CN1181888C - 稳定的重组人α2a干扰素液体制剂及生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的重组人α干扰素液体制剂及生产工艺，由干扰素、人血白蛋白、保湿润滑剂、增稠剂、等渗调节剂氯化钠、EDTA-Na 0～0.05%、吐温-80 0～1%按比例配制而成，延长液体干扰素效期至2年以上，解决了干扰素液体制剂效期短的难题，可制成滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂。本发明生物兼容性和稳定性好，具有润滑保湿作用，减少对皮肤粘膜的刺激，延长干扰素在用药部位附着时间，并防止药物快速从用药部位清除尤其是鼻咽部清除，减少给药次数，使之达到增效和缓释作用从而提高疗效。且具有制备工艺简单，实用生产周期短、使用方便、吸收快、疗效可靠等特点，具有很高的临床应用价值。
Description
技术领域：
本发明提供一种稳定的重组人α2a干扰素液体制剂及生产工艺，该稳定的液体制剂除含重组人α2a干扰素外，还含有保湿润滑剂、保护剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂，属于干扰素剂型生产技术领域。
背景技术：
α2a干扰素液体制剂对SARS病毒、流感病毒及鼻病毒有预防作用，可用于鼻腔粘膜、眼部粘膜、口腔粘膜及舌下喷雾或滴入给药。虽然已有α2a干扰素滴鼻液和滴眼液等液体制剂面市，但其保护剂、增稠剂不理想，均存在着效期短的问题，保存期只有一年左右，不利于保藏，影响了该药物的使用。
发明内容：
本发明提供一种稳定的重组人α2a干扰素液体制剂，提高效期达2年以上。
本发明还提供了其生产工艺，适用于工业化生产。
本发明的液体制剂可制成滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂。
本发明的技术解决方案如下：根据滴鼻剂、滴眼剂、喷雾剂的要求及干扰素生物学特性，加入适当的保湿剂、保护剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂制成水溶液制剂。
本发明的基本配方如下：(按重量百分比)
α2a干扰素20～1000万IU/ml、人血白蛋白0.1～1％、保湿润滑剂0～1％、增稠剂0.1～1％、等渗调节剂氯化钠0.4～0.9％、稳定剂EDTA-Na 0～0.05％、吐温-80 0.1～1％、余量为注射用水。
上述的增稠剂包括：明胶、聚乙烯醇，所述试剂可分别与人血白蛋白联合使用可延长干扰素液体制剂效期至2年以上。
上述保湿润滑剂包括：甲壳胺、玻璃酸钠，它们同时还具有增稠作用。
保护剂：人血白蛋白与增稠保护剂联合使用还可加入稳定剂EDTA-Na、吐温-80
容器：可选滴眼剂瓶，用于滴眼、滴鼻给药；喷雾剂瓶为喷雾给药。
所述的α2a干扰素或(IFN-α)可以是用基因工程方法制备的重组人α-干扰素，也可以是用人白细胞制备的人源白细胞干扰素，α-干扰素是指α、α2a、α2b...等所属的23个亚型的系列α-干扰素。
具体配制工艺包括以下步骤完成：
1.准备工作
配制A液：将防腐剂(如硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯/丙酯/乙酯)、氯化钠、EDTA-Na加入适量注射用水，高压灭菌121℃30分钟，备用。
配制B液：将保湿润滑剂缓慢加入适量冷却的注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
配制C液：将增稠保护剂加入刻度准确的容器内，加入适量的注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至全量。
分装到相应液体容器内，如：滴眼液瓶或喷雾剂瓶，制成不同的剂型。
本发明积极效果在于：该制剂能明显延长液体干扰素效期至2年以上，解决了干扰素液体制剂效期短的难题，本发明生物兼容性和稳定性好，同时具有润滑保湿作用，减少对鼻粘膜的刺激，增加了干扰素液体制剂的粘度，延长干扰素在鼻腔粘膜周围附着时间，并防止药物快速从用药部位清除尤其是鼻咽部清除，增加药物与吸附表面接触时间，减少给药次数，使之达到增效和缓释作用从而提高疗效。且具有制备工艺简单，实用生产周期短、使用方便、吸收快、疗效可靠等特点，具有很高的临床应用价值。该液体制剂可制成滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂。
具体实施方式：
实施例1
配方：
重组人α2a干扰素 300万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 0.5g
透明质酸钠 0.02g
EDTA-Na 0.005g
吐温-80 1ml
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na、吐温-80置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃30分钟，备用。
B液：将配方量透明质酸钠缓慢加入冷却的10ml注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
C液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入15ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例2
配方：
重组人α2a干扰素 300IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 0.5g
EDTA-Na 0.005g
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入15ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至B液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例3
配方：
重组人α2a干扰素 100IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 0.5g
透明质酸钠 0.02g
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量透明质酸钠缓慢加入冷却的10ml注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
C液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入15ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例4
配方：
重组人α2a干扰素 100万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 0.5g
透明质酸钠 0.02g
EDTA-Na 0.005g
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量透明质酸钠缓慢加入冷却的10ml注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
C液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入15ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例5
配方：
重组人α2a干扰素 100万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 1g
透明质酸钠 0.02g
EDTA-Na 0.005g
吐温-80 1ml
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、EDTA-Na、吐温-80置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量透明质酸钠缓漫加入冷却的5ml注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
C液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入20ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例6
配方：
重组人α2a干扰素 100万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 0.5g
甲壳胺 0.05g
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量甲壳胺缓慢加入冷却的10ml注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解。
C液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入15ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例7
配方：
重组人α2a干扰素 100万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
明 胶 1g
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
B液：将配方量明胶加入刻度准确的容器内，加入20ml注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
将α2a干扰素原液、人血白蛋白加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌操作分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
实施例8
配方：
重组人α2a干扰素 100万IU/ml。
氯化钠 0.85g
尼泊金甲酯 0.03g
尼泊金丙酯 0.02g
人血白蛋白20％ 5ml
加注射用水至 100ml
制备工艺：
1、准备工作：
A液：按配方取氯化钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯置容器内，加入70ml注射用水，高压灭菌121℃ 30分钟，备用。
2.α2a干扰素液体制剂制备：
α2a干扰素原液、人血白蛋白及上述配制的A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至干热灭菌容器中，最后补加灭菌注射用水至100ml，无菌分装于塑料瓶内或喷雾剂瓶内，2-8℃保存。
上述实施例配方不同之处见下表：
| 透明质酸钠(g) | 0.02 | --- | 0.02 | 0.02 | 0.02 | --- | --- | --- |
| 甲壳胺(g) | --- | --- | --- | --- | --- | 0.05 | --- | --- |
| EDTA-Na(g) | 0.005 | 0.005 | --- | 0.005 | 0.005 | --- | --- | --- |
| 吐温-80(ml) | 1 | --- | --- | --- | 1 | --- | --- | --- |
| 人血白蛋白(20％) | 5ml | 5ml | 5ml | 5ml | 2.5ml | 5ml | --- | 5ml |
| α干扰素(IU/ml) | 300万 | 300万 | 100万 | 100万 | 100万 | 100万 | 100万 | 100万 |
| 加注射用水至总体积 | 100ml | |||||||
根据《中华人民共和国药典》2000版附录XIX C药物稳定性指导原则及美国FDA推荐的温度与湿度联合加速试验方法要求，不同温、湿度条件下稳定性考察报告见下表：
表1 40±2℃相对温湿度(RH)75±5％活性单位：106IU/ml
表2 25±2℃相对温湿度(RH)20±2％活性单位：106IU/ml
表3 2℃～8℃ 活性单位：106IU/ml
实施例1、2、3、4、5、6为优选配方，在温度40±2℃相对湿度(RH)75±5％条件下储存三个月，25±2℃相对湿度(RH)20±2％条件下储存六个月，2℃～8℃条件下储存二十五个月微生物限度检查、外观、pH值、效价等各项指标仍在要求范围内，本产品在2℃～8℃条件下储存，有效期可定为二年。上述配方均进行了动物急性毒性试验及刺激性试验，结果表明该干扰素液体制剂滴鼻、喷雾给药毒性反应低，对皮肤粘膜无刺激性，临床用药安全。
Claims (3)
1、一种稳定的重组人α2a干扰素液体制剂，其特征在于由以下物质重量百分比制成的液体制剂：
α2a干扰素100～300万IU/ml、人血白蛋白0.1～1％、保湿润滑剂甲壳胺0～0.05％或透明质酸钠0～0.02％、增稠剂明胶0.1～1％、等渗调节剂氯化钠0.85％、稳定剂EDTA-Na 0～0.005％、吐温-80 0～1％，防腐剂尼泊金甲酯0.03％和尼泊金丙酯0.02％。
2、一种稳定的重组人α2a干扰素液体制剂生产工艺，其特征在于包括以下步骤完成：
A液：按权利要求1所述的比例将防腐剂尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、氯化钠、EDTA-Na、吐温-80加入适量注射用水，高压灭菌121℃30分钟，备用；
B液：按权利要求1所述的比例将保湿润滑剂甲壳胺或透明质酸钠缓慢加入冷却的注射用水中，边加边摇动容器，放置过夜使充分溶解；
C液：按权利要求1所述的比例将增稠剂明胶加入刻度准确的容器内，加入适量的注射用水充分溶胀后，高压灭菌121℃30分钟，备用；
配制干扰素液体制剂：
按权利要求1所述的比例将α2a干扰素原液、人血白蛋白、及上述配制的B液加到上述配制A液中混匀，然后用0.22μm滤膜除菌滤过至C液中，最后补加灭菌注射用水至全量，得本发明产品。
3、根据权利要求1所述的液体制剂，剂型包括滴眼剂、滴鼻剂、喷雾剂。
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