CN118615260A - 一种吡仑帕奈口溶膜的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含吡仑帕奈的口腔速溶膜及其制备方法，该膜剂包括活性成分吡仑帕奈，至少一种增塑剂，至少一种甜味剂，至少一种香精，至少一种水溶性高分子成膜材料。该膜剂无需用水送服，服药方便，口感佳，释药速度快、可迅速起效，有利于提高尤其是儿童患者的用药顺应性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吡仑帕奈口腔速溶膜及其制备方法，采用本发明制备的含吡仑帕奈的口腔速溶膜具有机械性能稳定、含量均匀、稳定性良好等优点。
背景技术
癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。癫痫主要是由于脑神经元过度放电引起的，具有发作性、短暂性、重复性和刻板性的特点，可表现为感觉、运动、意识、精神、行为、自主神经功能障碍。癫痫是最常见的神经系统疾病之一，致残率高，病程漫长。癫痫的发病率与年龄有关。
吡仑帕奈是属于非竞争性AMPA受体拮抗剂，通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸的活性，降低神经元的过度兴奋而起作用。用于辅助治疗4岁及以上患者伴或不伴继发性全身性癫痫发作(POS)和7岁及以上患有特发性全身性癫痫(IGE)的患者的原发性全身性强直阵挛(PGTC)癫痫发作。其结构式如下：
吡仑帕奈由日本卫材药业有限公司开发，最早是2012年上市。目前，市场上吡仑帕奈的主要剂型有薄膜包衣片、口服混悬液。由于普通片剂为固体制剂，服用需吞咽、用水送服，具有一定的局限性；口服悬混液剂型携带不便，也导致患者的依从性降低。
将吡仑帕奈制成口腔速溶膜显著优势如下：1、放在舌上即溶，无需吞咽过程，无需用水送服，服用限制因素更少，因此提高了患者临床用药的顺应性、便利性；2、工艺参数稳定，产品质量可以保证。3、体积轻便小巧，独立包装，便于携带，相比于薄膜包衣片、口服混悬液，辅料用量少，工艺简便，成本低，不易脆碎，便于储存和运输。
中国专利CN109106696A，提供的吡仑帕奈口溶膜剂及其制备方法，采用微米级别的吡仑帕奈粒子，提高吡仑帕奈的溶解性，将吡仑帕奈制成能够快速在口腔中溶解的口溶膜剂，方便在无水条件下服用，提供了患者服药的依从性和便利性。但吡仑帕奈口溶膜剂在制备过程中膜剂的耐折性及剥离力以及口溶膜成品稳定性有待提高。
因此，本申请旨在提供制备方法简单，成品的稳定性良好，能保证临床安全性使用的一种口溶膜制剂。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明申请提供一种吡仑帕奈口溶膜药物组合物及制备方法，该膜剂产品质量优良、生物利用度高，服药方便，能较大提高癫痫患者的用药依从性。
一种含吡仑帕奈的口腔速溶膜，包含下列占膜剂重量百分比的各组分：活性成分吡仑帕奈，质量占比为5％-25％，至少一种增塑剂，质量占比为10-25％，至少一种甜味剂，质量占比为0.5-20％，至少一种香精，质量占比为0.1-0.5％，至少一种水溶性高分子成膜材料，质量占比为20-80％。
进一步地，所述成膜材料选自黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。所述成膜材料为羟丙甲纤维素E5和E15的组合；所述羟丙甲纤维素E5和E15的组合的重量百分比为1:1-4:1。
进一步地，所述增塑剂选自聚乙二醇400、甘油中的一种。
进一步地，所述甜味剂为三氯蔗糖、安赛蜜中的一种或其组合。
进一步地，所述香精为甜橙香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或其组合。
进一步地，所述吡仑帕奈口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取纯化水，加热至60℃±0.5℃备用，取甘油、活性成分、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E15、甜味剂、香精备用；
(2)取处方量的1/3羟丙甲纤维素E5与处方量活性成分，混合2-4min，随后缓慢加入加热后的纯化水中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行15-25min；随后再缓慢加入2/3的羟丙甲纤维素E5搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min，记为液1，静置降温；
(3)待液1冷却至常温后，依次将处方量甘油、羟丙甲纤维素E15加入液1中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min，记为液2；
(4)将处方量甜味剂、香精加入液2中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min后，静置消泡，记为液3；
(5)将消泡后的液3涂至薄膜上，干燥，控制干燥温度在60-100℃范围内；
(6)将干燥后的薄膜进行裁切。
技术效果
本发明中的吡仑帕奈口溶膜具有以下优势：
1、为吡仑帕奈增添了一种新剂型，填补了市场空白，为癫痫患者提供了更多的剂型选择，尤其是对传统药剂有抗拒心理的患者，本品薄膜状，可很好保护隐私性。
2、服用方便，不用水送服，不需要咀嚼，同时没有堵塞喉咙的危险，比普通片剂，具有较好的患者顺应性，尤其适用于癫痫患者。
3、崩解迅速，起效快。本发明的口溶膜在口中可在30秒内快速崩解，使药物极快速溶出，比普通片剂或胶囊，大大缩短了崩解、溶出时间，药物类似于溶液，能迅速被机体吸收。
4、口感好，无明显异味，无砂砾感，有利于提高患者服药地顺应性。
5、相比于普通片剂和混悬液，工艺简便，成本低，不易脆碎，便于储存和运输；且工艺过程无粉尘飞扬，利于人员健康防护。
6、成膜材料优选羟丙甲基纤维素E5、羟丙甲基纤维素E15组合。制得口溶膜具有良好的成膜性、韧性、耐折性，剥离性，能快速崩解或溶解；增塑剂选择聚乙二醇400、甘油，降低脆性，从而增加膜剂的韧性，有利于膜剂的分装切割。
具体实施方式
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
实施例1-5
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为吡仑帕奈，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙甲基纤维素E5与羟丙甲基纤维素E15(1:1、2:1、3:1、4:1)。
按照下表的处方组成，制成粘度适宜的胶液，涂布于PET离型膜上，于60-80℃进行干燥，剪裁成2cm*2cm大小的膜，即得成品。以外观性状、剥离性、韧性为考察指标，综合评价成膜材料。
处方组成如下：
成膜效果：
从实施例1-5可以看出，羟丙甲基纤维素E5和羟丙甲基纤维素E15作为成膜剂，成膜性均良好，药膜外观均匀光滑，但羟丙甲基纤维素E5和羟丙甲基纤维素E15的不同比例会影响膜剂的耐折性及剥离力。因此可以选择羟丙甲基纤维素E5和羟丙甲基纤维素E15中的一种或多种作为成膜剂，考察羟丙甲基纤维素E5和羟丙甲基纤维素E15不同比例下成膜效果，比例为2:1时，成膜效果最好。
从实施例2和实施例5可以看出，聚乙二醇400和甘油作为增塑剂成膜效果较好，外观均匀光滑，因此可以选择聚乙二醇400和甘油中的一种作为增塑剂。增塑剂可保证口溶膜的韧性，增加抗拉强度和耐折性。聚乙二醇400和甘油作为单一增塑剂时，制成的膜剂外观透明，剥离性适宜，成膜性良好。甘油作为单一增塑剂时，口溶膜的成膜性、韧性、剥离性均非常优异，可满足产品要求和工业生产。
稳定性实试验
取本发明实施例2及对比例1样品，按照中国药典2020年版中附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，复合膜袋包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、RH75％±5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见下表。
表1对比例处方组成
表2实施例、对比例稳定性试验结果
试验结果可得，放置稳定性过程中，实施例与对比例稳定性相当，即将吡仑帕奈片剂改为口溶膜制剂，能够保证产品的稳定性，符合要求，保证了制剂在临床使用上的安全性。
Claims (7)
1.一种含吡仑帕奈的口腔速溶膜，其特征在于，包含下列占膜剂重量百分比的各组分：
活性成分吡仑帕奈，质量占比为5％-25％，
至少一种增塑剂，质量占比为10-25％，
至少一种甜味剂，质量占比为0.5-20％，
至少一种香精，质量占比为0.1-0.5％，
至少一种水溶性高分子成膜材料，质量占比为20-80％。
2.如权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于：所述成膜材料选自黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于：所述成膜材料为羟丙甲纤维素E5和E15的组合；所述羟丙甲纤维素E5和E15的组合的重量百分比为1:1-4:1。
4.如权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于：所述增塑剂选自聚乙二醇400、甘油中的一种。
5.如权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于，所述甜味剂为三氯蔗糖、安赛蜜中的一种或其组合。
6.如权利要求1所述的口腔速溶膜，其特征在于，所述香精为甜橙香精、桔子香精、香蕉香精中的一种或其组合。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的吡仑帕奈口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取纯化水，加热至60℃±0.5℃备用，取甘油、活性成分、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E15、甜味剂、香精备用；
(2)取处方量的1/3羟丙甲纤维素E5与处方量活性成分，混合2-4min，随后缓慢加入加热后的纯化水中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行15-25min；随后再缓慢加入2/3的羟丙甲纤维素E5搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min，记为液1，静置降温；
(3)待液1冷却至常温后，依次将处方量甘油、羟丙甲纤维素E15加入液1中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min，记为液2；
(4)将处方量甜味剂、香精加入液2中搅拌，搅拌转速为100-500rpm，同时开启乳化机，乳化转速为3000-5000rpm，运行25-35min后，静置消泡，记为液3；
(5)将消泡后的液3涂至薄膜上，干燥，控制干燥温度在60-100℃范围内；
(6)将干燥后的薄膜进行裁切。
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