CN118217292A - 用于治疗青光眼的三联复方药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及不含防腐剂的眼用三联复方药物组合物及其在制备预防或治疗青光眼或者用于降低眼内压的药物中的用途。所述的三联复方药物组合物含奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素的组合作为活性药物成分，还包含缓冲剂、张度剂、络合剂和pH调节剂。所述的络合剂占三联复方药物组合物的重量体积百分比为0.01～4.0％。本发明可以通过不同作用机制来降低眼压，疗效明显且确切；且不添加防腐剂，有效规避防腐剂对眼部产生的毒副作用，降低长期使用对眼部的刺激性，提高用药的安全性；相对于含有防腐剂的组方的降眼压作用效果相当或更佳，刺激性明显降低。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗青光眼的三联复方药物组合物，具体涉及不含防腐剂的眼用三联复方药物组合物及其在制备预防或治疗青光眼或者用于降低眼内压的药物中的用途。
背景技术
青光眼(Glaucoma)是眼科的常见疾病，病理性眼压升高、视神经供血不足是其发病的原发危险因素。由于眼压升高而对视神经造成压迫，产生了视神经纤维层变薄、视神经细胞受损，从而出现视力下降、视野缺损、视神经萎缩等，严重的青光眼患者甚至会导致眼失明，因此，青光眼已成为人类致盲的第一杀手。
目前，常用的单方制剂有以下几类：(1)Rho激酶抑制剂：直接作用于小梁网的降眼压药物，主要通过影响细胞骨架改变小梁网细胞形态、细胞运动、胞质分裂和平滑肌收缩等，从而增加房水流出、降低眼压；同时，Rho激酶抑制剂具有改善视网膜血管灌注、促进视神经再生、保护视神经、减少滤过泡瘢痕化等作用。临床上常用的药物为甲磺酸奈他地尔；(2)肾上腺素β受体阻断剂：可通过阻断β受体，减少房水的生成，促进房水引流和排出，具有强大、持续的降低眼压作用，有效地控制眼压。临床上常用的药物为马来酸噻吗洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸倍他洛尔、盐酸美替洛尔等；(3)前列腺素类似物：通过松弛睫状肌，增宽肌间隙，增加房水的葡萄巩膜通路外流和引流而降低眼压，降低夜间的眼压作用强，尤其是对其他降低眼压药不能耐受或效果不佳的患者，临床上常用的药物为拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素等。
青光眼是一种慢性的眼部疾病，需要青光眼患者长期用药。对于早期轻、中度青光眼患者而言，使用单方制剂、二联复方制剂或两类具有不同降眼压机制的药物，治疗效果良好；然而，针对于重度或眼压难以控制的青光眼患者，单方制剂、二联复方制剂及两种药物联合使用往往不能长期有效地控制眼压，从而需要三种药物联合使用。近年来，三联复方制剂已成为研究的热点。例如，2007年上市的Krytantek滴眼液(多佐胺2％/噻吗洛尔0.5％/溴莫尼定0.2％)是目前唯一的三联复方制剂，因其严重的不良反应和有限的降眼压作用仅在墨西哥和南美洲被批准使用，另一种三联复方制剂比马前列素(0.01％)/溴莫尼定(0.15％)/噻吗洛尔(0.5％)目前仍处于三期临床，需要一日两次给药，将大大降低患者的依从性。基于此，现上市或处于临床阶段的三联复方眼用药物组合物溶液均存在治疗作用有限、安全性差、用药次数频繁、患者依从性低等缺点。因此，非常有必要研发一种能够安全有效、快速地降低眼压、减少不良反应，同时增加患者的依从性的治疗青光眼的药物。
为了提高药物的稳定性，现有的眼用制剂中均添加防腐剂，但是防腐剂具有很大的刺激性，如苯扎氯铵会引起过敏反应、结膜炎、视力减退等毒副作用。
另外，以前列腺素类药物作为药物成分的眼用制剂中，由于前列腺素类药物具有较低的水溶性，目前市售的制剂包括增溶化合物，如拉坦前列素滴眼液中加入苯扎氯铵、曲伏前列素滴眼液中加入聚乙二醇40氢化蓖麻油以及他氟前列腺素滴眼液中加入吐温80等，这些化合物均会导致一些患者眼部不适，如眼睛刺痛、灼烧和发痒等。前列腺素类药物虽然通过加入增溶剂的方式提高了其溶解度，但是增溶剂的加入却增加了制剂对于眼部的刺激性。
环糊精是由淀粉酶降解产生的多功能大环寡糖，具有低毒、易修饰等优良性质，并可通过与药物分子形成络合物，从而提高药物的溶解性、稳定性、安全性和生物利用度等。目前，环糊精已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用作辅料。自20世纪90年代初期，环糊精在眼用制剂中就得到了广泛的应用。但环糊精在眼部给药中也存在一定的局限性，由于人正常泪液只有7μL，滴眼液几分钟就会在眼表流失，当滴眼液中加入过量的环糊精时，药物不易与环糊精快速解离释放而影响其眼部生物利用度，从而降低疗效。增加或降低环糊精的用量，其制备的眼用制剂的生物利用度也均有不同程度的改变。
综合以上，有必要寻找一种新的眼用制剂组方，不仅可以有效治疗青光眼，降低眼内压，而且可以在保持药物疗效和稳定性的基础上同时避免使用防腐剂，从而降低药物对于眼部的刺激性。
发明内容
为了克服现有技术中治疗青光眼的现有制剂存在的使用疗效欠佳、副作用多、患者依从性差等缺点，本发明提供了一种三联复方药物组合物，该组合物不仅可以有效治疗青光眼，降低眼内压，而且可以在保持药物疗效和稳定性的基础上同时避免使用防腐剂，从而降低药物对于眼部的刺激性。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明涉及以下内容。
(1)本发明提供了一种眼用三联复方组合物溶液，包含奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素的组合作为活性药物成分，还包含缓冲剂、张度剂、络合剂和pH调节剂。
(2)根据前述(1)所述的组合物溶液，其中张度剂包含但不局限于甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、半乳糖醇、聚乙二醇、拉克替醇及其它糖醇、氯化钠、氯化钾和氯化钙、或其任意组合。
(3)根据前述(1)所述的组合物溶液，其中缓冲剂包含但不局限于硼酸或其盐、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钠单水合物、磷酸钠无水物、柠檬酸或其盐、葡糖酸或其盐、乙酸或其盐、磷酸或其盐、各种氨基酸比如谷氨酸和ε-氨基己酸及三羟甲基氨基甲烷缓冲液、或其任意组合。
(4)根据前述(1)所述的组合物溶液，其中络合剂包含但不局限于α天然环糊精、β天然环糊精、γ天然环糊精、羟丙基环糊精、羧甲基环糊精、磺丁基环糊精、氨基环糊精、二甲基环糊精、环糊精磷酸酯、羟乙基环糊精、乙酰基环糊精、乙基环糊精、三甲基环糊精、羧乙基环糊精、葡糖基环糊精、6-O-α-麦芽糖基环糊精、丁基环糊精、硫酸化环糊精、N,N-二乙基氨基乙基环糊精、叔丁基甲硅烷基环糊精、甲硅烷基[(6-O-叔丁基二甲基)-2,3-二-O-乙酰基]环糊精、琥珀酰-(2-羟丙基)环糊精、琥珀酰-环糊精和磺丙基-环糊精，2-(羟丙基)-β-环糊精或其任意组合；优选为2-(羟丙基)-β-环糊精。
(5)根据前述(1)所述的组合物溶液，其中pH调节剂的示例包含但不局限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钠、盐酸、柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、乙酸或其盐、及酒石酸或其盐。
(6)根据前述(1)～(5)所述的组合物溶液，所述组合物包含0.02％w/v至4.0％w/v的噻吗洛尔游离碱或其盐，例如，甲磺酸噻吗洛尔、硫酸噻吗洛尔、氢溴酸噻吗洛尔、磷酸噻吗洛尔、硝酸噻吗洛尔、柠檬酸噻吗洛尔、酒石酸噻吗洛尔、水杨酸噻吗洛尔、苹果酸噻吗洛尔、乳酸噻吗洛尔、苯乙酸噻吗洛尔、丁二酸噻吗洛尔、氢碘酸噻吗洛尔、甲酸噻吗洛尔、乙酸噻吗洛尔、苯甲酸噻吗洛尔、乙磺酸噻吗洛尔、草酸噻吗洛尔、或丙酸噻吗洛尔等。
(7)根据前述(1)所述的组合物溶液，噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐优选自甲磺酸噻吗洛尔，奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐优选自甲磺酸奈他地尔。
(8)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述组合物包含0.005％w/v至0.1％w/v的奈他地尔游离碱或其盐，例如，马来酸奈他地尔、硫酸奈他地尔、氢溴酸奈他地尔、盐酸奈他地尔、甲酸奈他地尔、硝酸奈他地尔、乙酸奈他地尔、苯甲酸奈他地尔、苯乙酸奈他地尔、丁二酸奈他地尔、草酸奈他地尔、氢碘酸奈他地尔、或丙酸奈他地尔等。
(9)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述组合物包含0.005％的拉坦前列素。
(10)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述组合物包含1.0％w/v至10.0％w/v的甘露醇。
(11)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述组合物包含0.05％w/v的硼酸。
(12)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素的质量比为：2.8：65：1-11.4：260：1，优选为5.7：130：1-11.4：260：1。
(13)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，其中所述的环糊精和所述的拉坦前列素以1:1至800:1的质量比存在，优选地，所述环糊精和所述的拉坦前列素的质量比为：13：1-20：1。
(14)根据前述(1)～(6)所述的组合物溶液，所述组合物包含0.01％w/v至4.0％w/v的环糊精，优选地，所述组合物包含0.065％w/v至0.1％w/v的环糊精。
(15)根据前述(1)～(14)所述的组合物溶液，其具有280-320mOsmol/kg的渗透压。
(16)根据前述(1)～(15)所述的组合物溶液，其pH为4.5-5.4。
(17)根据前述(1)～(16)所述的组合物溶液，与0天相比，在5℃条件下贮存24个月时，各主药成分含量与零天相比均无显著性变化，与市售滴眼液开封前贮存条件保持一致。
(18)根据前述(1)～(16)所述的组合物溶液，与0天相比，在25℃条件下贮存6周时，各主药成分含量与零天相比均无显著性变化，与市售滴眼液开封后贮存条件保持一致。
(19)本发明提供了所述组合物溶液在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
(20)根据前述(19)所述的用途，所述眼病是青光眼或其相关症状。
(21)本发明所述组合物溶液在制备用于降低眼内压的药物中的用途。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
本发明成功构建了由噻吗洛尔游离碱或其盐、奈他地尔游离碱或其盐和拉坦前列素组成的无防腐剂的固定三联复方药物组合物，其优点如下：(1)可以通过不同作用机制来降低眼压，疗效明显且确切；(2)不添加防腐剂，有效规避防腐剂对眼部产生的毒副作用，降低长期使用对眼部的刺激性，提高用药的安全性；(3)本发明的组合物溶液相对于含有防腐剂的组方的降眼压作用效果相当或更佳，刺激性明显降低。(4)一天给药一次，减少给药次数，降低眼部副作用的发生，明显提高患者的依从性和耐受性，为临床上长期且有效降低眼内压、治疗青光眼提供了可能性。成功解决了拉坦前列素水难溶性问题并有效规避防腐剂的使用对眼部产生的毒副作用。
附图说明
图1拉坦前列素—2-(羟丙基)-β-环糊精体系在水中的相溶解度图。
图2是表示实施例2-10、阳性对照1(拉坦噻吗滴眼液，)、阳性对照2(拉坦奈他地尔滴眼液，)和阳性对照3(自制滴眼液)给药方案。
图3表示实施例2-10、阳性对照1(拉坦噻吗滴眼液，)、阳性对照2(拉坦奈他地尔滴眼液，)和阳性对照3(自制滴眼液)从第10天开始一天给药一次，连续10天，在第20天测得的各组兔的眼内压变化值(3A)和眼内压实测值(3B)的数据制作的柱形图。
图4是表示实施例4-5、11-16、阳性对照3-6(自制滴眼液)给药方案。
图5表示实施例4-5、11-16、阳性对照3-6(自制滴眼液)从第10天开始一天给药一次，连续10天，在第20天测得的各组兔的眼内压变化值(5A)和眼内压实测值(5B)的数据制作的柱形图。
图6是表示实施例2-10、阳性对照1(拉坦噻吗滴眼液，)、阳性对照2(拉坦奈他地尔滴眼液，)、阳性对照3(自制滴眼液)和生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)，给药方案。
图7是表示实施例4-5、11-16、阳性对照3-6(自制滴眼液)和生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)，给药方案。
具体实施方式
在本发明的眼用药物组合物中，奈他地尔是游离碱或其药学上可接受的盐，更优选列举甲磺酸奈他地尔。
在本发明的眼用药物组合物中，噻吗洛尔是游离碱或其药学上可接受的盐，更优选列举甲磺酸噻吗洛尔。
在本发明的眼用药物组合物中，还包含拉坦前列素作为活性药物成分。
如下的“w/v”的单位为“g/mL”。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，噻吗洛尔游离碱或其盐的浓度为0.02％w/v至4.0％w/v，更优选地0.3％w/v至2.0％w/v，最优选为0.5％w/v至0.65％w/v。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，奈他地尔游离碱或其盐的浓度为0.005％w/v至0.1％w/v，更优选地0.02％w/v至0.04％w/v，最优选为0.02％w/v至0.03％w/v。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，拉坦前列素的浓度为0.005％w/v。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，可包含张度剂。张度剂的示例包括但不限于氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、右旋糖、甘油和丙二醇。合适地，张度剂可以以约0.01％w/v至约10％w/v、或约1％w/v至约9％w/v、或约2.5％w/v至约7.5％w/v、或约4％w/v至约6％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，张度剂可以以至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少1％w/v、至少2.5％w/v、至少4％w/v、至少4.5％w/v、或至少5％w/v存在。合适地，张度剂可以以不超过10％w/v、不超过8％w/v、或不超过6％w/v的量存在。在实施方案中，张度剂可以以约3.0％w/v、约3.1％w/v、约3.2％w/v、约3.3％w/v、约3.4％w/v、约3.5％w/v、约3.6％w/v、约3.7％w/v、约3.8％w/v、约3.9％w/v、约4.0％w/v、约4.1％w/v、约4.2％w/v、约4.3％w/v、约4.4％w/v、约4.5％w/v、约4.6％w/v、约4.7％w/v、约4.8％w/v、约4.9％w/v、约5.0％w/v、约5.1％w/v、约5.2％w/v、约5.3％w/v、约5.4％w/v或约5.5％w/v的量存在于眼用组合物中。张度剂可以合适地是甘露醇。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，可包含缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于乙酸、柠檬酸、碳酸、磷酸、硼酸、它们的药学上可接受的盐，氨丁三醇，以及它们的组合。缓冲剂可以以约0.01％w/v至约1％w/v或约0.1％w/v至约0.9％w/v、或约0.3％w/v至约0.8％w/v、或约0.4％w/v至约0.6％w/v的量存在于眼用组合物中。合适地，缓冲剂可以以至少0.01％w/v、至少0.05％w/v、至少0.1％w/v、至少0.3％w/v、或至少0.5％w/v存在。合适地，缓冲剂可以以不超过1.0％w/v、不超过0.8％w/v、或不超过0.6％w/v的量存在。在实施方案中，缓冲剂可以以约0.01％w/v、约0.02％w/v、约0.03％w/v、约0.04％w/v、约0.05％w/v、约0.06％w/v、约0.07％w/v、约0.08％w/v、约0.09％w/v、或约0.1％w/v的量存在于眼用组合物中。缓冲剂可以合适地是硼酸。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，可包含络合剂。合适的络合剂包含但不局限于α天然环糊精、β天然环糊精、γ天然环糊精、羟丙基环糊精、羧甲基环糊精、磺丁基环糊精、氨基环糊精、二甲基环糊精、环糊精磷酸酯、羟乙基环糊精、乙酰基环糊精、乙基环糊精、三甲基环糊精、羧乙基环糊精、葡糖基环糊精、6-O-α-麦芽糖基环糊精、丁基环糊精、硫酸化环糊精、N,N-二乙基氨基乙基环糊精、叔丁基甲硅烷基环糊精、甲硅烷基[(6-O-叔丁基二甲基)-2,3-二-O-乙酰基]环糊精、琥珀酰-(2-羟丙基)环糊精、琥珀酰-环糊精和磺丙基-环糊精，或其任意组合。络合剂和所述的拉坦前列素的质量比可以为约1:1、约3:1、约5:1、约10:1、约13:1、约15:1、约20:1、约30:1、约40:1、约50:1、约100:1、约200:1、约400:1或约800:1的量存在于眼用组合物中。络合剂以约0.005％w/v、约0.015％w/v、约0.025％w/v、约0.05％w/v、约0.065％w/v、约0.075％w/v、约0.1％w/v、约0.15％w/v、约0.20％w/v、约0.25％w/v、约0.5％w/v、约1.0％w/v、约2.0％w/v或约4.0％w/v的量存在于眼用组合物中。其中，络合剂优选为2-(羟丙基)-β-环糊精，2-(羟丙基)-β-环糊精与拉坦前列素的质量比最优选为13:1至20:1，2-(羟丙基)-β-环糊精最优选为约0.065％w/v至约0.1％w/v。
在本发明的眼用药物组合物溶液中，可含有pH调节剂，所述pH调节剂的量足以将组合物的pH调节至约4至约9。合适地，眼用组合物的pH可为约4.5至约5.4。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠。
实施例
本公开具有通过以下非限制性实施例说明的多个方面。在各种实施例中，使用了以下材料和表征技术。
实施例1：拉坦前列素的溶解
制备过程如下：1)溶液1：在35℃磁力搅拌(160r/min)下，将2-(羟丙基)-β-环糊精溶于水后，搅拌10min，直至澄清，获得浓度分别为0.0、0.1、0.5、1.0、3.0、6.0、15.0、30.0mg/mL的溶液；2)溶液2：将拉坦前列素原料药加入到溶液1中，搅拌2h后取出并放置至室温；3)溶液3：取1mL溶液2，13000r离心5min，取上清用HPLC法定量分析拉坦前列素。
表1.拉坦前列素的溶解度
根据2-(羟丙基)-β-环糊精浓度和拉坦前列素浓度获得两者之间的线性方程为：y＝81.97x-3.351，环糊精浓度越高，其溶解度越大。
实施例2-10：含甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的制剂
表2.制备用于降低眼内压的局部眼用药物组合物溶液，并按如下配制
制备过程如下：1)称取50％处方量的注射用水，在35℃下，加入处方量2-(羟丙基)-β-环糊精，搅拌10min，直至所有环糊精溶解，加入处方量拉坦前列素并在35℃下持续搅拌至完全溶解；2)称取45％处方量的注射用水，加入处方量的其余活性成分和辅料，搅拌至完全溶解；3)将步骤2的溶液加入步骤1的溶液中，搅拌均匀，并用氢氧化钠溶液(10％)调节pH至4.5-5.4；4)补充注射用水至处方全量，搅拌均匀并使体积达到100％；5)将步骤4的溶液放入低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶，并研究其在不同贮存温度条件下的稳定性。
表3.于0天时，实施例2-10中各主药成分含量
表4.于5℃贮存24个月时，实施例2-10中各主药成分含量
根据实施例2-10，含甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的制剂于5℃贮存条件下24个月稳定性良好,满足对市售滴眼液( )开封前的贮存条件的要求。
表5.于25℃贮存6周时，实施例2-10中各主药成分含量
根据实施例2-10，含甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的制剂于25℃贮存条件下6周稳定性良好,满足对市售滴眼液( )开封后的贮存条件的要求。
实施例11-16：以实施例4和5的组方为基础，改变甲磺酸奈他地尔和甲磺酸噻吗洛尔的用量制备眼用药物组合物溶液
表6.含不同用量甲磺酸奈他地尔和甲磺酸噻吗洛尔的眼用药物组合物
制备过程如下：1)称取50％处方量的注射用水，在35℃下，加入处方量2-(羟丙基)-β-环糊精，搅拌10min，直至所有环糊精溶解，加入处方量拉坦前列素并在35℃下持续搅拌至完全溶解；2)称取45％处方量的注射用水，加入处方量的其余活性成分和辅料，搅拌至完全溶解；3)将步骤2的溶液加入步骤1的溶液中，搅拌均匀，并用氢氧化钠溶液(10％)调节pH至4.5-5.4；4)补充注射用水至处方全量，搅拌均匀并使体积达到100％；5)将步骤4的溶液放入低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶，并研究其在不同贮存温度条件下的稳定性。
表7.于0天时，实施例11-16中各主药成分含量
表8.于5℃贮存24个月时，实施例11-16中各主药成分含量
根据实施例11-16，含甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的制剂于5℃贮存条件下24个月稳定性良好,满足对市售滴眼液( )开封前的贮存条件的要求。
表9.于25℃贮存6周时，实施例11-16中各主药成分含量
根据实施例11-16，含甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的制剂于25℃贮存条件下6周稳定性良好,满足对市售滴眼液( )开封后的贮存条件的要求。
实施例17：利用日本大耳白兔青光眼模型评价实施例2-10眼用药物组合物溶液的药效
实验动物：
健康雄性日本大耳白兔(天津裕达实验动物养殖有限公司，许可证号：SCXK(津)2021-0001)，初始体重2.0-2.2kg，3只/组。
实验分组：
正常对照组：不做任何处理。
模型组：建立高眼压模型，不给予任何滴眼液。
阳性对照1组：建立高眼压模型，给予市售的拉坦噻吗滴眼液(马来酸噻吗洛尔0.68％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v)。
阳性对照2组：建立高眼压模型，给予市售的拉坦奈他地尔滴眼液(甲磺酸奈他地尔0.285％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v)。
阳性对照3组：建立高眼压模型，给予自制阳性对照3眼用药物组合物溶液(组方：甲磺酸噻吗洛尔0.65％w/v，甲磺酸奈他地尔0.285％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v，硼酸0.05％w/v，甘露醇5.0％w/v；制备过程：1)称取50％处方量的注射用水，在80℃下，加入处方量苯扎氯铵，搅拌10min，直至所有苯扎氯铵完全溶解，加入处方量拉坦前列素并在80℃下持续搅拌至完全溶解；2)称取45％处方量的注射用水，加入处方量的其余活性成分和辅料，搅拌至完全溶解；3)将步骤2的溶液加入步骤1的溶液中，搅拌均匀，并用氢氧化钠溶液(10％)调节pH至4.5-5.4；4)补充注射用水至处方全量，搅拌均匀并使体积达到100％；5)将步骤4的溶液放入低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶贮存)。
实施例组：建立高眼压模型，分别给予实施例2-10眼用药物组合物溶液。
模型的建立：
正常对照组兔不做任何处理，其余4组白兔，0天，乌拉坦0.8-1g/kg耳缘静脉注射兔，全身麻醉，使用1mL注射器每眼前房取出100μL房水，再注入100μL复方卡波姆溶液(含主药卡波姆0.3％w/v，地塞米松0.025％w/v)，每两天测眼压，观察临床表现。成功的模型，前房出现浑浊，眼压明显升高。10天后成功建立兔高眼压模型。
给药方案：
根据目前市售坦噻吗滴眼液和拉坦奈他地尔滴眼液的临床给药方案，本实验主要分为以下组别：(1)阳性对照1组：市售坦噻吗滴眼液每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)；(2)阳性对照2组：市售拉坦奈他地尔滴眼液每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)；(3)阳性对照3组：阳性对照3滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)；(4)实施例组：实施例2-10滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)。所有组别均在第10天成功建立模型开始给药，持续10天。正常对照组和模型组不予滴眼。给药方案如图2所示。
检测指标和方法：
眼压：在实验第0、2、4、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20天，每日1次(9:00PM)进行眼压检测。轻轻拉开兔子上下眼睑，将眼压计靠近兔子眼睛，调整好距离，轻按测量按钮，测量过程中不触及眼睑，依次完成6次测量,即可获得单次测量值和平均值(mmHg)。
实验结果：
眼压：在研究期间的所有给药后时间点，相较于模型组，所有治疗组和实施例组的IOP值均显著性降低(Student配对t-检验)；阳性对照3组降眼压作用明显优于阳性对照1、2组和实施例2、3、6、7、8、9、10组，而实施例4、5组和阳性对照3组表现出相似的眼内压降低作用，IOP实测值及IOP变化值无显著性差异，说明当2-(羟丙基)-β-环糊精与拉坦前列素的质量比小于13：1或大于20:1时，本发明的无防腐剂的三联复方药物组合物溶液的治疗青光眼的效果会有所降低，而当2-(羟丙基)-β-环糊精与拉坦前列素的质量比为13：1-20：1之间时，制备的三联复方药物组合物具有最佳的治疗青光眼的效果。无论增加或是减少2-(羟丙基)-β-环糊精的用量其治疗青光眼的效果均有所下降。
表10.从第10天开始，连续10天给药，在第10天、15天、20天各组兔眼内压实测值与初始眼内压(第10天眼内压实测值)的差值
表11.从第10天开始，连续10天给药，在第10天、15天、20天各组兔眼内压实测值
实施例18：利用日本大耳白兔青光眼模型评价实施例4-5、11-16眼用药物组合物溶液的药效
实验分组：
正常对照组：不做任何处理。
模型组：建立高眼压模型，不给予任何滴眼液。
阳性对照3组：建立高眼压模型，给予自制阳性对照3眼用药物组合物溶液(组方及制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3所述)。
阳性对照4组：建立高眼压模型，给予自制阳性对照4眼用药物组合物溶液(组方：甲磺酸噻吗洛尔0.325％w/v，甲磺酸奈他地尔0.014％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v，硼酸0.05％w/v，甘露醇5.0％w/v；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
阳性对照5组：建立高眼压模型，给予自制阳性对照5眼用药物组合物溶液(组方：：甲磺酸噻吗洛尔0.65％w/v，甲磺酸奈他地尔0.14％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v，硼酸0.05％w/v，甘露醇5.0％w/v；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
阳性对照6组：建立高眼压模型，给予自制阳性对照6眼用药物组合物溶液(组方：甲磺酸噻吗洛尔1.3％w/v，甲磺酸奈他地尔0.057％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v，硼酸0.05％w/v，甘露醇5.0％w/v；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
实施例组：建立高眼压模型，分别给予实施例4-5、11-16眼用药物组合物溶液。
给药方案：
本实验主要分为以下组别：(1)阳性对照组：阳性对照3-6滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)；(2)实施例组：实施例4-5、11-16滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)。所有组别均在第10天成功建立模型开始给药，持续10天。正常对照组和模型组不予滴眼。给药方案如图4所示。
其余实验操作过程(实验动物、模型建立、检测指标和方法)可参照实施例17所述。
实验结果：
眼压：在研究期间的所有给药后时间点，相较于模型组，所有治疗组和实施例组的IOP值均显著性降低(Student配对t-检验)；实施例11、12组和阳性对照4组表现出相似的眼内压降低作用；实施例13、14组和阳性对照5组表现出相似的眼内压降低作用；实施例4、5组和阳性对照3组表现出相似的眼内压降低作用；实施例15、16组和阳性对照6组表现出相似的眼内压降低作用；实施例4、5、15、16组和阳性对照3、6组表现出相似的眼内压降低作用，且均优于实施例11、12、13、14组和阳性对照4、5组。说明当2-(羟丙基)-β-环糊精与拉坦前列素的质量比为：13：1-20：1时，本发明的无防腐剂的三联复方药物组合物溶液与含防腐剂的三联复方药物组合物溶液的治疗青光眼的效果无显著性差异，且当甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的质量比为：5.7：130：1-11.4：260：1时效果最佳。
表12.从第10天开始，连续10天给药，在第10天、15天、20天各组兔眼内压实测值与初始眼内压(第10天眼内压实测值)的差值
表13.从第10天开始，连续10天给药，在第10天、15天、20天各组兔眼内压实测值
实施例19：利用日本大耳白兔青光眼模型评价实施例2-10眼用药物组合物溶液的眼部刺激性
实验动物：
健康雄性日本大耳白兔(天津裕达实验动物养殖有限公司，许可证号：SCXK(津)2021-0001)，初始体重2.0-2.2kg，6只/组。
实验分组：
正常对照组：不予任何处理。
生理盐水组：给予生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)。
阳性对照1组：给予市售的拉坦噻吗滴眼液(马来酸噻吗洛尔0.68％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v)。
阳性对照2组：给予市售拉坦奈他地尔滴眼液(甲磺酸奈他地尔0.285％w/v，拉坦前列素0.005％w/v，苯扎氯铵0.02％w/v)。
阳性对照3组：给予自制阳性对照3眼用药物组合物溶液(组方及制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3所述)。
实施例组：分别给予实施例2-10眼用药物组合物溶液。
给药方案：
根据目前市售坦噻吗滴眼液和拉坦奈他地尔滴眼液的临床给药方案，本实验主要分为以下组别：(1)正常对照组：不予任何处理；(2)生理盐水组：生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)，每眼每次50μL，每日1次；(3)阳性对照1组：市售拉坦噻吗滴眼液每眼每次50μL，每日1次；(4)阳性对照2组：市售拉坦奈他地尔滴眼液每眼每次50μL，每日1次；(5)阳性对照3组：阳性对照3滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)；(6)实施例组：实施例2-10滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)。所有组别均在适应性饲养7天后开始给药，持续30天。给药方案如图6所示。
检测指标和方法：
在最后一次给药后1h、24h、48h、72h，在裂隙灯显微镜下观察各组兔子的角膜、结膜、虹膜，参照国家食品药品监督管理局颁发的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的“眼刺激反应分值标准”进行评分，计算各组评分的平均值，按照“眼刺激性评级标准”进行评价。
实验结果：
结果显示，各实验组在给药后1h均出现眼部刺激性现象，其中，实施例2-10组的眼刺激性分数明显低于阳性对照1、2、3组；实施例2-10组的眼部刺激现象在给药48h即完全消失，但阳性对照1、2、3组在给药72h才完全消失，由此说明，本发明的无防腐剂的三联复方药物组合物溶液具有良好的安全性。
表14.连续30天给药，在最后一次给药后1h、24h、48h、72h各组兔眼刺激性分数
实施例20：利用日本大耳白兔青光眼模型评价实施例4-5、11-16眼用药物组合物溶液的眼部刺激性
实验分组：
正常对照组：不予任何处理。
生理盐水组：给予生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)。
阳性对照3组：给予自制阳性对照3眼用药物组合物溶液(组方及制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3所述)。
阳性对照4组：给予自制阳性对照4眼用药物组合物溶液(组方可参照实施例18中自制阳性对照4所述；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
阳性对照5组：给予自制阳性对照5眼用药物组合物溶液(组方可参照实施例18中自制阳性对照5所述；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
阳性对照6组：给予自制阳性对照6眼用药物组合物溶液(组方可参照实施例18中自制阳性对照6所述；制备过程可参照实施例17中自制阳性对照3的制备方法所述)。
实施例组：分别给予实施例4-5、11-16眼用药物组合物溶液。
给药方案：
参考实施例19的给药方案，本实验主要分为以下组别：(1)正常对照组：不予任何处理；(2)生理盐水组：生理盐水(0.9％w/v氯化钠注射液，不含防腐剂)，每眼每次50μL，每日1次；(3)阳性对照组：阳性对照3-6滴眼液，每眼每次50μL，每日1次；(4)实施例组：实施例4-5、11-16滴眼液，每眼每次50μL，每日1次(9:00PM)。所有组别均在适应性饲养7天后开始给药，持续30天。给药方案如图7所示。
其余实验操作过程(实验动物、检测指标和方法)可参照实施例19所述。
实验结果：
结果显示，各实验组在给药后1h均出现眼部刺激性现象，其中，实施例4-5、11-16组的眼刺激性分数明显低于阳性对照3-6组；实施例11、12、13、14组和实施例4、5组的眼刺激性分数无明显差异性，但均低于实施例15、16组，由此说明，本发明的无防腐剂的三联复方药物组合物溶液具有良好的安全性，当甲磺酸奈他地尔、甲磺酸噻吗洛尔和拉坦前列素的质量比大于5.7：130：1时会增加眼部刺激性，可能是药物自身的原因造成的。
表15.连续30天给药，在最后一次给药后1h、24h、48h、72h各组兔眼刺激性分数
Claims (11)
1.三联复方药物组合物，其特征在于，包含奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素的组合作为活性药物成分，还包含缓冲剂、张度剂、络合剂、pH调节剂和水，所述的络合剂为α天然环糊精、β天然环糊精、γ天然环糊精、羟丙基环糊精、羧甲基环糊精、磺丁基环糊精、氨基环糊精、二甲基环糊精、环糊精磷酸酯、羟乙基环糊精、乙酰基环糊精、乙基环糊精、三甲基环糊精、羧乙基环糊精、葡糖基环糊精、6-O-α-麦芽糖基环糊精、丁基环糊精、硫酸化环糊精、N,N-二乙基氨基乙基环糊精、叔丁基甲硅烷基环糊精、甲硅烷基[(6-O-叔丁基二甲基)-2,3-二-O-乙酰基]环糊精、琥珀酰-(2-羟丙基)环糊精、琥珀酰-环糊精和磺丙基-环糊精，2-(羟丙基)-β-环糊精或其任意组合。
2.如权利要求1所述的三联复方药物组合物，其特征在于，奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素占三联复方药物组合物的重量体积百分比分别为0.005～0.1％，0.02～4.0％和0.005％，优选为0.0142～0.057％，0.325～1.3％和0.005％。
3.如权利要求1或2所述的三联复方药物组合物，其特征在于，所述的络合剂占三联复方药物组合物的重量体积百分比为0.01～4.0％。
4.如权利要求1-3任何一项所述的三联复方药物组合物，其特征在于，络合剂与拉坦前列素的质量比为1：1-800：1，优选为13：1-800：1，更优选为13：1-20：1。
5.如权利要求1-4任何一项所述的三联复方药物组合物，其特征在于，奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐、噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐和拉坦前列素的质量比为：2.8：65：1-11.4：260：1，优选为5.7：130：1-11.4：260：1。
6.如权利要求1-5任何一项所述的三联复方药物组合物，其特征在于，所述的张度剂为甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、半乳糖醇、聚乙二醇、拉克替醇及其它糖醇、氯化钠、氯化钾和氯化钙、或其任意组合；所述的缓冲剂为硼酸或其盐、磷酸二氢钠二水合物、磷酸二氢钠单水合物、磷酸钠无水物、柠檬酸或其盐、葡糖酸或其盐、乙酸或其盐、磷酸或其盐、各种氨基酸比如谷氨酸和ε-氨基己酸及三羟甲基氨基甲烷缓冲液、或其任意组合；所述的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钠、盐酸、柠檬酸或其盐、磷酸或其盐、乙酸或其盐、及酒石酸或其盐。
7.权利要求1-6任何一项所述的三联复方药物组合物，其特征在于，其各组成成分占组合物的质量体积百分比为：奈他地尔游离碱或其药学上可接受的盐为：0.0285％，噻吗洛尔游离碱或其药学上可接受的盐为0.65％，拉坦前列素为0.005％，络合剂为0.065-0.1％。
8.权利要求1所述的三联复方药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)称取部分处方量的注射用水，在35-40℃下，加入络合剂，搅拌10-20min，直至所有环糊精溶解，加入拉坦前列素并在35-40℃下持续搅拌至完全溶解；
2)称取部分注射用水，加入处方中其余活性成分和辅料，搅拌至完全溶解；
3)将步骤2的溶液加入步骤1的溶液中，搅拌均匀，并用pH调节剂调节pH至4.5-5.4；
4)补充注射用水至足量。
9.权利要求1-7任何一项所述的三联复方药物组合物在制备降低眼内压药物中的应用。
10.权利要求1-7任何一项所述的三联复方药物组合物在制备预防和/或治疗青光眼或其相关疾病药物中的应用。
11.权利要求1-7任何一项所述的三联复方药物组合物在制备降低眼部刺激性的药物中的应用。
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