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CN118359622A - 加利司伟中间体的制备方法 - Google Patents

加利司伟中间体的制备方法 Download PDF

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CN118359622A
CN118359622A CN202410454742.5A CN202410454742A CN118359622A CN 118359622 A CN118359622 A CN 118359622A CN 202410454742 A CN202410454742 A CN 202410454742A CN 118359622 A CN118359622 A CN 118359622A
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CN
China
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compound
solvent
catalyst
preparation
ratio
Prior art date
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Application number
CN202410454742.5A
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唐小伍
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Shanghai Taoshu Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Taoshu Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明属于原料药中间体制备技术领域，公开了加利司伟中间体的制备方法。制备方法包括如下步骤：1)化合物7在酸性条件下水解制备得到化合物8；2)化合物8依次与Boc酸酐和乙酸酐反应得到化合物9；3)化合物9与氯化剂反应得到所述加利司伟中间体化合物10。该方法可以获得高纯度的加利司伟中间体，以适应加利司韦的工业化生产，满足经济效益。

Description

加利司伟中间体的制备方法
技术领域
本发明属于原料药中间体制备技术领域，尤其涉及加利司伟中间体的制备方法。
背景技术
加利司韦(Cas号249503-25-1，又称Galidesivir、BCX4430或Immucillin-A)是一种腺苷类似物和直接作用的抗病毒药物，可以直接破坏病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)进而表现出抗病毒活性，其结构如下：
期刊文献(“加利地韦对狂犬病病毒体外抑制作用研究”，谢渊等，《中国人兽共患病学报》，2023年12期)研究了加利地韦(Galidesivir，，BCX4430)对不同毒力狂犬病病毒的体外抑制作用，以法匹拉韦(T-705)和利巴韦林作为阳性对照，利用直接免疫荧光(DFA)、实时荧光定量PCR和半数组织培养感染剂量法(TCID50)等方法分析BCX4430对狂犬病病毒的体外抑制作用，结果显示CVS-11和SC16感染N2a细胞和BHK-21细胞后，250μmol/L BCX4430均表现出较好的病毒抑制效果，与相应浓度利巴韦林的抑制效果相当，与相应浓度的T-705阳性对照相比，250μmol/L BCX4430处理后的病毒滴度(F＝273.48，P＜0.01)及mRNA拷贝数均显著降低(F＝268.39，P＜0.01)，在体外条件下，BCX4430可以显著抑制狂犬病病毒的复制。专利(CN116421608A)也公开了加利地韦在体外抑制/清除狂犬病病毒中的应用，发现加利地韦在细胞中能够高效抑制RABV的增殖，且具有极小的细胞毒性，可以作为狂犬病伤口处理的药物，最大限度地消除伤口部位的病毒，为狂犬病病毒的治疗用药提供了新的思路。
作为一种直接作用的抗病毒活性分子，加利司韦主要用于治疗高致病性病毒引起的感染。加利司韦在体外对多种RNA病毒病原体具有活性，包括丝状病毒和新兴的感染因子，可对抗9科20多种RNA病毒，其中包括丝状病毒、披膜病毒、布尼亚病毒、沙状病毒、副粘病毒、冠状病毒以及黄病毒，可用于广谱抗病毒应用。
加利司韦的制备方法已有现有技术进行报道，例如WO9919338A1公开了：
WO2006002231公开了：
式I所示的化合物是制备加利司韦的关键中间体，其对于制备加利司韦至关重要：
但现有技术中，关于式I所示的化合物的制备方法中多存在反应效率低，纯度和收率不佳的问题，尤其是由于反应过程中容易生成副产物，难以制备得到高纯度的式I所示的化合物，不利于加利司韦的工业化生产。
因此，有必要提供一种加利司伟中间体的制备方法，以提高加利司伟中间体的制备效率，以适应加利司韦的工业化生产，满足经济效益。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供加利司伟中间体的制备方法。该方法可以高收率的获得高纯度的加利司伟中间体，以适应加利司韦的工业化生产，满足经济效益。
为了实现上述目的，本发明提供了加利司伟中间体的制备方法，所述加利司伟中间体如化合物10所示：
所述制备方法包括如下步骤：
1)化合物7在酸性条件下水解制备得到化合物8；
2)化合物8依次与Boc酸酐和乙酸酐反应得到化合物9；
3)化合物9与氯化剂反应得到所述加利司伟中间体化合物10；
在一项优选的实施方案中，步骤1)中采用醇作为溶剂，化合物7与醇的质量体积比为(0.5-5)g/10mL；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；步骤1)中采用浓酸提供酸性，所述浓酸浓度为10-15M，所述浓酸与化合物7的的体积质量比为(10-30)mL:1g；所述浓酸选自浓盐酸和/或浓硫酸。
在一项优选的实施方案中，水解反应条件为：70-90℃下反应8-15h。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，化合物8与Boc酸酐反应得到rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯，rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应得到化合物9。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，化合物8与Boc酸酐的摩尔比为1:1-5；化合物8与乙酸酐的摩尔比为1:2-6。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，化合物8与Boc酸酐反应时采用溶剂1和催化剂1，化合物8与溶剂1的质量体积比为1g:(50-100)mL，化合物8与催化剂1的质量比为1:0.5-3；所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和水中的至少一种；所述催化剂1为三乙胺。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，化合物8与Boc酸酐反应条件为：室温下反应20-60min。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应时采用溶剂2和催化剂2，溶剂2与化合物8的体积质量比为(1-5)mL:1g；化合物8与催化剂2的摩尔比为1:0.005-0.05；所述溶剂2为吡啶，所述催化剂2为DMAP。
在一项优选的实施方案中，步骤2)中，rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应条件为：室温下反应8-15h。
在一项优选的实施方案中，步骤3)中，所述氯化剂选自苄基(三乙基)铵氯化物；化合物9与氯化剂的摩尔比为1:1-4；反应条件为70-90℃反应5-30min。
在一项优选的实施方案中，步骤3)中，化合物9与氯化剂反应时采用溶剂3和催化剂3，化合物9与溶剂3的质量体积比为1g:(30-100)mL，化合物9与催化剂3的摩尔比为1:5-10；所述溶剂3为乙腈；所述催化剂2为N,N-二甲基苯胺和/或三氯氧磷；更优选N,N-二甲基苯胺和三氯氧磷的混合物，二者摩尔比为1:3-5。
在一项优选的实施方案中，化合物7制备工艺如下：
在一项优选的实施方案中，步骤S1中，采用体积比为2-4:1的无水甲基叔丁基醚和苯甲醚作为溶剂、采用摩尔浓度为1-4M的正丁基锂四氢呋喃溶液作为催化剂；化合物3与溶剂的质量体积比为1g:(15-30)mL，化合物3与催化剂的质量体积比为1g:(1.5-2)mL；化合物3与化合物R02的摩尔比为1:1-2；反应条件为-78℃反应1-3h。
在一项优选的实施方案中，步骤S2中，采用乙醇作为溶剂，采用硼氢化钠作为催化剂；化合物4与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.8-1.5；反应条件为室温下反应30-120min。
在一项优选的实施方案中，步骤S3中，采用二甲基亚砜作为溶剂，采用2-碘酰基苯甲酸作为催化剂；化合物5与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物5与催化剂的摩尔比为1:4-8；反应条件为35-40℃下反应8-15h。
在一项优选的实施方案中，步骤S4中，采用质量比为1-2:1-2:1的4AMS、甲酸氨和氰基硼氢化钠作为催化剂；化合物6与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物6与催化剂的质量比为1:2-4；反应条件为室温下反应20-40min。
在一项优选的实施方案中，化合物3制备工艺如下：
在一项优选的实施方案中，步骤A中，采用四氢呋喃作为溶剂，采用氢化钠作为催化剂；化合物1与溶剂的质量体积比为1g:(10-20)mL，化合物1与催化剂的摩尔比为1:1-3；化合物1与化合物R01的摩尔比为1:1-2；反应条件为-10-10℃下反应1-4h。
在一项优选的实施方案中，步骤B中，采用甲醇作为溶剂，采用甲醇钠作为催化剂；化合物2与溶剂的质量体积比为1g:(5-20)mL，化合物2与催化剂的摩尔比为1:1-2；反应条件为室温下反应2-6h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的加利司伟中间体的制备方法可以获得高纯度的加利司伟中间体，以适应加利司韦的工业化生产，满足经济效益。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
加利司伟中间体的合成路线如下：
实施例1步骤1:化合物2的合成
向7-溴-4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(50g，0.21mol)的四氢呋喃溶液中(800mL)在0℃下分别加入氢化钠(12.0g，0.30mol，60％矿物油)和氯甲氧基甲苯(43.8g，0.28mol)。反应液0℃下搅拌2h。用纯水(500mL)淬灭反应，乙酸乙酯(500mL×3)提取水相。用盐水(500mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物5-(苄氧基甲基)-7-溴-4-氯-吡咯并[3，2-d]嘧啶(75g，纯度为90％，收率为89％)为淡黄色固体。直接用于下一步反应。MS(ESI)M/Z:351.9/353.9[M+H]+。
实施例2步骤2:化合物3的合成
向5-(苄氧基甲基)-7-溴-4-氯-吡咯并[3,2-d]嘧啶(75g，0.21mol)的甲醇溶液(800mL)中分批加入甲醇钠固体(46.0g，0.25mol)。反应液在25℃下搅拌4h。反应混合物冷却至0℃，用纯水(800mL)淬灭，并用乙酸乙酯(800mL×3)萃取水相。用盐水(800mL)清洗合并的有机相，无水硫酸钠干燥后过滤并真空浓缩。粗品用石油醚与甲基叔丁基醚的混合溶液(10：1，800mL)打浆纯化得到化合物5-(苄氧基甲基)-7-溴-4-甲氧基-吡咯并[3，2-d]嘧啶(43g，纯度为91.6％，收率为53.13％)为淡黄色固体。
MS(ESI)M/Z:347.9/349.9[M+H]+。
1H NMR:ET86557-11-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51(s,1H),8.13(s,1H),7.36-7.17(m,5H),5.74(s,2H),4.52(s,2H),4.07(s,3H)。
实施例3步骤3:化合物4的合成
将5-(苄氧基甲基)-7-溴-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶溶液(43g，0.12mol)溶于无水甲基叔丁基醚(600mL)和苯甲醚(200mL)中并冷却至-78℃、氮气条件下逐滴加入n-BuLi(2.5M四氢呋喃溶液，74mL)，滴加完继续搅拌0.5h。再将rac-(3aR,6aR)-6-[[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧甲基]-2,2-二甲基-6,6a-二氢-3aH-呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-酮(44.8g，0.15mol)的甲基叔丁基醚溶液(300mL)向上面的混合物中逐滴加入，滴加完后该反应液继续在-78℃搅拌2h。反应用饱和的氯化铵水溶液(1.8L)淬灭。用乙酸乙酯(800mL×3)提取水相。用盐水(800mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶色谱法(120硅胶闪蒸柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，80mL/min)纯化得到化合物[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]-[外消旋-(4R,5R)-5-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧代-1-羟基-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲酮(24g，纯度为80％，收率为27.2％)为淡黄色油状物。
MS(ESI)M/Z:572.3[M+H]+。
1H NMR:ET86557-51-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.46(s,1H),7.81(s,1H),7.36-7.21(m,5H),5.75(s,2H),4.75-4.62(m,1H),4.45(s,2H),4.10-3.99(m,2H),3.70-3.65(m,1H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
条件优化：
可见，在化合物4的制备过程中，反应溶剂和反应温度对于是否可以制备得到目标产物化合物4具有非常大的影响，采用甲基叔丁基醚/苯甲醚作为溶剂，在-78℃下才能制备得到较高纯度的化合物4。
实施例4步骤4:化合物5的合成
向[5-(苄氧基甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]-[外消旋-(4R,5R)-5-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧代-1-羟基-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4-基]甲酮(10g，17mmol)的乙醇溶液(100mL)在0℃下分批加入硼氢化钠(0.66g，17mmol)。反应液在25℃下搅拌反应1h。用纯水(100mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水相。用盐水(150mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧代-1-[rac-(4R，5S)-5-[[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-基]-羟基-甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]乙醇(9g，纯度为85％，收率为76.2％)为无色油状物。无需纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:574.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(s,1H),7.33-7.24(m,5H),7.06(s,1H),5.84(d,J＝10.8Hz,1H),5.67(d,J＝11.0Hz,1H),5.18(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),4.70(dt,J＝11.9,0.9,0.9Hz,1H),4.60(dt,J＝12.0,0.9,0.9Hz,1H),4.51(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.81-3.68(m,5H),3.64-3.58(m,2H),3.20-3.14(m,1H),1.36(s,3H),1.25(s,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
实施例5步骤5:化合物6的合成
向2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧代-1-[rac-(4R,5S)-5-[[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]-羟基-甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙醇(7.8g，13.6mmol)的无水二甲基亚砜(40mL)溶液中加入2-碘酰基苯甲酸(22.8g，81.6mol)。反应液在37℃下搅拌反应12h。用纯水(50mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(55mL×3)萃取水相。用盐水(55mL)清洗合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到化合物2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧-1-[rac-(4S,5R)-5-[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-羰基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮(7.5g，纯度为70％，收率为67.6％)为淡黄色油。
MS(ESI)M/Z:570.2[M+H]+。
1H NMR:ET88364-6-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.64(s,1H),8.62(s,1H),7.25-7.21(m,5H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.83(s,2H),5.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.09(s,3H),4.05(d,J＝2.0Hz,1H),1.47(s,3H),1.42(s,3H),0.75(s,9H),-0.04(s,3H),-0.06(s,3H)。
实施例6步骤6:化合物7的合成
向2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧代-1-[rac-(4S,5R)-5-[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-羰基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4-基]乙酮(7.28g，12.8mmol)的乙醇(100mL)溶液中分别加入4AMS(7.28g),甲酸氨(7.75g，122mmol)和氰基硼氢化钠(4.71g，74.9mmol)。反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，向滤液中加入纯水(80mL)和EtOAc(100mL)。将混合物倒入分液漏斗中并分离。再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水相。用盐水(100mL)清洗合并的有机相，无水硫酸钠干燥后过滤并真空浓缩。粗品通过快速硅胶色谱法(20硅胶柱，洗脱液为0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度@45mL/min)进行纯化得到化合物叔丁基-二甲基-[[rac-(3aS,4S,6R,6aR)-4-[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-6-基]甲氧基]硅烷(2.5g，纯度为90％，收率为33.0％)为淡黄色油。
MS(ESI)M/Z:555.2[M+H]+。
1H NMR:ET88364-8-P1A；
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,1H),7.64(s,1H),7.45-7.22(m,7H),5.91-5.61(m,2H),4.95(d,J＝4.8Hz,3H),4.55(s,2H),4.13(s,3H),4.12-4.05(m,2H),1.45(s,3H),1.29(s,3H),0.95(s,9H),0.17(s,6H)。
实施例7步骤7:化合物8的合成
向叔丁基-二甲基-[[rac-(3aS,4S,6R,6aR)-4-[5-(苄氧甲基)-4-甲氧基-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氢-3aH-[1,3]二氧代[4,5-c]吡咯-6-基]甲氧基]硅烷(2g，0.77mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(12M,40mL)。反应混合物在80℃下搅拌12h。反应过滤拉干，粗产品用乙腈打浆，过滤并收集滤饼得到化合物rac-(2R,3R,4S,5S)-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3,4-二醇(1g，纯度为90％，收率为82.5％)为淡黄色固体。无需纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:267.1[M+H]+。
1H NMR:ET88364-9-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.98(s,1H),7.80(s,1H),4.83(d,J＝4.8Hz,1H),4.43(dd,J＝4.2,7.2Hz,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,1H),3.76-3.73(m,2H),3.67-3.64(m,2H)。
实施例8步骤8:化合物9的合成
向rac-(2R,3R,4S,5S)-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3,4-二醇(0.96g，3.2mmol)的甲醇(48mL)和水(24mL)混合溶液中分别加入三乙胺(1.28g)和Boc酸酐(1.38g，6.34mmol)。反应混合物在25℃下搅拌反应30分钟。反应混合物减压浓缩后将粗产品rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯溶于吡啶(1.79mL)中，分别加入DMAP(7.75mg，63.4μmol)和乙酸酐(1.13g，11.1mmol)。反应液在25℃下搅拌12h。反应混合物用纯水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(35mL)清洗合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到残渣。粗品通过硅胶柱层析纯化得到化合物叔丁基rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(600mg，纯度为92.8％，收率为38.4％)为白色固体。
MS(ESI)M/Z:493.2[M+H]+。
1H NMR:ET88364-13-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.97(s,1H),11.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(s,1H),5.50(d,J＝6.0Hz,2H),5.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.56-4.46(m,1H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H),2.00(d,J＝7.2Hz,6H),1.75(s,3H),1.27-0.95(m,9H)。
实施例9步骤9:化合物10的合成
向叔丁基(2R,3R,4S,5S)-3,4-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(340mg,690μmol)的乙腈(15mL)溶液中分别加入苄基(三乙基)铵氯化物(314mg,1.38mmol)，N,N-二甲基苯胺(125mg,1.04mmol)和三氯氧磷(635mg,4.14mmol)，搅拌后获得澄清、淡黄色溶液。将该反应混合物缓慢加热至80℃，并在该温度下继续反应保持10分钟。冷却至室温后，减压浓缩除去三氯氧磷。残渣用温水(10mL)淬灭反应，将残留物溶解在10mL氯仿中，并用饱和碳酸氢钠水溶液迅速仔细洗涤，直到pH值达到中性。将有机层分离，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗产品。通过快速硅胶色谱法( 硅胶柱，0-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱液，35mL/min)对残留物进行纯化，得到化合物叔丁基(2R,3R,4S,5S)-3,4-二乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)-5-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(110mg，纯度为92.75％，收率为31.2％)为白色固体。
MS(ESI)M/Z:511.2[M+H]+。
1H NMR:ET88364-18-P1A；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.40(s,1H),8.60(s,1H),7.83(s,1H),5.61-5.50(m,3H),4.65-4.55(m,1H),4.47-4.36(m,2H),2.00(d,J＝12.8Hz,9H),1.20-0.84(m,9H)。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (14)

1.加利司伟中间体的制备方法，其特征在于，所述加利司伟中间体如化合物10所示：
所述制备方法包括如下步骤：
1)化合物7在酸性条件下水解制备得到化合物8；
2)化合物8依次与Boc酸酐和乙酸酐反应得到化合物9；
3)化合物9与氯化剂反应得到所述加利司伟中间体化合物10；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中采用醇作为溶剂，化合物7与醇的质量体积比为(0.5-5)g/10mL；所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；步骤1)中采用浓酸提供酸性，所述浓酸浓度为10-15M，所述浓酸与化合物7的的体积质量比为(10-30)mL:1g；所述浓酸选自浓盐酸和/或浓硫酸；步骤1)中水解反应条件为：70-90℃下反应8-15h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，，化合物8与Boc酸酐反应得到rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯，rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应得到化合物9。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，，化合物8与Boc酸酐的摩尔比为1:1-5；化合物8与乙酸酐的摩尔比为1:2-6。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，，化合物8与Boc酸酐反应时采用溶剂1和催化剂1，化合物8与溶剂1的质量体积比为1g:(50-100)mL，化合物8与催化剂1的质量比为1:0.5-3；所述溶剂1选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和水中的至少一种；所述催化剂1为三乙胺；化合物8与Boc酸酐反应条件为：室温下反应20-60min。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应时采用溶剂2和催化剂2，溶剂2与化合物8的体积质量比为(1-5)mL:1g；化合物8与催化剂2的摩尔比为1:0.005-0.05；所述溶剂2为吡啶，所述催化剂2为DMAP；rac-(2R,3R,4S,5S)-3,4-二羟基-2-(羟甲基)-5-(4-羟基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯与乙酸酐反应条件为：室温下反应8-15h。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述氯化剂选自苄基(三乙基)铵氯化物；化合物9与氯化剂的摩尔比为1:1-4；反应条件为70-90℃反应5-30min。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，化合物9与氯化剂反应时采用溶剂3和催化剂3，化合物9与溶剂3的质量体积比为1g:(30-100)mL，化合物9与催化剂3的摩尔比为1:5-10；所述溶剂3为乙腈；所述催化剂2为N,N-二甲基苯胺和/或三氯氧磷。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物7制备工艺如下：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，采用体积比为2-4:1的无水甲基叔丁基醚和苯甲醚作为溶剂、采用摩尔浓度为1-4M的正丁基锂四氢呋喃溶液作为催化剂；化合物3与溶剂的质量体积比为1g:(15-30)mL，化合物3与催化剂的质量体积比为1g:(1.5-2)mL；化合物3与化合物R02的摩尔比为1:1-2；反应条件为-78℃反应1-3h。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，采用乙醇作为溶剂，采用硼氢化钠作为催化剂；化合物4与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物4与催化剂的摩尔比为1:0.8-1.5；反应条件为室温下反应30-120min；步骤S3中，采用二甲基亚砜作为溶剂，采用2-碘酰基苯甲酸作为催化剂；化合物5与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物5与催化剂的摩尔比为1:4-8；反应条件为35-40℃下反应8-15h；步骤S4中，采用乙醇作为溶剂，采用质量比为1-2:1-2:1的4AMS、甲酸氨和氰基硼氢化钠作为催化剂；化合物6与溶剂的质量体积比为1g:(5-15)mL，化合物6与催化剂的质量比为1:2-4；反应条件为室温下反应20-40min。
12.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，化合物3制备工艺如下：
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，采用四氢呋喃作为溶剂，采用氢化钠作为催化剂；化合物1与溶剂的质量体积比为1g:(10-20)mL，化合物1与催化剂的摩尔比为1:1-3；化合物1与化合物R01的摩尔比为1:1-2；反应条件为-10-10℃下反应1-4h。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤B中，采用甲醇作为溶剂，采用甲醇钠作为催化剂；化合物2与溶剂的质量体积比为1g:(5-20)mL，化合物2与催化剂的摩尔比为1:1-2；反应条件为室温下反应2-6h。
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