CN118812447A - 一种高手性纯度(r)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物开发技术领域，具体涉及一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：其中，R₁为磺酸酯离去基团；R₂选自苄基、取代苄基、苯基、C_1～6直链或C_3～6支链烷基、硅烷基。本发明原料便宜易得，过程操作简单，大大的简化了后处理，手性纯度和纯度均大于99.9％，且总收率≥80％，减少了成本，更适合放大工业化生产，具有较好的市场价值和深远的实用意义。

Description

一种高手性纯度(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法

技术领域

本发明属于药物开发技术领域，具体一种高手性纯度(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法。

背景技术

(R)-3-甲基哌嗪-2-酮是重要的医药中间体，其结构式如式I所示：

(R)-3-甲基哌嗪-2-酮是近年来发现的新型NK-3拮抗剂药物非唑奈坦的关键起始原料之一。非唑奈坦是由安斯泰来(Astellas)公司研制，用于治疗更年期多囊卵巢综合征(PCOS)和子宫平滑肌瘤引起的血管舒缩症状(潮热)等疾病的新型NK-3拮抗剂药物，于2023年5月被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准上市，是FDA批准的首个用于更年期VMS的NK3受体拮抗剂，也是该全新作用机制全球首款VMS非激素治疗药物。

目前，市售的(R)-3-甲基哌嗪-2-酮纯度以及手性纯度均普遍在95％-98％之间，且价格昂贵，故开发其高效高纯的合成方法具有现实意义。现有技术中CN108129404B关于(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的合成路线报道如下：

该方法经上Cbz保护，Tempo氧化，还原胺化，还原关环得到产品(R)-3-甲基哌嗪-2-酮。该路线较长，且氧化以及还原胺化步骤产生大量含氯废水或高盐废水，不符合绿色清洁的理念。同时最后步骤用到贵金属Pd/C进行还原，可能会影响最终API的重金属含量，经济效益不理想。另外，该路线制得的(R)-3-甲基哌嗪-2-酮ee值较低仅98％左右，不利于合成一些手性纯度要求较高的药物。

因此，需要开发一种操作方便、路线简单、耗时较短、绿色清洁的合成高纯(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的方法，来提高效率，促进工业化生产。

发明内容

为解决现有技术中的问题，本发明提供一种高纯(R)-3-甲基哌嗪-2-酮的制备方法，该方法工艺简单、收率高、手性纯度高、适用性高、成本低、绿色环保，进一步反应可得到高手性纯度的非唑奈坦。本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明第一方面提供一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：

其中，R₁为磺酸酯离去基团，R₂选自苄基、取代苄基、苯基、C_1～6直链或C_3～6支链烷基、硅烷基。

进一步地，所述磺酸酯实例包括但不限于甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。

进一步地，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基。

进一步地，所述C_1～6直链或C_3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基。

进一步地，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

进一步地，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。

进一步地，所述含有四氢呋喃的混合溶剂选自四氢呋喃与酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类混合溶剂；优选四氢呋喃与卤代烃类的混合溶剂；更优选四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂。

进一步地，所述式III化合物的质量g与含四氢呋喃的混合溶剂的体积mL比为1:(2～30)，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26等。

进一步地，含有四氢呋喃的混合溶剂中加入方式，可先加入四氢呋喃、式III化合物，再加入式II化合物溶液发生关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物。

进一步地，所述式II化合物溶液所用的溶剂选自酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类。

进一步地，所述式II化合物的质量g与式II化合物溶液所用的有机溶剂的体积mL比为1:(0.6～1)，优选为1:(0.7～0.9)，更优选为1:(0.8～0.9)。

进一步地，所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯。

进一步地，所述酰胺类溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺。

进一步地，所述芳香烃类溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯。

进一步地，所述脂肪烃类溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷。

进一步地，所述卤代烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。

进一步地，所述腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙腈。

进一步地，所述醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。

进一步地，所述关环反应温度为10～60℃，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃等。

进一步地，所述关环反应时间为1～24h，例如1h、3h、5h、7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、21h、23h、24h等。

进一步地，所述加酸成盐过滤、游离步骤包括：通入盐酸气至pH＝1～2成盐，得到式I化合物的盐酸盐形式，过滤、再加入碱性物质调节至pH＝8～9，游离得到式I化合物。

进一步地，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸。

进一步地，所述碱性物质包括氨气、氨的醇溶液、乙醇钠醇溶液、乙醇钾醇溶液、甲醇钠醇溶液中的一种或多种。

再进一步地，将上述得到的式I化合物盐酸盐分散于醇类溶剂中，加入氨气调节至pH＝8～9。

进一步地，所述醇溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

进一步地，所述成盐温度为-5～10℃，搅拌时间为0.5～1.5h。

进一步地，所述成盐温度为0～5℃，搅拌时间为1～1.5h。

进一步地，所述式II化合物的制备包括如下步骤：由式IV化合物经过磺酰化反应制备得到式II化合物，其反应式如下所示：

其中，R₁为离去基团，R₂选自苄基、取代苄基、苯基、C_1～6直链或C_3～6支链烷基、硅烷基。

进一步地，所述磺酸酯实例包括但不限于甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等，优选为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。

进一步地，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基。

进一步地，所述C_1～6直链或C_3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基。

进一步地，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

进一步地，在溶剂中，加入碱，将式IV化合物与磺酰氯进行磺酰化反应，简单分离得到式II化合物，用前述酰化反应溶剂溶解，直接进行下一步；所述溶剂选自卤代烃类或醚类溶剂，优选为二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种，所述碱选自有机碱，例如三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶等。

本发明第二方面提供一种高手性纯度非唑奈坦的制备方法，其包括上述第一方面高手性纯度式I化合物的制备方法。

本发明的有益的技术效果：

1.本发明原料易得，特别以L-乳酸甲酯为原料，采用含四氢呋喃的混合溶剂，胺酯交换再环合，加酸成盐再游离后处理得到高纯(R)-3-甲基哌嗪-2-酮。在制备方法中，相比其它离去基团，本发明采用磺酸酯类离去基团，更有利于提高所示化合物的产率，且过程操作简单，大大的简化了后处理，减少了成本，更适合放大工业化生产，具有较好的市场价值和深远的实用意义。

2.本发明还惊奇的发现，在游离的pH为8～9时效果最佳，在其它pH值时，得到式I化合物的纯度低，且在游离时使用氨气或氨的醇溶液效果最佳，更加有利于产品提纯，获得的产品手性纯度高，无消旋化现象出现。

3.本发明制备的(R)-3-甲基哌嗪-2-酮纯度高，手性纯度和纯度均大于99.9％，且总收率≥80％，更适合在新药研发阶段给予质量保证以及成本优势。

附图说明

图1为本发明实施例2式I化合物的HPLC图谱。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

(1)将式IV-1化合物(200g,1.92mol)溶于1.6L二氯甲烷中，加入三乙胺(296g,2.98mol)。降温至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(366g,1.92mol)。加毕，升温至15℃，搅拌4h。加入1.6L水，搅拌静置分液，减压浓缩得488.2g式II-1化合物淡黄色液体，直接用于下一步反应，收率98.4％，手性纯度99.7％。

(2)将式III化合物(204.5g,3.4mol)溶于1L四氢呋喃中，室温缓慢滴加上述式II-1化合物(488.2g,1.89mol)二氯甲烷溶液(用400mL二氯甲烷溶解式II-1化合物淡黄色液体)，15℃搅拌1h，加入1.5L四氢呋喃，40℃搅拌16h。反应液降温至室温，过滤，直接投下一步。

(3)在滤液中通入盐酸气至pH＝1～2。降温至0～5℃，搅拌1h。过滤得式I化合物盐酸盐。将上述盐酸盐分散于2L乙醇中，通入氨气至pH＝8～9，室温搅拌2h。反应液直接浓缩，剩余物用1L二氯甲烷带蒸。蒸毕，加入1L二氯甲烷，搅拌分散后减压过滤，滤液浓缩干得204.5g式I化合物白色固体。收率93.26％，手性纯度99.94％。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ6.85(s,1H),δ3.60-3.55(m,1H),δ3.51-3.45(m,1H),δ3.35-3.32(m,1H),δ3.20-3.17(m,1H),δ3.08-3.01(m,1H),δ1.97(s,1H),δ1.46-1.41(d,3H)；QNMR含量101.2％；MS(EI):115[M+H]⁺。

实施例2

(1)将式IV-1化合物(100g,0.96mol)溶于800mL二氯甲烷中，加入三乙胺(148g,1.46mol)。降温至0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(183g,0.96mol)。加毕，升温至15℃，搅拌4h。加入800mL水，搅拌静置分液，减压浓缩得245.3g式II-1化合物淡黄色液体，直接用于下一步反应，收率98.8％，手性纯度99.6％。

(2)将乙二胺(102.7g,1.7mol)溶于1L四氢呋喃中，室温缓慢滴加上述式II-1化合物(245.3g,0.95mol)二氯甲烷溶液(用200mL二氯甲烷溶解式II-1化合物淡黄色液体)，15℃搅拌1h，加入1.5L四氢呋喃，40℃搅拌16h。反应液降温至室温，过滤，直接投下一步。

(3)在滤液中通入盐酸气至pH＝1～2。降温至0～5℃，搅拌1h。过滤得式I化合物盐酸盐。将上述盐酸盐分散于1L乙醇中，通入氨气至pH＝8～9，室温搅拌2h。反应液直接浓缩，剩余物用500mL二氯甲烷带蒸。蒸毕，加入500mL二氯甲烷，搅拌分散后减压过滤，滤液浓缩干得96.5g式I化合物白色固体。收率89％，手性纯度99.93％(如图1所示)。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ6.85(s,1H),δ3.60-3.55(m,1H),δ3.51-3.45(m,1H),δ3.35-3.32(m,1H),δ3.20-3.17(m,1H),δ3.08-3.01(m,1H),δ1.97(s,1H),δ1.46-1.41(d,3H)；QNMR含量100.6％；MS(EI):115[M+H]⁺。

对比例1

(1)将乙二胺(179.6g,3.0mol)溶于630mL甲醇中，室温缓慢滴加(R)-2-对甲苯磺酰氧基丙酸甲酯(350g,1.4mol)，15℃搅拌1h，加入1050mL甲醇，60℃搅拌1h。反应液减压浓缩至干，加入1500mL二氯甲烷，搅拌0.5h，减压抽滤。滤饼用1000mL二氯甲烷淋洗，滤液减压浓缩得228g黄色油状液体，快速柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到98g类白色固体(R)-3-甲基-2-酮哌嗪，收率63.4％，手性纯度98.5％。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ6.85(s,1H),δ3.60-3.55(m,1H),δ3.51-3.45(m,1H),δ3.35-3.32(m,1H),δ3.20-3.17(m,1H),δ3.08-3.01(m,1H),δ1.97(s,1H),δ1.46-1.41(d,3H)；MS(EI):115[M+H]⁺。

对比例2

(1)将乙二胺(45g,0.749mol)溶于175mL四氢呋喃中，室温缓慢滴加(R)-2-对甲苯磺酰氧基丙酸甲酯(102g,0.396mol)，60℃搅拌1h。反应液减压浓缩至干，得54g黄色油状液体，用¹H-NMR分析从反应液中过滤出乙二胺甲苯酸盐除去溶剂后的残渣，得到了19.2g类白色固体(R)-3-甲基-2-酮哌嗪，收率46.2％，手性纯度98.1％。¹H NMR:(400MHz,CDCl₃)δ6.85(s,1H),δ3.60-3.55(m,1H),δ3.51-3.45(m,1H),δ3.35-3.32(m,1H),δ3.20-3.17(m,1H),δ3.08-3.01(m,1H),δ1.97(s,1H),δ1.46-1.41(d,3H)；MS(EI):115[M+H]⁺。

Claims (10)

1.一种高手性纯度式I化合物的制备方法，所述方法包括：在含有四氢呋喃的混合溶剂中，式II化合物与式III化合物进行关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物，其反应式如下所示：

其中，R₁为磺酸酯离去基团；R₂选自苄基、取代苄基、苯基、C_1～6直链或C_3～6支链烷基、硅烷基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磺酸酯选自甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；优选的，所述取代苄基为具有一个或多个取代基的苄基，所述取代基为硝基、烷基或烷氧基；优选的，所述C_1～6直链或C_3～6支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或特戊基；优选的，所述硅烷基选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:(1～3)，优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.5～1.8)。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：

1)所述式III化合物的质量g与含四氢呋喃的混合溶剂的体积mL比为1:(2～30)；

2)含有四氢呋喃的混合溶剂中加入方式，先加入四氢呋喃、式III化合物，再加入式II化合物溶液发生关环反应，并加酸成盐过滤、游离后得到式I化合物；

3)所述式II化合物溶液所用的溶剂选自酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类，优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，所述酰胺类溶剂选自二甲基甲酰胺，所述芳香烃类溶剂选自甲苯、二甲苯，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷、正己烷，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；

4)进一步地，所述式II化合物的质量g与式II化合物溶液所用的有机溶剂的体积mL比为1:(0.6～1)，优选为1:(0.7～0.9)，更优选为1:(0.8～0.9)；

5)所述含有四氢呋喃的混合溶剂选自四氢呋喃与酯类、酰胺类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烃类、腈类或醇类混合溶剂；优选四氢呋喃与卤代烃类的混合溶剂；优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，所述酰胺类溶剂选自二甲基甲酰胺，所述芳香烃类溶剂选自甲苯、二甲苯，所述脂肪烃类溶剂选自正庚烷、正己烷，所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇；优选四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂；

6)所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸或磷酸；

7)所述关环反应温度为10～60℃；

8)所述关环反应时间为1～24h。

5.根据权利要求1～4之一所述的制备方法，其特征在于，所述加酸成盐过滤、游离步骤包括：通入盐酸气至pH＝1～2成盐，得到式I化合物的盐酸盐形式，过滤、再加入碱性物质调节至pH＝8～9，游离得到式I化合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，将上述得到的式I化合物盐酸盐，过滤后分散于醇类溶剂中，加入氨气调节至pH＝8～9；

优选地，所述醇溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括氨气、氨的醇溶液、乙醇钠醇溶液、乙醇钾醇溶液、甲醇钠醇溶液中的一种或多种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述成盐温度为-5～10℃，优选为0～5℃；

优选地，所述成盐搅拌时间为0.5～1.5h，优选为1～1.5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物的制备包括如下步骤：由式IV化合物经过磺酰化反应制备得到式II化合物，其反应式如下所示：

其中，R₁、R₂取代基定义如权利要求1或2中定义。

10.一种非唑奈坦的制备方法，其包括权利要求1～9任一所述的高手性纯度式I化合物的制备方法。