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CN118344279A - 一种吲哚c2苄位c-h键直接胺甲基化的合成方法 - Google Patents

一种吲哚c2苄位c-h键直接胺甲基化的合成方法 Download PDF

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CN118344279A
CN118344279A CN202410774080.XA CN202410774080A CN118344279A CN 118344279 A CN118344279 A CN 118344279A CN 202410774080 A CN202410774080 A CN 202410774080A CN 118344279 A CN118344279 A CN 118344279A
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acid
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王斌
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Shandong Second Medical University
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Shandong Second Medical University
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Abstract

本发明公开了一种吲哚C2苄位C‑H键直接胺甲基化的合成方法，属于生物医药技术领域。所述合成方法为：将吲哚化合物与能够产生亚胺正离子的有机物溶于溶剂中，在酸性条件下反应，得到吲哚C2α(sp3)‑H键的胺甲基化衍生物。本发明创新性地实现了在无过渡金属催化条件下，有机酸诱导的惰性吲哚二号位的C(sp3)‑H键活化，本发明的制备方法快速、高效、简单、条件温和，能快速合成大量吲哚胺甲基化衍生物，用于抗肿瘤活性研究。

Description

一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法。
背景技术
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，又称苯并吡咯，化学式为C8H7N，它是一类非常重要的杂环化合物。吲哚类杂环化合物是许多药物和生物碱天然产物的核心结构，表现出一系列不同的生物活性，因此吲哚在分子设计与合成中一直备受人们关注。吲哚作为重要的合成子和药物分子亚结构，实现其选择性C–H官能化具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
碳氢键活化是近年来发展迅速的热门领域。碳氢键的直接官能团化反应由于具有多种突出的优点以及很大的挑战性，吸引越来越多科学家的关注。吲哚母环存在于3000多种天然产物与数十种药物分子结构中，吲哚结构骨架的构建及其衍生化是有机化合物及药物化学的重点研究领域之一。吲哚2位和3位的直接官能化是碳氢活化的热点研究领域之一，现有技术中绝大多数是吲哚2位或3位与芳香烃衍生物（sp2杂化碳原子）或炔烃（sp杂化碳原子）的偶联反应。目前吲哚衍生物的合成主要依靠过渡金属催化或吲哚富电子的性质，发生C-H活化的主要位点为sp2碳，如东北师范大学毕锡和教授课题组研究了吲哚C(sp2)–H键三氟乙基化反应，使用三氟乙醛衍生的N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体，实现了高效的富电子芳烃吲哚的选择性C-H键三氟乙基化反应。但吲哚衍生物的合成缺乏对sp3碳直接活化的实例，因此需要一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法，实现吲哚二号位C(sp3)-H键的直接官能化，以克服以往反应步骤过于繁琐、金属催化成本过高、毒副作用强导致原子经济性差、合成效率低等一系列问题，提高反应产物转化率和目标产物收率。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法。本发明创新性地实现了在无过渡金属催化条件下，有机酸诱导的惰性吲哚二号位的C(sp3)-H键活化，本发明的制备方法快速、高效、简单、条件温和，能快速合成大量吲哚胺甲基化衍生物，用于抗肿瘤活性研究。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法，所述合成方法为：将吲哚化合物与能够产生亚胺正离子的有机物溶于溶剂中，在酸性条件下反应，得到吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物；
所述吲哚化合物的结构式如式I所示：
式I，
其中R为氢、卤素、硼酸酯、酰胺、烷氧基、烷基、芳基、酯基、氰基、萘环或稠环结构；R1为烷基或芳基；R2为氢、烷基或芳基；R3为烷基。
优选的，R为氢、卤素、酰胺；R1为甲基、苯基、烯丙基、炔丙基；R2为氢、甲基、苯基；R3为甲基、烯丙基。
更为优选的，所述吲哚化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：
。
优选的，所述能够产生亚胺正离子的有机物为缩醛胺或碘化N,N-二甲基亚甲基铵；
所述缩醛胺的结构式如式II所示：
式II，
R4和R5为烷基或环烷烃。
优选的，所述R4和R5均为苄基。
优选的，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环中的至少一种。
更为优选的，所述溶剂选自四氢呋喃。
优选的，所述酸性条件使用的酸为有机酸或三氟乙酸酐中的至少一种；所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸中的至少一种。
优选的，所述有机酸为三氟乙酸。
优选的，所述吲哚化合物、能够产生亚胺正离子的有机物和酸的化学当量之比为1.0：1.2~1.5：2.0。
优选的，所述反应的温度为20~60℃，反应的时间为3~48 h。
更为优选的，所述反应的温度为28℃。
本发明的第二方面，提供上述合成方法得到的吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物，所述吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物的结构式如式III所示：
式III，
其中R为氢、卤素、硼酸酯、酰胺、烷氧基、烷基、芳基、酯基、氰基、萘环或稠环结构；
R1为烷基、芳基；R2为氢、烷基、芳基；R3为烷基；R4和R5为烷基或环烷烃。
优选的，R为氢、卤素基团、酰胺；R1为甲基、苯基、烯丙基、炔丙基；R2为氢、甲基、苯基；R3为甲基、烯丙基； R4或R5为苄基。
本发明的第三方面，提供吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
抗肿瘤药物用于抑制肿瘤细胞活性，肿瘤细胞为HCT-15人结直肠腺癌细胞。
本发明的有益效果：
（1）本发明首次创造性地采用了在无过渡金属催化的酸性条件下以快速、高效、简单的方式活化惰性吲哚二号位C(sp3)-H键，得到吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物，突破性的实现了吲哚二号位C(sp3)-H键的直接官能化、且官能团容忍性高，解决了现有策略实现此类转化困难、需要过渡金属的参与、反应步骤过于繁琐、金属催化成本过高、毒副作用强所导致原子经济性差、合成效率低等一系列的问题，进而提高反应产物转化率和目标产物收率。
（2）本发明可以快速合成大量吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物，适于产业化，可抑制肿瘤细胞HCT-15的活性，具有良好的抗癌活性，且对正常细胞毒副作用较低。
附图说明
图1：3aa的氢谱图；
图2：3ba的氢谱图；
图3：3ca的氢谱图；
图4：3da的氢谱图；
图5：3ea的氢谱图；
图6：3fa的氢谱图；
图7：3ga的氢谱图；
图8：3ha的氢谱图；
图9：3ia的氢谱图；
图10：吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物的IC50曲线图，其中A）不同浓度3ha条件下HCT-15细胞的细胞存活率(IC50=16.02 μmol/L)，B）不同浓度3ia条件下HCT-15细胞的细胞存活率(IC50=15.01 μmol/L)。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1：N,N-二苄基-2-(3-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)乙基-1-胺 (3aa)的制备
合成路线：。
将 2，3-二甲基吲哚（871.2 mg，6.0 mmol，1.2 equiv）、碘化亚铜（47.6 mg，0.25mmol，5 mol%）、磷酸钾（2.23 g，10.5 mmol，2. 1 equiv）在氮气气氛下，向甲苯（10 mL）中加入反-1,2-双（甲基氨基）环己烷（160 μL，1.0 mmol，20 mol%）和碘苯（560 μL，5.0 mmol，1.0 equiv）在110℃下搅拌12小时，反应结束后纯化处理得到1a，收率为50%（553.3 mg，2.51 mmol）。
称量吲哚1a (110.7 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺（N,N,N',N'-四苄基甲二胺）2a (304.9 mg，0.75 mmol，1.5 equiv)加入反应管中，加入四氢呋喃 (2 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0 mmol，2.0 eqiuv)，在28℃下进行反应3 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，把带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，再用无水硫酸钠进行干燥处理萃取出的有机相，将干燥后的产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3aa，收率为99% (213.2 mg，0.49mmol)，其氢谱图见图1。
3aa的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.51 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m,3H), 7.21 (s, 10H), 7.13-7.02 (m, 4H), 6.97 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 4H),2.94-2.80 (m, 2H), 2.45 (dd,J= 9.1, 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.5, 138.0, 137.5, 135.2, 129.3,128.5, 128.5, 128.2, 128.1, 127.6, 126.8, 121.2, 119.3, 117.9, 109.8, 108.5,58.0, 52.5, 22.4, 8.8；
HRMS: Calcd for C31H30N2[M+H]+431.2487. Found: 431.2482。
实施例2：N,N-二苄基-2-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)乙基-1-胺(3ba)的制备
合成路线：。
将 5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚（233.5 mg，1.3 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（130.0mg，3.25 mmol，2.5 equiv）和碘甲烷（210 μL，3.25 mmol，2.5 equiv）加入反应管中，加入四氢呋喃（5 mL），在常温条件下搅拌反应，反应结束经纯化处理得到1b，收率为62%（156.1mg，0.81 mmol）。
称量吲哚1b (96.8 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (304.9 mg，0.75 mmol，1.5 equiv)加入反应管中，加入四氢呋喃 (2 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0 mmol，2.0equiv)，在28℃下搅拌反应，反应3 h后取样检测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3ba，收率为93% (186.7 mg，0.46 mmol)，其氢谱图见图2。
3ba的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.40 (d,J= 1.4 Hz, 1H), 7.33 (d,J= 6.8Hz, 4H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.09-7.01 (m, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.26 (s, 3H),2.92-2.80 (m, 2H), 2.59 (dd,J= 8.9, 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.5, 136.3, 134.9, 129.2, 128.6,128.2, 127.0, 124.2, 120.6, 117.4, 109.4, 106.6, 58.6, 52.3, 29.3, 22.9, 8.6；
HRMS: Calcd for C26H27ClN2[M+H]+403.1941. Found: 403.1934。
实施例3： N,N-二苄基-2-(3-甲基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吲哚-2-基)乙基-1-胺(3ca)的制备
合成路线：。
将2,3-二甲基吲哚（726.1 mg，5.0 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（500.0 mg，12.5mmol，2.5 equiv）和丙炔溴（645 μL，7.5 mmol，1.5 equiv）加入反应管中，并加入N,N-二甲基甲酰胺（10mL），在45℃条件下搅拌反应，反应结束经纯化处理得到1c，收率为54%（492.6mg，2.69 mmol）。
称量吲哚1c (91.6 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (244.0 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2 mL)，然后加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 equiv)，在28℃下搅拌反应，反应3 h后取样检测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3ca，收率为94% (185.2 mg，0.47 mmol)，其氢谱图见图3。
3ca的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.49-7.35 (m, 5H), 7.34-7.18 (m, 7H),7.18-7.11 (m, 1H), 7.08 (d,J= 6.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 1H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.5, 135.7, 133.8, 128.7, 128.3,127.0, 121.1, 119.2, 118.2, 108.7, 108.1, 78.6, 71.9, 58.6, 52.6, 32.2, 22.6,8.6；
HRMS: Calcd for C28H28N2[M+H]+393.2331. Found: 393.2323。
实施例4：N,N-二苄基-2-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)乙基-1-胺(3da)的制备
合成路线：。
将2,3-二甲基吲哚（726.1 mg，5.0 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（500.0 mg，12.5mmol，2.5 equiv）和溴化苄（655 μL ，7.5 mmol，1.5 equiv）加入反应管中，并加入N,N-二甲基甲酰胺（10 mL），在45℃条件下搅拌反应，反应结束经纯化处理得到1d，收率为33%（388.3 mg，1.65 mmol）。
称量吲哚1d (117.7 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (243.9 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应3 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，再用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3da，产率为94% (184.5 mg，0.47 mmol)，其氢谱图见图4。
3da的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.52-7.44 (m, 1H), 7.33 (d,J= 6.9 Hz,4H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.12-6.99 (m,3H), 6.88-6.75 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.83 (dd,J= 9.7, 6.5 Hz,2H), 2.53 (dd,J= 9.7, 6.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.5, 138.2, 136.3, 134.6, 128.7,128.6, 128.5, 128.2, 127.0, 126.9, 125.8, 120.9, 118.8, 118.0, 109.1, 107.5,58.4, 52.8, 46.2, 22.9, 8.7；
HRMS: Calcd for C32H32N2[M+H]+445.2644. Found: 445.2640。
实施例5：2-(1-烯丙基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-N,N-二苄基-1-胺(3ea)的制备
合成路线：。
将2,3-二甲基吲哚（726.1 mg，5.0 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（500.0 mg，12.5mmol，2.5 equiv）和烯丙基溴（650 μL，7.5 mmol，1.5 equiv）加入反应管中，并加入N,N-二甲基甲酰胺（10 mL），在常温条件下搅拌反应，反应结束经纯化处理得到1e，收率为54%（499.2 mg，2.69 mmol）。
称量吲哚1e (92.6 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (243.9 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应3 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3ea，产率为82% (160.6 mg，0.41 mmol)，其氢谱图见图5。
3ea的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.45 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 7.1Hz, 4H), 7.30 (t,J= 7.3 Hz, 4H), 7.25 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H),7.07-7.00 (m, 1H), 5.68 (ddt,J= 17.1, 10.1, 4.6 Hz, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H),4.72-4.60 (m, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 2.85 (dd,J= 9.8, 6.5 Hz,2H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.12 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.6, 136.0, 134.4, 133.8, 128.7,128.5, 128.3, 127.0, 120.7, 118.7, 118.0, 115.8, 109.0, 107.2, 58.7, 52.8,45.1, 22.7, 8.6；
HRMS: Calcd for C28H30N2[M+H]+395.2487. Found: 395.2480。
实施例6：N,N-二苄基-3-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-3-苯基丙烷-1-胺(3fa)的制备
合成路线：。
将2-苄基-3-甲基-1H-吲哚（1.24 g，5.60 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（560.0 mg，14.0 mmol，2.5 equiv）和 CH3I（870 μL，14.0 mmol，2.5 equiv）加入反应管中，并加入四氢呋喃（15mL）在常温条件下搅拌反应，反应结束后纯化处理得到1f，产率为 60%（789.8mg，3.36 mmol）。
称量吲哚1f (117.7 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (243.9 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2.5 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 eqiuv)和三氟乙酸酐 (35 μL，0.25 mmol，0.5 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应24 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(纯石油醚)，得到3fa，产率为82% (174 mg，0.39 mmol)，其氢谱图见图6。
3fa的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.63-7.52 (m, 1H), 7.25-7.02 (m, 18H),4.74 (dd,J= 8.5, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (d,J= 13.7 Hz, 2H), 3.53 (d,J= 13.7 Hz,2H), 3.35 (dd,J= 12.8, 6.3 Hz, 1H), 3.26 (dd,J= 12.7, 9.0 Hz, 1H), 3.00 (s,3H), 2.28 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 141.4, 139.3, 136.84, 136.77, 128.7,128.5, 128.2, 128.1, 127.8, 126.8, 126.1, 120.8, 118.4, 118.2, 108.6, 108.3,58.9, 56.9, 39.3, 30.2, 9.6；
HRMS: Calcd for C32H32N2[M+H]+445.2644. Found: 445.2636。
实施例7：N,N-二苄基-3-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)丁烷-1-胺(3ga)的制备
合成路线：。
将2-乙基-3-甲基-1H-吲哚（971 mg，6.0 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（600.0 mg，15.0 mmol，2.5 equiv）和 CH3I（950 μL，15.0 mmol，2.5 equiv）加入反应管中，并加入四氢呋喃（15 mL）在常温条件下搅拌反应，反应结束后得到1g，收率为66%（679.8 mg，3.92mmol）。
称量吲哚1g (86.6 mg，0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (243.9 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2.5 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 eqiuv)和三氟乙酸酐 (35 μL，0.25 mmol，0.5 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应24 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(纯石油醚)，得到3ga，产率为88% (169 mg，0.44 mmol)，其氢谱图见图7。
3ga的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.47 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m,10H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.07 (ddd,J= 7.9, 6.0, 2.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 4H),3.44-3.32 (m, 4H), 2.75 (qd,J= 12.9, 7.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (d,J=7.2 Hz, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.6, 139.0, 136.5, 128.8, 128.7,128.1, 126.8, 120.5, 118.4, 117.9, 108.5, 106.4, 59.0, 58.5, 30.2, 29.7,17.8, 9.3；
HRMS: Calcd for C27H30N2[M+H]+383.2487. Found: 383.2485。
实施例8：2-(3-烯丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-N,N-二苄基-1-胺(3ha)的制备
合成路线：。
将苯肼（879.6 mg，6 mmol，1.0 equiv）和己-5-烯-2-酮（860 μL，7.2mmol，1.2equiv）加入反应管中，并加入乙酸（10 mL），在120℃条件下反应2小时，得到3-烯丙基-2-甲基-1H-吲哚，将产物萃取浓缩，直接投下一步反应。将3-烯丙基-2-甲基-1H-吲哚（914.4mg，5.34 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（540.0 mg，13.5 mmol，2.5 equiv）和碘甲烷（840 μL，13.5 mmol，2.5 equiv）加入反应管中，并加入四氢呋喃（10 mL）在常温条件下搅拌反应，反应结束后进行纯化处理得到1h，收率为68%（672.8 mg，3.63 mmol）。
称量吲哚1h (98.3 mg， 0.5 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (243.9 mg，0.6 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (2.5 mL)，再加入三氟乙酸 (75 μL，1.0mmol，2.0 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应3.5 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯的体积比=30：1)，得到3ha，产率为89% (176.6 mg, 0.45 mmol)，其氢谱图见图8。
3ha的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.46 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m,4H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.03 (ddd,J=8.0, 6.5, 1.5 Hz, 1H), 5.84 (ddt,J= 16.3, 9.9, 6.2 Hz, 1H), 5.00-4.86 (m,2H), 3.69 (s, 4H), 3.34 (dt,J= 6.3, 1.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93-2.83 (m,2H), 2.63-2.54 (m, 2H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 139.5, 137.8, 136.6, 135.2, 128.7,128.3, 127.5, 127.0, 120.6, 118.7, 118.2, 114.2, 109.0, 108.6, 58.7, 52.8,29.1, 28.9, 22.9；
HRMS: Calcd for C28H30N2[M+H]+395.2487. Found: 395.2480。
实施例9：2-(苄硫基)-N-(2-(2-(二苄基氨基)乙基)-1,3-二甲基-1H-吲哚-5-yl)乙酰胺(3ia)的制备
合成路线：。
将2,3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚（4.763 g，25 mmol，1.0 equiv）、氢化钠（2.5 g，62.5 mmol，2.5 equiv）和碘甲烷（4 mL，62.5 mmol，2.5 equiv）加入反应管中，并加入四氢呋喃（10 mL）在常温条件下反应，反应结束后进行纯化处理得到1,2,3-三甲基-5-硝基-1H-吲哚。在氮气保护的条件下将1,2,3-三甲基-5-硝基-1H-吲哚（2.45 g，12 mmol，1.0equiv）、水合肼（16 mL）、钯碳（255 mg，2.4 mmol，0.2 equiv）加入反应管中，再加入乙醇（45 mL），在85℃的条件下回流两个小时，反应结束后经纯化处理得到1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-胺（1.796 g，10.3 mmol），产率为86%。
使用 1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-胺（209.1 mg，1.2 mmol，1.5 equiv）、2-（苯巯基）乙酸（206.7 mg，0.8 mmol，1.0 equiv）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟膦酸酯HATU（608.2 mg，1.6 mmol，2.0 equiv）和N,N-二异丙基乙胺（420 μL，2.4mmol，3.0 equiv）常温下反应12 h。反应完毕得到的粗残留物经闪蒸色谱纯化（甲醇:二氯甲烷的体积比= 20:1），得到1i，收率46%（154.0 mg，0.37 mmol）。
称量吲哚1i (82.9 mg，0.2 mmol，1.0 equiv)，缩醛胺2a (97.6 mg，0.24 mmol，1.2 equiv)加入反应管中，加入溶剂四氢呋喃 (1 mL)，再加入三氟乙酸 (30 μL，0.4mmol，2.0 eqiuv)，在28℃下搅拌反应，反应12 h后取样监测，反应完成后进行纯化：在室温条件下，带有产物的反应体系用碳酸氢钠水溶液将pH值调至7以上，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥处理，旋转蒸发去除溶剂，最后将产物进行柱层析分离(二氯甲烷：甲醇的体积比=20：1)，得到3ia产率为85% (106.1 mg，0.17 mmol)，其氢谱图见图9。
3ia的氢谱、碳谱和质谱解谱数据如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.48 (s, 1H), 7.62 (d,J= 1.7 Hz, 1H),7.44 (d,J= 7.4 Hz, 4H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.29-7.19 (m,7H), 7.16-7.05 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.289(s,2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)；
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ(ppm) 166.0, 140.2, 139.5, 135.9, 134.2,129.1, 128.8, 128.7, 128.3, 128.22, 128.19, 127.6, 126.9, 114.4, 109.9,108.5, 107.1, 58.6, 55.1, 52.4, 37.0, 29.3, 22.9, 8.8；
HRMS: Calcd for C41H41N3OS [M+H]+624.3049. Found: 624.3043。
实施例10 ：细胞毒性实验
细胞毒性是重要指标，以实施例1、实施例3、实施例5、实施例8和实施例9制备的吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物3aa、3ca、3ea、3ha、3ia为例对HCT-15（人结直肠腺癌细胞）和NCM460（人正常结肠上皮细胞）进行细胞毒性测试。
（1）HCT-15细胞活性测定：
将实施例1、实施例3、实施例5、实施例8和实施例9制备的3aa、3ca、3ea、3ha、3ia分别溶解于二甲基亚砜（DMSO）中，然后稀释至DMEA培养基中，在培养基中DMSO的浓度不得超过5%。将冻融的HCT-15细胞（来自ATCC细胞库）复苏并传代3次后接种于96孔板中，在周围的重复孔中加入100 μL的PBS进行封液，防止过度蒸发，在37℃的培养箱中培养24 h，使细胞数均为6000个/孔。将培养后的每孔HCT-15细胞分别用等量3aa、3ca、3ea、3ha、3ia在25 μM（DMSO配置）下处理，以未处理的HCT-15细胞作为对照组，每组重复3次，在37℃的培养箱中培养72 h。培养结束后每孔用20 μL噻唑蓝（MTT）(0.5 mg/mL，以PBS配置)处理细胞，4 h后吸取上清液，加入100 μL DMSO溶解MTT-甲酰胺晶体。5 min后，在酶标仪上于490 nm波长处测定吸光度，根据紫外吸收来测定细胞活性。
（2）NCM460细胞活性测定：
将实施例1、实施例3、实施例5、实施例8和实施例9制备的3aa、3ca、3ea、3ha、3ia分别溶解于DMSO中，然后稀释至DMEA培养基中，在培养基中DMSO的浓度不得超过5%。将冻融的NCM460细胞（来自ATCC细胞库）复苏并传代3次后接种于96孔板中，在周围的重复孔中加入100 μL的PBS进行封液，防止过度蒸发，在37℃的培养箱中培养24 h，使细胞数均为6000个/孔。然后将培养后的每孔NCM460细胞分别用等量3aa、3ca、3ea、3ha、3ia在100μM（DMSO配置）下处理，以未处理的NCM460细胞作为对照组，每组重复3次，在37℃的培养箱中培养48 h。培养结束后每孔用20 μL MTT (0.5 mg/mL，以PBS配置)处理细胞，4 h后吸取上清液，加入100μL的DMSO溶解MTT-甲酰胺晶体。5 min后，在酶标仪上于490 nm波长处测定吸光度，根据不同的紫外吸收来测定细胞活性。
（3）细胞活性结果：
计算公式：细胞活性(%)= E/C×100%；细胞抑制率(%)= 1-细胞活性 (%)；
其中，E：实验组OD值；C：对照组OD值；根据计算公式得出细胞活性结果如表1所示。
表1 细胞活性
（4）不同浓度3ha和3ia作用下HCT-15细胞的IC50：
按照本试验例（1）HCT-15细胞活性测定的步骤，3ha和3ia分别以0、3.125、6.25、12.5、25、50和100 μM的浓度作用于HCT-15细胞。使用Origin 2021软件绘制3ha和3ia数据并拟合相应的IC50。所得结果见图10。
如表1以及图10的IC50曲线图所示，可以看出吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物具有良好的抗癌活性，且对人体正常细胞毒副作用较低。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚C2苄位C-H键直接胺甲基化的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：将吲哚化合物与能够产生亚胺正离子的有机物溶于溶剂中，在酸性条件下反应，得到吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物；
所述吲哚化合物的结构式如式I所示：
式I，
其中R为氢、卤素、硼酸酯、酰胺、烷氧基、烷基、芳基、酯基、氰基、萘环或稠环结构；R1为烷基或芳基；R2为氢、烷基或芳基；R3为烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述能够产生亚胺正离子的有机物为缩醛胺或碘化N,N-二甲基亚甲基铵；
所述缩醛胺的结构式如式II所示：
式II，
R4和R5为烷基或环烷烃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述R4和R5均为苄基。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、三氟甲苯、1,4-二氧六环中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性条件使用的酸为有机酸或三氟乙酸酐中的至少一种；所述有机酸为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、三氟乙酸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述有机酸为三氟乙酸。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吲哚化合物、能够产生亚胺正离子的有机物和酸的化学当量之比为1.0：1.2~1.5：2.0。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20~60℃，反应的时间为3~48h。
9.权利要求1~8任一项所述的合成方法得到的吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物，其特征在于，所述吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物的结构式如式III所示：
式III，
其中R为氢、卤素、硼酸酯、酰胺、烷氧基、烷基、芳基、酯基、氰基、萘环或稠环结构；
R1为烷基、芳基；R2为氢、烷基、芳基；R3为烷基；R4和R5为烷基或环烷烃。
10.权利要求9所述的吲哚C2α(sp3)-H键的胺甲基化衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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