5或6元芳香族杂环优选地任选地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基，并且优选地每个取代基为C1-3烷基，例如甲基。更优选地，它任选地被独立地选自由以下组成的组的1或2个取代基取代：C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1、2或3个氟取代的C1-3烷基(例如CF3)，并且更优选地每个取代基为C1-3烷基，例如甲基。
在另一个优选的实施例中，当R2为任选地被取代的5或6元芳香族杂环时，所述5或6元芳香族杂环优选地任选地被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基；并且优选地任选地被1个取代基取代，所述取代基为C1-3烷基，例如甲基。举例来说，它可优选地任选地被选自由以下组成的组的1个取代基取代：C1-3烷基和被1、2或3个氟取代的C1-3烷基(例如CF3)；优选地任选地被选自由以下组成的组的1个取代基取代：甲基和CF3；并且更优选地，任选地被1个取代基取代，所述取代基为甲基。
在某些尤其优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
在某些尤其优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
在另一个实施例中，R2选自由以下组成的组：
更优选地，R2选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
在另一个优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
或选自由以下组成的组：
在另一个尤其优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
在另一个尤其优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
在另一尤其优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
在尤其优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，或选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基(例如1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基，或1,3-噻唑-5-基)和异噻唑基(1,2-噻唑基，例如1,2-噻唑-3-基)；并且R2为任选地被取代的包含2个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中杂原子中的至少一个为N。在这类实施例中，优选地，R1为任选地被取代的苯基。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基(更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基；并且R2为选自由以下组成的组任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基(例如选自由以下组成的组：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基))。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、间Cl、对Cl、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基(更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)，被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基；或F、间Cl、对Cl、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基；或每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的OC1-4烷基)；并且R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基(例如选自由以下组成的组：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基))。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基(更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基；并且R2为选自由以下组成的组任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基(例如选自由以下组成的组：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基))。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为任选地被取代的苯基，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基(更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，CF3)取代的C1-4烷基、OC1-4烷基(例如甲氧基)和被1、2或3个卤素(优选地F，例如OCF3)取代的OC1-4烷基；并且R2为选自由以下组成的组任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基(例如选自由以下组成的组：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基))。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为被取代的苯基，并且所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)(并且甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、甲基、CH2OH或甲氧基；或Cl、甲基、CH2OH或甲氧基)；或每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、C1-4烷基、被1、2或3个OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、甲基、CH2OH或甲氧基)；并且R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)、1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)，和1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)(优选地选自由以下组成的组：吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基，和1,2-噁唑-5-基)，甚至更优选地选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪基、未被取代的1,2-噻唑基、未被取代的1,3-噁唑基和被一个C1-4烷基基团取代的1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)，并且最优选地选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基和被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑-5-基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基))。
在另一个尤其优选的实施例中，R1为被取代的苯基，并且所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)(并且甚至更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、甲基或甲氧基；或Cl、甲基或甲氧基)；或每个取代基独立地选自由以下组成的组：F、C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如F、甲基或甲氧基)；并且R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)、1,3-噻唑基(例如4-甲基-1,3-噻唑基，优选地1,3-噻唑-2-基，例如4-甲基-1,3-噻唑-2-基)，和1,2-噁唑基(例如3-甲基-1,2-噁唑基)(优选地选自由以下组成的组：吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基，和1,2-噁唑-5-基)，甚至更优选地选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪基、未被取代的1,2-噻唑基、未被取代的1,3-噁唑基和被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑基)，并且最优选地选自由以下组成的组：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基和被一个C1-4烷基取代的1,2,3-噻二唑-5-基(例如4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基))。
在上文提到的尤其优选的实施例中，优选地R2被选自由以下组成的组的1个取代基取代：卤素、C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基；并且更优选地，选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代C1-4烷基；并且甚至更优选地选自由以下组成的组：F、Cl、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1、2或3个F(例如CF3)或1个OH基团(例如CH2OH)取代的C1-4烷基。举例来说，R2被选自由以下组成的组的1个取代基取代：F、Cl、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1个OH取代的C1-4烷基(例如CH2OH)，并且更优选地，取代基为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基；并且优选地甲基)或被1个OH取代的C1-4烷基(例如CH2OH)。
在上文提到的尤其优选的实施例中，优选地R2被选自由以下组成的组的1个取代基取代：卤素、C1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基；并且更优选地，选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代C1-4烷基；并且甚至更优选地选自由以下组成的组：F、Cl、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)和被1、2或3个F取代的C1-4烷基(例如CF3)。举例来说，R2被选自由以下组成的组的1个取代基取代：F、Cl和C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)，并且更优选地，取代基为C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基；并且优选地甲基)。
在另一个非常尤其优选的实施例中，R1为被取代的苯基，并且所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)(优选地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基))；并且R2为选自由以下组成的组的5或6元芳香族杂环：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基，和4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基(并且优选地未被取代的吡嗪-2-基，和未被取代的1,2-噻唑-3-基)。
在另一个非常尤其优选的实施例中，R1为被取代的苯基，并且所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基)(优选地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基(例如甲基)、被1、2或3个卤素(优选地F，例如CF3)取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基(例如甲氧基))；并且R2为选自由以下组成的组的5或6元芳香族杂环：未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基，和4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基(并且优选地未被取代的吡嗪-2-基，和未被取代的1,2-噻唑-3-基)。
在本文所描述的本发明的所有实施例中，优选地，本发明的化合物为式(I)化合物，其条件是化合物不选自由以下组成的组：
在某些优选的实施例中，式(I)化合物为在下文实例部分中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。具体地说，式(I)化合物可为选自由以下组成的组的化合物：
实例1：2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例2：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例3：3-{[4-氨基-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
实例4：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例5：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例6：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例7：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例8：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例9：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例10：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例11：2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例12：2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例13：2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例14：2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例15：2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例16：6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例17：6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例18：2-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例19：2-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例20：2-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例21：2-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例22：2-[(吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例23：2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-6(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例24：2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例25：2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例26：2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例27：2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例28：6-(吡嗪-2-基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例29：2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例30：2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例31：2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例32：2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例33：6-(1,3-噻唑-2-基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例34：2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例35：2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例36：2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例37：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例38：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例39：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例40：2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例41：2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
实例42：3-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
实例43：2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-5-甲基苯酚；
实例44：2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
实例45：5-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-2-甲基苯酚；和
实例46：[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇；
或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。
根据存在于式(I)化合物中的取代基，化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在。所有单独的立体异构体和几何异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。例如其中氢原子被氘置换的同位素形式也包括于本发明内。某些同位素形式可具有有益的生物特性，例如相比于其它同位素形式，改进的代谢稳定性或增强的治疗活性；或特定同位素形式可适用于生物成像目的，例如碳-11、氮-13、氧-15或氟-18同位素变体可用于正电子发射断层扫描。
根据存在于式(I)化合物中的取代基，化合物可形成酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐。适合用于药品中的式(I)化合物的盐为其中抗衡离子为药学上可接受的盐。这类药学上可接受的盐描述于成盐的标准教科书中，参见例如：P.Stahl,等人,《药用盐手册：特性、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)》(VCHA/Wiley-VCH,2002)，或S.M.Berge,等人“药用盐(Pharmaceutical Salts)”(1977)《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)》,66,1-19。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐在本发明的范围内，例如，用作制备式(I)化合物和其药学上可接受的盐和生理功能衍生物的中间体。通过术语“生理功能性衍生物”意指式(I)化合物的化学衍生物，所述化学衍生物的生理功能与游离式(I)化合物，例如通过在体内可转化形成的生理功能相同。酯、酰胺和氨基甲酸酯为生理功能衍生物的实例。
根据本发明的适合的盐包括由有机或无机酸形成的盐。具体地说，根据本发明用酸形成的合适的盐包括用矿物酸、强有机羧酸(如未被取代或被例如卤素取代的1到4个碳原子的烷羧酸，如饱和或不饱和二羧酸，如羟基羧酸，如氨基酸)或用有机磺酸(如未被取代或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸)形成的那些盐。医药学上可接受的酸加成盐包括由以下形成的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、高氯酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、抗坏血酸、苹果酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸和精氨酸。其它酸如草酸(虽然不处于其自身药学上可接受的形式)可作为获得本发明的化合物和其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
式(I)化合物可具有转化成酯、酰胺或氨基甲酸酯的适当基团。在式(I)化合物中，由-OH或-NHRG基团形成的典型的酯和酰胺和氨基甲酸酯基包括OC(O)RG、NRGC(O)RG、NRGCO2RG、OSO2RG和-NRGSO2RG，其中RG选自由以下组成的组：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、二卤代C1-8烷基、三卤代C1-8烷基、苯基和苯基C1-4烷基；更优选地，RG选自由以下组成的组：C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和C3-8环烷基C1-8烷基。
有机化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，在所述溶剂中其发生反应或从中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。“药学上可接受的溶剂化物”意指包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如水或乙醇的分子络合物。举例来说，与水的络合物被称为“水合物”。当药物物质在晶格中以化学计量或非化学计量的量并入溶剂(如，水)时，便会存在溶剂化物(如，水合物)。由于可在药物制备过程的任何阶段或在储存药物物质或剂型时遇到水合物，因此对药物物质进行常规筛选以确定水合物的存在。在以下文献中描述了溶剂化物：S.Byrn等人,《药学研究(Pharmaceutical research)》12(7),1995,954-954和《水不溶性药物制剂(Water-Insoluble Drug Formulation)》,第2版,R.Liu,CRC出版社,第553页，所述文献通过引用并入本文。因此，技术人员应理解，式(I)化合物，以及其酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐可因此以溶剂化物的形式存在，并且这些也包括在本发明的范围内。适合用于药品中的式(I)化合物的溶剂化物为其中相关溶剂为药学上可接受的那些。举例来说，如上文提到，水合物为药学上可接受的溶剂化物的实例。然而，可发现具有非药学上可接受的相关溶剂的溶剂化物用作制备式(I)化合物和其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯和/或盐的中间体。
化合物(在施用到接受体后能够转化成如上所描述的式(I)化合物或其活性代谢物或残余物)被称为“前药”。前药可例如在身内例如通过在血液中水解转化成其具有医疗作用的活性形式。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,前药作为新颖的递送系统(Prodrugs as Novel Delivery Systems),《A.C.S.专题讨论会系列的第14卷(Vol.14of the A.C.S.Symposium Series)》(1976)；“前药的设计(Design of Prodrugs)”编辑H.Bundgaard,《爱思唯尔(Elsevier)》,1985；和Edward B.Roche编,药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国医药协会和佩加蒙出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987中，它们通过引用并入本文中。
除非以另外的方式在具体实例中限制，否则以下定义应用于如本说明书通篇所使用术语。
如本文所使用，术语“C1-X烷基”意指在烃链中具有1到X个碳原子的直链和支链饱和烃基。X可为例如8、7、6、5、4、3或2。优选地，X为8、4或3。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。在直链烷基中，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。在支链烷基中，可提到叔丁基、异丁基、1-乙基丙基和1-乙基丁基。
如本文所用，术语“OC1-X烷基”意指烷氧基，其中如上所描述使用“C1-X烷基”。OC1-X烷基的实例包括O-甲基(OC1烷基，甲氧基)和O-乙基(OC2烷基，乙氧基)。其它实例包括O-丙基(OC3烷基，丙氧基)和O-丁基(OC4烷基，丁氧基)。
如本文所使用，术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。氟、氯和溴为特别优选的，并且氟和氯为尤其优选的。
如本文所用，术语“被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-X烷基”意指具有1、2或3个卤素或OH基团取代基的烷基，术语“C1-X烷基”和“卤素”应理解为具有上文概述的含义。因此，“被1、2或3个卤素或OH基取代的C1-X烷基”可具有1、2或3个卤素取代基；1、2或3个OH基团取代基；1或2个卤素取代基和1个OH基取代基；或1或2个OH基取代基和1个卤素取代基。被1个卤素取代的C1-8烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、氟乙基、氟丙基和氟丁基；被2个卤素取代的C1-8烷基的实例包括二氟甲基和二氟乙基；被3个卤素取代的C1-8烷基的实例包括三氟甲基和三氟乙基。被1个OH基团取代的C1-8烷基的实例包括CH2OH、(CH2)2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、(CH2)5OH、(CH2)6OH、CH(CH3)CH2OH、CH2CH(CH3)CH2OH和C(CH3)2CH2OH；被2个OH基团取代的C1-8烷基的实例包括CH(OH)2、CH(OH)CH2OH、C(OH)2CH3和CH2CH(OH)2；被3个OH基团取代的C1-8烷基的实例包括C(OH)3、CH(OH)CH(OH)2、C(OH)2CH2OH和CH2C(OH)3。
如本文所用，术语“被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-X烷基”意指具有1、2或3个卤素或OH取代基的烷氧基，术语“烷基”和“卤素”应理解为具有上文概述的含义。因此，“被1、2或3个卤素或OH基取代的OC1-X烷基”可具有1、2或3个卤素取代基；1、2或3个OH基团取代基；1或2个卤素取代基和1个OH基取代基；或1或2个OH基取代基和1个卤素取代基。被1个卤素取代的OC1-8烷基的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、氟丙氧基和氟丁氧基；被2个卤素取代的OC1-8烷基的实例包括二氟甲氧基和二氟乙氧基；被3个卤素取代的OC1-8烷基的实例包括三氟甲氧基和三氟乙氧基。
如本文所用，术语“芳族杂环”意指其中1到3个碳原子被独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的一个或多个杂原子取代碳原子的芳族环基。5或6元芳香族杂环为单环。杂原子可为S、O或N，并且优选地为S或N。含有合适的氮原子的杂环基包括相应的N-氧化物。
包含1、2或3个杂原子的5或6元芳香族杂环基团的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2，4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基。
包含2或3个杂原子的5或6元芳香族杂环基团的实例包括咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基。
如上文提到，本发明的化合物具有作为A2a受体配体的活性。本发明的化合物具有作为A2a受体调节剂的活性，并且更具体来说为A2a受体的拮抗剂。优选的本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂。在此情形下，“选择性”意指优先于一种或多种其它腺苷受体亚型(腺苷1(A1)受体、腺苷2b(A2b)受体和腺苷3(A3)受体)与A2a受体结合的本发明的任何化合物。尤其优选地，本发明的化合物优先于至少A1受体和/或A3受体与A2a受体结合。非常尤其优选地，本发明的化合物优先于至少A1受体与A2a受体结合。
优选地，相比于A2b受体，本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂；和/或相比于A1受体，为A2a受体的选择性拮抗剂；和/或相比于A3受体，为A2a受体的选择性拮抗剂(例如，如下文提到，如使用IC50水平(例如SPR IC50值)评估的选择性)。举例来说，相比于A1受体，本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂(例如，如下文提到，如使用IC50水平(例如SPR IC50值)评估的选择性)。更优选地，相比于以下中的至少两种，本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂：A2b受体；A1受体；和A3受体(例如，如下文提到，如使用IC50水平(例如SPR IC50值)评估的选择性)。举例来说，相比于A1受体和A3受体，本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂(例如，如下文提到，如使用IC50水平评估的选择性)。更优选地，相比于A2b受体、A1受体，和A3受体，本发明的化合物为A2a受体的选择性拮抗剂：(例如，如下文提到，如使用IC50水平(例如SPR IC50值)评估的选择性)。
举例来说，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少2倍，优选地至少5倍，更优选地至少10倍，更优选地至少20倍，更优选地至少50倍，更优选地至少60倍，更优选地至少70倍，并且甚至更优选地至少100倍，例如至少150倍、至少200倍、至少300倍、至少500倍、至少1000倍、至少2000倍、至少3000倍、至少4000倍、至少5000倍、至少6000倍、至少7000倍、至少8000倍、至少9000倍、至少10,000倍，或至少20,000倍。
在一个优选的实施例中，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少60倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少70倍。在另一优选的实施例中，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少100倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少1000倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为其它腺苷受体亚型中的一种或多种的选择性的至少10,000倍。
在某些非常优选的实施例中，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为A1受体亚型的选择性的至少2倍，优选地至少5倍，更优选地至少10倍，更优选地至少20倍，更优选地至少50倍，更优选地至少60倍，更优选地至少70倍，并且甚至更优选地至少100倍，例如至少150倍、至少200倍、至少300倍，或至少500倍。在一个优选的实施例中，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为A1受体亚型的选择性的至少60倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A1受体亚型的选择性的至少70倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A1受体亚型的选择性的至少100倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A1受体亚型的选择性的至少500倍。
在某些优选的实施例中，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为A3受体亚型中的选择性的至少2倍，优选地至少5倍，更优选地至少10倍，更优选地至少20倍，更优选地至少50倍，并且甚至更优选地至少100倍，例如至少150倍、至少200倍、至少300倍、至少500、至少1000倍、至少2000倍、至少3000倍、至少4000倍、至少5000倍、至少6000倍、至少7000倍、至少8000倍、至少9000倍、至少10,000倍，或至少20,000倍。在另一个优选的实施例中，如通过IC50值(例如SPR IC50值)评估，A2a受体的选择性为A3受体亚型的选择性的至少100倍。在一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A3受体亚型的选择性的至少1000倍。在另一优选的实施例中，A2a受体的选择性为A3受体亚型的选择性的至少4000倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A3受体亚型的选择性的至少5000倍。在另一个优选的实施例中，A2a受体的选择性为A3受体亚型的选择性的至少10,000倍。
本发明的优选的化合物对A2a受体具有良好的亲和力(即，使用下文提到的SPR测定测量的A2a受体的IC50浓度低)。举例来说，优选地，使用下文提到的SPR测定测量的本发明的化合物的A2a受体的IC50值小于1μM，优选地小于0.5μM，优选地小于0.1μM，更优选地小于0.05μM，并且最优选地小于0.02μM，例如小于0.01μM，例如小于0.008μM，例如小于0.005μM，例如小于0.004μM，例如小于0.003μM或例如小于0.002μM。在一个尤其优选的实施例中，使用下文提到的SPR测定测量的本发明的化合物的A2a受体的IC50值小于0.01μM。
替代地或另外，优选地，本发明的化合物对A2a受体具有良好的功能活性(即，具有使用下文提到的cAMP测定测量的A2a受体的EC50值)。举例来说，优选地，使用下文提到的cAMP测定测量的本发明的化合物的A2a受体的EC50值小于10μM，优选地小于5μM，优选地小于2μM，更优选地小于1.5μM，并且更优选地小于1μM，例如小于0.5μM，例如小于0.4μM，例如小于0.3μM，例如小于0.2μM，例如小于0.1μM，例如小于0.08μM，例如小于0.05μM、小于0.04μM，例如小于0.03μM，例如小于0.02μM，例如小于0.01μM，或例如小于0.005μM。在一个尤其优选的实施例中，使用下文提到的cAMP测定测量的本发明的化合物的A2a受体EC50值小于1μM。
使用下文提到的SPR测定测量的本发明的尤其优选的化合物的A2a受体的IC50值小于0.1μM(例如小于0.05μM，例如小于0.01μM，或例如小于0.01μM)，并且使用下文提到的cAMP测定测量的A2a受体的EC50值小于2μM(例如小于1μM、小于0.5μM、小于0.1μM、小于0.05μM，或小于0.0005μM)。
本发明的尤其优选的化合物对A2a受体具有选择性，和/或对A2a受体具有良好的亲和力和/或良好的功能活性；以及具有良好的药代动力学特性，例如良好的代谢稳定性。化合物的药代动力学特性，如代谢稳定性，可由所属领域的普通技术人员使用常规方法来确定(例如，当暴露于市售肝微粒体(例如小鼠肝微粒体)、血浆酶等时测量化合物的稳定性)。
本发明的尤其优选的化合物对A2a受体具有选择性和/或对A2a受体具有良好的亲和力；以及具有用于药物用途的可接受水平的溶解度。举例来说，本发明的优选化合物具有溶解度大于0.001mg/mL。本发明的更优选的化合物的溶解度大于0.003mg/mL，更优选地大于0.005mg/mL，更优选地大于0.010mg/mL，更优选地大于0.020mg/mL，更优选地大于0.050mg/mL，并且甚至更优选地大于0.100mg/mL。
本发明的非常优选的化合物对A2a受体具有选择性，和/或对A2a受体具有良好的亲和力和/或良好的功能活性；以及具有良好的溶解度和良好的药代动力学特性(例如良好的溶解度和良好的代谢稳定性)。
本发明还提供根据本发明的化合物，或包含根据本发明的化合物的组合物，其用作药剂，或用于疗法。举例来说，本发明提供一种根据本发明的化合物，或包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体的组合物，其用作药剂，或用于疗法。
为避免疑义，如本文所用，术语“疗法”、“治疗(treatment和treating)”包括病况、疾病或病症的预防性和治愈性治疗。它还包括减缓、中断、控制或停止病况、疾病或病症的进展。它还包括预防、治愈、减缓、中断、控制或停止病况、疾病或病症的症状。
本发明的化合物，或包含本发明的化合物的组合物可用于治疗与A2a受体活性有关的疾病或病症。具体地说，本发明的化合物可用于治疗或预防指示A2a受体的选择性拮抗剂的疾病或病症。具体地说，本发明的化合物可用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病或病症。
发现本发明的化合物特别用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病或病症，其为选自由以下组成的组的疾病或病症：癌症、神经退行性疾病、视网膜变性疾病(例如青光眼或糖尿病性视网膜病变)、失眠、疼痛、精神疾病(例如焦虑、抑郁、精神分裂症、多动症)、局部缺血(例如局部缺血性中风或心肌缺血)、梗死(例如心肌梗死、脑梗死(中风)、肺梗死、脾梗死、肾梗死、肠梗死，或胎盘梗死)、急性炎性疾病(例如外伤、伤口愈合，或细菌感染)、慢性炎性疾病(例如阑尾炎、哮喘、滑囊炎、慢性消化性溃疡、结肠炎、膀胱炎、皮炎、脑炎、齿龈炎、脑膜炎、脊髓炎、肾炎、神经炎、齿根骨膜炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、尿道炎、血管炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节炎)、脊髓损伤和癫痫。在另一个实施例中，与A2a受体有关的疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症：自身免疫性、炎性、癌症、感染性、代谢性、发育、心血管、肝脏、肠道、内分泌或神经疾病。
在某些优选的实施例中，发现本发明的化合物用于治疗癌症。如本文所用，术语“癌症”是指发现于哺乳动物中的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、癌瘤和肉瘤。发现本发明的化合物用于治疗其中肿瘤生长和/或存活取决于A2a受体的激动作用或由其辅助的癌症。
具体地说，发现本发明的化合物用于治疗选自由以下组成的组的癌症：淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、宫颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌(例如微卫星不稳定性结肠癌或结肠直肠癌)、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病(例如急性骨髓白血病)、乳腺癌(例如，三阴性、ER阳性、ER阴性、抗化疗、抗赫赛汀、HER2阳性、抗多柔比星、抗他莫昔芬、导管癌瘤、小叶癌瘤、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌(抗去势前列腺癌)、神经胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、多发性骨髓瘤、皮肤癌(例如梅克尔细胞癌)、睾丸癌、神经母细胞瘤和转移性癌症。
更尤其，发现本发明的化合物用于治疗选自由以下组成的组的癌症：肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如梅克尔细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌(例如微卫星不稳定性结肠直肠癌)、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌和神经母细胞瘤。
还发现本发明的化合物特别用于治疗选自由以下组成的组的癌症：前列腺癌(具体地说抗去势前列腺癌)、肾细胞癌、转移性癌症、黑素瘤、抗去势前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、结肠直肠癌(例如微卫星不稳定性结肠直肠癌)、白血病(例如急性骨髓白血病)、淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤)，和多发性骨髓瘤。
还发现本发明的化合物特别用于治疗非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、头颈癌和结肠直肠癌(尤其微卫星不稳定性结肠直肠癌)。
发现本发明的化合物可另外地或可替代地用于治疗选自由以下组成的组的癌症：甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食道癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或神经管胚细胞瘤、霍奇金氏疾病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰腺的赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、乳头的佩吉特氏疾病、叶状肿瘤、小叶癌瘤、导管癌瘤、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌，和前列腺癌。
“白血病”为血液形成器官的进行性恶性疾病，并且大体上以血液和骨髓中白细胞及其前体的增殖和发育畸变为特征。白血病大体上根据以下进行临床分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性的)、淋巴(淋巴性)或单核细胞性；和(3)血液中异常细胞的数量增加或不增加-白血病或白血病(亚白血病)。可用化合物或药物组合物治疗的白血病的实例包括例如急性非淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病)、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T-细胞白血病、无血红细胞白血病、白细胞白血病、碱性磷酸酶、原始细胞白血病、牛白血病、骨髓细胞性白血病(例如慢性骨髓细胞性白血病)、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格氏白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、血胚细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、单核细胞性白血病(例如急性单核细胞性白血病)、白细胞减少性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞性白血病、巨核细胞白血病、微粒细胞性白血病、成髓细胞性白血病、骨髓粒细胞白血病、骨髓单核细胞性白血病、纳吉尼白血病、浆细胞白血病、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、Rieder细胞白血病、希林氏白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。
“肉瘤”为由如胚胎结缔组织的物质构成且大体上包括包埋于纤维状或均质物质中的紧密包装细胞的肿瘤。可用化合物或药物组合物治疗的肉瘤的实例包括例如：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝梅西氏肉瘤、脂肪组织肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织瘤、成釉细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌瘤、胚胎肉瘤、维尔姆斯瘤、子宫内膜瘤、基质瘤、尤文氏肉瘤、筋膜瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多色出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞性肉瘤、T细胞免疫母细胞性肉瘤、杰森氏肉瘤、卡波西肉瘤、库普弗细胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、附骨肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤、浆液性肉瘤、滑膜肉瘤和毛细管扩张性肉瘤。
“黑素瘤”为由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用化合物或药物组合物治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑黑素瘤、无色素性黑素瘤、良性幼体黑素瘤、云人黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈德林-帕西黑素瘤、幼体黑素瘤、雀斑样痣性黑素瘤、恶性结节性黑素瘤、阴囊黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
“癌瘤”为倾向于渗入周围组织且引起癌转移的由上皮细胞构成的恶性生长。可用化合物或药物组合物治疗的癌瘤的实例包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌症、腺癌、肾上腺皮质癌瘤、肺泡癌、基底细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、肺泡/细支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌瘤、硬癌、胚胎癌瘤、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、胶质癌、巨大细胞癌、癌瘤腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌、透明质癌、肾上腺样癌瘤、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌、库尔契茨基氏细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌瘤、淋巴上皮癌、髓性癌、黑色素癌、粘液癌、粘液表皮样癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、类骨质癌、乳头状癌、门脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌、硬性癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭细胞癌、髓样癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张癌、移行细胞癌、管状癌、结节状皮癌、疣状癌，和绒毛状癌。
“转移(metastasis/metastases)”、转移性(metastatic)和“转移性癌症(metastatic cancer)”可互换使用，并且指癌症从一个器官或另一个不相邻的器官或主体部位扩散。癌症发生在起始位点处，例如乳腺，所述位点被称作原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起始位点中的一些癌细胞获得穿透和渗入局部区域中的周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统的壁的能力，从而通过所述系统循环到身体中其它部位和组织。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二种临床上可检测的肿瘤称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，假定转移性肿瘤和其细胞类似于初始肿瘤的细胞。因此，如果肺癌转移到乳腺，那么在乳腺部位的继发性肿瘤由异常肺细胞和非异常乳腺细胞组成。乳腺中的继发性肿瘤称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指其中受试者患有或已患有原发性肿瘤并具有一个或多个继发性肿瘤的疾病。短语‘非转移性癌症’或‘患有非转移性癌症的受试者’是指其中受试者患有原发性肿瘤而非一个或多个继发性肿瘤的疾病。举例来说，转移性肺癌是指具有原发性肺部肿瘤病史并且在第二位置或多个位置(例如在乳腺中)具有一个或多个继发性肿瘤的受试者中的疾病。
本发明还提供用于治疗或预防哺乳动物的与A2a受体活性有关的疾病或病症的方法，其包含向哺乳动物施用治疗有效量的根据本发明的化合物或包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体的组合物。可通过本发明的方法治疗的由A2a受体拮抗剂或部分拮抗剂介导的临床病况优选地为上文所描述的那些。
本发明还提供根据本发明的化合物用于制造用于治疗或预防与A2a受体有关的疾病或病症的药剂的用途。可通过本发明的方法治疗的由A2a受体配体介导的临床病况优选地为上文所描述的那些。
为了实现治疗效果而需要的活性成分的量当然将随以下变化：具体化合物、施用途径、所治疗受试者(包括受试者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学病况和受试者的肾和肝功能)和被治疗的具体病症或疾病以及其严重程度。一般熟练的医师、兽医或临床医生可容易地确定并规定用于预防、对抗或阻止病况进展所需的药物的有效量。
当用于指示作用时，对于成年人类，本发明的口服剂量范围将在约0.01mg每公斤体重/天(mg/kg/天)到约100mg/kg/天之间，优选地0.01mg每公斤体重/天(mg/kg/天)到10mg/kg/天，并且最优选地0.1到5.0mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克用于对症调节的剂量的活性成分的片剂的形式或提供于离散单元中的其它呈现形式向待治疗的受治疗者提供。药剂通常包含约0.01mg到约500mg的活性成分，优选地约1mg到约100mg的活性成分。经静脉内，在恒定速率输注期间最优选的剂量将在约0.1到约10mg/kg/分钟范围内。有利地，本发明的化合物可以单一日剂量施用，或总日剂量可以每天两次、三次或四次的分次剂量施用。此外，用于本发明的优选的化合物可经由体表使用合适鼻内媒剂或使用所属领域普通技术人员熟知的经皮外皮贴片的那些形式经由经皮途径以鼻内形式施用。为了以经皮递送系统形式给药，在整个给药方案中，剂量施用将当然是连续而不是间歇性的。
虽然单独施用活性成分是可能的，但活性成分存在于药物制剂或组合物中是优选的。因此，本发明提供包含根据本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为“载体”材料)的药物制剂或组合物。本发明的药物组合物可采取如以下所描述的药物制剂的形式。
根据本发明的药物制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内[推注或输注]和关节内)、吸入(包括可通过各种类型的定量剂量加压喷雾剂、喷雾器或吹入器生成的细颗粒粉尘或薄雾)、经直肠腹膜内和体表(包括皮肤的、口腔的、舌下和眼内)施用，但多数合适途径可取决于例如接受者的病况和病症。
制剂可方便地以单位剂型呈现并可以通过制药业领域中熟知的任何方法来制备。所有方法均包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过以下制备制剂：使活性成分与液体载体或细粉状固体载体或这两者均一地和紧密缔合，并且然后(必要时)将产物成形为期望制剂。
适于口服施用的本发明的制剂可呈现为每个含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁胶剂、药丸或片剂；呈现为粉末或颗粒；呈现为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液，例如作为酏剂、酊剂、悬浮液或糖浆；或呈现为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可通过在适合的机器中压制任选地混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑、表面活性剂或分散剂的呈自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任选地进行包衣或刻痕并且可调配成使活性成分在其中缓慢释放或控制释放。本发明的化合物可例如以适于立即释放或延长释放的形式施用。可通过使用包含本发明化合物的合适的药物组合物或特别地在延长释放情况下通过使用装置如皮下植入物或渗透泵来实现立即释放或延长释放。
用于口服施用的示例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予松厚度的微晶纤维素，作为悬浮剂的褐藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂如所属领域中已知的那些；和立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁、硫酸钙、山梨糖醇、葡萄糖和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘结剂、补充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂如所属领域中已知的那些。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。式(I)化合物还可通过舌下和/或口腔施用被递送通过口腔。模制片剂、压制片剂或冻干片剂是可使用的示例性形式。示例性组合物包括用如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精等快速溶解的稀释剂调配本发明一种或多种化合物的组合物。在这类制剂中还可包括如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)等高分子量赋形剂。这类制剂还可包括有助于粘膜粘附力的赋形剂(如羟基丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、顺丁烯二酸酐共聚物(例如，Gantrez))和控释剂如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。为了便于制造和使用，还可添加润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。对于以液体形式的口服施用，口服药物组分可与任何口服、无毒药学上可接受的惰性载体如乙醇、丙三醇、水等组合。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式施用，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由各种磷脂、1,2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)或磷脂酰胆碱(卵磷脂)形成。
用于肠胃外施用的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与既定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶，并且可储存在仅需要紧接着在使用之前加入无菌液体载体(例如盐水或注射用水)的冷冻干燥(冻干)条件下。可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。用于肠胃外施用的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，所述可注射溶液或悬浮液可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液)；或其它适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂(包括合成的甘油单酯或甘油二酯)以及脂肪酸(包括油酸或克列莫佛(Cremaphor))。
用于鼻部、喷雾剂或吸入施用的示例性组合物包括在盐水中溶液，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂和/或其它溶解或分散剂，如所属领域中已知的那些。
用于经直肠施用的制剂可呈现为具有通常载体(如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇)的栓剂。这类载体通常在常温下为固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于经口(例如经颊或舌下)的体表施用的制剂包括包含在调味基体如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分的锭剂和包含在基体如明胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂。用于局部施用的示例性组合物包括局部载体，如Plastibase(与聚乙烯胶凝的矿物油)。
优选的单位剂量制剂是含有有效剂量的上述活性成分或其适当部分的制剂。
应当理解，关于正在讨论的制剂类型，除以上特别提及的成分外，本发明的制剂可包括所属领域中的常规的其它试剂，例如，适合于口服施用的制剂可包括调味剂。
尽管本发明的化合物可用作药剂中的唯一活性成分，但是所述化合物也可与一种或多种另外的治疗剂组合使用。因此，本发明还提供根据本发明的化合物以及另外的治疗剂，用于同时、依次或分开施用。这类另外的治疗剂可为根据本发明的另外的化合物，或它们可为不同的治疗剂，例如另一种A2a受体拮抗剂(并且具体地说，A2a受体拮抗剂选自由以下组成的组：ATL-444、伊曲茶碱(KW-6002)、MSX-3、preladenant(SCH-420,814)、SCH-58261、SCH-412348、SCH-442416、ST-1535、咖啡因、CPI-444(VER-6623)、VER-6947、VER-7835、vipadenant(BIIB-014)、tozadenant、AZD4635(HTL-1071)、PBF-509和ZM-241,385)。另外的治疗剂还可为用于预防或治疗与腺苷A2a受体有关的疾病或病症的治疗剂，例如疾病或病症选自由以下组成的组：癌症、神经退行性疾病、视网膜变性疾病、失眠、疼痛、精神疾病、局部缺血、梗死、急性炎性疾病、慢性炎性疾病、脊髓损伤和癫痫。
另外的治疗剂还可与用于治疗癌症的治疗剂不同，例如烷化剂、烷基磺酸盐、氮丙啶、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺、乙酰精宁、喜树碱、苔藓虫素、卡利他汀、CC-1065、念珠藻环肽、海兔毒素、多卡霉素、艾榴塞洛素、盘克斯塔叮、沙考的汀、海绵毒素、氮芥、抗生素、烯二炔抗生素、达米辛、双膦酸盐、埃斯培拉霉素、色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放射菌素、氨茴霉素、氮杂丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、检查点抑制剂(例如抗PD抗体、抗PD L1抗体)、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、艾达霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泼非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、左柔比星；抗代谢物，厄洛替尼、维罗非尼、克唑替尼、索拉非尼、依鲁替尼、恩杂鲁胺、叶酸类似物、嘌呤类似物、雄激素、抗肾上腺素、叶酸补充剂(如亚叶酸)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、贝他布昔、比山群、艾达曲克、得弗伐胺、秋水仙碱、地吖醌、依氟鸟氨酸、依利乙酸铵、埃坡霉素、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、罗尼达宁、类美登素、丙脒腙、米托蒽醌、莫哌达醇、硝拉维林、喷司他汀、凡那明、吡柔比星、洛索蒽醌、鬼臼酸2-乙酰肼、丙卡巴肼、多糖络合物(俄勒冈州尤金(Eugene,OR)JHS Natural Products)、雷佐生；根霉素；西佐糖；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙基胺；单端孢霉烯(尤其T-2毒素、粘液霉素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；甲托辛；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇、苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物、长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；柔毛霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(Camptosar,CPT-11)，拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸；类视黄素；卡培他滨；考布他丁；甲酰四氢叶酸；奥沙利铂；减少细胞增殖的PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR和VEGF-A抑制剂；或其药学上可接受的盐、酸或衍生物；或其组合。
本发明的化合物可与适用于治疗A2a受体介导的病况的其它试剂组合使用。这类组合的各个组分可在疗法过程期间不同时间分开施用，或以分开或单一的组合形式同时施用。因此，应将本发明理解为涵盖所有这类同时或交替治疗方案，并且相应地解释术语“施用”。应理解，本发明化合物与适用于治疗A2a受体介导的病况的其它试剂的组合范围原则上包括与适用于治疗与A2a受体相关的疾病或病症的任何药物组合物的任何组合。
可例如以在《医师桌上手册(Physicians'Desk Reference)》中指示或如以另外的方式由所属领域的普通技术人员确定的那些量来使用以上其它治疗剂(在与本发明的化合物组合采用时)。
还发现任选地以标记形式的如上文所描述本发明的化合物用作用于诊断与A2a受体活性有关的疾病或病症有关的病况的诊断剂。举例来说，这类化合物可放射性标记。
还发现任选地以标记形式的如上文所描述的本发明的化合物在识别A2a受体的配体的方法中用作参考化合物(即，发现A2a受体的其它拮抗剂或部分拮抗剂，或激动剂，或部分激动剂)。因此，本发明提供一种识别A2a受体配体的方法，其包含将本发明的化合物或以标记形式的本发明的化合物用作参考化合物。举例来说，这类方法可涉及竞争性结合实验，其中本发明化合物与A2a受体的结合由于存在具有A2a受体结合特性例如比所讨论的本发明化合物更强的A2a受体结合特性的另外化合物而降低。
一般合成方法
用于合成本发明的化合物的方法由下文方案说明。用于制备这些化合物的起始材料和试剂可购自商业供应商或可通过所属领域的技术人员常规方法制备。
一般方法1A
本发明还提供用于制备A2a受体拮抗剂的方法，其中R1和R2根据本发明定义。方法涉及在60-100℃(例如70-100℃、75-100℃，或80-100℃)的温度下在存在于1,4-二噁烷或THF中的叔丁醇钾的情况下使适当的3-氨基-1-芳基甲基吡唑-4-腈与芳基腈反应。
一般方法1B
本发明还提供用于制备A2a受体拮抗剂的方法，其中R1和R2根据本发明定义。方法涉及在120℃下在微波条件下在存在于1,4-二噁烷中的叔丁醇钾的情况下使适当的3-氨基-1-芳基甲基吡唑-4-腈与芳基腈反应。
一般方法2：
本发明还提供用于制备A2a受体拮抗剂的方法，其中R1为带有OH取代基的苯环，并且R2根据本发明定义。方法涉及在室温下在DCM中使适当甲氧基苯基-取代的吡唑并嘧啶与三溴化硼反应。
一般方法3：
本发明还提供用于制备A2a受体拮抗剂的方法，其中R2根据本发明定义。方法涉及在室温下在THF中使适当羧基苯基-取代的吡唑并嘧啶与氢化锂铝反应。
所属领域技术人员可设计出许多本发明化合物的合成途径，并且下文描述的可能的合成途径不限制本发明。下文示意性地示出许多可能的合成途径。
以下实例说明本发明。
实例
一般实验细节
LC-MS：使用在含有0.02％甲酸的水中的乙腈梯度洗脱(在4min内2％-98％，然后98％乙腈持续0.5min)在55℃的温度下在配备有Waters CSH C185μm(50×2.1mm)柱的LC-MS系统上分析目标化合物。MS电离模式为正电喷雾。使用相同的柱条件但是利用0.05％TFA作为酸性改性剂分析中间体
NMR：除非另外具体说明，否则参考残余溶剂信号在室温下在500MHz仪器上记录1HNMR光谱。数据呈现如下：以ppm为单位的化学位移，积分，多重性(br＝宽，app＝明显，s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，p＝五重态，m＝多重态)和以Hz为单位的偶合常数。
制备中间体1-22
中间体1
3-氨基-1-\[(3-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈
在氮气下，在三颈圆底烧瓶中添加于DMF(300mL)中的3-氨基-1H-吡唑-4-腈(8.0g，74.0mmol)随后碳酸铯(31.3g，96.2mmol)并且快速逐滴增加1-(溴甲基)-3-甲基苯(13mL，96.2mmol)。将反应混合物室温下搅拌18h，并且然后在滑石粉下过滤，并且用EtOAc洗涤若干次。在增加水之后，分离各层，并且用EtOAc萃取水层一次。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩并且在真空中过滤，以得到黄色油。将此残余物用EtOH湿磨直到发生沉淀。过滤固体并且用EtOH洗涤。蒸发滤液，并且残余物从i-PrOH结晶，以得到第二批标题化合物。合并两批所需产物，以得到6.05g呈白色粉末状的标题化合物(产率：39％)。
在室温下观察的LCMS[M+H]+213.2＝1.11min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),5.55(brs,2H),5.03(s,2H),2.28(s,3H)。
中间体9
3-氨基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-腈
在氮气下，在三颈圆底烧瓶中，添加于THF(45mL)中的3-氨基-1H-吡唑-4-腈(0.940g，8.69mmol)随后三苯基膦(2.85g，10.86mmol)和(3-甲氧基苯基)甲醇(0.9mL，7.24mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并且然后添加二叔丁基-偶氮二羧酸酯(2.5g，10.86mmol)。并且反应混合物在室温下搅拌2h15，并且然后浓缩到干燥。通过急骤色谱(Redisep柱120g，洗脱剂：庚烷/EtOAc 90/10到60/40)来纯化残余物，以获得呈黄色油状的标题化合物(778mg)(产率：47％)。
在室温下观察的LCMS:[M+H]+229.2＝1.01min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.82-6.80(m,1H),6.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.56(s,2H),5.04(s,2H),3.73(s,3H)。
中间体2-8和22使用与中间1类似的方法制备。中间体10-21使用与用于中间9的方法类似方法制备。在一些情况下，例如中间体4、5、8、11和21，证明区域异构吡唑中间体的分离具有挑战性，并且使用区域异构体的混合物来制备实施例化合物。中间体2到22的结构如下：
制备实例1-46
实例1
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下向反应小瓶添加于1,4-二噁烷(78mL)中的3-氨基-1-(间甲苯基甲基)吡唑-4-腈(中间1，2.6g，12.25mmol)，随后1,2-噻唑-3-腈(1.75g，15.92mmol)和叔丁醇钾(1.79g，15.92mmol)。将反应小瓶密封，并且将混合物在铝块中在80℃下加热，在80℃下搅拌5h30，并且然后在室温下过夜。过滤非均质混合物，并且将固体用EtOAc和水洗涤若干次。将残余物在50℃下在真空下干燥48h，并且所得固体通过急骤色谱(Redisep柱220g，洗脱剂：DCM/MeOH：97/3)纯化，以得到米色粉末，其然后用MeOH和二乙醚湿磨，在50℃下在真空下干燥过夜，以得到呈米色粉末的标题化合物(2.01g)(产率：51％)。
在室温下观察的CMS Method:[M+H]+323.1＝1.13min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝4.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(d,J＝4.7Hz,1H),7.79(s,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),5.55(brs,2H),2.30(s,3H)。
实例2
2-\[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
在室温下，向微波反应小瓶添加于1,4-二噁烷(4.6mL)中的3-氨基-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-腈(中间9，250mg，1.09mmol)，随后吡嗪-2-腈(0.13mL，1.42mmol)和叔丁醇钾(135.2mg，1.20mmol)。将反应小瓶密封，并且在微波照射下(CEM，75W)在120℃下将混合物加热并搅拌1h。过滤反应混合物，并且残余物用二噁烷、EtOAc和水洗涤。将棕色沉淀通过急骤色谱(REDISEP柱24g，洗脱剂：DCM/MeOH：100/0到90/10)纯化，以得到呈黄色固体的标题化合物(340mg)(产率：93％)。
在室温下观察的LCMS:[M+H]+334.2＝0.89min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.75-8.71(m,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(brs,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(brs,1H),6.95-6.90(m,2H),5.59(s,2H),3.75(s,3H)。
实例3
3-{\[4-氨基-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚
在室温下，在氮气下，在三颈圆底烧瓶中添加于DCM(10mL)中的2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-吡嗪-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实例2，318mg，0.954mmol)，随后添加三溴硼烷(1M DCM)(2.86mL，2.86mmol)。将非均质混合物在室温下搅拌2h，并且再次添加三溴硼烷(1M DCM)(2.86mL，2.862mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物添加饱和NaHCO3溶液，EtOAc和几滴THF。分离各层，并且水层用EtOAc萃取三次。然后将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩到干燥。通过急骤色谱(中性氧化铝柱8g，洗脱剂：DCM/MeOH 100/0到90/10)来纯化残余物，以得到呈黄色粉末的标题化合物(84mg)(产率：28％)。
在室温下观察的LCMS:[M+H]+320.1＝0.66min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H),9.46(d,J＝1.3Hz,1H),8.73(t,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.89(s,2H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,2H),5.53(s,2H)。
实例46
[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇
步骤1
合成甲基3-[(4-氨基-6-异噻唑-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯甲酸酯
在密封试管中，在氮气下，向于二噁烷(120mL)中的3-[(3-氨基-4-氰基-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(中间体22，6.2g，24.19mmol)于4N盐酸溶液中的搅拌溶液添加异噻唑-3-腈(0.01mL，31.45mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物用2N NaOH的溶液碱化，并且然后添加DCM。过滤悬浮液，用DCM(×2)洗涤，以得到呈灰色粉末的中间体(7g)。水层用DCM(×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色粉末的化合物。粗产物通过急骤色谱(SiO2，Biotage，Redisep 80g)在30CV内使用100/0到85/15的DCM/MeOH的梯度纯化，以得到呈白色粉末的3-[(4-氨基-6-异噻唑-3-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(860mg，10％)。
在室温下观察的LCMS:[M+H]+367.2＝0.87min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝4.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),5.71(s,2H),3.85(s,3H)。
步骤2
合成[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇
在氮气下，在圆底烧瓶中，在-5℃下向于无水THF(27mL)中的3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(1.36g，3.71mmol)的搅拌悬浮液添加于THF1 M氢化锂铝(5.56mL，5.56mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌1h。然后，在-5℃下逐滴添加10mL的EtOAc。混合物用Et2O(10mL)稀释。在-5℃下通过增加0.078mL的H2O、0.078mL的15％ NaOH，并且然后0.23mL的H2O淬灭反应混合物。过滤悬浮液，用Et2O(×2)洗涤并在50℃下在真空下干燥过夜。粗产物通过急骤色谱(SiO2，Biotage，Redisep 24g)在20CV内使用97/3到80/20的DCM/MeOH的梯度纯化，以得到呈黄色粉末的标题化合物。将粉末在Et2O中湿磨，过滤，用Et2O，用DCM/THF洗涤，并且在50℃下在真空下干燥48h，以得到呈浅橙色粉末的[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇(458mg，36％)。
在室温下观察的LCMS:[M+H]+339.2＝0.69min。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝4.7Hz,1H),8.41(s,1H),8.00(d,J＝4.7Hz,1H),7.80(s,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J＝17.4,7.6Hz,2H),5.59(s,2H),5.21(t,J＝5.7Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H)。
实例4-41使用与实例1或2类似的一般条件由相应的中间体1-21制备，如在下表1中所指示。实例42-45使用与实例3相同的一般方法由在下表1中指示的实例化合物制备。
表1
大规模制备实例1
步骤1
合成3-氨基-1-(3-甲基苯基甲基)吡唑-4-腈
在氮气下，在20L夹套实验室反应器中，将3-氨基-1H-吡唑-4-腈(0.825kg，1.28eq)溶解于丙酮(5.5L，5vol)中并且添加K3PO4(1.595kg，1.26eq)。搅拌悬浮液并且将温度夹套设定为-10℃。在1h中逐滴添加溶解在丙酮(2.75L，2.5vol)中的1-(溴甲基)-3-甲基苯(1.1kg，1eq)。将温度夹套设定为0℃并且将反应混合物搅拌14h。
将温度夹套重置到50℃，并且将混合物在真空下浓缩到最终2vol。将温度夹套设定成20℃，添加EtOAc(4.5vol)和水(2.5第卷)，并且在搅拌20min之后，使层沉降并且丢弃水层)。添加水(1.5vol)，并且在搅拌20min之后，分离各层。将温度夹套设定为55℃，并且在真空下通过蒸馏将有机层减小直到2vol。
添加EtOH(4vol)，并且将混合物在真空下浓缩到2vol。增加EtOH和浓缩重复三次。在最终重复时，将反应混合物回流1小时，以获得完全溶解。在240min内将混合物冷却到0℃。当内部温度为50℃时，步骤1中间体开始沉淀。使浆液在0℃下搅拌8h。
将浆液在P3烧结漏斗上过滤。反应容器和滤饼用3vol的庚烷洗涤。将固体在50℃下真空干燥24h，以得到0.76kg(60％)的白色固体3-氨基-1-(3-甲基苯基甲基)吡唑-4-腈。
步骤2
合成2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实例1)
在氮气氛围下，在0.5L夹套实验室反应器中，装入于THF中的KOtBu 1M(1.2eq，5.7vol)，并且用干燥THF(6vol)稀释。将温度夹套设定为65℃并且搅拌溶液。通过将材料溶解在干燥THF(8vol)中制备3-氨基-1-(3-甲基苯基甲基)吡唑-4-腈(步骤1，15g，1eq)和1,2-噻唑-3-腈(7.8g，1.06eq)的溶液，并且在1h内逐滴添加到KOtBu，将溶液保持在60℃下。溶液变成浅棕色浆液。
在添加结束时，温度夹套设定为75℃，使反应混合物回流。将反应混合物在回流下搅拌3h。将温度夹套设定为50℃并且添加水(5vol)。浆液变成两相溶液，将其搅拌20min，并且然后在不搅拌的情况下使其分离20min。获得纯净的分离。丢弃水相(底层)(约2-2.5vol)。
将温度夹套设定为80℃并且将反应体积浓缩到7vol。
将温度夹套设定为60℃，并且添加水(3vol)。在真空下将固体在P3烧结的漏斗上过滤，滤饼用2vol的THF/水溶液30/70洗涤1次，然后用3vol的水洗涤3次。将固体在50℃下在真空下干燥24h，以得到15.2g(67％)的米色固体2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(实例1)。
HPLC：使用在含有10mM甲酸铵的水中的甲醇的梯度洗脱(在30min内5％-95％)，在40℃的温度下通过使用配备有Xbridge RP 3.5μm(10×3cm)柱的系统的hplc评估纯度为99.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.81(br.s,2H),7.27(m,1H),7.18(s,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,2H),5.55(brs,2H),2.30(s,3H)。
体外测试
使用公布的方法通过表面等离子共振(SPR)确定对人腺苷受体亚型(A2a、A2b、A1和A3)的亲和力(另外的细节参见下文)。结果在下表2中示出。
通过抑制在HEK细胞中cAMP的释放来测量功能活性(另外的细节参见下文)。结果也在下表2中示出。
还测量文献化合物比较实例1的功能活性。比较实例1为Squarcialupi,L等人《生物有机与药物化学》24 2016 24 2794-2808的化合物25)。结果也在下
表2中示出。比较实例1具有以下结构：
SPR协议
通过如Aristotelous,T.等人,《酶学方法(Methods in Enzymology)》(2015),第556卷,第23章,第499-525页和Congreve,M.等人,《药物化学杂志(J Med Chem)》(2012),第55卷,第1898-1903页中所描述的SPR确定对人腺苷受体亚型(A2a、A2b、A1和A3)的亲和力。使用的方法类似于在Congreve,M.等人(参见补充页S10)中用于A2a受体使用的方法，但是使用野生型受体而不是专有的StaR形式。
cAMP协议
为了通过HTRF技术筛选A2a受体抑制剂，在存在补充有30μM磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰(以防止cAMP降解)的刺激缓冲液(1X HBSS，5mM HEPES，0.1％BSA稳定剂，pH 7.4)的存在下用抑制剂处理约500HEK-A2aR细胞(用人A2a受体转染的HEK 293)。在此刺激后，立即在室温下在轻轻摇动下用3nM标准A2aR激动剂(NECA)处理10min。之后，直接使用LANCEUltra cAMP测定(Perkin Elmer TRF0263)确定对cAMP释放的抑制。结果在下表2中示出。
所有分析使用GraphPad Prism 7.0(美国圣地亚哥GraphPad软件(GraphPadSoftware,San Diego,USA))执行。结果以EC50(μM)给出。
结果
表2
本发明的优选的化合物为A2a受体的IC50值低于1μM的那些。甚至更优选的化合物为A2a受体的SPR IC50值低于0.1μM的那些。甚至更优选的化合物为A2a受体的SPR IC50值低于0.01μM的那些。
本发明的优选的化合物为A2a受体的cAMP EC50值低于3μM的那些。更优选的化合物为A2a受体的cAMP EC50值低于1μM的那些。甚至更优选的化合物为A2a受体的cAMP EC50低于0.1μM那些。
对于其中测量A2b、A1和/或A3受体的SPR IC50值的本发明的化合物，以及比较实例1，与A2b、A1和/或A3受体相比，计算值A2a受体的相对选择性。结果在下表3中示出(值已四舍五入为2个有效数字)。
表3
实例编号 A2a对A2b的相对选择性 A2a对A1的相对选择性 A2a对A3的相对选择性
比较实例1 2200 51 900
1 430 890 10000
10 140 130 12000
11 120 71 4300
12 1100 920 4900
19 260 210 >10000
24 3200 180 6300
35 130 69 1100
38 2700 790 10000
40 730 500 23000
46 >2700 >2700 >2700
溶解度
溶解度协议
将呈固体形式的测试化合物悬浮于水(或特定缓冲液)中。在环境温度避光下过夜搅拌之后，过滤悬浮液。使用LC-UV方法，相对于通过由粉末制备获得的于DMSO中的参考溶液，对所得上清液的等分试样进行定量。
溶解度结果
比较实例1的溶解度测量0.001mg/mL。测量本发明的某些化合物的溶解度。实例化合物1到4、8到15、17、19、22、23、25到27、29到31、34到37和39到48的比比较实例1更易溶至少5倍(即，那些化合物的溶解度大于0.005mg/mL)。化合物2、3、8、11、12、13、17、22、23、25到27、29到31、34、35、37和39到44比比较实例1更易溶至少10倍(即，那些化合物的溶解度大于0.010mg/mL)。化合物2、3、8、11、12、13、17、22、23、25到27、29、30、34和39到44比比较实例1更易溶至少20倍(即，那些化合物的溶解度大于0.020mg/mL)。化合物2、3、12、13、17、22、23、27、29、30、34、41和44比比较实例1更易溶至少50倍(即，那些化合物的溶解度大于0.050mg/mL)。化合物13、22、23和34比比较实例1更易溶至少100倍(即，那些化合物的溶解度大于0.100mg/mL)。
化合物诱导的对人原代CD3+T细胞的2-氯腺苷(CADO)介导的IL-2产生的抑制的恢 复
协议
根据供应商的说明，用RosetteSep技术(来自干细胞的RosetteSep人T细胞富集混合液)从两个人类健康供体(供体1：D1和供体2：D2)的白血球层分离CD3+细胞。然后在存在或不存在实例1的情况下，在含有10％胎牛血清的完全培养基中，用抗CD3 mAb，抗CD28 mAb包衣的珠粒(人T-活化剂CD3/CD28(赛默飞世尔科技(Thermo FisherScientific)))刺激T细胞。在一小时孵育时间之后，将在10μM下的CADO(2-氯腺苷，艾博抗生化(Abcam Biochemical))添加到培养物中。在37℃下5％ CO2刺激48小时并且短暂离心之后，收获培养物上清液，并且在-80℃下存储，用于通过ELISA进一步评估。同时，执行用活性染料染色以获取化合物诱导的毒性。按照数据表说明，使用人IL-2未包衣ELISA(英杰(Invitrogen))执行II-2测量。为了获取通过10μMCADO诱导的IL-2抑制的百分比，计算使用了对照条件(在基础条件下刺激的细胞)。然后为了获取化合物诱导的IL-2产生的恢复，按照此公式将每个剂量标准化：([样品]-[CADO平均值])/([基础条件的平均值]-[CADO平均值])*100。每板执行化合物归一化。为了获取T细胞生存力和化合物细胞毒性将细胞离心、洗涤、然后用可固定的死活细胞鉴定染料染色。通过流式细胞仪在FACS Fortessa X20上执行数据采集，并且使用DIVA软件执行数据分析。为了获取化合物对不同供体的细胞毒性，根据在没有化合物的CADO存在下刺激的细胞的细胞活力，将数据归一化。
结果
此实验的结果在图1中示出。如从图1可看出，实例1以560nM+/-120的EC50诱导了对人原代CD3+T细胞的CADO介导的IL-2产生的抑制的恢复。
体内测试
化合物诱导的MCA-205肿瘤生长抑制
协议
C57/Bl6JRjJL雌性小鼠(来自Janvier实验室的9-10周大)以0.25.106MCA-205细胞(悬浮于100％PBS缓冲液中，由加拿大蒙特利尔大学(Universitéde Montréal,Canada)J.Stagg博士友情提供的纤维肉瘤细胞系)移入皮下位置。然后将小鼠保持在28℃的术后柜中直至完全康复。
在使用数字卡尺测量肿瘤体积之后，在细胞接种后第9天对小鼠进行随机分组。假设肿瘤为卵形，使用以下公式：体积＝0.52×(宽度)2×长度。宽度和长度以mm表示，体积以mm3表示。将二十六只雌性小鼠分为两组：媒剂和实施例1(n＝13只小鼠/组)。在细胞接种之后10天开始用媒剂(对照组，PEG200/Soluplus 10％于50mM(50％/50％w/v)的柠檬酸盐缓冲液pH3中)，或以30mg/kg以BID(通过用5ml/kg的施用体积口服管饲每天施用两次)将溶解在媒剂中的实例1进行口服管饲，并且连续11天。
结果
此实验的结果在图2中示出。如从图2可看出，响应于实例1，从第19天到研究终止，观察到平均肿瘤体积(mm3±SEM)显著抑制(**p<0.005和***p<0.001，重复测量的2因素方差分析，邓尼特多项比较测试)。
以下条款定义了本发明的各个方面：
§1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，
其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基；并且
R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基。
§2.根据§1所定义的化合物，其条件是所述化合物不选自由以下组成的组：
§3.根据§1或§2所定义的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：氟、间氯、对氯、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基；或
其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：氟、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。
§4.根据§1或§3中任一项所定义的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1或2个独立地选自由N和S组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环。
§5.根据§1、§2或§4中任一项所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl，并且更优选地F或间或对Cl)、C1-8烷基、被1、2或3卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团，例如CH2OH)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团)取代的OC1-8烷基。
§6.根据§1到§5中的任一项所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-4烷基。
§7.根据§1、§2或§4到§5中任一项所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(F或Cl，优选地F或间或对Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团(优选地1个OH基团)取代的C1-4烷基，和OC1-8烷基；并且更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基。
§8.根据§1、§2或§4中的任一项所定义的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素取代的OC1-8烷基。
§9.根据§8所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl，并且更优选地F或间或对Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基。
§10.根据§8或§9所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-4烷基。
§11.根据§8到§10中任一项所定义的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(F或Cl，优选地F或间或对Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基，和OC1-8烷基；并且更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基，和OC1-4烷基。
§12.根据§1到§11中的任一项所定义的化合物，其中R1为被取代的苯基。
§13.根据§1到§11中的任一项所定义的化合物，其中R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述杂原子中的至少一个为N。
§14.根据§1到§13中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基；并且优选地其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基。
§15.根据§1到§14中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)；并且优选地其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)。
§16.根据§1到§15中的任一项所定义的化合物，其中R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N和S组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，并且优选地，其中所述杂原子中的至少一个为N。
§17.根据§1到§15中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的未被取代的5或6元芳香族杂环：1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)(优选地选自由以下组成的组：吡嗪基(1,4-二嗪基，例如吡嗪-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基，例如1,2-噻唑-3-基)和1,3-噁唑基(例如1,3-噁唑-5-基))。
§18.根据§1到§15中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的未被取代的5或6元芳香族杂环：异噻唑基(1,2-噻唑基)和吡嗪基(1,4-二嗪基)(优选地异噻唑-3-基(1,2-噻唑-3-基)和吡嗪-2-基(1,4-二嗪-2-基))。
§19.根据§1到§15中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3-噻唑基，和1,2-噁唑基(优选地吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基，和1,2-噁唑-5-基)；并且优选地，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：吡嗪基、1,2-噻唑基、1,3-噁唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3-噻唑-2-基，和1,2-噁唑基(优选地吡嗪-2-基、1,2-噻唑-3-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3-噻唑-2-基，和1,2-噁唑-5-基)。
§20.根据§1到§11中的任一项所定义的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的5或6元芳香族杂环：未被取代的吡嗪基、未被取代的1,2-噻唑基、未被取代的1,3-噁唑基和被一个C1-4烷基取代1,2,3-噻二唑基(优选地未被取代的吡嗪-2-基、未被取代的1,2-噻唑-3-基、未被取代的1,3-噁唑-5-基、未被取代的1,3-噁唑-2-基、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)。
§21.根据§1到§15、§19或§20中的任一项所定义的化合物，其中R2为任选地被取代的5或6元芳香族杂环，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1或2个取代基(优选地1个取代基)取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个氟取代C1-3烷基；或
其中R2为未被取代的5或6元芳香族杂环。
§22.根据§1到§15或§19到§20中的任一项所定义的化合物，其中R2为任选地被取代的5或6元芳香族杂环，并且其中当所述5或6元芳香族杂环被取代时，每个取代基为甲基。
§23.根据§1所定义的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{[4-氨基-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-6(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(吡嗪-2-基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-噻唑-2-基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-5-甲基苯酚；
2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
5-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-2-甲基苯酚；和
[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇；
或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。
§24.一种药物组合物，其包含根据§1到§23中的任一项所定义的化合物，以及药学上合适的载体。
§25.根据§24所定义的组合物，其还含有另外的治疗剂。
§26.根据§1到§23中的任一项所定义的化合物，或根据§24或§25如中定义的组合物，其用作药剂。
§27.根据§1到§23中的任一项所定义的化合物，或根据§24或§25所定义的组合物，其用于治疗或预防与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症。
§28.根据§1到§23中的任一项所定义的化合物，其用于制造用于治疗或预防与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症的药剂。
§29.一种用于治疗或预防哺乳动物的与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据§1到§23中的任一项所定义的化合物，或根据§24或§25所定义的组合物。
§30.以标记形式的根据§1到§23中的任一项所定义的化合物的用途，其作为用于诊断与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症的诊断剂。
§31.根据§1到§23中的任一项所定义的化合物或标记形式的这类化合物的用途，其在识别所述腺苷2a受体的配体的方法中作为参考化合物。
§32.根据§27所定义的化合物或组合物，或根据§28所定义的用途，或根据§29所定义的方法，其中与所述腺苷2a受体有关的所述疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症：癌症、神经退行性疾病、视网膜变性疾病、失眠、疼痛、精神疾病、局部缺血、梗死、急性炎性疾病、慢性炎性疾病、脊髓损伤和癫痫。
§33.根据§27所定义的化合物或组合物，或根据§28所定义的用途，或根据§29所定义的方法，其中与所述腺苷2a受体有关的所述疾病或病症为癌症，并且其中所述癌症选自由以下组成的组：淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、宫颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌(例如结肠癌或微卫星不稳定性的结肠直肠癌)、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病(例如急性骨髓白血病)、乳腺癌(例如三阴性、ER阳性、ER阴性、抗化疗、抗赫赛汀、HER2阳性、抗多柔比星、抗他莫昔芬、导管癌瘤、小叶癌瘤、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌(例如抗去势前列腺癌)、神经胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、多发性骨髓瘤、皮肤癌(例如梅克尔细胞癌)、睾丸癌、神经母细胞瘤和转移性癌症。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐，
其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基；并且
R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个卤素取代的C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其条件是所述化合物不选自由以下组成的组：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1、2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述苯基任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：氟、间氯、对氯、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、OH、C1-8烷基、被1、2或3个卤素或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素或OH基团取代的OC1-8烷基。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R1为任选地被取代的苯基，或任选地被取代的包含1或2个独立地选自由N和S组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(优选地F或Cl，并且更优选地F或间或对Cl)、C1-8烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-8烷基、OC1-8烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)取代的OC1-8烷基。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-4烷基、OC1-4烷基和被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的OC1-4烷基。
7.根据权利要求1、2或4到5中任一项所述的化合物，其中当R1为被取代的苯基时，所述苯基被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl，优选地F或间或对Cl)、C1-4烷基、被1、2或3个卤素(优选地F)或OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-8烷基；并且更优选地，每个取代基独立地选自由以下组成的组：卤素(例如F或Cl)、C1-4烷基、被1个OH基团取代的C1-4烷基，和OC1-4烷基。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R1为被取代的苯基。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被取代的包含2或3个独立地选自由N、S和O组成的组的杂原子的5或6元芳香族杂环，其中所述杂原子中的至少一个为N。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基；或
其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：
1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑基(1,3-噻唑基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：咪唑基(1,3-二唑基)、吡唑基(1,2-二唑基)、1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、呋吖基(1,2,5-噁二唑基)、1,2,3-噁二唑基、1,2，4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)、吡嗪基(1,4-二嗪基)、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基，和1,3,5-三嗪基；或
其中R2为选自由以下组成的组的任选地被取代的5或6元芳香族杂环：
1,3-噁唑基、异噁唑基(1,2-噁唑基)、噻唑-2-基(1,3-噻唑-2-基)、异噻唑基(1,2-噻唑基)、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基(1,2-二嗪基)、嘧啶基(1,3-二嗪基)，和吡嗪基(1,4-二嗪基)。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中R2为任选地被取代的5或6元芳香族杂环，并且其中所述5或6元芳香族杂环任选地被1或2个取代基(优选地1个取代基)取代，每个取代基独立地选自由以下组成的组：C1-3烷基和被1、2或3个氟取代C1-3烷基；并且优选地每个取代基为甲基；或
其中R2为未被取代的5或6元芳香族杂环。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{[4-氨基-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-4-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噻唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,2-噻唑-3-基)-2-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2,5-二氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(吡啶-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]-6(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-{[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(吡嗪-2-基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氟苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
6-(1,3-噻唑-2-基)-2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(1,3-噻唑-2-基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3-氯苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(2-甲氧基苯基)甲基]-6-(1,3-噁唑-5-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-(吡嗪-2-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；
3-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-5-甲基苯酚；
2-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}苯酚；
5-{[4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]甲基}-2-甲基苯酚；和
[3-[(4-氨基-6-(1,2-噻唑-3-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基)甲基]苯基]甲醇；
或其药学上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯、溶剂化物或盐，包括这类酯、酰胺或氨基甲酸酯的盐。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，以及药学上合适的载体，并且任选地还包含另外的治疗剂。
15.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，或根据权利要求14所述的组合物，其用作药剂。
16.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物，或根据权利要求14所述的组合物，其用于治疗或预防与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症。
17.一种根据权利要求1到13中任一项所述的化合物的用途，其以标记形式用作用于诊断与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症的诊断剂；或一种根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或这类化合物的标记形式的用途，其在识别所述腺苷2a受体的配体的方法中用作参考化合物。
18.一种根据权利要求1到13中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗或预防与所述腺苷2a受体有关的疾病或病症的药剂。
19.一种用于治疗或预防哺乳动物的与腺苷2a受体有关的疾病或病症的方法，其包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的组合物。
20.根据权利要求16所述的化合物或组合物，或根据权利要求18所述的用途，或根据权利要求19所述的方法，其中与所述腺苷2a受体有关的所述疾病或病症为选自由以下组成的组的疾病或病症：癌症、神经退行性疾病、视网膜变性疾病、失眠、疼痛、精神疾病、局部缺血、梗死、急性炎性疾病、慢性炎性疾病、脊髓损伤和癫痫。
21.根据权利要求16所述的化合物或组合物，或根据权利要求18所述的用途，或根据权利要求19所述的方法，其中与所述腺苷2a受体有关的所述疾病或病症为癌症，并且其中所述癌症选自由以下组成的组：淋巴瘤(例如B细胞淋巴瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、膀胱癌、骨癌、脑瘤、宫颈癌、肾细胞癌、结肠直肠癌(例如结肠癌或微卫星不稳定性的结肠直肠癌)、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病(例如急性骨髓白血病)、乳腺癌(例如三阴性、ER阳性、ER阴性、抗化疗、抗赫赛汀、HER2阳性、抗多柔比星、抗他莫昔芬、导管癌瘤、小叶癌瘤、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌(例如抗去势前列腺癌)、神经胶质母细胞瘤、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、多发性骨髓瘤、皮肤癌(例如梅克尔细胞癌)、睾丸癌、神经母细胞瘤和转移性癌症。
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