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CN118356461A - 一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用 - Google Patents

一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用 Download PDF

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CN118356461A
CN118356461A CN202410504911.1A CN202410504911A CN118356461A CN 118356461 A CN118356461 A CN 118356461A CN 202410504911 A CN202410504911 A CN 202410504911A CN 118356461 A CN118356461 A CN 118356461A
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CN
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parts
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CN202410504911.1A
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罗良琦
龚新炎
葛薇薇
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Guizhou Province Qiannan Buyi And Miao Autonomous Prefecture Hospital Of Chinese Medicine
Original Assignee
Guizhou Province Qiannan Buyi And Miao Autonomous Prefecture Hospital Of Chinese Medicine
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Abstract

本发明涉及一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用，该药物组合物由生黄芪、葛根、生石膏、知母、桑白皮、银花、生地黄、麦冬、桂枝、羌活、独活、透骨香组成；药物采用“闪提澄清法”进行提取，提高了药物有效成分的溶出，提升了糖尿病患者的治愈率，且制备的制剂便于携带、使用、贮存及制剂稳定性更强。

Description

一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用
技术领域
本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用。
背景技术
糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是因糖尿病的病程迁延及久治不愈而形成的一种慢性并发症，神经病变可累及自主神经、感觉神经和运动神经，产生相应的感觉及运动障碍，临床一般表现为相应病变部位疼痛、麻木、异样感，甚则导致肌肉萎缩，这严重威胁患者的生存质量。治疗方面，由于西医对DPN的发病原因及病理机制尚无定论，治疗上也无特异性的方法，西药对症治疗临床疗效并不理想，与中医论治较显示不足。
消渴通络方是贵州省黔南布依族苗族自治州中医医院的临床经验方，处方由生黄芪、葛根、生石膏、知母、桑白皮、银花、生地黄、麦冬、桂枝、羌活、独活、透骨香等药味组成，具有益气养阴，温经通络的功效，用于治疗糖尿病周围神经病变(气阴两虚、经脉不通证)。症见倦怠乏力，口渴多饮，足部发凉，皮肤刺痛，麻木冷痛，肢端疼痛为甚或持续疼痛，难以入睡。
消渴通络方临床目前是以煎汤服用，每日3次，用于临床10余年，治疗患者500余例，效果显著，得到临床医生和患者肯定。鉴于消渴通络方临床疗效的显著性和安全性，本发明团队拟将其开发成适宜制剂在临床上推广使用，并对其提取纯化工艺开展系统研究，解决原有水煎提取有效成分溶出不完全和汤剂煎煮、携带和储存不方便等问题。
发明内
本发明的目的是提供一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺和应用。
本发明所述中药组合物的组方由生黄芪20份、葛根12份、生石膏9份、知母9份、桑白皮9份、银花9份、生地黄9份、麦冬9份、桂枝9份、羌活9份、独活9份、透骨香9份组成。
本发明所述组合物的提取纯化工艺为：
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4-8倍的水，以初始温度为50-80℃、电压为140-180V提取1-3次，每次10-20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g-1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％-3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入0.5％-1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入药学上可接受的辅料，制成药学上可接受的制剂。
优选的，所述闪提为：取粗粉，加入4-6倍的水，以初始温度为60-70℃、电压为150-170V提取1-2次，每次15-20min，过滤，得闪提液。
进一步优选的，所述闪提为：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液。
优选的，所述第一次浓缩为：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏。
优选的，所述除杂为：清膏中加入1.5％-2.5％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃-50℃保温20min-30min，然后加入1.0％-1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃-50℃保温20min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
进一步优选的，所述除杂为：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用。
优选的，所述ZTC澄清剂A溶液与ZTC澄清剂B溶液的用量比值为1:2。
优选的，所述第二次浓缩为：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏。
本发明所述制剂为颗粒剂、合剂、滴丸剂、片剂。
本发明所述提取纯化工艺在制备治疗糖尿病药物中的的应用。
本发明所述的“份”可以是kg、g等本领域公知的单位。
有益效果
(1)本发明通过试验研究对比了不同提取工艺消渴通络方有效成分含量和不同纯化工艺有效成分的保留率，最终针对消渴通络方优选出了“闪提澄清法”提取纯化工艺，采用该工艺对消渴通络方进行提取纯化后，制成合剂、颗粒剂、滴丸等剂型，提高了药物有效成分的溶出，提升了糖尿病患者的治愈率，且制备的制剂便于携带、使用、贮存及制剂稳定性更强。
(2)本发明通过了提取方法初选实验，结果显示采用消渴通络方原始的水提煎煮工艺提取后，提取液中多糖和黄酮类有效成分含量分别为1.94
mg/ml和0.87mg/ml，而采用本发明”闪提法”提取后，提取液中多糖和黄酮类有效成分含量分别为2.86mg/ml和1.42mg/ml，“闪提法”大幅提高了提取液中有效成分含量。
(3)本发明通过了纯化方法初选，结果显示除杂率醇沉法>ZTC澄清剂法>壳聚糖絮凝沉淀法，除杂后总多糖和总黄酮含量ZTC澄清剂法>壳聚糖絮凝沉淀法>醇沉法，说明醇沉法除去杂质的同时有效成分损失最大，综合考虑，可选择ZTC澄清剂法为最佳纯化工艺。
(4)本发明通过汤剂组、制剂组和对照组治疗前中医证候积分比较，结果显示制剂组治疗效果明显优于汤剂组，说明组方经“闪提澄清法”提取纯化制成制剂后，疗效进一步加强。
(5)本发明通过汤剂组、制剂组和对照组治疗前TCSS评分比较，结果显示制剂组治疗效果明显优于汤剂组。
(6)本发明通过汤剂组、制剂组和对照组的临床疗效验比较，结果表明，与对照组(西药组)相比，汤剂组和制剂组差异显著(对照组有效率85.0％、汤剂组有效率92.5％、制剂组有效率97.5％)，其中制剂组治愈率为50.0％，汤剂组治愈率为30.0％。说明通过本发明“闪提澄清法”制备的制剂疗效得到进一步提高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1组方
生黄芪200g、葛根120g、生石膏90g、知母90g、桑白皮90g、银花90g、生地黄90g、麦冬90g、桂枝90g、羌活90g、独活90g、透骨香90g。
实施例1的组方分别按以下实施例2-13任一提取取纯化工艺制备。
实施例2提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入可溶性淀粉130g、阿司帕坦2g，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂。
实施例3提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入6倍的水，以初始温度为50℃、电压为140V提取1次，每次10min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃保温10min，然后加入0.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃保温10min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入可溶性淀粉130g、阿司帕坦2g，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂。
实施例4提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入8倍的水，以初始温度为80℃、电压为180V提取3次，每次20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入可溶性淀粉130g、阿司帕坦2g，制粒，干燥，整粒，得颗粒剂。
实施例5提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入单糖浆50g、丙甲酸钠3g，加水稀释至300ml，灭菌，得合剂。
实施例6提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入6倍的水，以初始温度为50℃、电压为140V提取1次，每次10min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃保温10min，然后加入0.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃保温10min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入单糖浆50g、丙甲酸钠3g，加水稀释至300ml，灭菌，得合剂。
实施例7提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入8倍的水，以初始温度为80℃、电压为180V提取3次，每次20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入单糖浆50g、丙甲酸钠3g，加水稀释至300ml，灭菌，得合剂。
实施例8提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入120g聚乙二醇4000，制成滴丸剂。
实施例9提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入6倍的水，以初始温度为50℃、电压为140V提取1次，每次10min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃保温10min，然后加入0.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃保温10min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入120g聚乙二醇4000，制成滴丸剂。
实施例10提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入8倍的水，以初始温度为80℃、电压为180V提取3次，每次20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入120g聚乙二醇4000，制成滴丸剂。
实施例11提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉120g，制粒，烘干，压片，制成片剂。
实施例12提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入6倍的水，以初始温度为50℃、电压为140V提取1次，每次10min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃保温10min，然后加入0.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃保温10min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉120g，制粒，烘干，压片，制成片剂。
实施例13提取取纯化工艺
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入8倍的水，以初始温度为80℃、电压为180V提取3次，每次20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏烘干，粉碎成细粉，加入可溶性淀粉120g，制粒，烘干，压片，制成片剂。
为了进一步验证本发明的有效性，发明进行了一系列的验证试验，具体如下：
一处方组成、理论依据
1.处方组成：生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9、羌活9g、独活9g、透骨香9g。
2.理论依据
黄芪、葛根补脾益气、生津止渴共为君药，臣以知母、生地、麦冬，养阴生津、止渴；佐以羌活、独活、透骨香、桂枝、祛风散寒、除湿通络、消肿止痛加强君药之效，诸药合用共奏益气养阴，温经通络之功。
二提取工艺的研究
1组方的分析
消渴通络方由生黄芪、葛根、生石膏、知母、桑白皮、银花、生地黄、麦冬、桂枝、羌活、独活、透骨香等药味组成，经查阅相关资料表明，该处方发挥治疗作用的物质基础主要为黄酮类成分和多糖类成分，其中生黄芪、生地黄、麦冬和独活的主要有效成分为多糖类，葛根、知母、银花、羌活和透骨香的主要有效成分为黄酮类。考虑以提取物中总黄酮和总多糖的含量为考察指标，通过试验比较水提工艺、醇提工艺、发酵提取工艺、闪式提取工艺和酶提工艺等5种不同提取工艺，最终优选出最佳提取工艺。
2提取方法初选
2.1水提法
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍水，加热提取0.5小时，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表1。
2.2醇提法
按组方比例称取药材(同水提法)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍60％乙醇，加热提取0.5小时，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表1。
2.3酶解法
按组方比例称取药材(同水提法)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍水和2.0％的纤维素酶，在50℃、PH值5.0的条件下浸提12小时，煮沸后过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表1。
2.4闪式提取法
按组方比例称取药材(同水提法)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍水，提取初始温度60℃，提取电压160V，提取10min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表1。
2.5发酵法
按组方比例称取药材(同水提法)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍的水煮沸后冷却，再加入药材量总量10％的葡萄糖，接种卡式酵母，接菌量为2.0％，在35℃下发酵12小时，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表1。
表1不同提取方法提取物中有效成分含量结果
由表1试验结果可知，5种提取方法中，就总多糖含量而言，闪提法>水提法>醇提法>发酵法>酶解法，就总黄酮含量而言，醇提法>闪提法>发酵法>水提法>酶解法，醇提法和闪提法较为接近。由于闪提法提取效率高，操作简便且时间短，提取成本较低，因此可以选择闪提法为最佳提取方法。
3闪提法工艺参数优选
影响闪提效果的因素主要有加水量、初始温度、提取时间、提取电压和提取次数等。由于影响因素较多，本试验以提取物中总黄酮和总多糖含量为指标，采用单因素考察法对各指标逐一考察。
3.1加水量
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)3份，粉碎成过10目的粗粉，分别加入6倍、8倍和10倍水，提取初始温度60℃，提取电压160V，提取10min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表2。
表2加水量优选结果
由表2试验结果表明，加水量对总多糖和总黄酮含量影响不大，工艺参数选择4倍-8倍均可，但从后续节约浓缩时间考虑，选择加水4倍为最佳工艺参数。
3.2初始温度
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)6份，粉碎成过10目的粗粉，分别加入4倍水，分别设置提取初始温度为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃和80℃，提取电压160V，提取10min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表3。
表3初始温度优选结果
试验结果表明，总多糖含量在50℃后趋于稳定，总黄酮含量在70℃后变化不大，综合考虑，选择70℃为最佳工艺参数。
3.3提取电压
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)7份，粉碎成过10目的粗粉，分别加入4倍水，提取初始温度为70℃，提取电压分别设置为60V、80V、100V、120V、140V、160V和180V，提取10min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表4。
表4提取电压优选结果
试验结果表明，提取电压达到140V后，总多糖和总黄酮含量趋缓，综合考虑，选择160V为最佳工艺参数。
3.4提取次数
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)3份，粉碎成过10目的粗粉，分别加入4倍水，提取初始温度为70℃，提取电压设置160V，分别提取1次、2次和3次，提取时间为10min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表5。
表5提取电压优选结果
试验结果表明，提取2次比提取1次总多糖和总黄酮含量略有升高，提取3次和提取2次含量相差不大，因此选择提取2次为最佳工艺参数。
3.5提取时间
按组方比例称取药材(生黄芪20g、葛根12g、生石膏9g、知母9g、桑白皮9g、银花9g、生地黄9g、麦冬9g、桂枝9g、羌活9g、独活9g、透骨香9g)5份，粉碎成过10目的粗粉，分别加入4倍水，提取初始温度为70℃，提取电压设置160V，分别提取5min、10min、15min、20min和25min，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表6。
表6提取时间优选结果
试验结果表明，提取10min后，总多糖和总黄酮含量略有升高，达到20min后总多糖和总黄酮含量变化不大，因此，选择提取15min为最佳工艺参数。
三纯化工艺研究
1纯化方法初选
为了优选最佳纯化工艺，本发明比较了醇沉法、ZTC澄清剂法和壳聚糖絮凝沉淀法。方法为：
按组方比例称取药材(生黄芪60g、葛根36g、生石膏27g、知母27g、桑白皮27g、银花27g、生地黄27g、麦冬27g、桂枝27g、羌活27g、独活27g、透骨香27g)，粉碎成过10目的粗粉，分别加入4倍水，提取初始温度为70℃，提取电压设置160V，提取10min，过滤，滤液浓缩至与药材1：1的清膏，平均分成3份，按下列方法进行纯化处理。
1.1醇沉法
取清膏，加入乙醇使含醇量达到60％，边加边搅拌，静置24小时，过滤，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表7。
1.2ZTC澄清剂法
取清膏，加入2％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温10min，然后加入1％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温10min，静置24h，滤过，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表7。
1.3壳聚糖絮凝沉淀法
取清膏，加入1％醋酸壳聚糖溶液250ml，絮凝温度40℃，搅拌时间20min，滤过，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖和总黄酮含量，结果见表7。
表7纯化方法初选结果
试验结果表明，除杂率醇沉法>ZTC澄清剂法>壳聚糖絮凝沉淀法，除杂后总多糖和总黄酮含量ZTC澄清剂法>壳聚糖絮凝沉淀法>醇沉法，说明醇沉法除去杂质的同时有效成分损失最大，综合考虑，可选择ZTC澄清剂法为最佳纯化工艺。
2ZTC澄清剂法工艺参数优选
影响ZTC澄清剂纯化效果的因素主要有澄清剂用量、保温温度和保温时间。本试验拟对这三个主要因素分别进行考察，以优选最佳除杂工艺参数。试验方法如下：
按组方比例称取药材(生黄芪200g、葛根120g、生石膏90g、知母90g、桑白皮90g、银花90g、生地黄90g、麦冬90g、桂枝90g、羌活90g、独活90g、透骨香90g)，粉碎成过10目的粗粉，加入6倍水，提取初始温度为70℃，提取电压设置160V，提取10min，过滤，滤液浓缩至与药材1：1的清膏，平均分成10份，备用。
2.1澄清剂用量
取3份清膏，分别加入1％、2％和3％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温10min，然后再分别加入0.5％、1.0％和1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温10min，静置24h，滤过，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖、总黄酮含量和除杂率，结果见表8。
表8澄清剂用量优选结果
试验结果表明，澄清剂用量达4.5％，除杂率虽然有所提高，但总多糖和总黄酮含量损失较大，综合考虑，选择澄清剂用量为3.0％(A:B＝1:2)。
2.2保温温度
取3份清膏，加入2％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，分别于30℃、40℃和50℃保温10min，然后再加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，分别于30℃、40℃和50℃保温10min，静置24h，滤过，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖、总黄酮含量和除杂率，结果见表9。
表9保温温度优选结果
试验结果表明，不同保温温度对总多糖和总黄酮含量影响不大，但30℃除杂率较低，综合考虑，选择40℃为最佳工艺参数。
2.3保温时间
取3份清膏，加入2％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃分别保温10min、20min和30min，然后再加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃分别保温10min、20min和30min，静置24h，滤过，滤液浓缩并定容至250ml，测定总多糖、总黄酮含量和除杂率，结果见表10。
表10保温时间优选结果
试验结果表明，不同保温时间对除杂率、总多糖和总黄酮含量影响不大，可根据操作情况选择10min-30min为工艺参数。
四临床疗效
为了验证本发明制备工艺的合理性、科学性和先进性，我们将消渴通络方按本发明工艺提取纯化后制成颗粒剂应用于临床，同时以消渴通络方汤剂和常规西药治疗为对照，试验方法及结果如下。
1资料和方法
1.1临床资料
选取2022年1月—2023年12月贵州省黔南布依族苗族自治州中医医院收治的120例糖尿病周围神经病变患者作为研究对象，在知情同意的基础上，平均分成对照组、汤剂组和制剂组，各40例。对照组男21例，女19例；年龄42-70岁，平均(61.35±5.18)岁；糖尿病病程2-21年，平均(13.41±2.05)年；DPN病程7个月-6年，平均(5.26±1.72)年。汤剂组男19例，女21例；年龄39-71岁，平均(62.53±4.67)岁；糖尿病病程2～20年，平均(13.61±2.19)年；DPN病程6个月-8年，平均(5.73±0.98)年。制剂组男22例，女18例；年龄41-69岁，平均(59.58±4.32)岁；糖尿病病程2-21年，平均(15.66±2.98)年；DPN病程8个月-7年，平均(6.13±1.58)年。三组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准
中医辨证标准：符合《中药新药临床研究指导原则》消渴证诊断标准。口渴多饮，尿多而甜，消谷善饥，形体消瘦。同时符合气虚血瘀型的辨证标准。主症为肢体末端麻木，手足刺痛，有蚁爬感，倦怠乏力，口燥咽干；次症为心悸失眠，少言懒语，肌肤甲错，皮下瘀青，五心烦热；舌质淡有瘀点，脉络青紫，脉沉细，脉无力。主症2项，次症1项，结合舌脉可确诊。
西医诊断标准：参考《糖尿病的定义、诊断和分类世界卫生组织结论报告》糖尿病诊断。多尿、多食、多饮、不明原因消瘦，血浆葡萄糖超过200mg/dL，空腹血糖超过7.0mmol/L。符合《内分泌学》DPN诊断。对称性双下肢麻木，烧灼样刺痛，皮肤感觉异样，下肢感觉减退，腱反射消失，走路有踩海绵感。
1.3纳入和排除标准
纳入标准：符合诊断标准，可以接受糖尿病系统治疗，治疗前1个月内无相关治疗史，签订同意书。
排除标准：妊娠或哺乳期，存在严重心肝脑肾功能疾病，精神异常无法配合治疗，已经发生足溃疡或坏疽，前30天发生过急性代谢紊乱，已经发生DPN。
1.4治疗方法
三组均开展健康教育，糖尿病饮食，增加运动，通过药物治疗严格控制血糖，并对症用药将血压、血脂控制在合格范围内。
对照组：给予甲钴胺片(江西青峰药业有限公司，批准文号H20051440)0.5mg，每日3次，口服；硫辛酸(成都倍特药业股份有限公司，批准文号H20183534)0.6g与生理盐水混合后静脉滴注，每天1次，治疗8周。
汤剂组：除对照组相同的治疗外，加服消渴通络方汤剂。用法：水煎服用，每日1剂，每剂分3次服用。治疗8周。
制剂组：除对照组相同的治疗外，加服本发明提取制成的颗粒剂。服法：口服，每日3次，每次10g。治疗8周。
1.5观察指标
参考《中药新药临床研究指导原则》，证候积分评价项目手足麻木、肢体疼痛、感觉障碍、肌腱反射、失眠多梦，每项从0分无，1分轻，2分中，3分重，得分越高表示症状越严重。
DPN严重程度用多伦多临床评分系统(TCSS)评价，评价项目神经反射、神经症状、感觉功能，总分得分在0～19分，得分越高表示神经功能损伤情况越严重。
用SPSS22.0统计软件分析，计量资料以(x±s)表示、用t检验，计数资料以(％)表示、用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
1.6疗效判定
参考《中药新药临床指导原则》。痊愈：肢体疼痛麻木感觉消失，膝腱、跟腱反射恢复正常，中医证候积分减少超过90％。显效：肢体麻木和感觉异常得到好转，膝腱、跟腱反射明显好转，中医证候积分减少70％～90％。有效：肢体麻木感觉异常略有缓解，膝腱、跟腱反射有改善，中医证候积分减少30％～70％。无效：肢体感觉异常症状无变化，证候积分减少不足30％。
2结果
2.1三组中医证候积分比较
汤剂组、制剂组和对照组治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，三组治疗后与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，汤剂组、制剂组和对照组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且制剂组治疗效果明显优于汤剂组，说明组方经“闪提澄清法”提取纯化制成制剂后，疗效进一步加强了。见表11。
表11三组治疗前后中医证候积分评分比较
注：与对照组治疗后比较*P＜0.05
2.2三组治疗前后TCSS评分比较
汤剂组、制剂组和对照组治疗前TCSS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，三组治疗后与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，汤剂组、制剂组和对照组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且制剂组治疗效果明显优于汤剂组。见表12。
表12三组治疗前后TCSS评分比较
注：与对照组治疗后比较*P＜0.05
2.3三组临床疗效比较
汤剂组、制剂组和对照组相比，治疗效果差异有统计学意义(P＜0.05)。见表13。
表13三组患者临床疗效比较
注：与对照组比较*P＜0.05；
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的，因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种消渴通络中药组合物的提取纯化工艺，所述中药组合物的组方由生黄芪20份、葛根12份、生石膏9份、知母9份、桑白皮9份、银花9份、生地黄9份、麦冬9份、桂枝9份、羌活9份、独活9份、透骨香9份组成，其特征在于，所述组合物的提取纯化工艺为：
(1)粗粉碎：按组方比例称取各中药材，粉碎成过10目筛的粗粉；
(2)闪提：取粗粉，加入4-8倍的水，以初始温度为50-80℃、电压为140-180V提取1-3次，每次10-20min，过滤，得闪提液；
(3)第一次浓缩：将闪提液浓缩至每1mL相当于0.5g-1g药材的清膏；
(4)除杂：清膏中加入1.0％-3.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于30℃-50℃保温10min-30min，然后加入0.5％-1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于30℃-50℃保温10min-30min，静置24h，滤过，滤液备用；
(5)第二次浓缩：取滤液浓缩至密度为1.25-1.28的稠膏；
(6)制剂：取稠膏，加入药学上可接受的辅料，制成药学上可接受的制剂。
2.如权利要求1所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(2)闪提为：取粗粉，加入4-6倍的水，以初始温度为60-70℃、电压为150-170V提取1-2次，每次15-20min，过滤，得闪提液。
3.如权利要求2所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(2)闪提为：取粗粉，加入4倍的水，以初始温度为70℃、电压为160V提取2次，每次15min，过滤，得闪提液。
4.如权利要求1所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(3)第一次浓缩为：将闪提液浓缩至每1mL相当于1g药材的清膏。
5.如权利要求1所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(4)除杂为：清膏中加入1.5％-2.5％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃-50℃保温20min
-30min，然后加入1.0％-1.5％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃-50℃保温20min-30min，静置24h，滤过，滤液备用。
6.如权利要求5所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(4)除杂为：清膏中加入2.0％的ZTC澄清剂B溶液，搅拌，于40℃保温20min，然后加入1.0％的ZTC澄清剂A溶液，于40℃保温20min，静置24h，滤过，滤液备用。
7.如权利要求1、5和6任一项所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述ZTC澄清剂A溶液与ZTC澄清剂B溶液的用量比值为1:2。
8.如权利要求1所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述(5)第二次浓缩为：取滤液浓缩至密度为1.25的稠膏。
9.如权利要求1所述的提取纯化工艺，其特征在于，步骤(5)所述制剂为颗粒剂、合剂、滴丸剂、片剂。
10.如权利要求9所述的提取纯化工艺，其特征在于，所述提取纯化工艺在制备治疗糖尿病药物中的的应用。
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