[go: up one dir, main page]

CN118201613A - 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN118201613A
CN118201613A CN202280069400.0A CN202280069400A CN118201613A CN 118201613 A CN118201613 A CN 118201613A CN 202280069400 A CN202280069400 A CN 202280069400A CN 118201613 A CN118201613 A CN 118201613A
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug conjugate
antibody
formula
antibody drug
trastuzumab
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280069400.0A
Other languages
English (en)
Inventor
傅强
林侃
施松
廖成
朱晓宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of CN118201613A publication Critical patent/CN118201613A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，抗HER2抗体药物偶联物的结构如式(I)所示。

Description

抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 技术领域
本公开属于医药领域，涉及抗HER2抗体抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)联合酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
HER2是I型跨膜酪氨酸激酶受体家族的一员，其在单体状态下基本无活性，但可与家族其他3个跨膜酪氨酸激酶成员HER1、HER3、HER4发生聚合作用，导致受体酪氨酸残基的磷酸化、启动多种信号通路(如MAPK、PI3K/Akt等)，从而促进细胞增殖和肿瘤发生发展。
以HER2为靶点的ADCs通过以下方式发挥作用，首先，ADC中的抗体特异性识别并结合靶细胞表面的HER2受体，然后通过内吞作用进入靶细胞，在胞内经分解释放出细胞毒药物，最后细胞毒药物通过破坏DNA或者作用于微管蛋白，诱导细胞的凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。若细胞毒药物具有高透膜性，其在靶细胞内被释放后或可穿透至细胞外间隙，杀伤周围的HER2阴性细胞，该作用即被称为旁路杀伤效应。若细胞毒药物在ADC内吞发生之前被释放，也可能产生该效应。WO2020063676A公开了一类以HER2为靶点的ADCs，鉴于已经获批上市的HER-2ADC药物Trastuzumab emtansine(TDM-1)及Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)在乳腺癌、胃癌治疗方面的优异效果，对WO2020063676A中的抗体药物偶联物进行适应症方面的研究具有重大意义。
发明内容
本公开提供一种抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示：
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
一些实施方案中，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab，或其抗原结合片段，Pertuzumab或其抗原结合片段。
一些实施方案中，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段为Trastuzumab或其抗原结合片段。
一些实施方案中，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
其中，n为3至8，n是小数或整数。
可选的实施方案中，所述的抗体药物偶联物中n为6。
可选的实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
可选的实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
可选的实施方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式(III)所示化合物的二马来酸盐。
可选的实施方案中，本公开提供的用途中，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
其中，n为3至8，n是小数或整数；所述的酪氨酸激酶抑制剂为式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg-10.0mg/kg，给药频次为每一周一次，每二周一次，每三周一次或每四周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量可选1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg或10.0mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为2.0mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为3.2mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为4.8mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为6.4mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为8.0mg/kg，给药频次为每三周一次。
可选的实施方案中，所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为100-1000mg给药频次为一日一次或一日二次。
可选的实施方案中，所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量选自100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg、620mg、640mg、660mg、680mg、700mg、720mg、740mg、760mg、780mg、800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、980mg或1000mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量选自160mg、240mg、320mg或400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为
1.0mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为2.0mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为3.2mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为4.8mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为6.4mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为8.0mg/kg，给药频次为每三周一次；所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为400mg，给药频次为一日一次。
本公开还提供一种用于治疗肿瘤的抗HER2抗体药物偶联物，所述抗HER2抗体药物偶联物与酪氨酸激酶抑制剂联合使用，所述抗体药物偶联物如式(I) 所示，
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
本公开还提供一种用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制，所述酪氨酸激酶抑制与抗HER2抗体药物偶联物联合使用，所述抗体药物偶联物如式(I)所示，
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
本公开另一方面提供一种抗HER2抗体药物偶联物用于制备治疗耐药或难治性的HER-2表达的肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物如式(I)所示，
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab或其抗原结合片段、Pertuzumab或其抗原结合片段。
可选的实施方案中，所述的抗HER2抗体或其抗原结合片段为Trastuzumab或其抗原结合片段。
本公开另一方面提供一种治疗肿瘤的方法，给与患者上述抗HER2抗体药物偶联物及酪氨酸激酶抑制剂。
可选的实施方案中，本公开中所述的肿瘤为乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的肿瘤为胃癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的肿瘤为食管胃交界腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的肿瘤为结直肠癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的乳腺癌为HER-2阳性的乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的乳腺癌为为晚期或者转移性HER-2阳性乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的乳腺癌为无法无法通过手术完全切除的乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述的肿瘤为经抗HER-2的药物治疗后耐药的肿瘤，所述抗HER-2的药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Trastuzumab emtansine(TDM-1)、Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)、奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼、式(I)所示化合物或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
可选的实施方案中，本公开中所述的乳腺癌为经抗HER-2的药物治疗后耐药的乳腺癌，所述抗HER-2的药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Trastuzumab emtansine(TDM-1)、Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)、奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼、式(I)所示化合物或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
一些实施方案中，所述抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂作为活性成分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
一些实施方案中，所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本公开全文引入WO2020063676A中化合物结构和制备方法，特别是ADC-32相关的。
如本领域技术人员所熟知的，本公开中所述各个实施方案的一项、一些或所有特性可以进一步组合以形成本公开的其它实施方案。本公开的以上实施方案和 通过组合得到的其他实施方案通过下面的详述进一步说明。
术语
为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开将申请WO2020063676A中的全部内容引入本申请。
“抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)”是把抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素或具有细胞杀伤活性的小分子药物相连，充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，避免对正常细胞的毒副作用。与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。
如果抗体药物偶联物没有显示出显著的化学改变，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白，可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和CE-SDS等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果抗体药物偶联物在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内，那么所述抗体药物偶联物在药物制剂中“保留它的生物活性”。
本公开所述的“抗体”指免疫球蛋白，是完整抗体由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链、和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中每类Ig都可以有κ链或λ链。
本公开中所述的“抗体或其抗原结合”或“功能片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab’片段，F(ab’)2片段，以及与抗体结合的Fv片段scFv片段。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv (sFv)。
术语“接头单元”或“连接片段”或“连接单元”是指一端与抗体或其抗原结合片段连接而另一端与药物相连的化学结构片段或键，也可以连接其他接头后再与药物相连。本公开的优选方案表示为L和L 1至L 4，其中L 1端与抗体相连，L 4端与结构单元Y相连后与化合物或毒素相连。
接头，包括延伸物、间隔物和氨基酸单元，可以通过本领域已知方法合成，诸如US2005-0238649A1中所记载的。接头可以是便于在细胞中释放药物的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定接头(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接头、光不稳定接头、二甲基接头、或含二硫化物接头(Chari等,Cancer Research 52:127-131(1992)；美国专利No.5,208,020)。
术语“载药量”是指式(I)分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为药物量和抗体量的比值，药物载量的范围可以是每个抗体或其抗原结合片段(Pc)连接0-12个，优选1-10个，更优选3-8个，最优选5.3-6.1个细胞毒性药物(D)。在本公开的实施方式中，载药量表示为n，示例性的可以为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的均值。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，ELISA实验和HPLC特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物品均数量。
本公开的一个实施方式中，细胞毒性药物通过连接单元偶联在抗体或其抗原结合片段的N端氨基、赖氨酸残基的ε-氨基和/或巯基上，一般地，偶联反应中能与抗体偶联的药物分子数将小于理论上的最大值。
可以用以下非限制性方法控制细胞毒性药物的载量，包括：
(1)控制连接试剂和单抗的摩尔比，
(2)控制反应时间和温度，
(3)选择不同的反应试剂。
常规的药物组合物的制备见中国药典。
“给予”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂，例如包含本公开的任一种结合化合物的组合物，所述患者具有一种或多种疾病症状，而已知所述治疗剂对这些症 状具有治疗作用。通常，在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床可测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本公开的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：例如，待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的抗HER2抗体药物偶联物，以及至少一种剂量的酪氨酸激酶抑制剂，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予抗HER2抗体药物偶联物或其可药用盐和酪氨酸激酶抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开抗HER2抗体药物偶联物中“n”是指抗体药物偶联物分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为药物量和抗体量的比值，为经疏水色谱法(HIC)质谱鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物平均数量。
本公开中所述HER2阳性的肿瘤选自HER2高表达、HER2中表达或HER2低表达肿瘤。
附图说明
图1.各组鼠在BC#197模型中的肿瘤生长曲线
图2.各组小鼠在BC#197模型中的肿瘤生长曲线
图3.DS8201在DS8201耐药前及耐药后JIMT1模型中的肿瘤生长曲线(注：箭头指示为DS8201给药时间点)；
图4.各组小鼠在JIMT1模型中的肿瘤生长曲线；
图5.各组小鼠在JIMT1模型中的体重变化曲线。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非是对本公开范围的限制。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如参照冷泉港实验室出版的《抗体技术实验手册》，《分子克隆手册》；或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1：抗HER2抗体-药物缀合物的制备
根据WO2021190581A中描述的生产方法，使用了Trastuzumab(抗HER2抗体)与依喜替康类似物制备如下结构所示的抗HER2抗体-药物偶合物，HIC方法计算平均值：n＝6.0，即ADC-32。
以下为Trastuzumab的序列：
轻链
重链
实施例2.在乳腺癌BC#197模型BALB/C nude小鼠体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
BALB/C-nude小鼠，SPF,7-8周，雌性，购自北京维通利华动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。动物合格证编号：1100111911040944。小鼠实验室环境适应10天。
2)肿瘤
人HER2阳性乳腺癌PDX模型BC#197由精迪生物医药技术有限公司提供。所用肿瘤为该模型的第6代。
2)实验药物
TDM-1，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供；ADC-32，批号P1919，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供。
DS-8201，江苏恒瑞医药股份有限公司提供。
2、实验方法及步骤
1)药物配置
TDM-1储存于3-5℃，使用前用生理盐水配置成2mg/ml的均匀溶液。给药体积为5ml/kg。
DS8201储存于3-5℃，使用前用生理盐水配置成0.6mg/ml的均匀溶液。给药体积为5ml/kg。
ADC-32储存于3-5℃，使用前用生理盐水配置成0.6mg/ml的均匀溶液。给药体积为5ml/kg。
2)肿瘤移植
取若干600-800mm 3大小的BC#197肿瘤，除去坏死组织及结缔组织，将其切成大小为15-30mm 3的肿瘤组织块。接种于64只Balb/c-nude鼠右肋部皮下，移植36天后，选取32只肿瘤体积为141-267mm 3的小鼠，将动物进行随机分组，使各组肿瘤体积差异小于均值的5％，每组各8只，共4组。分组当天记为0天，按表1给药。每周测两次小鼠瘤体积和体重，并记录数据。
表1.药效实验给药和治疗
组别 药物 N 剂量 给药途径 给药日程
G1 Vehicle 8 i.p Once
G2 TDM-1 8 10mg/kg i.p Once
G3 ADC-32 8 3mg/kg i.p Once
G4 DS-8201 8 3mg/kg i.p Once
备注：i.p.腹腔注射；N动物只数；给药体积为10μL/g
3)数据统计
使用Excel统计软件记录数据：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT(每组动物数)计算；采用GraphPad Prism软件作图，采用Two-way ANOVA、One-way ANOVA、t-test对数据进行统计学分析。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×L 长×L 短 2
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100，其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(％)＝100-T/C(％)。
3、实验结果及结论：
不同组对BC#197肿瘤的生长抑制作用如表2和图1、图2所示。
表2
注:a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(％)＝(T 30-T 0)/(C 30-C 0)×100)和TGI(TGI(％)＝100-T/C(％))计算；
c.p值：第1组Vs第2组p value＝0.000131，第1组Vs第3组p value＝0.044271，第1组Vs第4组p value＝0.000268，第2组Vs第4组p value＝0.591768，第3组Vs第4组p value＝0.072657；
本实验结果表明TDM-1(10mg/kg)对于BC#197没有显著抑制肿瘤生长作用，表明该模型对TDM1耐药；而单次注射DS8201(3mg/kg)及ADC-32(3mg/kg)给药组对BC#197肿瘤生长均有明显抑制作用。所有小鼠在实验过程中对测试药物均有很好的耐受性。
实施例3.在乳腺癌JIMT1模型BALB/C nude小鼠体内药效学研究
1、实验材料
1)实验动物
BALB/C-nude小鼠，SPF，6-7周，雌性，购自上海市计划生育科学研究所 实验动物经营部。
2)肿瘤
人乳腺癌细胞JIMT-1由上海恒瑞提供。在Balb/c-nude小鼠皮下接种成瘤后，静脉注射10mg/kg DS8201、每2至3周给药一次，且肿瘤体积生长至2000-2500mm 3后进行转接至新一批小鼠。如此连续给药约6个月，传至第三批小鼠，待10mg/kg DS8201的抑瘤率<25％后，认为该肿瘤模型已对DS8201耐药。10mg/kg DS8201在耐药前(第一代)及耐药后(第三代)JIMT1模型中的药效见图3。
2)实验药物
ADC-32，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供。
式(III)所示化合物二马来酸盐(吡咯替尼)，由江苏恒瑞医药股份有限公司提供。
2、实验方法及步骤
1)药物配置
ADC-32用PBS稀释成20mg/mL的母液，分装存放于-80℃冰箱，给药前用PBS稀释成0.3mg/mL溶液，给药剂量为3mg/kg，每三周一次，腹腔注射体积10mL/kg。
吡咯替尼用纯水配置成2.5mg/ml澄清溶液，给药剂量为25mg/kg,每天给药，口服灌胃体积10ml/kg。
Vehicle为PBS，每三周一次，腹腔注射体积10mL/kg。
2)肿瘤移植
将此前在Balb/c-nude小鼠中接种成瘤的JIMT1肿瘤组织按照约40mm3接种于122只Balb/c-nude鼠右肋部皮下，待肿瘤体积长至约120～170mm 3后去除体重过重或过轻、肿瘤过大或过小的小鼠，按肿瘤体积将肿瘤随机分为平均体积相近的4组，第一批每组3只，第二批每组4只，如表1所示。分组当天为day0开始给药。每周测两次小鼠瘤体积和体重，并记录数据。分组及给药情况见表3。
表3.药效实验给药和治疗
备注：Q2W每周两次；QD每日一次；P.O.灌胃给药；N动物只数；给药体积为10μL/g
3)数据统计
使用Excel统计软件记录数据：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT(每组动物数)计算；采用GraphPad Prism软件作图，采用Two-way ANOVA、One-way ANOVA、t-test对数据进行统计学分析。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×L 长×L 短 2
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100，其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(％)＝100-T/C(％)。
3、实验结果及结论：
不同组对JIMT1肿瘤的生长抑制作用如表4和图4、图5所示。
表4
注:a.平均值±SEM；
b.肿瘤生长抑制由T/C(T/C(％)＝(T 30-T 0)/(C 30-C 0)×100)和TGI(TGI(％)＝100-T/C(％))计算；
c.p值：第1组Vs第2组p value＝0.000131，第1组Vs第3组p value＝0.044271，第1组Vs第4组p value＝0.000268，第2组Vs第4组p value＝0.591768，第3组Vs第4组p value＝0.072657；
本实验中，ADC-32+吡咯替尼联用均显示出比两者单药更强的肿瘤抑制效果。给药过程中，与分组Day0时相比，Vehicle组小鼠体重没有明显变化，提示目前所使用的溶剂没有明显的毒性作用。ADC-32单药组、吡咯替尼单药组、联用组小鼠体重均没有明显变化，这表明两药在当前剂量下单用及联用没有明显的毒性作用(图5)。
实施例4.ADC-32联合吡咯替尼治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的开放、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究。
研究设计：
本研究是一项多中心、开放、剂量探索及疗效拓展的Ib/II期研究。第一阶段为剂量探索阶段，采用3+3方式爬坡；第二阶段为疗效拓展阶段，采用随机分组。
第一阶段(剂量探索阶段)
剂量探索阶段旨在评价ADC-32联合吡咯替尼的安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫原性，并初步观察其抗肿瘤疗效。
ADC-32联合吡咯替尼：
ADC-32的给药剂量为2.0mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg，静脉滴注，每3周给药一次，每3周(21天)为一个周期；吡咯替尼的给药剂量为240mg、320mg、400mg，口服，每天1次，每3周为一个周期。
将采用3+3剂量探索方式进行耐受性观察，直至观察到3～6例受试者中有≥2例受试者发生剂量限制性毒性(DLT)。
第二阶段(疗效拓展阶段)
疗效拓展阶段旨在观察和评价ADC-32联合吡咯替尼的初步有效性、安全性、药代动力学特征和免疫原性。
ADC-32联合吡咯替尼完成第一阶段剂量探索后，选择2～3个剂量组进行疗效拓展。筛选合格的受试者随机分为ADC-32联合吡咯替尼(剂量组A)、ADC-32联合吡咯替尼(剂量组B)、ADC-32联合吡咯替尼(剂量组C)和ADC-32单药(4.8mg/kg)。
入组标准：
1.18岁至75岁(含两端值)的女性。
2.经组织学或细胞学证实的HER2阳性(IHC3+或ISH+)不可切除或转移性乳腺癌。
3.复发转移阶段既往治疗如下：
●第一阶段(剂量探索)：复发/转移阶段接受过曲妥珠单抗及至少1线化疗。
●第二阶段(疗效拓展)：复发/转移阶段未接受过系统性抗肿瘤治疗(可接受≤1线内分泌治疗)。

Claims (17)

  1. 抗HER2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如式(I)所示：
    其中：
    n为3至8，n是小数或整数；
    Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
  2. 根据权利要求1所述的用途，所述的抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab、Pertuzumab，或其抗原结合片段；优选为Trastuzumab或其抗原结合片段。
  3. 根据权利要求2所述的用途，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，n为3至8，n是小数或整数。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    优选式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，最优选式(III)所示化合物的二马来酸盐。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的用途，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，n为3至8，n是小数或整数；所述的酪氨酸激酶抑制剂为式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的用途，所述的肿瘤选自乳腺癌、胃癌、食管胃交界腺癌或结直肠癌，优选乳腺癌。
  7. 根据权利要求6所述的用途，所述的乳腺癌为HER-2阳性的乳腺癌。
  8. 根据权利要求7所述的用途，所述的乳腺癌为晚期或者转移性HER-2阳性乳腺癌。
  9. 根据权利要求6所述的用途，所述的肿瘤为经抗HER-2的药物治疗后耐药的肿瘤，所述抗HER-2的药物选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Trastuzumab emtansine(TDM-1)、Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)、奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼、式(I)所示化合物或式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的用途，所述抗HER2抗体药物偶联物的单次给药剂量为1.0mg/kg-10.0mg/kg，优选1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.2mg/kg、4.8mg/kg、6.4mg/kg或8.0mg/kg，给药频次为每一周一次，每二周一次，每三周一次或每四周一次。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的用途，所述的酪氨酸激酶抑制剂的给药剂量为100-1000mg，优选160mg、240mg、320mg或400mg，给药频次为一日一次或一日二次。
  12. 一种用于治疗肿瘤的抗HER2抗体药物偶联物，所述抗HER2抗体药物偶联物与酪氨酸激酶抑制剂联合使用，所述抗体药物偶联物如式(I)所示，
    其中：
    n为3至8，n是小数或整数；
    Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
  13. 一种用于治疗肿瘤的酪氨酸激酶抑制，所述酪氨酸激酶抑制与抗HER2抗体药物偶联物联合使用，所述抗体药物偶联物如式(I)所示，
    其中：
    n为3至8，n是小数或整数；
    Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
  14. 抗HER2抗体药物偶联物用于制备治疗耐药或难治性的HER-2表达的肿瘤的药物中的用途，所述抗体药物偶联物如式(I)所示，
    其中：
    n为3至8，n是小数或整数；
    Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段，优选Trastuzumab、Pertuzumab或其抗原结合片段；最优选Trastuzumab或其抗原结合片段。
  15. 根据权利要14所述的用途，所述的肿瘤为乳腺癌、胃癌、食管胃交界腺癌或结直肠癌，优选乳腺癌。
  16. 根据权利要求14所述的用途，所述的耐药或难治性的HER-2表达的肿瘤为经过选自曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Trastuzumab emtansine(TDM-1)、Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201)、奈拉替尼、拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、图卡替尼、式(I)所示化合物或式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种治疗后耐药的肿瘤。
  17. 根据权利要求14所述的用途，所述的耐药或难治性的HER-2表达的肿瘤为经过Trastuzumab emtansine(TDM-1)治疗后耐药的乳腺癌。
CN202280069400.0A 2021-10-14 2022-10-14 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Pending CN118201613A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111198642 2021-10-14
CN2021111986423 2021-10-14
CN2022108415591 2022-07-18
CN202210841559 2022-07-18
PCT/CN2022/125321 WO2023061472A1 (zh) 2021-10-14 2022-10-14 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118201613A true CN118201613A (zh) 2024-06-14

Family

ID=85987290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280069400.0A Pending CN118201613A (zh) 2021-10-14 2022-10-14 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN118201613A (zh)
TW (1) TW202330040A (zh)
WO (1) WO2023061472A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025054996A1 (en) * 2023-09-15 2025-03-20 Duality Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Antibody-drug conjugate
WO2025061145A1 (zh) * 2023-09-22 2025-03-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗her3抗体药物偶联物治疗肿瘤的用途和方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20210353764A1 (en) * 2018-09-26 2021-11-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof
SG11202105736QA (en) * 2018-12-21 2021-06-29 Univ Texas Combination therapy for the treatment of cancer
US20220040324A1 (en) * 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2021097220A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Seagen Inc. Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023061472A1 (zh) 2023-04-20
TW202330040A (zh) 2023-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN118201613A (zh) 抗her2抗体药物偶联物和酪氨酸激酶抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
WO2020187152A1 (zh) 治疗小细胞肺癌的联用药物组合物
JP2003505432A (ja) 抗ｅｐ−ｃａｍ抗体と化学療法剤との組合せ
CN119424632A (zh) 治疗结直肠癌的联用药物组合物
CN112007162B (zh) Ezh2抑制剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途
WO2020239085A1 (zh) 治疗黑色素瘤的联用药物组合物
KR20240046526A (ko) 소세포폐암 치료용 약학적 조성물
CN115501347A (zh) 抗her2抗体药物偶联物和parp抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN112955148B (zh) Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗淋巴瘤的药物中的用途
CN116712539A (zh) 抗her2抗体药物偶联物和抗pd-1抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CN110859959A (zh) 抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途
CN115279405B (zh) 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途
CN115052605B (zh) 抗pd-1抗体和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法
CN117427186A (zh) 抗her2抗体药物偶联物联合抗pd-l1抗体在制备治疗肺癌的药物中的用途
WO2021057764A1 (zh) Pd-1抗体联合紫杉类化合物在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的用途
CN113491769A (zh) 药物联合
IL300388A (en) Treatment with drug-conjugated antibodies specific for the HER2 site
CN111035759A (zh) 阿帕替尼与抗pd-1抗体联合在制备治疗软组织肉瘤的药物中的用途
CN119587691A (zh) 抗her2抗体药物偶联物联合抗her2抗体治疗肿瘤
KR20200105825A (ko) 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 ｐｄ－１ 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도
CN112543637B (zh) 伊立替康联合免疫检查点抑制剂和5-fu在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途
CN117224689B (zh) 联合抗her2抗体和化疗剂治疗胃癌的用途
CN111093703A (zh) 免疫治疗剂、核苷类抗代谢物和铂类联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
JP2018536026A (ja) ＥｒｂＢ３に特異的に結合する抗体、及びその用途
CN116370641A (zh) 用于治疗消化系统恶性肿瘤的联用药物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination