CN1184228C - 一种脱氧尿苷衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了一种制备5′-脱氧-5-氟尿苷的方法，该方法包括将2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷转化为相应的5′-O-磺酰基衍生物，随后与碱金属或碱土金属碘化物进行反应，以及在将所述异亚丙基水解之后还原所得的5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷。

Description

一种脱氧尿苷衍生物的制备方法

本发明涉及一种脱氧尿苷衍生物的制备方法。更具体地说，本发明涉及一种制备5′-脱氧-5-氟尿苷的方法以及用于该方法的新颖中间体。

化合物5′-脱氧-5-氟尿苷是一种众所周知的细胞抑制剂，下文中将用它的国际非专利名称去氧氟尿苷(doxifluridine)对它进行标示。

US专利4,071,680对结构式为I的去氧氟尿苷进行了描述。

其中还公开了一种多步合成方案。该方案是从5-氟尿苷开始，并且包括经由5′-碘代衍生物除去所述5′-羟基。根据此文件，以亚磷酸三苯酯甲碘化物(triphenylphosphite methoiodide)为化学碘化试剂，实现了碘原子对5′-羟基的取代。但由于反应副产物的存在导致了试剂的毒性，因此在使用该试剂时需要特别谨慎。

EP21，231公开了用羧酸从相应的2′，3′-双酯类，特别是2′，3′-双乙酸酯中除去酰基来制备去氧氟尿苷的方法。但是所述起始原料的合成包括用溴原子取代羟基以及通过催化氢化将所述溴代衍生物转化成相应的脱氧化合物。而且在此实例中，采用了磷化合物，也就是在大量三苯基膦的存在下用溴来进行所述转化。

根据S.Aymera和P.V.Danenberg的论文《药物化学杂志》(J.Med.Chem.，1982，25，999)所述，可以根据Cook等人的方法(药物化学杂志1979，22，1330)制备5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷，该方法对应于US 4,071,680。同一论文还公开了使用溴化锂将5′-脱氧-5′-O-甲磺酰氧基-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷转化为5′-溴-5′-脱氧-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷，但该论文没有描述任何进一步的转化。

另一方面，在上面提到的专利EP 21,231中，氢原子对溴原子的取代是在苛刻条件下通过催化氢化实现的，也就是，在有氢氧化钾存在下，在不含尿嘧啶部分的底物上进行所述取代，而所述尿嘧啶部分则是在制备得到脱氧糖以后，再在强无机碱的存在下引入的。

现在已经发现，如果所述羟基事先被活化为磺酸酯，则可以在没有任何磷化合物的存在下，通过简单使用碘化钠即可使碘原子取代2′，3′-异亚丙基-5-氟尿苷的羟基。

我们还发现，5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷的碘原子可以在无需使用强碱的条件下，通过催化氢化即可被氢原子取代，从而获得产率很高的相应5′-脱氧化合物。也可以使用例如环己烯、环己二烯或者氢化物，如三丁基锡烷等其它氢给予体，来实现该相同的氢取代。

因此，本发明的目标是提供一种制备5′-脱氧-5-氟尿苷的方法，该方法包括：

(a)使式II的2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷

与式III的磺酸官能衍生物反应。

            R-SO₃H                 (III)反应，其中的R为(C₁-C₄)烷基，三氟甲基，未被取代、单取代、二取代或三取代的苯基；

(b)用所得的式IV的5′-磺酰氧基衍生物

其中R基团与上述限定相同，与碱金属或碱土金属的碘化物反应；

(c)在酸性介质中水解所得的式V的5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷；

以及，

(d)用氢或氢给予体将式VI的5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷还原。

在式III中，R优选是甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、苯基、单取代苯基，即被甲基、甲氧基、硝基或卤素单取代的苯基、二取代苯基，即被两个甲基取代的苯基，或者三取代苯基，即被三个甲基三取代，特别是2，4，6-三取代的苯基。

可以适当使用酰氯、酐或者混合酐作为磺酸的官能衍生物。特别优选甲磺酰氯、苯磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯和2，4，6-三甲基苯磺酰氯作为酯化试剂。

因此，在步骤(a)中使式III的磺酸官能衍生物(优选选自上文所定义的那些)与2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷反应。所述反应在碱例如三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、N-乙基-二异丙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等的存在下，在有机溶剂中进行比较有利。所述有机溶剂例如是卤代溶剂，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或者1，1，1-三氯乙烷；或者是极性非质子传递溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈或乙酸乙酯等；或者是芳香烃，如甲苯或二甲苯。

通常温度为0-40℃时，反应在5-6小时后便可完成。用水处理之后，通过简单地过滤所述副产物，就可以从反应副产物中分离出所得的式IV的化合物。

式IV的5′-磺酰氧基衍生物可以用有机溶剂萃取，然后浓缩来进行回收，也可以用传统方法对它进行分离和表征。

作为一种替代方法，式IV的化合物的浓溶液也可以直接用于步骤(b)。

步骤(b)是通过简单地用碱金属或碱土金属的碘化物在有机溶剂中处理式IV的化合物来进行的。所述式IV化合物可以是纯化合物，也可以是在步骤(a)未尾所得到的浓溶液。所述有机溶剂例如是酮，优选丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；或者醚，优选二噁烷或四氢呋喃；或者是极性非质子传递溶剂，优选乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。

温度为40～80℃时，反应在4-6小时之后便可完成。然后，与步骤(a)中一样，可以通过过滤和水洗除去反应副产物。所需的最终产品，即式V的5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷可以用有机溶剂(优选乙酸乙酯)萃取，然后浓缩来进行回收，也可以依据传统方法对它进行分离。与步骤(a)中一样，含有式V的化合物浓缩溶液也可以直接用于步骤(c)。

步骤(c)包括根据在糖化学，更具体地说是在核苷的糖化学中经常使用的方法，在酸性介质中水解5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷。所述水解反应优选在温度为80～100℃下，在甲酸水溶液中，或者更有利的是在乙酸水溶液中，或者是在盐酸水溶液的存在下在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中进行。

通过蒸发溶剂分离出所得式VI的5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷，并且通过适当溶剂萃取，回收该化合物。所述溶剂优选乙酸乙酯。

在以上阐述中，可以对步骤(a)和(b)未尾得到的化合物进行分离和表征，优选也可以无需进行分离而使用它们的粗产物或它们在溶剂中的溶液或悬浮液。这三步的产率都非常高，即通常高于理论值的90％。而且基于起始原料式II的2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷计算，式VI的化合物的回收产率高达83～85％。

在步骤(d)中，将式VI的化合物进行还原。该还原作用可以通过催化氢化或者使用环己烯、环己二烯作为氢给予体，在催化剂例如Pd/C(优选5％的Pd/C)存在下进行，或者通过氢化物来进行所述的还原。

所述还原反应在有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇或其混合物中进行.优选反应混合物中存在有机碱，如：三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉，2-甲基吡啶和喹啉或无机碱，如：碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾。

当用氢进行还原时，所述氢化反应在室温和5％Pd/C存在下，在常压或1-2巴下进行。

当所述还原是在氢给予体，如环己烯、环己二烯或氢化物，如三丁基锡烷等存在下进行时，则所述反应可以在醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等或所述溶剂与非质子传递溶剂(如苯)的混合物中进行。

更具体地说，当以环己烯或环己二烯为氢给予体，温度为60～90℃时，所述还原反应可以在3～6小时之后完成。

所得到的5′-脱氧-5-氟尿苷可以根据传统方法进行分离，更具体地说就是，通过过滤掉催化剂并且蒸除溶剂来进行分离。最终产品用乙醇/异丙醇＝3/2(体积比)的混合物进行结晶。

当用三丁基锡烷进行所述还原时，可如下进行该反应：将5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷溶解于醇，如甲醇中；加入溶解于有机溶剂(如甲苯)中的还原剂溶液；在催化量的α，α′-偶氮异丁腈(α，α′-azoisobutyronitrile)存在下，将所述混合物加热回流。该还原反应在1-3小时之后完成，然后蒸除溶剂，再依据传统方法回收所得的5′-脱氧-5-氟尿苷。

根据本发明的优选实施方案，无需分离步骤(a)和(b)每一步未尾所得的产品即可进行步骤(a)、(b)、(c)。因此本发明的方法提供了以简单的方式并且非常高产率地制备去氧氟尿苷的方法。此外，对于所述步骤(a)、(b)、(c)，也可以根据一锅法(one-pot)来实施本发明方法。所述方法描述为方案I，其中R为(C₁-C₄)烷基，三氟甲基，未取代、单取代、二取代或者三代取苯基。

方案I

以下实施例用于解释本发明，但不限制本发明。

                       实施例1

将80g(0.26m)2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷溶解于700ml吡啶中，并将所得溶液冷却到约+5℃，然后向其中加入90.6g(0.48m)对-甲苯磺酰氯。搅拌所得混合物5小时，然后慢慢加入10L水，并且搅拌所得悬浮液3小时。将所得混合物在室温下放置15小时，然后过滤所得沉淀物，水洗并干燥。从而得到99.2g(83％)2′，3′-O-异亚丙基-5′-O-(对-甲苯磺酰基)-5-氟尿苷结晶。

熔点：154～156℃；纯度(HPLC)为99.89％；[α]_D＝+26.71°(c＝1，甲醇)。

所得产品可通过乙醇结晶纯化，得到白色结晶粉末。M.P.＝156～158℃；纯度为99.9～100％(HPLC)。

                   实施例2

A.5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷的制备

将39.2g(0.13m)2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷于55ml二氯甲烷和159ml(1.98m)吡啶中的溶液冷却到+5℃，然后向其中加入60g(0.315m)对-甲苯磺酰氯。搅拌所得混合物5小时，观察到有大量沉淀形成。然后向其中加入160ml二氯甲烷和160ml水，温度升至40℃。将所得物相分离，并用约900mlN盐酸萃取所得有机相，然后用2×100ml水洗涤该有机相。将含有0.117m的2′，3′-O-异亚丙基-5′-O-(对-甲苯磺酰基)-5-氟尿苷(产率为理论值的90％)的所述有机相真空浓缩至油状残余物，并将其溶于2×100ml丙酮。将所得油状残余物用600ml丙酮溶解，并向所得溶液中加入105g(0.70m)碘化钠。将所得混合物加热回流5小时，然后冷却，真空浓缩并用2×80ml乙酸乙酯溶解所得残余物。将该残余油状物用800ml乙酸乙酯和100ml水处理。将所得物相分离并且用2×80ml乙酸乙酯处理所得水相。将收集的有机相用2×100ml 5％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤，再用100ml水洗涤，将含有0.113m的5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷(产率为理论值的大约97％)的所得有机相真空浓缩至少量，向所得残余物中加入560ml 80％的乙酸水溶液，并将所得混合物加热到95℃。加热4小时后，用HPLC进行检测(起始产物残存量为0.34％)。所得混合物经冷却后，将其直空浓缩至油状残余物，并用150ml乙酸乙酯溶解所述残余物。将所得混合物在20～25℃下放置15小时。将所得产品过滤，并用乙酸乙酯洗涤，然后在45℃下真空干燥。从而得到44.5g 5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷，M.P.＝174～175℃，纯度(HPLC)为99.74％，[α]_D＝+8.96°(c＝1，甲醇)。母液经真空浓缩后，将残余物用50ml乙酸乙酯溶解；在+5℃下放置15小时以后，进一步得到3.3g产品。总产率为：理论值的83％。

B.5′-脱氧-5-氟尿苷的制备

将20g(0.053m)5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷加入到60ml乙醇和40ml异丙醇的混合物中，并向所得悬浮液中加入15.2ml(0.108m)二异丙基胺，然后向其中加入3g 5％的Pd/C，将所得混合物在约1巴的压力下氢化14小时。过滤除去催化剂之后，将所得溶真空浓缩直至得到固体残余物。然后用乙醇/异丙醇＝60/40(体积比)的混合物将所得固体残余物进行结晶。8小时后，将所得产品过滤，并用所述混合物洗涤该产品，在45℃下干燥15小时。从而得到11.6g 5′-脱氧-5-氟尿苷(产率约为理论值的89％)。熔点：＝187～188℃，纯度(HPLC)为99.75％，[α]_D+18.2°(c＝0.42，水)。

                      实施例3

将40g(0.087m)如实施例1中所述得到的2′，3′-O-异亚丙基-5′-O-(对-甲苯磺酰基)-5-氟尿苷溶于1700ml丙酮中，然后向所得溶液中加入105g碘化钠。将所得澄清溶液加热回流4～5小时。然后将所得混合物冷却，过滤并用丙酮洗涤。将所收集的丙酮溶液真空浓缩，并用3500ml乙酸乙酯溶解所得残余物。所得溶液先用500ml 3％的焦亚硫酸钠水溶液洗涤，再用水洗涤。之后，将所得乙酸乙酯溶液浓缩至少量。15小时之后，过滤所得沉淀并干燥，得到33.2g 5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷白色晶状粉末。熔点：＝199～202℃，纯度(HPLC)为99.9％，[α]_D＝-16.8°(c＝0.50，甲醇)。

                     实施例4

A.5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷的制备

将51g(0.105m)5′-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷加入到500ml乙酸和120ml水中，将所得悬浮液在95℃下加热90分钟。然后，将所得溶液真空浓缩，用2L乙酸乙酯溶解所得残余物，并将所得溶液浓缩至少量。在室温下经过15小时之后，过滤所得沉淀，并用乙酸乙酯洗涤产品，干燥，得到35.6g 5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷。熔点＝174.5～175.5℃，纯度(HPLC)为99.74％，[α]_D＝+8.96°(c＝1.00，甲醇)

B.5′-脱氧-5-氟尿苷的制备

向35.1g(0.078m)5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷和2.93g α，α′-偶氮异丁腈(α，α-azoisobutyronitrile)于1100ml甲醇的溶液中加入37.4g三丁基锡烷于310ml甲苯中的溶液。将所得混合物加热回流2小时。之后，将所得澄清溶液真空浓缩至半固体状残余物。然后将所得残余物分散于900ml石油醚中。过滤出固体并用1200ml水处理该固体。过滤分离出锡盐并将所得的滤液真空浓缩。残余物用500ml热乙醇进行结晶，得到12.3g 5′-脱氧-5-氟尿苷。熔点＝188～189℃，纯度(HPLC)为99.91％，[α]_D＝+18.4°(c＝0.42，水)。

                       实施例5

向10g(0.026m)如实施例2步骤A中所述得到的5′-脱氧-5′-碘-5-氟尿苷于100ml正丁醇的悬浮液中加入6ml(0.06m)环己烯和14ml(0.1m)三乙胺。将所得混合物加热到60℃以使固体完全溶解，然后向其中加入1.5g 5％的Pd/C，所得悬浮液在80℃下加热5小时。然后在相同温度下过滤该悬浮液，并用热的正丁醇洗涤。之后真空浓缩所得滤液直至得到残余物，用60ml乙醇和40ml异丙醇的混合物将所述残余物进行结晶。从而得到4.5g 5′-脱氧-5-氟尿苷。熔点＝188～189℃，纯度(HPLC)为99.87％，[α]_D＝18.35°(c＝0.42，水)。

Claims (17)

1.一种制备式I的5′-脱氧-5-氟尿苷的方法，

该方法包括：

(a)使式II的2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷

与式III的磺酸官能衍生物反应，

        R-SO₃H                      (III)

其中的R为(C₁-C₄)烷基，三氟甲基，未取代、单取代、二取代或三取代的苯基；

(b)用所得的式IV的5′-磺酰氧基衍生物

其中R基团与上述限定相同，

与碱金属或碱土金属碘化物反应；

(c)在酸性介质中，水解所得的式V的5’-脱氧-5′-碘-2′，3′-O-异亚丙基-5-氟尿苷；

以及，

(d)用氢或氢给予体将式VI的5’-脱氧-5’-碘-5-氟尿苷进行还原

2.根据权利要求1的方法，其中，所述式III的磺酸衍生物中的R是：甲基、乙基、正丁基、三氟甲基、苯基、被甲基、甲氧基、硝基或卤素取代的单取代苯基、被二个甲基取代的二取代苯基或被三个甲基取代的三取代苯基。

3.根据权利要求2的方法，其中所述三取代苯基为2，4，6-三取代的苯基。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中，用作式III的磺酸官能衍生物是酰氯、酐或混合酐。

5.根据权利要求4的方法，其中所述的式III的酸的官能衍生物是甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对-甲苯磺酰氯或者2，4，6-三甲基苯磺酰氯。

6.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)、(b)和(c)的进行无需分离在步骤(a)和(b)每一步末尾所得的产品。

7.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)中的所述还原是通过催化氢化来进行的。

8.根据权利要求7的方法，其中用碳载钯作为催化剂。

9.根据权利要求7的方法，其中所述催化氢化是在碱的存在下进行。

10.根据权利要求9的方法，其中所述碱是仲胺或叔胺。

11.根据权利要求10的方法，其中所述仲胺或叔胺是三甲胺、三乙胺、二异丙基胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、二甲胺基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、2-甲基吡啶或喹啉。

12.根据权利要求9的方法，其中所述碱是无机碱。

13.根据权利要求12的方法，其中所述无机碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。

14.根据权利要求7的方法，其中用三丁基锡烷作为还原剂。

15.根据权利要求14的方法，其中所述还原是在催化量的α，α′-偶氮异丁腈的存在下进行的。

16.根据权利要求7的方法，其中所述还原是采用环己烯或环己二烯作为氢给予体来进行的。

17.根据权利要求16的方法，其中所述还原步骤是在温度为60～90℃下进行的。