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CN110859959A - 抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途 - Google Patents

抗pd-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途 Download PDF

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CN110859959A
CN110859959A CN201910733377.0A CN201910733377A CN110859959A CN 110859959 A CN110859959 A CN 110859959A CN 201910733377 A CN201910733377 A CN 201910733377A CN 110859959 A CN110859959 A CN 110859959A
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CN
China
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antibody
ser
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dose
antigen
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Application number
CN201910733377.0A
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邹建军
杨清
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本披露中涉及抗PD‑1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途。具体而言，提供了抗PD‑1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物、铂类化合物在制备治疗食管鳞状细胞癌或食管腺磷癌的药物中的用途，该方案展现联合用药的协同效应。

Description

抗PD-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药 物中的用途
技术领域
本披露中涉及一种抗PD-1抗体联合紫杉类化合物和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物的用途。
背景技术
食管癌(Esophageal cancer)是指发生于食管黏膜上皮的一类恶性肿瘤，在全球范围内肿瘤发病率占第8位，死亡率占第6位，超过50％的食管癌发生在中国[]。2015年，我国新发食管癌患者47.79万；2001-2011年，在男性肿瘤中的发病率居于第5位，死亡率居于第4位，在女性中的发病率和死亡率则呈现逐年下降的趋势。大约90％以上食管癌类型为鳞癌，且呈现明显的地区差异，食管癌的高发省份为河北、河南、福建和重庆，其次为新疆、江苏、山西、甘肃和安徽。
对于早期食管癌(仅侵及黏膜或黏膜下层)，首选内窥镜治疗，5年生存率高达95％。由于大部分食管癌患者在疾病早期并未接受治疗，导致食管癌的5年生存率低于20％。对于晚期不可切除、复发、转移食管癌患者，以铂为基础的联合化疗为标准一线治疗方案，包括紫杉醇+顺铂、5-氟尿嘧啶+顺铂等，缓解率为30-60％，中位OS为5-10个月。目前，晚期食管癌治疗选择非常有限，同时患者的生存时间较短。
近年来，肿瘤免疫治疗取得了突破性进展。关于食管癌的免疫治疗已有报道，如免疫检查点抑制剂Nivolumab、Pembrolizumab和BGB-A317均正在开展与化疗联合一线治疗晚期食管癌的临床研究，与其联合的化疗药物为氟尿嘧啶和顺铂，如NCT03146153、NCT03189719和CTR20170515，但尚未见免疫检查点抑制剂联合化疗药物紫杉醇和铂类化合物治疗食管癌的报道。
发明内容
本披露中提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物、铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途。
在可选实施方案中，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、Pidilizumab、PF-06801591、Genolimzumab、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、Camrelizumab、Pembrolizumab、LZM-009、AK-103和Nivolumab。
在一些实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：
名称 序列 编号
HCDR1 SYMMS SEQID NO：1
HCDR2 TISGGGANTYYPDSVKG SEQID NO：2
HCDR3 QLYYFDY SEQID NO：3
LCDR1 LASQTIGTWLT SEQID NO：4
LCDR2 TATSLAD SEQID NO：5
LCDR3 QQVYSIPWT SEQID NO：6
优选的，所述PD-1抗体选自人源化抗体或其片段。
在可选实施方案中，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自由Fab，Fab’-SH，Fv，scFv，和(Fab’)2片段组成的组的抗体片段。
免疫球蛋白可以来源于任何通常已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab种类或亚类(例如，IgM或IgG1)。在一些可选实施方案中，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型的重链恒定区，优选包含IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。
在另一些可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含κ或λ的轻链恒定区的轻链恒定区。
进一步地，优选人源化抗体轻链可变区序列为如SEQ ID NO:10所示的序列或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQ ID NO:9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。
前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：
重链可变区
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS
SEQID NO：9
轻链可变区
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQID NO：10
在可选实施方案中，所述人源化抗体轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列或其变体；所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。
在优选实施方案中，所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：
重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQID NO：7
轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQID NO：8
在一些实施方案中，本披露中所述的食管癌选自食管鳞状细胞癌(包括食管胃结合部鳞癌)、食管腺磷癌。
在一些实施方案中，本披露中所述食管癌是指经组织学或细胞学确诊的食管鳞状细胞癌(包括食管胃结合部鳞癌)、食管腺磷癌(包括以鳞癌细胞成分为主)，且局部晚期/复发或伴远处转移。
在一些实施方案中，本披露中所述食管癌是指经组织学或细胞学确诊的食管鳞状细胞癌(包括食管胃结合部鳞癌)、食管腺磷癌(包括以鳞癌细胞成分为主)，且不可切除的局部晚期/复发或伴远处转移。
在另一些实施方案中，本披露中所述的食管癌是指经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期/复发(不能接受根治性放化疗或根治性放疗等根治性治疗)或远处转移的食管鳞癌(如，鳞癌成分超过50％的腺磷混合癌，食管胃结合部鳞癌)，且患者既往未接受过系统抗肿瘤治疗，或者，对于接受过新辅助/辅助和根治性同步放化疗的患者，末次化疗时间至复发或进展时间超过6个月可以筛选。
进一步地，在可选实施方案中，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为0.1～10.0mg/kg，可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。
在另一可选实施方案中，其中所述PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg，可以为1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。
在可选实施方案中，其中所述紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，可以选自50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400mg/m2。
在可选实施方案中，其中所述铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，可以选自10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580、600、620、640、660、680、700、720、740、760、780、800、820、840、860、880、900、920、940、960、980、1000mg/m2。
进一步地，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段与紫杉类化合物和铂类化合物具有协同药效作用。
在实施方案中，本披露中所述铂类化合物选自但不限于顺铂、卡铂、环硫铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin或Dicycloplatin，优选自顺铂。
在一些实施方案中，其中抗PD-1抗体或其抗原结合片段与紫杉类化合物和顺铂具有协同药效作用。
在一些实施方案中，本披露中所述紫杉类化合物选自但不限于紫杉醇或多西他赛。
在一些实施方案中，本披露中所述紫杉类化合物选自紫杉醇。
在一些实施方案中，其中抗PD-1抗体或其抗原结合片段与紫杉醇和顺铂具有协同药效作用。
另一方面，本披露中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物和铂类化合物的给药周期为一周、二周、三周、四周、六周、八周，优选自两周或者三周。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体或其抗原结合片段的给药频次为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、六周一次或八周一次。
在另一些实施方案中，其中紫杉类化合物的给药频次为一周一次、二周一次、三周一次、四周一次、六周一次。
在另一些实施方案中，其中铂类化合物的给药频次为一周一次、二周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、三周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、四周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)、六周一次或多次(如二次、三次、四次、五次)。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，紫杉类化合物剂量为90～400mg/m2，顺铂剂量为10～1000mg/m2。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，一周一次，紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，二周一次，紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，二周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，三周一次，紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，三周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量1～600mg，四周一次，紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2，四周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，四周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为50～400mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，二周一次，紫杉醇剂量为50～400mg/m2，二周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，三周一次，紫杉醇剂量为50～400mg/m2，三周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，四周一次，紫杉醇剂量为50～400mg/m2，四周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，四周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉类化合物剂量为175mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，二周一次，紫杉类化合物剂量为175mg/m2，二周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，三周一次，紫杉类化合物剂量为175mg/m2，三周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，四周一次，紫杉类化合物剂量为175mg/m2，四周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，四周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，二周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，二周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，三周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，三周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，四周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，四周一次，铂类化合物剂量为10～1000mg/m2，四周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为75mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，一周一次，铂类化合物剂量为75mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，二周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，二周一次，铂类化合物剂量为75mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，三周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，三周一次，铂类化合物剂量为75mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，四周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，四周一次，铂类化合物剂量为75mg/m2，四周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，一周一次，顺铂剂量为75mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，一周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，一周一次，顺铂剂量为75mg/m2，一周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，二周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，二周一次，顺铂剂量为75mg/m2，二周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，三周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，三周一次，顺铂剂量为75mg/m2，三周一次。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量200mg，四周一次，紫杉醇剂量为175mg/m2，四周一次，顺铂剂量为75mg/m2，四周一次。
本披露中所述给药途径可以为胃肠外给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
在可选实施方案中，所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将抗PD-1抗体或其抗原结合片段配制成可注射的形式。特别优选的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的可注射形式是注射液或冻干粉针，例如抗PD-1抗体的可注射形式，其包含抗PD-1抗体、缓冲剂、稳定剂，任选地还含有表面活性剂。缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种。稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖。表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20。
本披露中还提供了一种治疗食管癌的方法，包括：向食管癌患者施用有效剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物和铂类化合物。
在一些实施方案中，本披露中所述的食管癌是指经组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期/复发(不能接受根治性放化疗或根治性放疗等根治性治疗)或远处转移的食管鳞癌(如，鳞癌成分超过50％的腺磷混合癌，食管胃结合部鳞癌)，且患者既往未接受过系统抗肿瘤治疗，或者对于接受过新辅助/辅助和根治性同步放化疗的患者，末次化疗时间至复发或进展时间超过6个月可以筛选。
本披露还提供了一种降低抗PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物或铂类化合物所导致的不良反应的方法，包括同步向食管癌患者施用有效剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物或铂类化合物。
如无相反解释，本披露中中术语具有如下含义：
本披露中所述“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的抗体可变抗体反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本披露中一个优选的实施方案中，所述的PD-1人源化抗体的CDR序列选自SEQ ID NO:1，2，3，4，5，6。
本披露中所述“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及与人PD-1结合的Fv片段sFv片段；包含本披露中所述抗体的选自SEQ IDNO:1至SEQ ID NO:6中的一个或多个CDR区。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chain antibody)或单链Fv(sFv)。本披露中的术语“与PD-1结合”，指能与人PD-1相互作用。本披露中的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本披露中抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
本披露关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物和铂类化合物，其中三种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物和铂类化合物。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予PD-1抗体或其抗原结合片段、紫杉类化合物和铂类化合物。本披露中所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本披露中所述“有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本披露中所述“治疗失败”是指受试者在基线时伴有可测量的肿瘤病灶，根据RECIST 1.1疗效评定标准为疾病进展(PD)、毒性不可耐受或研究者判断受试者不能继续临床获益。
本披露中所述“毒性不可耐受”是指因药物引起的不良反应不能继续接受治疗。
无进展生存期(PFS)：从随机开始到首次记录肿瘤客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。
总生存期(OS)指从随机日期至任何原因导致死亡的日期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机日期到删失日期。
客观缓解率(ORR)：定义为最佳总体缓解(BoR)，CR和PR的受试者在各治疗组至少用药一次的受试者人数中所占比例。BOR的定义为随机日期开始至客观记录的进展日期或后续抗肿瘤治疗日期(以先发生者为准)之间的最佳缓解指标，对于没有记录进展或后续抗肿瘤治疗的受试者，将根据所有的缓解评定结果确定BOR。
缓解持续时间(DoR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的时间。
疾病控制率(DCR)：CR、PR和SD的受试者在各治疗组至少用药一次的受试者人数中所占比例。DCR从随机日期开始至客观记录的进展日期或后续抗肿瘤治疗日期(以先发生者为准)之间的最佳缓解指标，对于没有记录进展或后续抗肿瘤治疗的受试者，将根据所有的缓解评定结果确定DCR。
疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。
靶病灶评估：
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。
疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
非靶病灶的评估：
虽然一些非靶病灶实际可测量，但无需测量，只需在方案规定的时间点进行定性评估即可。
完全缓解(CR)：所有非靶病灶消失，且肿瘤标记物恢复至正常水平。所有淋巴结为非病理尺寸(短径＜10mm)。
非完全缓解/非疾病进展：存在一个或多个非靶病灶和/或持续存在肿瘤标记物水平超出正常水平。
疾病进展：已存在的非靶病灶出现明确进展。注：出现一个或多个新病灶也被视为疾病进展。
本披露中紫杉醇、铂类化合物等试剂可通过商业途径获得。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本披露，但这些实施例并非限制本披露的范围。
实施例1
入组标准：
入组的受试者为组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期/复发(不能接受根治性放化疗或根治性放疗等根治性治疗)或远处转移的食管鳞癌(如果为腺磷混合癌，鳞癌成分超过50％可以筛选；食管胃结合部鳞癌)，且既往未接受过系统抗肿瘤治疗，或者对于接受过新辅助/辅助和根治性同步放化疗的患者，末次化疗时间至复发或进展时间超过6个月可以筛选。
受试药物：
药物A：PD-1，按照专利申请WO2017054646A中的方法制备；
药物B：紫杉醇，北京协和药厂，5mL:30mg；
药物C：顺铂，江苏豪森药业股份有限公司，6mL:30mg。
受试药物给药方案：
Figure BDA0002161369880000101
Figure BDA0002161369880000111
序列表
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司
苏州盛迪亚生物医药有限公司
<120> 抗PD-1抗体联合紫杉醇和铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途
<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 1
Ser Tyr Met Met Ser
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 2
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 3
Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 4
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 5
Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 鼠源(Mus musculus)
<400> 6
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 7
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(443)
<223> 重链序列
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 8
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(214)
<223> 轻链序列
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 9
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(116)
<223> 重链可变区
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(10)
<223> 轻链可变区
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

Claims (10)

1.一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段联合紫杉类化合物、铂类化合物在制备治疗食管癌的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
3.权利要求2所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段选自人源化抗体或其片段。
4.权利要求3所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链序列为如SEQ ID NO:8所示的序列，重链序列为如SEQ ID NO:7所示的序列。
5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于所述的食管癌选自食管鳞状细胞癌、食管腺磷癌，所述的食管癌优选自局部晚期/复发或者伴远处转移食管癌。
6.权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段剂量为1～600mg。
7.权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述紫杉类化合物剂量为50～400mg/m2。
8.权利要求1-7任一项所述的用途，其中所述铂类化合物剂量为10～1000mg/m2。
9.权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述铂类化合物选自顺铂、卡铂、环硫铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin或Dicycloplatin，优选自顺铂。
10.权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述紫杉类化合物选自紫杉醇或多西他赛，优选自紫杉醇。
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