CN117957234A - 噻吩并吡咯化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开整体涉及某些化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。本文提供的该化合物和组合物能够用于治疗或预防自身免疫性疾病和/或炎性病症，包括系统性红斑狼疮和皮肤型红斑狼疮。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年9月10日提交的美国临时申请63/242,969号的优先权，该美国临时申请以其全文并入本文以用于所有目的。
技术领域
本公开整体涉及新型噻吩并吡咯化合物、包含所述化合物的药物组合物以及制备和使用所述化合物和药物组合物的方法。在一些实施方案中，本文所提供的新型噻吩并吡咯化合物可用于治疗某些疾病和障碍，包括但不限于炎性病症、系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮或狼疮性肾炎。
背景技术
Toll样受体(TLR)是感知病原体、触发先天免疫应答并引发适应性免疫的跨膜免疫受体家族。TLR7/8/9是对单链RNA(TLR7/8)或含有胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)基序的未甲基化DNA(TLR9)作出应答的内体定位TLR。TLR7/8/9激活导致炎症反应，包括I型干扰素和促炎细胞因子产生、B细胞激活和抗体产生以及中性粒细胞网捕死亡(NETosis)。TLR7/8/9异常激活有助于升高I型干扰素应答、增加促炎细胞因子和持续产生自身抗体，这可促进多种自身免疫性疾病和炎性病症的慢性进展，导致广泛的炎症和组织损伤。(Kawai等人,2010,Nat Immunol 11,373；Joosten等人,2016,Nat Rev Rheomatol 12,344；Crow等人,2019,Lupus Sci Med 6,e000336；Garcia-Romo等人,2011,Sci Transl Med 3,73ra20；Kono等人,2009,PNAS106,12061；Koh等人,2013,J Immunol 190,4982)。因此，需要作为强效TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，该化合物是稳定的并且表现出有效的药代动力学和/或药效动力学特征。
发明内容
在一个实施方案中，本文提供式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是8至15元稠合三环杂环基或8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂环基和该8至15元稠合三环杂芳基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，
其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
R3是H、卤素、-CN、C1-6烷基和C3-7单环环烷基，
其中该C1-6烷基和C3-7单环环烷基各自独立地任选被独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，
其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
Z是C1-6烷基、-C(O)R13-C(O)NR6R7、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代；
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代；
R6是C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R13是4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R7是H、C1-6烷基、C3-7单环环烷基或4至6元单环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C3-7单环环烷基和该4至6元单环杂环基各自独立地任选被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为卤素、-C(O)R9、-NR10R10、C1-6烷基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR5、-C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)2(R5)+、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)S(O)2(R5a)、-NR5S(O)2N(R5)(R5)、-NR5S(O)2O(R5a)、-OC(O)N(R5)(R5)、-S(O)R5a、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5a、-S(O)2N(R5)(R5)或-N＝S(R5a)(R5a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5和R10独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代，
每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代；
每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代；
每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗狼疮性肾炎的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在治疗中的用途。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的药物组合物。
具体实施方式
I.定义
进行以下描述时应理解，本公开被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。本公开通篇使用的标题是为了方便而提供的，并且不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下例示的实施方案可与在任何其他标题下例示的实施方案组合。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物，等等。
如本公开中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有指示。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。从环(包括稠环、桥环或螺环环系)的中心引出的实线指示环上的取代基的连接点可在任何环原子处。例如，以下结构中的Raa可连接到五个碳环原子中的任一个碳环原子，或Raa可替代连接到氮环原子的氢：
又如，以下结构中的Raa：
Raa可连接到以下所示的任何编号位置：
从环(包括稠环、桥环或螺环环系)的中心引出的实线指示环系与化合物的其余部分的连接点可在稠环、桥环或螺环环系的任何环原子处。例如，在以下结构中：
单环杂环基可在以下所示的任何编号位置处连接到化合物的其余部分：
又如，在以下稠合双环杂环结构中，
稠合双环杂环基可在以下所示的任何八个编号位置处连接到化合物的其余部分：
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。同样，术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，诸如“3至12元杂环基”)是指含有x-y个原子(即3-12个)的环，其中至多80％可以是杂原子，诸如N、O、S、P，并且剩余的原子是碳。
而且，可使用或可不使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等)也可分别称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。
“本文公开的化合物”或“本公开的化合物”或“本文提供的化合物”或“本文描述的化合物”是指式I的化合物。还包括实施例1至68的具体化合物。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括对“X”的描述。
“烷基”是指无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)、1至4个碳原子(即，C1-4烷基)、1至3个碳原子(即，C1-3烷基)或1至2个碳原子(即，C1-2烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的脂族基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2个至4个碳原子(即，C2-4炔基)的脂族基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚烷基”是指二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，亚烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20亚烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12亚烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8亚烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6亚烷基)、1至4个碳原子(即，C1-4亚烷基)、1至3个碳原子(即，C1-3亚烷基)或1至2个碳原子(即，C1-2亚烷基)。亚烷基基团的示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。在一些实施方案中，亚烷基任选地被烷基基团取代。取代的亚烷基基团的示例包括-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH2CH3)(CH3)-和-CH2C(CH2CH3)2。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。酰基的示例包括甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团(其是指基团-C(═O)NRyRz)和“N-酰氨基”基团(其是指基团-NRyC(═O)Rz)，其中Ry和Rz独立地选自由氢、烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、环烷基或杂环基组成的组；它们中的每一者能够任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地选自由以下项组成的组：氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳香族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基环稠合，则所得环系为杂芳基。
“氰基”或“甲腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烷氧基”是指基团“环烷基-O-”。环烷氧基基团的示例包括但不限于：
“桥连”是指环稠合，其中环上的不同原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。
术语“稠合”是指与相邻环结合的环。
“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
“卤素”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与附接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂亚烷基”是指具有一个、两个或三个选自NH、O或S的杂原子的二价且无支链的饱和烃链。如本文所用，杂亚烷基具有1至20个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-20杂亚烷基)；1至8个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-8杂亚烷基)；1至6个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-6杂亚烷基)；1至4个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-4杂亚烷基)；1至3个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-3杂亚烷基)；或1至2个碳原子和一个、两个或三个选自NH、O和S的杂原子(即，C1-3杂亚烷基)。例如，CH2O-为C1杂亚烷基并且-CH2SCH2-为C2杂亚烷基。亚杂烷基的示例包括-CH2CH2OCH2-、-CH2SCH2OCH2-、-CH2O-和-CH2NHCH2-。在一些实施方案中，杂亚烷基任选地被烷基基团取代。取代的杂亚烷基基团的示例包括-CH(CH3)N(CH3)CH2-、-CH2OCH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)S-、-CH2NHC(CH3)2-、-C(CH3)2SCH2-、-CH(CH3)N(CH3)CH(CH3)O-、-CH2SC(CH2CH3)(CH3)-和-CH2C(CH2CH3)2NH-。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个碳环原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个碳环原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂环基”或“杂环”是指非芳香族环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，除非另有指示，否则“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的环，例如，在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环”是指在指定的情况下部分饱和的环。术语“杂环基”或“杂环”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。如本文所用，杂环基具有2至20个碳环原子(即，C2-20杂环基)、2至12个碳环原子(即，C2-12杂环基)、2至10个碳环原子(即，C2-10杂环基)、2至8个碳环原子(即，C2-8杂环基)、3至12个碳环原子(即，C3-12杂环基)、3至8个碳环原子(即，C3-8杂环基)或3至6个碳环原子(即，C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基和吗啉基。如本文所用，术语“桥连-杂环基”是指在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1个或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，“桥连-杂环基”包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。螺-杂环基的示例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”可互换使用。在一些实施方案中，杂环基被氧代基团取代。
“杂环氧基”是指基团“-O(杂环基)”。杂环氧基的示例包括但不限于-O(吡咯烷基)、-O(四氢呋喃基)、-O(哌啶基)、-O(吗啉基)、-O(氧杂环丁烷基)和-O(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基)。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代基”是指基团(＝O)或(O)。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Rbb，其中Rbb是烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基。磺酰基的示例是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
除非另有指示，否则每当基团的图形表示终止于单键键合的氮原子时，该基团表示-NH基团。类似地，除非另有表达，否则根据本领域技术人员完成化合价或提供稳定性的知识，氢原子在必要时被暗示和认为存在。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可能被除氢以外的部分替代，或可能不被除氢以外的部分替代。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。例如，术语“取代的芳基”包括但不限于“烷基芳基”。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。
在一些实施方案中，取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基和/或取代的杂芳基包括在环原子上具有取代基的环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基，该环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基与化合物的其余部分连接。例如，在以下部分中，环丙基被甲基基团取代：
本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。
“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开设想了各种立体异构体和它们的混合物，并且包括“对映体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。对映体的不同于1:1比率的混合物为“非外消旋”混合物。
“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子迁移。本公开包括本文提供的任何化合物的互变异构体。
本文提供的化合物中的一些化合物以互变异构体形式存在。互变异构体彼此平衡。例如，含酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡的性质如何，本领域普通技术人员将理解化合物包括酰胺和亚氨酸互变异构体。因此，含酰胺的化合物被理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含亚氨酸的化合物被理解为包括其酰胺互变异构体。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文提供的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文提供的化合物的水合物。
本文提供的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本公开的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘、D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本文还提供了本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素诸如2H、3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。
本公开还包括式I的化合物，其中连接到碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n为分子中氢的数目。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium IsotopeEffects in Studies of Drug Metabolism”，Trends Pharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其它方式不期望的盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺等。合适的胺的具体示例仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
“治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。有益或期望的临床结果包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(即，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种临床症状的发展(即，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，和/或预防或延迟扩散(即，疾病或病症的转移)；和/或c)缓解疾病，即导致临床症状的消退(即，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或总体缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
“预防”意指任何导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，化合物可施用于处于风险或患有疾病或病症家族史的受试者(包括人类)。
“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人类)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一个实施方案中，受试者是人类。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的术语“治疗有效量”或“有效量”是指在施用于受试者时足以实现治疗以提供治疗益处诸如改善症状或减缓疾病进展的量。例如，治疗有效量可以是足以改善对toll样受体7、8和/或9的抑制有响应的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可根据受试者、所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这可由本领域技术人员容易地确定。
II.化合物
在一个实施方案中，本文提供式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是8至15元稠合三环杂环基或8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂环基和该8至15元稠合三环杂芳基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，
其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
R3是H、卤素、-CN、C1-6烷基和C3-7单环环烷基，
其中该C1-6烷基和C3-7单环环烷基各自独立地任选被独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，
其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
Z是C1-6烷基、-C(O)R13-C(O)NR6R7、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代；
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代；
R6是C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R13是4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R7是H、C1-6烷基、C3-7单环环烷基或4至6元单环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C3-7单环环烷基和该4至6元单环杂环基各自独立地任选被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为卤素、-C(O)R9、-NR10R10、C1-6烷基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR5、-C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)2(R5)+、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)S(O)2(R5a)、-NR5S(O)2N(R5)(R5)、-NR5S(O)2O(R5a)、-OC(O)N(R5)(R5)、-S(O)R5a、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5a、-S(O)2N(R5)(R5)或-N＝S(R5a)(R5a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5和R10独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代，
每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代；
每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代；
每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R1是任选地被1至4个Ra基团取代的8至15元稠合三环杂环基；
R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
R3是H或C1-6烷基，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代；
每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基和该4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R5a是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代；
每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代，
每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代；
每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基、该C2-6炔基、该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该苯基、该萘基、该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，
R1是任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的8至15元稠合三环杂环基：-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基；
R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代；
R3是H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)NR11R11、C1-4烷氧基和R8a的基团取代，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R8a独立地为4至7元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该4至7元单环杂环基和该5至6元单环杂芳基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，其中该C3-7单环环烷基和该4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代；
R5a是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R11独立地为H或C1-6烷基；
每个R12独立地为H或C1-4烷基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
除非另外指明，否则如本文所用的每个4元单环杂环基具有1个选自N、O和S的环杂原子。除非另外指明，否则如本文所用的每个5至7元单环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子。除非另外指明，否则如本文所用的每个6元桥连双环杂环基具有1个选自N、O和S的环杂原子。除非另外指明，否则如本文所用的每个7元桥连双环杂环基具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子。除非另外指明，否则如本文所用的每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基，其中该8至15元稠合三环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是8至15元稠合三环杂芳基，其中该8至15元稠合三环杂芳基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代，其中该C1-3烷基任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
其中每个R1a独立地为H、-CN、C1-6烷基、C1-5烷氧基或C3-7单环环烷基，其中该C1-6烷基和该C1-5烷氧基各自任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R1a独立地为H、-CN、-CHF2、-CF3、甲基、甲氧基或环丙基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代，其中该C1-3烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，其中该C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代，其中该C1-3烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至3个独立地选自卤素和C1-3烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是乙基或异丙基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是甲基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是乙基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是丙基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是异丙基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H、卤素、-CN、C1-6烷基和C3-7单环环烷基，
其中该C1-6烷基和C3-7单环环烷基各自独立地任选被独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，
其中C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H或C1-6烷基，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H或C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H或甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是H。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是-CN。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，其中该C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代的C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是被1至3个卤素基团取代的甲基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是-CHF2。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R3是甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基、-C(O)R13、-C(O)NR6R7、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和8至10元稠合双环杂芳基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基，其中该C1-10烷基被1至3个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C1-6烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，它们中的每一者任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，它们中的每一者被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，它们中的每一者任选地被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基，其中C7-10稠合双环环烷基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基，其中C7-10稠合双环环烷基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基，其中C7-10稠合双环环烷基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基，其中C7-10稠合双环环烷基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基，其中C7-10稠合双环环烷基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C7-10稠合双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基，其中C5-10桥连双环环烷基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基，其中C5-10桥连双环环烷基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基，其中C5-10桥连双环环烷基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基，其中C5-10桥连双环环烷基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基，其中C5-10桥连双环环烷基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是C5-10桥连双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中该苯基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中该苯基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中苯基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基，其中该苯基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中8至10元稠合双环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中8至10元稠合双环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中8至10元稠合双环杂芳基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至2个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至2个R8基团取代，并且被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至2个R8基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂环基，
其中该5至6元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该5至6元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是哌啶基，其中该哌啶基任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是苯基或5至6元单环杂芳基，它们中的每一者任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选地被一个R8基团取代的苯基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被一个R8基团取代并且具有两个或三个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是吡啶基或
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代的8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是8至10元稠合双环杂环基，
其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该8至10元稠合双环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代的6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是6至10元桥连双环杂环基，
其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该6至10元桥连双环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代的7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是7至10元螺环杂环基，
其中该7至10元螺环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该7至10元螺环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是
其任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是
其任选地被一个R8基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，被一个R8基团取代的Z是
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为卤素、-C(O)R9、-NR10R10、C1-6烷基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR5、-C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)2(R5)+、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)S(O)2(R5a)、-NR5S(O)2N(R5)(R5)、-NR5S(O)2O(R5a)、-OC(O)N(R5)(R5)、-S(O)R5a、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5a、-S(O)2N(R5)(R5)或-N＝S(R5a)(R5a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该苯基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，并且
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)NR11R11、C1-4烷氧基和R8a的基团取代，并且
其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-OR5。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-C(O)N(R5)(R5)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N(R5)2(R5)+。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N(R5)C(O)R5。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N(R5)C(O)OR5。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N(R5)C(O)N(R5)(R5)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N(R5)S(O)2(R5a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-NR5S(O)2N(R5)(R5)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-NR5S(O)2O(R5a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-OC(O)N(R5)(R5)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-S(O)R5a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-S(O)(NH)R5。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-S(O)2N(R5)(R5)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-N＝S(R5a)(R5a)＝O。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-3烷基，其中该C1-3烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-3烷基，其中该C1-3烷基任选地被1至2个独立地选自氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、氧代基、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、氧代基、-N(CH3)2、-C(O)NH2和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-3烷基，其中该C1-3烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-3烷基，其中该C1-3烷基被1至2个独立地选自氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、氧代基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和R8a的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至3个独立地选自-OH、氧代基、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和R8a的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C7-10稠合双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是C5-10桥连双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是4至7元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是苯基，其中该苯基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是苯基，其中该苯基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是苯基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是5至6元单环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基，其中该7至8元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至8元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自氧代基和甲基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至3个独立地选自氧代基和甲基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是
它们中的每一者任选地被一个甲基基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是
它们中的每一者被一个甲基基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个独立地选自N和S的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是哌啶基或哌嗪基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是哌啶基或哌嗪基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)NR11R11、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1-6烷基，其中该C1-6烷基被1至2个独立地选自-C(O)NR11R11和R8a的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是C1-4烷基，其中该C1-4烷基被1至2个独立地选自-C(O)NH2、4至7元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代，并且
其中该4至7元单环杂环基和该5至6元单环杂芳基各自独立地任选被一个选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8a独立地为4至7元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中该4至7元单环杂环基和该5至6元单环杂芳基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8a独立地为4元单环杂环基或5元单环杂芳基，它们中的每一者任选地被一个C1-3烷基取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8a独立地为氧杂环丁烷基或具有两个为N的环杂原子的5元单环杂芳基，并且其中该氧杂环丁烷基和该5元单环杂芳基各自任选地被甲基取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R8a独立地为氧杂环丁烷基或吡唑基，其中该氧杂环丁烷基和该吡唑基各自任选地被甲基取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-C(O)R9。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是-C(O)R9。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，其中该C3-7单环环烷基和该4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，其中该C3-7单环环烷基和该4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C7-10稠合双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是C5-10桥连双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是苯基，其中该苯基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是苯基，其中该苯基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是苯基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是萘基，其中该萘基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是萘基，其中该萘基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是萘基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至6元单环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是8至10元稠合双环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至7元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至7元单环杂环基，其中该5至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是5至7元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基，其中该4至6元单环杂环基被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是4至6元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R9是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，并且其中该5至6元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是吡咯烷基或吗啉基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是氮杂环丁烷基或吡咯烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是氮杂环丁烷基或吡咯烷基，它们中的每一者被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是
它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、甲基和三氟甲基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是
它们中的每一者被1至2个独立地选自-OH、甲基和三氟甲基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代的C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是环丙基、环丁基或环戊烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是环丙基、环丁基或环戊烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和5至7元单环杂环基的基团取代，其中该5至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是任选地被6元单环杂环基取代的环丙基，其中该6元单环杂环基具有一个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R9是任选地被吗啉基取代的环丙基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-NR10R10。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R8是-S(O)2R5a。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R8是-S(O)2R5a。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5a是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5a是5至6元单环杂环基，
其中该5至6元杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该5至6元杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R5a是哌嗪基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是-C(O)NR6R7。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是-C(O)N(H)R6。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是-C(O)N(CH3)R6。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中该C3-7单环环烷基、该C7-10稠合双环环烷基、该C5-10桥连双环环烷基、该4至7元单环杂环基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rb基团取代，
其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，
其中C1-6烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-NR11R11和C1-3烷氧基的基团取代，
其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该C1-4烷氧基和该C1-5烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C7-10稠合双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是C5-10桥连双环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中该C1-4烷氧基和该C1-5烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，其中该C1-3烷氧基和该C1-3烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，其中该C1-3烷氧基和该C1-3烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中该C1-4烷氧基和该C1-5烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，其中该C1-3烷氧基和该C1-3烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、-NR11R11、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，其中该C1-3烷氧基和该C1-3烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是5至6元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中该C1-4烷氧基和该C1-5烷基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代；并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是5至6元单环杂环基，
其中该5至6元杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-5烷基的基团取代，并且
其中该C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH和卤素的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-5烷基的基团取代，其中该C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH和卤素的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，它们中的每一者任选地被一个C1-3烷基基团取代，其中C1-3烷基任选地被1至2个独立地选自-OH和卤素的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是
它们中的每一者任选地被C1-3烷基取代，其中该C1-3烷基被一个-OH基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是哌啶基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R6是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是H、C1-6烷基、C3-7单环环烷基或4至6元单环杂环基，其中C1-6烷基、C3-7单环环烷基和4至6元单环杂环基各自独立地任选被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是H或C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是H或C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是H或甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是H。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C1-6烷基，其中C1-6烷基被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基任选地被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C3-7单环环烷基，其中C3-7单环环烷基被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是C3-7单环环烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是4至6元单环杂环基，其中4至6元单环杂环基任选地被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是4至6元单环杂环基，其中4至6元单环杂环基被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是4至6元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R7是氧杂环丁烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是-C(O)R13。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基、该5至6元单环杂芳基、该8至10元稠合双环杂环基、该6至10元桥连双环杂环基、该8至10元稠合双环杂芳基和该7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，
其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，
其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和-NR12R12的基团取代，并且
其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基，
其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中该4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是5至6元单环杂环基，其中该5至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是5至6元单环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是哌嗪基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是5至6元单环杂芳基，其中5至6元单环杂芳基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是5至6元单环杂芳基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基，其中8至10元稠合双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是8至10元稠合双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基，其中6至10元桥连双环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至3个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基，其中7至10元螺环杂环基被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，其中C1-5烷基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基和-NR12R12的基团取代，并且其中每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R13是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是H。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是苯基，其中该苯基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是萘基，其中该萘基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10独立地为H或C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R10独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是H。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C1-3烷基，其中该C1-3烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是苯基，其中该苯基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是萘基，其中该萘基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或两个R10是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R5a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中该C1-6烷基、该C2-6烯基和该C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至4个Rb基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是苯基，其中该苯基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是萘基，其中该萘基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至4个Ra基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R5a是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，并且
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代。
在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Ra独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基或C1-5烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Ra独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是氧代基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是亚氨基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-NO2。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N3。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-CN。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-C(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-C(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-C(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-NR11R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N(R11)2(R11)+。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N(R11)C(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N(R11)C(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N(R11)C(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N(R11)S(O)2(R11a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-NR11S(O)2N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-NR11S(O)2O(R11a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-OC(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-OC(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-OC(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-SR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-S(O)R11a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-S(O)(NH)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-S(O)2R11a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-S(O)2N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是-N＝S(R11a)(R11a)＝O。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至3个Rc基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是苯基，其中该苯基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是萘基，其中该萘基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Ra是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)N(R11)(R11)、C1-4烷氧基或4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11或C1-4烷氧基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11或C1-3烷氧基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为卤素或C1-3烷氧基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rb独立地为4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基或6至10元桥连双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是5至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是8至10元稠合双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是6至10元桥连双环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是氧代基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是亚氨基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-NO2。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N3。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-CN。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-C(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-C(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-C(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-NR11R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N(R11)2(R11)+。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N(R11)C(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N(R11)C(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N(R11)C(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N(R11)S(O)2(R11a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-NR11S(O)2N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-NR11S(O)2O(R11a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-OC(O)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-OC(O)OR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-OC(O)N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-SR11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-S(O)R11a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-S(O)(NH)R11。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-S(O)2R11a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-S(O)2N(R11)(R11)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是-N＝S(R11a)(R11a)＝O。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是苯基，其中该苯基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是萘基，其中该萘基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个Rd基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rb是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个Rd基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-CN。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是C7-10稠合双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是C5-10桥连双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是苯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是萘基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是5至6元单环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是8至10元稠合双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是6至10元桥连双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是8至10元稠合双环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是7至10元螺环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-C(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-C(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-C(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-NR12R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N(R12)2(R12)+。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N(R12)C(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N(R12)C(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N(R12)C(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N(R12)S(O)2(R12a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-NR12S(O)2N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-NR12S(O)2O(R12a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-OC(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-OC(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-OC(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-SR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-S(O)R12a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-S(O)(NH)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-S(O)2R12a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-S(O)2N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-N＝S(R12a)(R12a)＝O。
在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rc独立地为-OH、卤素、-CN、氧代基或-NR12R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rc独立地为-OH、卤素、-CN或-NR12R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是-OH。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rc是卤素。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O，
其中该C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是氧代基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是卤素。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-CN。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是C7-10稠合双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是C5-10桥连双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是苯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是萘基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是5至6元单环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是8至10元稠合双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是6至10元桥连双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是8至10元稠合双环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是7至10元螺环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-C(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-C(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-C(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或个Rd是-NR12R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N(R12)2(R12)+。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N(R12)C(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N(R12)C(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N(R12)C(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N(R12)S(O)2(R12a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-NR12S(O)2N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-NR12S(O)2O(R12a)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-OC(O)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-OC(O)OR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-OC(O)N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-SR12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-S(O)R12a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-S(O)(NH)R12。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-S(O)2R12a。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-S(O)2N(R12)(R12)。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是-N＝S(R12a)(R12a)＝O。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个Rd是任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代的C1-6烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H、C1-6烷基、C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被一个选自-OH和-NR12R12的基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，-NR11R11和-C(O)NR11R11中的每个R11独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C1-4烷基，其中该C1-4烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是甲基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是H。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是苯基，其中该苯基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是萘基，其中该萘基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C2-6烯基，其中该C2-6烯基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C2-6炔基，其中该C2-6炔基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C3-7单环环烷基，其中该C3-7单环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C7-10稠合双环环烷基，其中该C7-10稠合双环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是C5-10桥连双环环烷基，其中该C5-10桥连双环环烷基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是苯基，其中该苯基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是萘基，其中该萘基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是4至7元单环杂环基，其中该4至7元单环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是5至6元单环杂芳基，其中该5至6元单环杂芳基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是8至10元稠合双环杂环基，其中该8至10元稠合双环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是6至10元桥连双环杂环基，其中该6至10元桥连双环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是8至10元稠合双环杂芳基，其中该8至10元稠合双环杂芳基任选地被1至3个Rc基团取代。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R11a是7至10元螺环杂环基，其中该7至10元螺环杂环基任选地被1至3个Rc基团取代。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R12独立地为H或C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R12独立地为H或C1-3烷基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是H。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C1-4烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C1-3烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C2-6烯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C2-6炔基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C3-7单环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C7-10稠合双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是C5-10桥连双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是苯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是萘基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是5至6元单环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是8至10元稠合双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是6至10元桥连双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是8至10元稠合双环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12是7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基。
在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C1-6烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C2-6烯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C2-6炔基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C3-7单环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C7-10稠合双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是C5-10桥连双环环烷基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是苯基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是萘基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是4至7元单环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是5至6元单环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是8至10元稠合双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是6至10元桥连双环杂环基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是8至10元稠合双环杂芳基。在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，一个或多个R12a是7至10元螺环杂环基。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了选自由以下项组成的组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
III.组合物和试剂盒
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物以及一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的溶媒。本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以是药物组合物的唯一活性成分或活性成分中的一种。合适的药学上可接受的溶媒可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985年)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑)。
在一个实施方案中，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物还包含一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包含抗疟剂。在一些实施方案中，抗疟剂选自氯喹和羟氯喹或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括治疗炎性病症的药剂。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α(rozibafuspalfa)、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索(verdinexor)、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼(GS-9876)、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x(SLE)、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D(Oshadi D)、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710(依屈肽)、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法(hUC-MSC)、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
药物组合物可以单个或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如直肠、颊面、鼻内和透皮途径。在一些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。其中可掺入本文所述的药物组合物以用于通过注射施用的形式包括例如水性或油混悬液或乳液，与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水性溶液和类似药用溶媒。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物通过皮下注射施用。
本公开的药物组合物可呈无菌可注射制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可根据已知技术使用本文已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。
在一些实施方案中，本文公开的无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中由重构的冻干粉末制备的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。
适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是微悬浮液。在某些实施方案中，悬浮液是纳米悬浮液。
在一些实施方案中，适于肠胃外施用(例如肌内(IM)和皮下(SC)施用)的制剂将包含一种或多种赋形剂。赋形剂应与制剂的其它成分相容并且对其接受者在生理上无害。合适的赋形剂的示例是胃肠外制剂领域的技术人员众所周知的，并且可例如在Handbook ofPharmaceutical Excipients(Rowe、Sheskey和Quinn编辑),第6版2009中找到。胃肠外制剂(例如SC或IM制剂)中的增溶赋形剂的示例包括但不限于聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或80)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆338、188或207)。
在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物与植入物一起施用。
口服施用可以是用于施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的另一种途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物时，通常将活性成分(诸如本文提供的化合物)用赋形剂稀释和/或包封在可以呈胶囊、小袋、纸或其它容器的形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料的形式，其充当活性成分的溶媒、载体或介质。因此，药物组合物可以呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适赋形剂的一些示例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素或它们的任何组合。药物组合物可以另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和矫味剂；或它们的任何组合。
可以配制包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的药物组合物，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用后提供活性成分(诸如本文提供的化合物)的快速、持续或延迟释放。用于口服的控制释放药物递送系统包括含有聚合物包覆的贮存器或药物-聚合物基质制剂的渗透泵系统和溶解系统。控制释放系统的示例在美国专利3,845,770、4,326,525、4,902,514和5,616,345中给出。用于本公开的方法中的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本文提供的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的。参见例如美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴剂可被构造用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备固体组合物(诸如片剂)，可将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分可在整个组合物中均匀分散，使得可容易地将该组合物细分成等效单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
可对本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式进行混配，以提供具有延长作用的优点的剂型或保护免受胃的酸性条件影响。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者上的包膜的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中崩解并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的药物组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或它们混合物，以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径施用以实现局部或全身效果。在其它实施方案中，可通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可附接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置优选地口服或鼻腔施用。
在一个实施方案中，本文提供了试剂盒，该试剂盒包括本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及合适的包装。在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明。在一些实施方案中，试剂盒包括本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药或溶剂化物，以及使用化合物治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或说明。
在一些实施方案中，试剂盒还包括一种或多种(即，一种、两种、三种、四种；一种或两种；一种至三种；或一种至四种)附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了制品，该制品在合适的容器中包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物。在一些实施方案中，容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器或静脉内袋。
IV.方法
本文提供的方法可应用于体内或离体的细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人类内。在该上下文中，本文提供的方法可用于个体的治疗。“离体”意指活的个体之外。离体细胞群的示例包括体外细胞培养物和生物样本，包括从个体获得的流体或组织样本。此类样本可通过本领域熟知的方法获得。示例性生物流体样本包括血液、脑脊液、尿液和唾液。示例性组织样本包括其肿瘤和活检。在该上下文中，本公开可用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，本公开可离体用于针对给定的细胞类型、个体和其它参数确定如本文公开的TLR 7、8和/或9抑制剂的最佳施用时间表和/或施用剂量。从此类使用中收集的信息可用于实验目的或在临床上用于制定体内治疗方案。本公开可能适合的其它离体用途在下文中描述或对本领域技术人员而言将变得显而易见。所选化合物可进一步表征为检查人或非人类受试者的安全性或耐受性剂量。可使用本领域技术人员通常已知的方法来检查此类性质。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8和/或9活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8和9活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8或9活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7和8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7或8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8和/或9活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8和9活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8或9活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7或8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
炎性病症的非限制性示例包括但不限于粉刺、酸诱导的肺损伤、阿狄森氏病、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、成人起病的斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发的哮喘、过敏性支气管肺、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏性神经炎、同种异体移植排斥、脱发、斑秃、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良、抗肾小球基底膜疾病、抗原抗体复合物介导的疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉菌病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌疾病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导性血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺障碍、自身炎症性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞氏病、蜂螫引起的炎症、白塞氏综合征、贝尔麻痹、铍中毒、Blau综合征、骨痛、细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合征、卡斯尔曼氏病、分解代谢障碍、白内障、乳糜泻、脑动脉瘤、化学刺激物诱导的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织病、接触性皮炎、角膜移植物新生血管、角膜溃疡、克罗恩病、隐热蛋白相关周期综合征、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎性内毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎、上髁炎、大疱性表皮松解症、多形性红斑、幼红细胞减少症、食管炎、家族性淀粉样多发性神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、纤维肌痛、瘘管型克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎、青光眼、胶质母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病、生长板损伤、格林-巴利综合征、肠道疾病、脱发、桥本氏甲状腺炎、头部损伤、头痛、听力损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节、亨诺-许兰紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、结缔组织遗传病、带状疱疹和单纯疱疹、化脓性汗腺炎(HS)、髋关节置换、霍奇金病、亨廷顿病、透明膜病、炎症反应过度、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良和其它贫血、发育不良性贫血、鱼鳞病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性肌病(皮肌炎、多肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病、免疫复合物性肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP、布洛赫-西门子综合征)、传染性单核细胞增多症、传染病，包括病毒性疾病诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、疱疹；炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、下呼吸道炎性疾病(包括支气管炎或慢性阻塞性肺病)、上呼吸道(包括鼻和鼻窦)炎性疾病诸如鼻炎或窦炎、呼吸道炎性疾病、炎性缺血性事件诸如中风或心脏骤停、炎性肺病、炎性肌病诸如心肌炎、炎性肝病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫叮咬引起的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激物引起的炎症、缺血/再灌注、关节置换、幼年关节炎、幼年类风湿性关节炎、角膜炎、寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥、钩端螺旋体病、白细胞粘附缺陷、硬化性苔藓(LS)、兰伯特-伊顿肌无力综合征、吕弗勒氏综合征、狼疮、狼疮性肾炎、莱姆病、马凡综合征(MFS)、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、脑膜炎、脑膜瘤、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆克尔-威尔斯综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、粘膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力(MG)、骨髓增生异常综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿起病的多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理性疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼过敏、视神经炎、器官移植排斥、奥斯勒-韦伯综合征、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、骨质疏松症、骨关节炎、耳炎、先天性厚甲、佩吉特病、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、小儿风湿病、盆腔炎性疾病、天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、恶性贫血(阿狄森氏病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎和宫颈腺病)、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激物引起的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局限性肺炎、毒葛/漆酚油引起的炎症、结节性多关节炎、多软骨炎、多囊肾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、多肌炎、储袋炎、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、银屑病、寻常型银屑病、银屑病关节炎、银屑病表皮、心理社会应激疾病、肺部疾病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生症s、化脓性无菌性关节炎、雷诺氏综合征、赖特氏病、反应性关节炎、肾脏疾病、肾移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜疾病、晶状体后纤维增生症、雷诺氏综合征、风湿性心脏炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎银屑病、酒渣鼻、结节病、施尼茨勒综合征、巩膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱侧弯、皮脂溢、败血症、感染性休克、剧烈疼痛、塞泽里综合征、镰状细胞性贫血、二氧化硅引起的疾病(硅肺病)、干燥综合征、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤过敏(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊椎关节病、运动损伤、扭伤和拉伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、滑膜炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮(SLE)系统性肥大细胞病(SMCD)、系统性血管炎、全身性幼年特发性关节炎、颞动脉炎、肌腱炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎(thyroditis)、甲状腺炎(thyroiditis)、组织移植、弓形体病、沙眼、移植排斥、外伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白癜风、韦格纳肉芽肿和惠普尔病。
在一些实施方案中，炎性病症选自炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血、IgA肾病、I型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和干燥综合征。在一些实施方案中，炎性病症是炎性肠病。在一些实施方案中，炎性病症是银屑病。在一些实施方案中，炎性病症是银屑病关节炎。在一些实施方案中，炎性病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，炎性病症是肾小球性肾炎。在一些实施方案中，炎性病症是混合性结缔组织病(MCTD)。在一些实施方案中，炎性病症是皮肌炎。在一些实施方案中，炎性病症是多肌炎。在一些实施方案中，炎性病症是系统性硬化症。在一些实施方案中，炎性病症是抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎。在一些实施方案中，炎性病症是抗磷脂综合征。在一些实施方案中，炎性病症是自身免疫性溶血性贫血。在一些实施方案中，炎性病症是巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血。在一些实施方案中，炎性病症是IgA肾病。在一些实施方案中，炎性病症是I型糖尿病。在一些实施方案中，炎性病症是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，炎性病症是干燥综合征。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物可治疗或改善系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的SLE症状、CLE症状或其它自身免疫性障碍。系统性红斑狼疮的症状包括关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、性格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、斑片状皮肤颜色和雷诺氏现象。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗狼疮性肾炎的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供的方法还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼(GS-9876)、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x(SLE)、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710(依屈肽)、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法(hUC-MSC)、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自氯喹和羟氯喹或它们药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是氯喹。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹硫酸盐。
在本文提供的方法的一些实施方案中，受试者是人类。
在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在治疗中的用途。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8和/或9活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8和9活性的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中抑制toll样受体7、8或9活性的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中抑制toll样受体7和8活性的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中抑制toll样受体7或8活性的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8和/或9活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8和9活性相关的疾病或障碍的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7、8或9活性相关的疾病或障碍的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和8活性相关的疾病或障碍的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7或8活性相关的疾病或障碍的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物用于在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法中，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法中用途的，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
炎性病症的非限制性示例包括但不限于粉刺、酸诱导的肺损伤、阿狄森氏病、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、成人起病的斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发的哮喘、过敏性支气管肺、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏性神经炎、同种异体移植排斥、脱发、斑秃、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良、抗肾小球基底膜疾病、抗原抗体复合物介导的疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉菌病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌疾病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导性血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺障碍、自身炎症性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞氏病、蜂螫引起的炎症、白塞氏综合征、贝尔麻痹、铍中毒、Blau综合征、骨痛、细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合征、卡斯尔曼氏病、分解代谢障碍、白内障、乳糜泻、脑动脉瘤、化学刺激物诱导的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织病、接触性皮炎、角膜移植物新生血管、角膜溃疡、克罗恩病、隐热蛋白相关周期综合征、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎性内毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎、上髁炎、大疱性表皮松解症、多形性红斑、幼红细胞减少症、食管炎、家族性淀粉样多发性神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、纤维肌痛、瘘管型克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎、青光眼、胶质母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis)、肾小球性肾炎(glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病、生长板损伤、格林-巴利综合征、肠道疾病、脱发、桥本氏甲状腺炎、头部损伤、头痛、听力损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节、亨诺-许兰紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、结缔组织遗传病、带状疱疹和单纯疱疹、化脓性汗腺炎(HS)、髋关节置换、霍奇金病、亨廷顿病、透明膜病、炎症反应过度、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良和其它贫血、发育不良性贫血、鱼鳞病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性肌病(皮肌炎、多肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病、免疫复合物性肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP、布洛赫-西门子综合征)、传染性单核细胞增多症、传染病，包括病毒性疾病诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、疱疹；炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、下呼吸道炎性疾病(包括支气管炎或慢性阻塞性肺病)、上呼吸道(包括鼻和鼻窦)炎性疾病诸如鼻炎或窦炎、呼吸道炎性疾病、炎性缺血性事件诸如中风或心脏骤停、炎性肺病、炎性肌病诸如心肌炎、炎性肝病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫叮咬引起的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激物引起的炎症、缺血/再灌注、关节置换、幼年关节炎、幼年类风湿性关节炎、角膜炎、寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥、钩端螺旋体病、白细胞粘附缺陷、硬化性苔藓(LS)、兰伯特-伊顿肌无力综合征、吕弗勒氏综合征、狼疮、狼疮性肾炎、莱姆病、马凡综合征(MFS)、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、脑膜炎、脑膜瘤、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆克尔-威尔斯综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、粘膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力(MG)、骨髓增生异常综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿起病的多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理性疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼过敏、视神经炎、器官移植排斥、奥斯勒-韦伯综合征、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、骨质疏松症、骨关节炎、耳炎、先天性厚甲、佩吉特病、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、小儿风湿病、盆腔炎性疾病、天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、恶性贫血(阿狄森氏病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎和宫颈腺病)、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激物引起的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局限性肺炎、毒葛/漆酚油引起的炎症、结节性多关节炎、多软骨炎、多囊肾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、多肌炎、储袋炎、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、银屑病、寻常型银屑病、银屑病关节炎、银屑病表皮、心理社会应激疾病、肺部疾病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生症s、化脓性无菌性关节炎、雷诺氏综合征、赖特氏病、反应性关节炎、肾脏疾病、肾移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜疾病、晶状体后纤维增生症、雷诺氏综合征、风湿性心脏炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎银屑病、酒渣鼻、结节病、施尼茨勒综合征、巩膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱侧弯、皮脂溢、败血症、感染性休克、剧烈疼痛、塞泽里综合征、镰状细胞性贫血、二氧化硅引起的疾病(硅肺病)、干燥综合征、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤过敏(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊椎关节病、运动损伤、扭伤和拉伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、滑膜炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮(SLE)系统性肥大细胞病(SMCD)、系统性血管炎、全身性幼年特发性关节炎、颞动脉炎、肌腱炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎(thyroditis)、甲状腺炎(thyroiditis)、组织移植、弓形体病、沙眼、移植排斥、外伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白癜风、韦格纳肉芽肿和惠普尔病。
在一些实施方案中，炎性病症选自炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血、IgA肾病、I型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和干燥综合征。在一些实施方案中，炎性病症是炎性肠病。在一些实施方案中，炎性病症是银屑病。在一些实施方案中，炎性病症是银屑病关节炎。在一些实施方案中，炎性病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，炎性病症是肾小球性肾炎。在一些实施方案中，炎性病症是混合性结缔组织病(MCTD)。在一些实施方案中，炎性病症是皮肌炎。在一些实施方案中，炎性病症是多肌炎。在一些实施方案中，炎性病症是系统性硬化症。在一些实施方案中，炎性病症是抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎。在一些实施方案中，炎性病症是抗磷脂综合征。在一些实施方案中，炎性病症是自身免疫性溶血性贫血。在一些实施方案中，炎性病症是巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血。在一些实施方案中，炎性病症是IgA肾病。在一些实施方案中，炎性病症是I型糖尿病。在一些实施方案中，炎性病症是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，炎性病症是干燥综合征。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物可治疗或改善系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤型红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的SLE症状、CLE症状或其它自身免疫性障碍。系统性红斑狼疮的症状包括关节疼痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口腔溃疡、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫、视力问题、性格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、斑片状皮肤颜色和雷诺氏现象。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法中的用途，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法中用途的，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的本文提供的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供的用途还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼(GS-9876)、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x(SLE)、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710(依屈肽)、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法(hUC-MSC)、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂选自氯喹和羟氯喹或它们药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是氯喹。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂是羟氯喹硫酸盐。
在本文提供的用途的一些实施方案中，受试者是人类。
在一些实施方案中，本文提供的用途包括施用治疗有效量的本文提供的化合物(即，式I的化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的药物组合物。
V.施用
本公开的化合物或其药学上可接受的盐(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物或其药学上可接受的盐的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物或其药学上可接受的盐以每日或间歇的时间表施用。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、接受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可表示为本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的毫克数/千克受试者体重(mg/kg)。介于约0.1mg/kg和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，介于约0.1mg/kg和100mg/kg之间的剂量可能是适当的。在其它实施方案中，介于0.5mg/kg和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。根据受试者的体重进行归一化在调整大小差异很大的受试者之间的剂量时(诸如当在儿童和成人中使用药物时，或者当将非人类受试者诸如狗的有效剂量转换为适合人受试者的剂量时)是特别有用的。
日剂量也可描述为每个剂量或每天施用的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的总量。式I的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体的日剂量可介于约1mg与4,000mg之间、介于约2,000mg/天至4,000mg/天之间、介于约1mg/天至2,000mg/天之间、介于约1mg/天至1,000mg/天之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约20mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约15mg/天至150mg/天之间。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐的剂量或给药频率可在治疗过程中基于施用医生的判断进行调整。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以治疗有效量施用于个体(例如，人类)。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何有用的途径和手段施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量包括每天约0.3mg/天至约30mg/天、或约30mg/天至约300mg/天、或约0.3μg/天至约30mg/天、或约30μg/天至约300μg/天。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以本公开的化合物或其药学上可接受的盐的任何剂量(例如，1mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约0.1mg/剂至约1000mg/剂，诸如约50mg/剂至约500mg/剂，或诸如约100mg/剂至约400mg/剂，或诸如约150mg/剂至约350mg/剂，或诸如约200mg/剂至约300mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约1000mg/剂，或诸如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或诸如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约100mg/剂，或诸如约1mg/剂至约10mg/剂，或诸如约1mg/剂至约1000mg/剂。式I的化合物或其药学上可接受的盐的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2mg/剂、3mg/剂、4mg/剂、5mg/剂、6mg/剂、7mg/剂、8mg/剂、9mg/剂、10mg/剂、15mg/剂、20mg/剂、25mg/剂、30mg/剂、35mg/剂、40mg/剂、45mg/剂、50mg/剂、55mg/剂、60mg/剂、65mg/剂、70mg/剂、75mg/剂、80mg/剂、85mg/剂、90mg/剂、95mg/剂或约100mg/剂。本公开的化合物或其药学上可接受的盐的其它治疗有效量为约100mg/剂、125mg/剂、150mg/剂、175mg/剂、200mg/剂、225mg/剂、250mg/剂、275mg/剂、300mg/剂、325mg/剂、350mg/剂、375mg/剂、400mg/剂、425mg/剂、450mg/剂、475mg/剂、500mg/剂、525mg/剂、550mg/剂、575mg/剂、600mg/剂、625mg/剂、650mg/剂、675mg/剂、700mg/剂、725mg/剂、750mg/剂、775mg/剂、800mg/剂、825mg/剂、850mg/剂、875mg/剂、900mg/剂、925mg/剂、950mg/剂、975mg/剂或约1000mg/剂。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约600mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约500mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约400mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约300mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约200mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约100mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约75mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约50mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约20mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约15mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约10mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg至约5mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg或约25mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约5mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约10mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约15mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约20mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约25mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约30mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约35mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约40mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约45mg。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量为约50mg。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括向受试者施用约1mg至500mg本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的初始日剂量，并且逐渐增加剂量直到实现临床功效为止。约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量可以用于增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次增加。
当口服施用时，人类受试者的总日剂量可介于约1mg与1,000mg之间、介于约10mg/天至500mg/天之间、介于约50mg/天至300mg/天之间、介于约75mg/天至200mg/天之间或介于约100mg/天至150mg/天之间。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天或800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天、400mg/天、500mg/天或600mg/天。
在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约100mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约150mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约200mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约250mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约300mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约350mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约400mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约450mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约500mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约550mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约600mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约650mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约700mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约750mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约800mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约850mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约900mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约950mg/天。在一些实施方案中，人类受试者的总日剂量可为以单剂量施用的约1000mg/天。
单剂量可以每小时、每天、每周或每月施用。例如，单剂量可每1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时施用一次，或每24小时施用一次。单剂量也可每1天、2天、3天、4天、5天、6天施用一次，或每7天施用一次。单剂量也可每1周、2周、3周施用一次，或每4周施用一次。在某些实施方案中，单剂量可每周施用一次。单剂量也可每月施用一次。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐在本文公开的方法中每天施用一次。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐在本文公开的方法中每天施用两次。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐的剂量的频率将由个体患者的需要决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。化合物或其药学上可接受的盐的施用持续治疗炎性病症或本文所述的任何其它适应症所必需的时长。例如，可将化合物或其药学上可接受的盐施用于罹患炎性病症的人类，持续20天至180天的时间段，或例如20天至90天的时间段，或例如30天至60天的时间段。
施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物或其药学上可接受的盐。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物或其药学上可接受的盐。再次以举例的方式，患者可在1天至14天的时间段内每天接受一定剂量的化合物或其药学上可接受的盐，接着在7天至21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物或其药学上可接受的盐，接着在随后的时间段(例如，1天至14天)内患者再次接受一定日剂量的化合物或其药学上可接受的盐。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物或其药学上可接受的盐、接着不施用化合物或其药学上可接受的盐的交替时间段。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物可使用上述任何合适的模式每天施用一次、两次、三次或四次。而且，用化合物或其药学上可接受的盐施用或治疗可继续多天；例如，对于一个治疗循环，通常治疗将继续至少7天、14天或28天。对于炎性病症和本文所述的其它适应症，治疗循环是众所周知的。在一些实施方案中，治疗循环通常与循环之间的约1天到28天、通常约7天或约14天的静息期交替。在其他实施方案中，治疗循环也可以是连续的。
VI.联合疗法
通过施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐来治疗的患者，通常表现出受益于用其它治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可为炎性性质的，或可与癌症、代谢障碍、胃肠障碍等有关。因此，本公开的一个实施方案是一种治疗炎性相关疾病或病症或代谢障碍、胃肠障碍或癌症等的方法，该方法包括将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种可用于治疗此类疾病的化合物联合施用于有需要的受试者，特别是人类受试者。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。
在一些实施方案中，当本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种如本文所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当依次施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。
在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂共同施用。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。可在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其它实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，然后在数小时(即，1至12小时)的时间段之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其它实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(即，1至12小时)的时间段之后施用单位剂量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐配制成片剂，该片剂可任选地含有一种或多种可用于治疗所治疗疾病的其他化合物。在某些实施方案中，片剂可含有用于治疗炎性病症或本文所述的其它适应症的另一种活性成分。在一些实施方案中，此类片剂适于每日一次给药。
本文还提供了治疗方法，其中将式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂或疗法联合给予患者。在一些实施方案中，以单剂量施用于人类受试者的式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的总日剂量可为约1mg/天至约500mg/天。
炎性病症或疾病联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗或改善炎性病症的一种或多种附加治疗剂组合。炎性病症的非限制性示例包括但不限于粉刺、酸诱导的肺损伤、阿狄森氏病、肾上腺增生、肾上腺皮质功能不全、成人起病的斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原诱发的哮喘、过敏性支气管肺、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏性神经炎、同种异体移植排斥、脱发、斑秃、阿尔茨海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良、抗肾小球基底膜疾病、抗原抗体复合物介导的疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、口疮性口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉菌病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌疾病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导性血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺障碍、自身炎症性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞氏病、蜂螫引起的炎症、白塞氏综合征、贝尔麻痹、铍中毒、Blau综合征、骨痛、细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、滑囊炎、心脏肥大、腕管综合征、卡斯尔曼氏病、分解代谢障碍、白内障、乳糜泻、脑动脉瘤、化学刺激物诱导的炎症、脉络膜视网膜炎、慢性非典型嗜中性皮肤病伴脂肪营养不良和体温升高(CANDLE)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织病、接触性皮炎、角膜移植物新生血管、角膜溃疡、克罗恩病、隐热蛋白相关周期综合征、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎性内毒素血症、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位症、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎、上髁炎、大疱性表皮松解症、多形性红斑、幼红细胞减少症、食管炎、家族性淀粉样多发性神经病、家族性寒冷性荨麻疹、家族性地中海热、胎儿生长迟缓、纤维肌痛、瘘管型克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎、青光眼、胶质母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎、肾小球性肾炎、麸质敏感性肠病、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病、生长板损伤、格林-巴利综合征、肠道疾病、脱发、桥本氏甲状腺炎、头部损伤、头痛、听力损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节、亨诺-许兰紫癜、肝炎、遗传性周期性发热综合征、结缔组织遗传病、带状疱疹和单纯疱疹、化脓性汗腺炎(HS)、髋关节置换、霍奇金病、亨廷顿病、透明膜病、炎症反应过度、高氨血症、高钙血症、高胆固醇血症、高嗜酸性粒细胞综合征(HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良和其它贫血、发育不良性贫血、鱼鳞病、特发性脱髓鞘性多发性神经病、特发性炎性肌病(皮肌炎、多肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病、免疫复合物性肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失禁症(IP、布洛赫-西门子综合征)、传染性单核细胞增多症、传染病，包括病毒性疾病诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎、疱疹；炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、下呼吸道炎性疾病(包括支气管炎或慢性阻塞性肺病)、上呼吸道(包括鼻和鼻窦)炎性疾病诸如鼻炎或窦炎、呼吸道炎性疾病、炎性缺血性事件诸如中风或心脏骤停、炎性肺病、炎性肌病诸如心肌炎、炎性肝病、炎性神经病、炎性疼痛、昆虫叮咬引起的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激物引起的炎症、缺血/再灌注、关节置换、幼年关节炎、幼年类风湿性关节炎、角膜炎、寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥、钩端螺旋体病、白细胞粘附缺陷、硬化性苔藓(LS)、兰伯特-伊顿肌无力综合征、吕弗勒氏综合征、狼疮、狼疮性肾炎、莱姆病、马凡综合征(MFS)、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、脑膜炎、脑膜瘤、间皮瘤、混合性结缔组织病、穆克尔-威尔斯综合征(荨麻疹耳聋淀粉样变性)、粘膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉萎缩、肌营养不良、重症肌无力(MG)、骨髓增生异常综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎、新生儿起病的多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理性疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼过敏、视神经炎、器官移植排斥、奥斯勒-韦伯综合征、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、骨质疏松症、骨关节炎、耳炎、先天性厚甲、佩吉特病、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、小儿风湿病、盆腔炎性疾病、天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、恶性贫血(阿狄森氏病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎和宫颈腺病)、咽炎和腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激物引起的炎症、肺孢子虫感染、肺炎、局限性肺炎、毒葛/漆酚油引起的炎症、结节性多关节炎、多软骨炎、多囊肾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、多肌炎、储袋炎、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、银屑病、寻常型银屑病、银屑病关节炎、银屑病表皮、心理社会应激疾病、肺部疾病、肺纤维化、肺动脉高压、坏疽性脓皮病、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生症s、化脓性无菌性关节炎、雷诺氏综合征、赖特氏病、反应性关节炎、肾脏疾病、肾移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜疾病、晶状体后纤维增生症、雷诺氏综合征、风湿性心脏炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎银屑病、酒渣鼻、结节病、施尼茨勒综合征、巩膜炎、硬化症、硬皮病、脊柱侧弯、皮脂溢、败血症、感染性休克、剧烈疼痛、塞泽里综合征、镰状细胞性贫血、二氧化硅引起的疾病(硅肺病)、干燥综合征、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤过敏(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊椎关节病、运动损伤、扭伤和拉伤、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中风、蛛网膜下腔出血、晒伤、滑膜炎症、全身炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮(SLE)系统性肥大细胞病(SMCD)、系统性血管炎、全身性幼年特发性关节炎、颞动脉炎、肌腱炎、腱鞘炎、血小板减少症、甲状腺炎(thyroditis)、甲状腺炎(thyroiditis)、组织移植、弓形体病、沙眼、移植排斥、外伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白癜风、韦格纳肉芽肿和惠普尔病。
可与本文提供的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的用于治疗炎性疾病或病症的治疗剂的非限制性示例包括甲胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌剂；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；碳水化合物代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原调节剂；COT蛋白激酶抑制剂；CSF-1激动剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂DYRK-1α蛋白激酶抑制剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂；EP4前列腺素受体激动剂；F1F0ATP合酶调节剂；法尼酯X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂；粪便微生物移植(FMT)、曲动蛋白配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA3转录因子抑制剂；胰高血糖素样肽2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酰羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；HLA II类抗原调节剂；缺氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-18受体辅助蛋白拮抗剂、IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；IL-36抑制剂、整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；靶向微生物组的疗法；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLRP3抑制剂；NKG2D激活NK受体拮抗剂；NR1H4受体(FXR)激动剂或调节剂(已删除)；核因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；OX40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同系物1抑制剂；PPARα/β激动剂；PPARγ激动剂；蛋白精氨酸脱亚氨酶IV抑制剂、蛋白fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；鞘氨醇1磷酸酶1刺激剂；鞘氨醇-1磷酸受体-1激动剂；鞘氨醇-1磷酸受体-5激动剂；鞘氨醇-1磷酸受体-1拮抗剂；鞘氨醇-1磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织转谷氨酰胺酶抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；辣椒素VR1激动剂；和连蛋白抑制剂；或它们的任何组合。
腺苷A3受体拮抗剂包括但不限于PBF-677。
肾上腺髓质素配体包括但不限于肾上腺髓质素。
抗生素包括但不限于环丙沙星、克拉霉素、甲硝唑、万古霉素、利福霉素、利福昔明和妥舒沙星。
ASK1抑制剂包括但不限于GS-4997。
甲胎蛋白调节剂包括但不限于ACT-101。
抗CD28抑制剂包括但不限于JNJ-3133和阿巴西普。
β肾上腺素受体拮抗剂包括但不限于NM-001。
BTK抑制剂包括但不限于GS-4059。
钙调磷酸酶抑制剂包括但不限于他克莫司和环孢霉素。
碳水化合物代谢调节剂包括但不限于ASD-003。
组织蛋白酶S抑制剂包括但不限于VBY-129。
CCR9趋化因子拮抗剂包括但不限于CCX-507。
CD233调节剂包括但不限于GSK-2831781。
CD29调节剂包括但不限于PF-06687234。
CD3拮抗剂包括但不限于NI-0401、莫罗单抗-CD3和替利珠单抗。
CD4拮抗剂包括但不限于IT-1208。
CD40配体抑制剂包括但不限于SAR-441344和来利珠单抗。
CD40基因抑制剂包括但不限于NJA-730。
CD40配体受体拮抗剂包括但不限于FFP-104、BI-655064、ABBV-323和VIB-4920。
伴侣蛋白结合免疫球蛋白包括但不限于IRL-201805。
趋化因子CXC配体抑制剂包括但不限于LY-3041658。
CHST15基因抑制剂包括但不限于STNM-01。
胶原蛋白调节剂包括但不限于ECCS-50(DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制剂包括但不限于GS-4875。
CSF-1拮抗剂包括但不限于JNJ-40346527(PRV-6527)和SNDX-6352。
CX3CR1趋化因子调节剂包括但不限于E-6130。
DYRK-1α蛋白激酶抑制剂包括但不限于VRN-02。
靶向微生物组的疗法包括但不限于SER-287、SER-301和SER-155。
嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂包括但不限于柏替木单抗。
EP4前列腺素受体激动剂包括但不限于KAG-308。
F1F0ATP合酶调节剂包括但不限于LYC-30937EC。
曲动蛋白配体抑制剂包括但不限于奎莫利单抗(E-6011)。
游离脂肪酸受体2拮抗剂包括但不限于GLPG-0974。
GATA 3转录因子抑制剂包括但不限于SB-012。
胰高血糖素样肽2激动剂包括但不限于替度鲁肽和阿普鲁肽。
糖皮质激素受体激动剂包括但不限于布地奈德、二丙酸倍氯米松和地塞米松磷酸钠。
糖皮质激素受体调节剂/TNF配体抑制剂包括但不限于ABBV-3373。
鸟苷酸环化酶受体激动剂包括但不限于度卡那肽(dolcanatide)。
HIF脯氨酰羟化酶抑制剂包括但不限于DS-1093和AKB-4924。
HIF脯氨酰羟化酶-2抑制剂/缺氧诱导因子-1刺激剂包括但不限于GB-004。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于吉维司他和NIPEP-CARE。
组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂包括但不限于CKD-506。
HLA II类抗原调节剂包括但不限于HLA II类蛋白质调节剂。
ICAM1基因抑制剂包括但不限于阿利卡福森(alicaforsen)。
IL-12拮抗剂包括但不限于优特克单抗(IL12/IL23)。
IL-13拮抗剂包括但不限于曲罗芦单抗。
IL-18拮抗剂包括但不限于GSK-1070806。
IL-18受体辅助蛋白拮抗剂包括但不限于抗IL-1R7规范抗体。
IL-22激动剂包括但不限于AMT-126和RG-7880。
IL-23拮抗剂包括但不限于特立达卡单抗、瑞莎珠单抗(BI-655066)、米吉珠单抗(LY-3074828)、布雷库单抗(AMG-139)、IBI-112和PTG-200。
IL-23A抑制剂包括但不限于古塞库单抗。
IL-6拮抗剂包括但不限于奥洛组单抗。
IL-7受体拮抗剂包括但不限于OSE-127。
IL-8受体拮抗剂包括但不限于克霉唑。
整合素α-4/β-1拮抗剂包括但不限于那他珠单抗。
整合素α-4/β-7拮抗剂包括但不限于依曲利组单抗(a4b7/aEb7)、维多珠单抗、甲基卡泰司特(carotegrast methyl)、TRK-170(a4b7/a4b1)、PTG-100和PN-10943。
整合素拮抗剂包括但不限于E-6007。
白细胞介素配体抑制剂包括但不限于比美吉珠单抗(IL-17A/IL-17F)。
白细胞介素受体17A拮抗剂包括但不限于柏达鲁单抗。
白细胞介素-1β配体包括但不限于K(D)PT。
白细胞介素1样受体2抑制剂包括但不限于BI-655130。
IL-6受体调节剂包括但不限于Amilo-5MER和奥拉奇西普。
JAK酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于托法替尼(1/3)、培菲替尼(1/3)、TD-3504和TD-1473。
Jak1酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于美国专利号9238628中公开的化合物。
Jak3酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于OST-122和PF-06651600。
Jak3酪氨酸激酶抑制剂/TrkA受体拮抗剂包括但不限于SNA-125。
其它JAK抑制剂的示例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、菲卓替尼、非戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、莫洛替尼(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(SB1518)、培菲替尼(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(以前称为他索西替尼)、XL019、乌帕替尼(ABT-494)、LPG-0555、SHR-0302和布帕昔替尼(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
乳铁蛋白刺激剂包括但不限于重组人乳铁蛋白(VEN-100)。
LanC样蛋白2调节剂包括但不限于BT-11和BT-104。
白细胞弹性蛋白酶抑制剂/白细胞蛋白酶-3抑制剂包括但不限于替普瑞司他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制剂包括但不限于SHP-647(PF-547659)。
黑素浓集激素(MCH-1)拮抗剂包括但不限于CSTI-100。
黑皮质素MC1受体激动剂包括但不限于ASP-3291和PL-8177。
金属蛋白酶-9抑制剂包括但不限于GS-5745。
微生物组调节剂包括但不限于ABI-M201。
利钠肽受体C激动剂包括但不限于普卡那肽。
神经调节蛋白-4配体包括但不限于NRG-4。
NKG2D激活NK受体拮抗剂包括但不限于JNJ-4500。
NLRP3抑制剂包括但不限于达泮舒腈、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167和NBC-6。
法尼酯X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂包括但不限于AGN-242266、西洛非索氨丁三醇(cilofexor tromethamine)(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、MET-642、尼度非索(nidufexor)(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101和托吡非索(tropifexor)。
核因子κB抑制剂包括但不限于塞坦尼克(Thetanix)。
阿片受体拮抗剂包括但不限于纳曲酮和IRT-103。
OX40配体抑制剂包括但不限于KHK-4083。
氧化还原酶抑制剂包括但不限于奥沙拉嗪。
Pellino同源物1抑制剂包括但不限于BBT-401。
P2X7嘌呤受体调节剂包括但不限于SGM-1019。
PDE 4抑制剂包括但不限于阿普斯特。
PPARα/δ激动剂包括但不限于艾拉菲诺(elafibranor)(GFT-1007)。
PPARγ激动剂包括但不限于GED-0507-34-Levo。
蛋白fimH抑制剂包括但不限于sibofimloc(EB-8018)。
P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂包括但不限于SEL-K2、AbGn-168H和奈胡珠单抗。
Ret酪氨酸激酶受体抑制剂包括但不限于GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制剂包括但不限于GSK-2982772和VRN-04。
RIP-2激酶抑制剂包括但不限于GSK-2983559。
鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂包括但不限于依曲莫德。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂包括但不限于莫克维莫德(mocravimod)(KRP-203)和BMS-986166。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂/鞘氨醇-1磷酸受体-5激动剂包括但不限于奥扎尼莫德(ozanimod)。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂包括但不限于阿米西莫德(MT-1303)。
鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂包括但不限于OPL-002、SK1-I。
干细胞抗原-1抑制剂包括但不限于阿姆品(Ampion)(DMI-9523)。
超氧化物歧化酶调节剂包括但不限于中度歧化酶(midismase)。
Syk抑制剂包括但不限于GS-9876。
组织转谷氨酰胺酶抑制剂包括但不限于赞匹利单抗
TLR-3拮抗剂包括但不限于PRV-300。
TLR-4拮抗剂包括但不限于JKB-122。
Toll样受体8(TLR8)抑制剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫德(resiquimod)、VTX-1463和VTX-763。
TNFα配体抑制剂包括但不限于阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007和V-565。
TNFα配体调节剂/IL-1β配体调节剂包括但不限于PUR-0110。
TNF拮抗剂包括但不限于AVX-470、妥仑西普(tulinercept)和依那西普。
肿瘤坏死因子14配体调节剂包括但不限于AEVI-002。
肿瘤坏死因子15配体抑制剂包括但不限于PF-06480605。
Tyk2酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于PF-06826647和BMS-986165。
I型IL-1受体拮抗剂包括但不限于阿那白滞素。
连蛋白抑制剂包括但不限于醋酸拉瑞唑来。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种抗炎剂组合。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)、非特异性和COX-2特异性环加氧酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨喋呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂和免疫抑制剂。
NSAID的示例包括但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、噁丙嗪、二氟苯水杨酸、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的附加示例还包括但不限于COX-2特异性抑制剂(即，以比COX-1的IC50低至少50倍的IC50抑制COX-2的化合物)，诸如塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、依托考昔(etoricoxib)和/或罗非考昔(rofecoxib)。
在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱和水杨酸镁。
在一些实施方案中，抗炎剂是皮质类固醇。皮质类固醇的非限制性示例包括可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。
在一些实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。
在一些实施方案中，抗炎剂是代谢抑制剂。代谢抑制剂的非限制性示例包括二氢叶酸还原酶抑制剂诸如甲氨喋呤，或二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂诸如来氟米特。
在一些实施方案中，抗炎剂是抗C5单克隆抗体(诸如依库珠单抗或培克珠单抗)、TNF拮抗剂(诸如依那西普)或英夫利昔单抗，其是抗TNFα单克隆抗体。
在一些实施方案中，抗炎剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂的非限制性示例包括甲氨喋呤、来氟米特、环孢霉素、他克莫司、硫唑嘌呤、麦考酚钠、巯基嘌呤和吗替麦考酚酯。
狼疮联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种附加治疗剂组合，该一种或多种附加治疗剂靶向腺苷高半胱氨酸酶、ADP核糖基环化酶-1(CD38)、促肾上腺皮质激素配体、AIMP多合成酶复合物蛋白1、膜联蛋白A1调节剂、B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)、BDCA2、β2肾上腺素受体、B淋巴细胞抗原CD19、B淋巴细胞抗原CD20、B淋巴细胞细胞粘附分子(CD22)、B淋巴细胞刺激因子配体(BAFF)、btk酪氨酸激酶、大麻素CB2受体、CD11b激动剂、CD38激活诱导型TNF受体、CD40(CD154)配体、CD74、CD79b调节剂、CDw123、胶原蛋白VII(Col VII)、补体C5因子、C型凝集素结构域蛋白4C、CXCR5趋化因子调节剂、脱氧核糖核酸酶调节剂、DNA结合蛋白Ikaros、DYRK-1α蛋白激酶、dndoplasmin、输出蛋白1、FK506结合蛋白、糖皮质激素受体、HLA抗原、IL-10、IL-23m IL-12受体、IL-2受体、IL-2受体α亚基、IL-21调节剂、IL-6R、免疫球蛋白γFc受体II调节剂、免疫球蛋白γFc受体IIB、可诱导T细胞共刺激分子、干扰素α配体(INF-α)、干扰素ω配体(INFω)、干扰素I型受体、白细胞介素-2配体、Itk酪氨酸激酶、JAK酪氨酸激酶、Jak1酪氨酸激酶、Jak2酪氨酸激酶、Jak3酪氨酸激酶、KCNA电压门控钾通道-3、白细胞Ig样受体A4调节剂、线粒体10kDa热休克蛋白、mTOR、非受体酪氨酸激酶TYK2、核输出、核因子κB诱导激酶、核酸酶刺激剂、OX-40受体、PARP调节剂、蛋白酶体调节剂、蛋白精氨酸脱亚氨酶IV(PAD4)、小脑蛋白调节剂、蛋白MB21D1、类视黄醇Z受体γ反向、rho相关蛋白激酶1、rho相关蛋白激酶2、丝氨酸苏氨酸蛋白激酶TBK1(TBK1)、鞘氨醇激酶1、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、干扰素基因刺激因子蛋白、Syk酪氨酸激酶、T细胞表面糖蛋白CD28、T细胞分化抗原CD6、TLR-7调节剂、TLR-8调节剂、TLR-9调节剂、转录因子调节剂、肿瘤坏死因子配体13(APRIL)、Tyk2酪氨酸激酶、泛素连接酶调节剂和/或锌指结合蛋白Aiolos。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：
·激活诱导型TNF受体激动剂，包括但不限于BMS-986256；
·腺苷高半胱氨酸酶抑制剂，包括但不限于DZ-2002；
·促肾上腺皮质激素配体，包括但不限于促肾上腺皮质激素；
·AIMP多合成酶复合物蛋白1刺激剂/Endoplasmin抑制剂，包括但不限于锚定蛋白；
·抗CDw123抗体，包括但不限于塔妥珠单抗；
·膜联蛋白A1调节剂，包括但不限于annexuzlimab；
·抗IL-12/IL23抗体，包括但不限于AK-101；
·抗BAFF-R抗体，包括但不限于拉那利尤单抗；
·抗BDCA2抗体，包括但不限于BIIB-059；
·抗BLys抗体，包括但不限于贝利尤单抗和UBP-1213；
·抗BTLA调节剂抗体，包括但不限于LY-3361237；
·抗C5抗体，包括但不限于依库珠单抗；
·抗CD154抗体，包括但不限于TNX-1500；
·抗CD19/CD32b抗体，包括但不限于奥贝塞利单抗；
·抗CD20抗体，包括但不限于维妥珠单抗；
·抗CD22抗体，包括但不限于SM-06、SM-03；
·抗CD28抗体，包括但不限于西拉利珠单抗；
·抗CD38抗体，包括但不限于TAK-079和菲泽妥单抗；
·抗CD40抗体，包括但不限于伊斯卡利单抗和聚乙二醇化达匹罗珠单抗；
·抗CD6抗体，包括但不限于伊利组单抗；
·抗CD74抗体，包括但不限于米拉妥珠单抗；
·抗CXCR5抗体，包括但不限于PF-06835375；
·抗IFN-α抗体，包括但不限于QX-006-N；
·抗IFN-α/ω抗体，包括但不限于JNJ-55920839；
·抗IL-10抗体，包括但不限于BT-063；
·抗IL-21抗体，包括但不限于BOS-161721；
·抗IL-6R纳米抗体，包括但不限于沃巴利珠单抗；
·抗ILT7抗体，包括但不限于达司迪利单抗；
·抗干扰素α疫苗，包括但不限于CKD-971；
·抗干扰素受体I型抗体，包括但不限于阿尼鲁单抗；
·抗PAD4抗体，包括但不限于PFI-102；
·抗TLR-7抗体，包括但不限于DS-7011；
·BAFF/APRIL抑制剂，包括但不限于ALPN-303；
·β2肾上腺素受体激动剂，包括但不限于R-硫酸沙丁胺醇；
·靶向BAFF/ICOSL的双特异性抗体，包括但不限于洛比芙普α；
·靶向CD32B/CD79B的双特异性抗体，包括但不限于PRV-3279；
·靶向Col VII/BAFF的双特异性抗体，包括但不限于TE-2324；
·B淋巴细胞刺激因子配体抑制剂，包括但不限于阿塞西普和泰它西普；
·Btk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼和奥布替尼；
·Btk/itk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于DWP-213388；
·Btk/Jak3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于DWP-212525；
·大麻素CB2受体激动剂，包括但不限于julemic酸；
·CD11b激动剂，包括但不限于LA-1；
·脱氧核糖核酸酶γ刺激剂，包括但不限于NTR-441；
·脱氧核糖核酸酶调节剂，包括但不限于奥沙迪D；
·DYRK-1α蛋白激酶抑制剂，包括但不限于VRN-02；
·输出蛋白1抑制剂，包括但不限于SINE化合物；
·糖皮质激素受体激动剂，包括但不限于泼尼松；
·HLA抗原调节剂，包括但不限于聚乙二醇化HLA-x(SLE)；
·IL-2受体α亚基刺激剂，包括但不限于NKTR-35；
·免疫球蛋白γFc受体IIB调节剂，包括但不限于伐洛西普；
·可诱导T细胞共刺激分子抑制剂(ICOS)/T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，包括但不限于ALPN-101；
·干扰素α配体调节剂/TLR-7/TLR-9调节剂，包括但不限于DV-1079；
·白细胞介素-2配体，包括但不限于白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101和CUG-252；
·白细胞介素-2配体/IL-2受体激动剂，包括但不限于白细胞介素-2后续生物制剂；
·JAK 1/2/3和ROCK 1/2抑制剂，包括但不限于CPL-409116；
·JAK酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于迪高替尼；
·Jak1/Jak2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于巴瑞替尼；
·Jak1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼和INCB-54707；
·Jak1/Tyk2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于布帕昔替尼、SDC-1801和SDC-1802；
·JAK3/1和TBK1激酶抑制剂，包括但不限于CS-12192；
·JAK3/JAK1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼柠檬酸盐；
·KCNA电压门控钾通道-3抑制剂，包括但不限于达拉扎肽；
·线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，包括但不限于INV-103；
·mTOR抑制剂，包括但不限于TAM-01；
·非受体酪氨酸激酶TYK2拮抗剂，包括但不限于ICP-330；
·核输出抑制剂，包括但不限于凡迪尼索；
·核因子κB诱导激酶抑制剂，包括但不限于NIK-SMI1；
·核酸酶刺激剂，包括但不限于RSLV-132；
·OX-40受体拮抗剂，包括但不限于ISB-830；
·PARP调节剂，包括但不限于盐酸苯达莫司汀；
·表达PD-L1CAR的NK-92细胞疗法；
·蛋白酶体抑制剂，包括但不限于KZR-616；
·小脑蛋白调节剂，包括但不限于伊贝度胺；
·蛋白MB21D1抑制剂，包括但不限于X-6；
·类视黄醇Z受体γ反向激动剂，包括但不限于INV-17；
·鞘氨醇激酶1抑制剂，包括但不限于BML-258；
·鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂，包括但不限于西奈莫德；
·Syk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼(GS-9876)、GNS-1653和HMPL-523；
·TLR-9拮抗剂，包括但不限于氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356和AVO-101；
·TLR7/8拮抗剂，包括但不限于M-5049、E-6887和BMS-986256；
·TLR-8拮抗剂，包括但不限于ZG-170607；
·TLR7/8/9拮抗剂，包括但不限于IMO-8400和IMO-9200；
·Tyk2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于氘可来昔替尼；
·泛素连接酶调节剂，包括但不限于KPG-818；以及
·其它治疗狼疮的药物，包括但不限于莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710(依屈肽)、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法(hUC-MSC)、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素、AMG-592、基于磷脂酰丝氨酸-脂质体的免疫疗法和CD4+CD127lo/-CD25+多克隆调节性T细胞。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼(GS-9876)、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x(SLE)、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710(依屈肽)、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法(hUC-MSC)、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
银屑病联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与可用于治疗或改善银屑病的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：乙醛脱氢酶抑制剂、腺苷A1受体拮抗剂、腺苷A3受体拮抗剂、腺苷A3受体激动剂、ADP核糖基环化酶-1抑制剂、α2肾上腺素受体调节剂、载脂蛋白A拮抗剂、芳烃受体激动剂、Bcl-xL Bcl-2相关死亡促进因子调节剂、β淀粉样蛋白拮抗剂、β-连环蛋白抑制剂、含溴结构域蛋白抑制剂、Ca2+释放激活Ca2+通道1抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、大麻素CB1受体拮抗剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CXCR2趋化因子拮抗剂、CXCR1/2趋化因子、CCR6趋化因子拮抗剂、CD223调节剂、CD40配体受体拮抗剂、细胞粘附分子抑制剂,细胞表面糖蛋白MUC18抑制剂、CREB结合蛋白抑制剂、CXCR4趋化因子调节剂、细胞因子受体拮抗剂、胞浆型磷脂酶A2抑制剂、DHFR抑制剂、DYRK-1α蛋白激酶抑制剂、EGFR家族酪氨酸激酶受体抑制剂、烯醇化酶1抑制剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、F1F0ATP合酶调节剂、游离脂肪酸受体2激动剂、游离脂肪酸受体3激动剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、糖皮质激素激动剂、GM-CSF配体抑制剂、GNRH受体调节剂、5-HT 1a受体拮抗剂、FGF受体拮抗剂、GroEL蛋白2抑制剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶-1抑制剂、组蛋白脱乙酰酶-2抑制剂、组蛋白脱乙酰酶-3抑制剂、组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂、Hsp90抑制剂、IL-1受体拮抗剂、白细胞介素1样受体2抑制剂、IL-2受体α亚基刺激剂、IL-2调节剂、IL-10拮抗剂、IL-12拮抗剂、IL-17激动剂、IL17RA基因抑制剂、IL-17拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-8拮抗剂、免疫球蛋白样结构域受体2拮抗剂、胰岛素受体底物-1抑制剂、干扰素γ受体拮抗剂、白细胞介素17配体抑制剂、白细胞介素17A配体抑制剂、白细胞介素17A配体调节剂、白细胞介素17F配体抑制剂、白细胞介素23A抑制剂、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素受体17A调节剂、白细胞介素-1α配体抑制剂、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK-4蛋白激酶抑制剂、Itk酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、KCNA电压门控钾通道-3抑制剂、Lck酪氨酸激酶抑制剂、溶血磷脂酸-1受体拮抗剂、MALT蛋白1抑制剂、MAP激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-1抑制剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR复合物2抑制剂、非受体酪氨酸激酶TYK2拮抗剂、核因子红系2相关因子2刺激剂、核因子κB抑制剂、核苷酸逆转录酶抑制剂、抑癌蛋白M受体亚基β抑制剂、阿片受体δ拮抗剂、OX40配体抑制剂、甲状旁腺激素配体抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 4b抑制剂、P2Y6嘌呤受体调节剂；P-糖蛋白抑制剂、磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂、磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、程序性细胞死亡配体1调节剂、程序性细胞死亡蛋白1刺激剂、P-选择素糖蛋白配体-1刺激剂、视黄酸受体激动剂、视黄酸受体γ拮抗剂、视黄酸受体γ反向激动剂、类视黄醇受体激动剂、类视黄醇X受体激动剂、类视黄醇X受体调节剂、类视黄醇Z受体γ激动剂、类视黄醇Z受体γ反向激动剂、类视黄醇Z受体γ拮抗剂、rho相关蛋白激酶2抑制剂、核糖核酸酶P抑制剂、RIP-1激酶抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、Src酪氨酸激酶抑制剂、STAT-3抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、T-box转录因子TBX21调节剂、T细胞分化抗原CD6抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂、TGFβ激动剂、TLR-7拮抗剂、TLR-8拮抗剂、TLR-9拮抗剂、TNFα配体抑制剂、TNFα配体调节剂、TNF拮抗剂、TNF结合剂、TNF基因抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、TrkA受体拮抗剂、微管蛋白结合剂、Tyk2酪氨酸激酶抑制剂、II型TNF受体调节剂、未指定的细胞因子受体拮抗剂、维生素D3受体激动剂、维生素D3受体调节剂、Wnt配体抑制剂和Wnt 5A配体抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：AP-005、18C3(抗IL-1α全人源抗体)、ABX-464、阿维A、阿达木单抗、adipocell、AFB-035、阿根尼森(aganirsen)、AKP-11、阿法西普、阿利维A酸、Amilo-5mer、氨基蝶呤、阿米西莫德、阿普斯特、ASKP-1240、AST-005、ATI-2138、AVX-001、巴瑞替尼、贝拉胶素(belapectin)(GR-MD-02)、柏替木单抗、倍他米松、BI-655066、BI-730357、BI-730460、BI-730460、比美吉珠单抗、BMS-986165、BMX-010、布雷奴单抗、柏达鲁单抗、BTT-1023、C-82、卡泊三醇、骨化三醇、CC-90005、CCL-20LD、CD-10367、聚乙二醇化赛妥珠单抗、CF-101、环孢霉素、CJM-112、CKBA、丙酸氯倍他索+维甲酸、CM-2489、CPL-409116、克立硼罗、CS-12192、CT-327、CTX-101、达拉扎肽、DFD-06、富马酸二甲酯、地蒽酚、DLX-105、DSXS-1411、DSXS-1535、DUR-928、EDP-1815、依那西普、醋酸氟轻松、FPP-003、GK-664-S、GLG-801、GLPG-3121、GLPG-3667、GLPG-3970、GLY-2028、GMDP、GSK-2800528、GSK-2831781、GSK-2981278A、古塞库单抗、卤米松、HAT-1、IMO-3100、IMO-8400、伊奈骨化醇、英夫利昔单抗、INV-103、IR-444、IR-502、伊利组单抗、依奇珠单抗、JN-2528、KBL-697、KD-025、LAS-41004、LEO-124249、LEO-29102、LEO-32731、LEO-35299、琥珀酸锂、LNP-1955、LP-0200、M-1095、马沙骨化醇、MDX-018、甲氨喋呤、MOL-4249、莫米松、MP-1032、MSB-03、肉豆蔻醇烟酸酯、那美芦单抗、奈胡珠单抗、氯硝柳胺、NLP-91、NP-000888、NVN-1000、奥洛他定、奥瑞莫德(orilotimod)、P-3072、P-3073、PAT-1657、Pc4、五氟骨化醇(pefcalcitol)、PF-06700841、Prurisol、PRX-003、PRX-167700、PUR-0110、重组人LFA-3/抗体融合蛋白、RON-2315、RTU-1096、S-414114、苏金单抗、SHP-141、SMET-D1、SNK-01、SP-14019、SSS-07、他卡西醇、他扎罗汀、特立达卡单抗、特班布林(KX-01)、托法替尼、托瑞仑特、曲利组单抗、TU-2100、UCB-5857、UHE-105、乌倍他索、优特克单抗、VBY-891、伏环孢素、VTP-43742、WBI-1001和ZPL-389或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：
·乙醛脱氢酶抑制剂，包括但不限于ADX-629；
·腺苷A3受体激动剂，包括但不限于匹立德松(piclidenoson)(CF-101)；
·腺苷A3受体拮抗剂，包括但不限于PBF-1650；
·ADP核糖基环化酶-1抑制剂，包括但不限于IMO-3100；
·5-HT 1a受体拮抗剂，包括但不限于AX-1602；
·载脂蛋白A拮抗剂，包括但不限于奥替苏单抗；
·细胞因子受体拮抗剂，包括但不限于本维莫德(tapinarof)；
·芳烃受体调节剂，包括但不限于NTI-528和RLV-102；
·Bcl-xL Bcl-2相关死亡促进因子调节剂，包括但不限于Pc4；
·β-连环蛋白抑制剂，包括但不限于C-82；
·含溴结构域蛋白抑制剂，包括但不限于BOS-475；
·Ca2+释放激活Ca2+通道1抑制剂，包括但不限于CM-2489和PRCL-02；
·钙调磷酸酶抑制剂，包括但不限于伏环孢素、吡美莫司、他克莫司、环孢霉素、HS-378、奥环孢素、OLO-400、ADV-P3和CTX-006；
·钙通道抑制剂，包括但不限于RP-3128；
·组织蛋白酶S抑制剂，包括但不限于VBY-129、VBY-891、RWJ-445380和CRA-028129；
·CCR3趋化因子拮抗剂，包括但不限于柏替木单抗；
·CXCR2趋化因子拮抗剂，包括但不限于CCX-624；
·CD223调节剂，包括但不限于GSK-2831781；
·CD40配体受体拮抗剂，包括但不限于ASKP-1240、卢卡木单抗和托拉珠单抗；
·细胞粘附分子抑制剂，包括但不限于BIRT-2584、PC-114、阿利卡福森、IC-747、ICM-3和ISIS-2302；
·细胞表面糖蛋白MUC18抑制剂，包括但不限于PRX-003和伊普利单抗；
·CREB结合蛋白抑制剂，包括但不限于C-82；
·CXCR1/2趋化因子，包括但不限于LY-3041658；
·CXCR4趋化因子调节剂，包括但不限于CD184-FK506ADC；
·胞浆型磷脂酶A2抑制剂，包括但不限于AVX-001；
·DHFR抑制剂，包括但不限于甲氨喋呤、CH-4051、CePep、CH-1504、MQX-5902和MPI-2505；
·DYRK-1α蛋白激酶抑制剂，包括但不限于VRN-02；
·EGFR家族酪氨酸激酶受体抑制剂，包括但不限于厄洛替尼、盐酸埃克替尼和SGT-210；
·烯醇化酶1抑制剂，包括但不限于HuL-001；
·嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂，包括但不限于柏替木单抗；
·F1F0ATP合酶调节剂，包括但不限于LYC-30937；
·FGF受体拮抗剂，包括但不限于羟苯磺酸钾；
·游离脂肪酸受体2、3激动剂，包括但不限于SFA-002；
·半乳糖凝集素-3抑制剂，包括但不限于贝拉胶素(GR-MD-02)；·糖皮质激素激动剂，包括但不限于倍他米松、氯倍他索、金诺芬、NM-135、DSXS-1538b和SEGRA；
·GM-CSF配体抑制剂，包括但不限于那美芦单抗；
·GNRH受体调节剂，包括但不限于NL-001；
·GroEL蛋白2抑制剂，包括但不限于prozumab；
·组胺H1受体拮抗剂，包括但不限于奥洛他定和氯雷他定+去甲替林；
·组胺H4受体拮抗剂，包括但不限于托瑞仑特和ZPL-389；
·组蛋白脱乙酰酶-2抑制剂，包括但不限于KAR-1880；
·组蛋白脱乙酰酶1、6、2、3抑制剂，包括但不限于瑞美替司他(remetinostat)(SHP-141)；
·Hsp 90抑制剂，包括但不限于CTXT-102；
·IL-2受体α亚基刺激剂，包括但不限于NKTR-358；
·IL-2调节剂；包括但不限于CC-92252；
·IL-10拮抗剂，包括但不限于吡美莫司；
·IL-12拮抗剂，包括但不限于BOW-090、布雷奴单抗、FM-202和阿匹莫德；
·IL-17拮抗剂，包括但不限于依奇珠单抗、苏金单抗、AFB-035、KD-025、DLX-3003、EBI-028、M-1095、IMO-3100、GR-1501、608、夫那奇珠单抗、索洛奇单抗、AK-111、HB-0017和SIM-335；
·IL-17激动剂，包括但不限于ZL-1102；
·IL17RA基因抑制剂，包括但不限于XCUR-17；
·IL-23拮抗剂，包括但不限于特立达卡单抗、BI-655066、AMG-139、布雷奴单抗、米吉珠单抗(LY-3074828)、FM-202、阿匹莫德、LY-2525623、瑞莎珠单抗和IBI-112；
·IL-23拮抗剂，包括但不限于优特克单抗和AK-101；
·IL-8拮抗剂，包括但不限于BMS-986253(MDX-018)、AS-101、ABX-IL8、LI-312、SB-332235和LF-216；
·免疫球蛋白样结构域受体2拮抗剂，包括但不限于CGEN-15001；
·胰岛素受体底物-1抑制剂，包括但不限于阿根尼森；
·干扰素γ受体拮抗剂，包括但不限于吡美莫司、AMG-811、OA-1、AGT-1、莫米松+去甲替林和芳妥珠单抗；
·白细胞介素17配体抑制剂，包括但不限于CJM-112、尼塔奇单抗和AFB-035；
·白细胞介素17A配体抑制剂，包括但不限于COVA-322、JS-005和ABY-035/AFO2；
·白细胞介素17A配体调节剂，包括但不限于QX-002-N；
·白细胞介素17A/17F配体抑制剂，包括但不限于比美吉珠单抗；
·白细胞介素23A抑制剂，包括但不限于古塞库单抗和QX-004-N；
·白细胞介素受体17A拮抗剂，包括但不限于柏达鲁单抗和LZM-012；
·白细胞介素1样受体2抑制剂，包括但不限于司柏索利单抗(spesolimab)和伊西多利单抗(imsidolimab)；
·白细胞介素-1α配体抑制剂，包括但不限于贝迈奇单抗(bermekimab)(CA-18C3)；
·白细胞介素-1β配体调节剂，包括但不限于PUR-0110和AR-100；·IRAK-4蛋白激酶抑制剂，包括但不限于BAY-1834845；
·Itk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于JTE-051；
·JAK酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于CS-17380；
·Jak1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊他替尼、阿布昔替尼(PF-04965842)、索西替尼、SHR-0302和非戈替尼；
·JAK1,2,3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于杰克替尼；
·JAk1,2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于巴瑞替尼和鲁索替尼；
·TYk2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于布帕昔替尼；
·Jak1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于PF-06263276；
·JAk 1、3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于CS-944X、托法替尼和培菲替尼；
·KCNA电压门控钾通道-3抑制剂，包括但不限于KPI-150、达拉扎肽、BNC-164和SPS-4251；
·Lck酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于BMS-350751和NTRC-0625-0；
·溶血磷脂酸-1受体拮抗剂，包括但不限于BMS-986202；
·MAP激酶抑制剂，包括但不限于AIK-33和KIN-3032；
·膜铜胺氧化酶抑制剂，包括但不限于维帕莫单抗、BTT-1023、RTU-1096和PRX-167700；
·金属蛋白酶-1抑制剂，包括但不限于KIN-3032和HMR-1571；
·线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，包括但不限于INV-103；
·非受体酪氨酸激酶TYK2拮抗剂，包括但不限于SAR-20347、ICP-332和SDC-1801；
·核因子红系2相关因子2刺激剂，包括但不限于富马酸二甲酯和XP-23829；
·核因子κB抑制剂，包括但不限于S-414114、VGX-1027、AKBA、SP-100030和YP-008；
·核苷酸逆转录酶抑制剂，包括但不限于Prurisol；
·抑癌蛋白M受体亚基β抑制剂，包括但不限于维沙瑞利单抗(vixarelimab)；
·阿片受体δ拮抗剂，包括但不限于HS-378；
·OX40配体抑制剂，包括但不限于KY-1005；
·P38MAP激酶抑制剂，包括但不限于AMG-101、AIK-3、VGX-1027、AIK-a1、BMS-582949、达马莫德、塞马莫德、TA-5493、HEP-689和RWJ-68354；
·甲状旁腺激素配体抑制剂，包括但不限于伊奈骨化醇；
·PDE 4抑制剂，包括但不限于阿普斯特、罗氟司特、奥瑞司特、MK-0873、Ro-20-1724、HMR-1571、RPR-122818、HPP-737、克立硼罗和DC-591042；
·PDE 4b抑制剂，包括但不限于GRT-6015；
·TNFα配体抑制剂，包括但不限于Hemay-005；
·P-糖蛋白抑制剂，包括但不限于博宁霉素；
·β淀粉样蛋白拮抗剂，包括但不限于GC-021109；
·磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂，包括但不限于塞来利西布(seletalisib)(UCB-5857)；
·mTOR复合物2抑制剂，包括但不限于比米拉利西布(bimiralisib)；
·磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂，包括但不限于TAT-N25肽；
·磷脂酶A2抑制剂，包括但不限于ZPL-521、项目P-0229、BMS-181162和BMS-188184；
·程序性细胞死亡配体1调节剂，包括但不限于GX-P2；
·程序性细胞死亡蛋白1刺激剂，包括但不限于LY-3462817和CC-90006；
·P-选择素糖蛋白配体-1刺激剂，包括但不限于奈胡珠单抗；
·P-选择素糖蛋白配体-1，包括但不限于AbGn-168H；
·视黄酸受体激动剂，包括但不限于阿维A、他扎罗汀、维甲酸、他扎罗汀芳维A酸氨丁三醇、CD-1599、AM-580、BMS-181163和CPR-2005；
·视黄酸受体γ拮抗剂，包括但不限于VTP-43742和BBI-6000；
·视黄酸受体γ反向激动剂，包括但不限于GSK-2981278A和JNJ-3534；
·类视黄醇受体激动剂，包括但不限于RASP；
·类视黄醇X受体激动剂，包括但不限于LGD-1550；
·类视黄醇X受体调节剂，包括但不限于贝沙罗汀、阿利维A酸、ALRT-1069、LGD-1069和Net-4IB；
·类视黄醇Z受体γ激动剂，包括但不限于NCE-407；
·类视黄醇Z受体γ反向激动剂，包括但不限于ARN-6039、IMU-935、BOS-172767、SAR-441169和INV-17；
·类视黄醇Z受体γ拮抗剂，包括但不限于AUR-101、JTE-451、ESR-114、ABBV-157和AZD-0284；
·rho相关蛋白激酶2抑制剂，包括但不限于KD-025；
·RIP-1激酶抑制剂，包括但不限于GSK-2982772、DNL-758和VRN-04；
·核糖核酸酶P抑制剂，包括但不限于RASP；
·鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂，包括但不限于阿米西莫德、AKP-11、FP-253和CS-0777；
·鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂，包括但不限于AK-119、SCD-044和SYL-927；
·鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂，包括但不限于CBP-307；
·Src酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于特班布林(KX-01)；
·STAT-3抑制剂，包括但不限于TAK-114、GLG-801和MOL-4249；
·Syk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于HMPL-523；
·T-box转录因子TBX21调节剂，包括但不限于SB-020；
·T细胞分化抗原CD6抑制剂，包括但不限于伊利组单抗；
·T细胞表面糖蛋白CD8抑制剂，包括但不限于曲利组单抗；
·T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂，包括但不限于西拉利珠单抗；
·TGFβ激动剂，包括但不限于曲利组单抗；
·TLR-7拮抗剂，包括但不限于IMO-3100；
·TLR-9拮抗剂，包括但不限于IMO-3100和GNKS-356；
·TLR 7,8,9拮抗剂，包括但不限于IMO-8400；
·TNFα配体抑制剂，包括但不限于阿达木单抗、CHS-1420、BAX-2923、MSB-11022、ABP-501、MYL-1401A、英夫利昔单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、AST-005、依那西普、欧那西普(opinercept)、ISIS-104838、DLX-105、SSS-07、DLX-2751、DLX-105、Debio-0512、TAQ-588、阿达木单抗、普拉鲁单抗、PMI-001、CYT-020-TNFQb、AN-0128、CYT-007-TNFQb、SYI-2074、YP-008、SCT-640A、SBT-104和T-1649；
·TNFα配体调节剂，包括但不限于PUR-0110、CDP-571和ACU-D2；
·TNF拮抗剂，包括但不限于聚乙二醇化赛妥珠单抗、SCB-808、BAX-2200、CT-P05、SCB-131、GSK-2800528、奥那西普和ALS-00T2-0501；
·TNF结合剂，包括但不限于阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗SCB-131、奥那西普、CT-P17、SBC-808、ABP-501、MYL-1401A、MSB-11022、BAX-2923、CHS-1420和BCD-057；
·TNF基因抑制剂，包括但不限于AST-005；
·拓扑异构酶II抑制剂，包括但不限于GPX-150；
·TrkA受体拮抗剂，包括但不限于VM-902A、CT-327、K-252a和来他替尼；
·微管蛋白结合剂，包括但不限于KX-01和紫杉醇；
·Tyk2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于氘可来昔替尼、PF-06826647、ABBV-712和CS-43001；
·II型TNF受体调节剂，包括但不限于TNR-001、BAX-2200和SCB-131；
·未指定的细胞因子受体拮抗剂，包括但不限于四硫钼酸盐、JD-4000、X-083-NAB、SPHD-400、吡美莫司和HMPL-010；
·维生素D3受体激动剂，包括但不限于伊奈骨化醇、马沙骨化醇、卡泊三醇、氟骨三醇、马沙骨化醇、骨化三醇NS-78、他卡西醇、卡泊三醇、calcithiazol、依卡西啶(ecalcidene)、来沙骨化醇、阿托骨化醇和Ro-65-2299；
·维生素D,D3受体调节剂，包括但不限于VS-320和VS-105；
·Wnt配体抑制剂，包括但不限于SM-04755；以及
·Wnt 5A配体抑制剂，包括但不限于Box-5。
类风湿性关节炎联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与可用于治疗或改善类风湿性关节炎的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：14-3-3蛋白η抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、abl酪氨酸激酶抑制剂、ACTH受体激动剂、腺苷A3受体激动剂、腺苷脱氨酶抑制剂、ADP核糖基环化酶-1抑制剂、ADP核糖基环化酶-1调节剂、ADP核糖基化因子6抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、聚蛋白多糖酶-2抑制剂、白蛋白调节剂、抗TNF类固醇缀合物、腺苷A1受体拮抗剂、膜联蛋白A1调节剂、AP1转录因子抑制剂、载脂蛋白B调节剂、芳烃受体激动剂加自身抗原、基础免疫球蛋白抑制剂、bcr蛋白抑制剂、B淋巴细胞抗原CD19抑制剂、B淋巴细胞抗原CD20抑制剂、B淋巴细胞抗原CD20调节剂、B淋巴细胞细胞粘附分子抑制剂、B淋巴细胞刺激因子配体抑制剂、缓激肽受体调节剂、BRAF基因抑制剂、支链氨基酸转氨酶1抑制剂、含溴结构域蛋白抑制剂、Btk酪氨酸激酶抑制剂、钙粘素-11拮抗剂、钙调磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、钙网蛋白抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR1趋化因子拮抗剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CCR3基因调节剂、CCR5趋化因子拮抗剂、CD126拮抗剂、CD29调节剂、CD3调节剂、CD39激动剂、CD4激动剂、CD4拮抗剂、CD40配体抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD40配体受体调节剂、CD52拮抗剂、CD73激动剂、CD79b调节剂、CD80拮抗剂、CD86拮抗剂、CD95拮抗剂,细胞粘附分子抑制剂、伴侣蛋白调节剂、胆碱激酶抑制剂、聚集素刺激剂、补体C5因子抑制剂、补体因子刺激剂、C反应蛋白抑制剂、CSF-1拮抗剂、CXC10趋化因子配体抑制剂、CXCR4趋化因子拮抗剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂1抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-2抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-5抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-6抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-7抑制剂、周期蛋白依赖性激酶-9抑制剂、环氧合酶2抑制剂、环氧合酶2调节剂、环氧合酶抑制剂、胞浆型磷脂酶A2抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4调节剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂、脱氧核糖核酸酶γ刺激剂、DHFR抑制剂、二胺乙酰转移酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、DYRK-1α蛋白激酶抑制剂、延伸因子2抑制剂、烯醇化酶1抑制剂、嗜酸细胞趋化因子2配体抑制剂、EP4前列腺素受体拮抗剂、促红细胞生成素受体激动剂、因子XIIa拮抗剂、Fas配体、FGF-2配体抑制剂、FK506结合蛋白-12调节剂、叶酸拮抗剂、叶酸受体激动剂、叶酸受体β拮抗剂、叶酸受体调节剂、曲动蛋白配体抑制剂、fyn酪氨酸激酶抑制剂、G蛋白偶联受体15拮抗剂、GABA A受体调节剂、糖皮质激素激动剂、糖皮质激素拮抗剂、糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白刺激剂、GM-CSF配体抑制剂、GM-CSF受体拮抗剂、GM-CSF受体调节剂、生长调节蛋白α配体抑制剂、H+K+ATP酶抑制剂、组胺H4受体拮抗剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂、HIV-1gp120蛋白抑制剂、HLA II类抗原DQ-2α调节剂、HLAII类抗原抑制剂、HLA II类抗原调节剂、Hsp 70家族抑制剂、缺氧诱导因子-1抑制剂、IFNB基因刺激剂、I-κB激酶β抑制剂、I-κB激酶抑制剂、IL-1拮抗剂、IL-10激动剂、IL-11激动剂、IL-12拮抗剂、IL-15拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-17受体调节剂、IL-18受体辅助蛋白拮抗剂、IL-8配体抑制剂、IL-2激动剂、IL-2拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-3拮抗剂、IL-4激动剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、IL-6中和人抗体、抗IL6抗体、免疫球蛋白拮抗剂、免疫球蛋白G1激动剂、免疫球蛋白G1拮抗剂、免疫球蛋白G1调节剂、免疫球蛋白G2拮抗剂、免疫球蛋白G2调节剂、免疫球蛋白γFc受体II调节剂、免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂、免疫球蛋白κ调节剂、免疫球蛋白M拮抗剂、诱导型一氧化氮合酶抑制剂(iNOS抑制剂)、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、胰岛素致敏剂、整合素α-1/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-9拮抗剂、整合素拮抗剂、干扰素β配体、干扰素γ配体、白细胞介素17A配体抑制剂、白细胞介素17F配体抑制剂、白细胞介素23A抑制剂、白细胞介素配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体抑制剂、白细胞介素-10配体、白细胞介素-2配体、白细胞介素-4配体、白细胞介素-6配体抑制剂、Itk酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak2酪氨酸激酶抑制剂、JAK3基因抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、KCNA电压门控钾通道-3调节剂、Kelch样ECH相关蛋白1调节剂、kit酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、白三烯BLT受体拮抗剂、LITAF基因抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、Lyn酪氨酸激酶抑制剂、巨噬细胞-药物缀合物(MDC)、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、MAdCAM抑制剂、MAP激酶调节剂、MAP3K2基因抑制剂、MAPKAPK5抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、MCL1基因抑制剂、MEK蛋白激酶抑制剂、MEK-1蛋白激酶抑制剂、MEK-2蛋白激酶抑制剂、膜铜胺氧化酶抑制剂、金属蛋白酶-2抑制剂、金属蛋白酶-9抑制剂、甲基泼尼松龙、中期因子配体抑制剂、线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂、mTOR复合物1抑制剂、mTOR抑制剂、NADADP核糖基转移酶刺激剂、NAMPT基因抑制剂、NFκB抑制剂刺激剂、NFAT基因抑制剂、NFE2L2基因刺激剂、烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂、NK细胞受体调节剂、NKG2A B激活NK受体拮抗剂、NKG2D激活NK受体拮抗剂、核因子红系2相关因子2刺激剂、核因子κB抑制剂、核因子κB调节剂、核因子κB p105抑制剂、阿片生长因子受体激动剂、阿片受体δ拮抗剂、破骨细胞分化因子拮抗剂、破骨细胞分化因子配体抑制剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、p38MAP激酶α抑制剂、p38MAP激酶抑制剂、PDE 4抑制剂、PDE 5抑制剂、PDGF受体激动剂、PDGF受体拮抗剂、PDGF-B配体抑制剂、PERK基因抑制剂、磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂、磷酸肌醇-3激酶γ抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、血小板活化因子受体拮抗剂、PPARγ激动剂、程序性细胞死亡蛋白1调节剂、前列腺素D合成酶刺激剂、蛋白精氨酸脱亚氨酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶活化受体-2拮抗剂、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂、rho相关蛋白激酶2抑制剂、分离酶(seprase)抑制剂、信号转导蛋白CD24调节剂、信号转导抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、STAT3基因抑制剂、血清淀粉样蛋白A调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、多配体蛋白聚糖-1抑制剂、T细胞受体拮抗剂、T细胞受体调节剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂、TAK1结合蛋白调节剂、踝蛋白调节剂、T细胞分化抗原CD6抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8抑制剂、腱生蛋白调节剂、TGFβ激动剂、胸腺素激动剂、TLR-2拮抗剂、TLR-4拮抗剂、TLR-9拮抗剂、TNFα配体抑制剂、TNFα配体调节剂、TNF拮抗剂、TNF基因抑制剂、TNF受体调节剂、TNFSF11基因抑制剂、转录因子p65抑制剂、转录因子RelB抑制剂、转铁蛋白调节剂、转甲状腺素蛋白调节剂、肿瘤坏死因子13C受体拮抗剂、肿瘤坏死因子15配体抑制剂、肿瘤坏死因子配体13抑制剂、肿瘤坏死因子配体抑制剂、I型IL-1受体拮抗剂、I型TNF受体拮抗剂、II型TNF受体调节剂、未指定的GPCR激动剂、VEGF受体拮抗剂、VEGF-2受体拮抗剂、VEGF-2受体调节剂、VEGF-B配体抑制剂、X连锁凋亡抑制蛋白抑制剂和zap70酪氨酸激酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：99mTc标记的膜联蛋白V-128、阿巴西普、阿巴西普生物类似药、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、阿卡替尼、醋氯芬酸、阿克他利、AdMSCs、MS-392、阿达木单抗、阿达木单抗生物类似药、阿达木单抗后续生物制剂、AK-106、ALX-0061、Amilo-5MER、氨基蝶呤、AMT-101、阿那白滞素、阿那白滞素生物类似药、阿那白滞素后续生物制剂、annexuzlimab、ARG-301、ARQ-250、ASLAN-003、ASP-5094、AT-132、AZD-9567、巴瑞替尼、BI-655064、比美吉珠单抗、BiP(类风湿性关节炎)、BLHP-006、布利莫德、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、卡那单抗、可特立(Cartistem)、CCX-354、CD24-IgFc、塞来考昔、赛度替尼、聚乙二醇化赛妥珠单抗、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、西比奈肽、环孢霉素、克拉扎珠单抗、CNTO-6785、促肾上腺皮质激素、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、DEN-181、地夫可特、Rheumavax、地诺单抗、双醋瑞因、双氯芬酸、DWJ-1421、E-6011、二十碳五烯酸甘油单酯、依那西普、依那西普生物类似药、依那西普后续生物制剂、依托度酸、依托考昔、非戈替尼、福斯达可拉特(fosdagrocorat)、GLPG-3970、吉利单抗(gerilimzumab)、人参皂苷C-K、吉维司他、GLPG-4399、山羊多克隆抗体、戈利木单抗、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HHT-109、HM-71224、HMPL-523、HST-003、透明质酸钠、(S)-羟氯喹、IB-RA(可注射，类风湿性关节炎)、IB-RA(口服，类风湿性关节炎)、IcanoMAB、ICP-022、艾拉莫德、IMD-2560、水杨酸咪唑、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗生物改良药、英夫利昔单抗生物类似药、CT-P13、INSIX RA、干扰素γ后续生物制剂、白细胞介素-2(可注射)、白细胞介素-2后续生物制剂、INV-103、IR-501、伊利组单抗、JNJ-40346527、卡舒宁、KB-312、KD-025、酮洛芬+奥美拉唑、KINE-101、LB-600、来氟米特、仑兹鲁单抗、LLDT-8、LNK-01001、LNP-1955、鲁米考昔、LY-3090106、马赛替尼、玛弗利木单抗、MBS-2320、MEDI-5117、美洛昔康、甲氨喋呤、MGD-010、米索前列醇+双氯芬酸、MM-A01-01、莫那利珠单抗、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、萘丁美酮、那美芦单抗、萘普生+埃索美拉唑、萘普生+埃索美拉唑锶、NIP-046、奥卡妥珠单抗、奥法木单抗、OHR-118、奥洛组单抗、OM-89、每日一次萘普生(口服控释，疼痛)、ONO-4059、Oralgam、奥利组单抗、PAR-2抑制剂、培菲替尼、培比洛芬、PF-06687234、哌啶酮盐酸盐、吡罗昔康、泼尼松龙、泼尼松、Procell、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、雷贝莫德(rabeximod)、RCT-18、重组人CD22单克隆抗体(静脉输注)、LonnRyonn Pharma/SinoMab Bioscience(深圳)、RA-姜黄素脂质体、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)、重组人白细胞介素-2重组TNF受体2-Fc融合蛋白突变体、RG-6125、RhuDex、利福布汀+克拉霉素+氯法齐明、利妥昔单抗、利妥昔单抗生物类似药、Toritz、利妥昔单抗后续生物制剂、RPI-78、SAN-300、沙利鲁单抗、SBI-087、塞利西利、SHR-0302、西鲁库单抗、司培替尼、SR-047、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、他克莫司、TAK-020、TAK-079、他仑氟比(透皮喷注凝胶、皮肤病/类风湿性关节炎)、锝Tc99m替马诺塞、锝[99Tc]亚甲基二磷酸盐、替诺昔康、Debio-0512、托珠单抗、托法替尼、托法替尼柠檬酸盐、TQG-2813、猪鞭毛虫卵、脐带来源间充质干细胞(静脉，RA/肝病)、优特克单抗、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YH-1713、YHB-1411-2、YRA-1909和ZM-008或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种、两种、三种或四种附加治疗剂组合：
·14-3-3蛋白η抑制剂，包括但不限于抗AGX-020单抗(类风湿性关节炎)和Augurex；
·5-脂氧合酶抑制剂，包括但不限于达布飞龙、特丁非隆、ZD-2138、艾他洛西(etalocib)、PGV-20229、L-708780、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A和SKF-104351；
·5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂，包括但不限于替诺昔康、利克飞龙、替尼达普、替泊沙林、氟罗布芬、SKF-86002、WY-28342和CI-986；
·5-脂氧合酶/PPARγ激动剂，包括但不限于艾他洛西；
·Abl酪氨酸激酶抑制剂/Bcr蛋白抑制剂/Kit酪氨酸激酶抑制剂/PDGF受体拮抗剂/信号转导抑制剂，包括但不限于伊马替尼；
·ACTH受体激动剂/促肾上腺皮质激素配体/阿片生长因子受体激动剂，包括但不限于FAR-404和甲硫氨酸脑啡肽乙酸盐+曲卡克肽乙酸盐；
·腺苷A1受体拮抗剂，包括但不限于CP-25；
·腺苷A3受体激动剂，包括但不限于CF-101(匹立德松)；
·腺苷脱氨酶抑制剂、克拉屈滨、喷司他丁和FR-221647；
·ADP核糖基环化酶-1抑制剂，包括但不限于达雷木单抗；
·ADP核糖基环化酶-1调节剂/多配体蛋白聚糖-1抑制剂，包括但不限于英达妥昔单抗；
·ADP核糖基化因子6抑制剂，包括但不限于NAV-2729；
·促肾上腺皮质激素配体，包括但不限于促肾上腺皮质激素和Mallinckrodt；
·聚蛋白多糖酶-2/TNF基因抑制剂，包括但不限于GIBH-R-001-2；·白蛋白调节剂，包括但不限于ONS-1210；
·白蛋白调节剂/IL-6拮抗剂，包括但不限于ALX-0061(沃巴利珠单抗)；
·白蛋白调节剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于HOT-3010；
·AP1转录因子/核因子κB抑制剂，包括但不限于他仑氟比和SP-100030；
·抗TNF类固醇抗体-药物缀合物(抗TNF-GRM)，包括但不限于ABBV-3373和ABBV-154；
·基础免疫球蛋白抑制剂/支链氨基酸转氨酶1/金属蛋白酶-9抑制剂/金属蛋白酶-2抑制剂，包括但不限于ERG-240；
·BET抑制剂，包括但不限于GSK-3358699；
·双特异性抗CD86/IL-10，包括但不限于APVO-210；
·靶向BAFF和IL-17A的双特异性人源化单克隆抗体，包括但不限于替布利珠单抗；
·双特异性抗体-肽缀合物(BAFF/ICOSL)，包括但不限于AMG-570；
·B淋巴细胞抗原CD19抑制剂，包括但不限于MDX-1342；
·B淋巴细胞抗原CD19抑制剂/免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂，包括但不限于XmAb-5871；
·B淋巴细胞抗原CD20抑制剂，包括但不限于奥瑞组单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、ABP-798、Maball、Mabtas、Reditux、Zytux、维妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101和JHL-1101；
·B淋巴细胞抗原CD20调节剂，包括但不限于SBI-087、TRU-015、DXL-625和MabionCD20；
·B淋巴细胞细胞粘附分子抑制剂，包括但不限于SM-06；
·B淋巴细胞刺激因子配体抑制剂，包括但不限于贝利尤单抗、RCT-18、布利莫德、他贝芦单抗和布巴西普；
·B淋巴细胞刺激因子配体/肿瘤坏死因子配体13抑制剂，包括但不限于阿塞西普；
·缓激肽受体调节剂/组蛋白脱乙酰酶抑制剂/P2X7嘌呤受体激动剂，包括但不限于吉维司他；
·BRAF基因/MEK蛋白激酶/PERK基因抑制剂，包括但不限于贝美替尼；
·含溴结构域蛋白抑制剂，包括但不限于RVX-297、ZEN-003694
·Btk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于AC-0058、阿卡替尼、HM-71224、司培替尼、BMS-986142、TAK-020、替拉鲁替尼(ONO-4059)、TAS-5315、ABBV-105、GDC-0834、EBI-1459、BMS-986195、依伏替尼、非尼布替尼、SIMM-016和YZJ-3058；
·Btk酪氨酸激酶抑制剂/Syk酪氨酸激酶抑制剂/VEGF-2受体拮抗剂，包括但不限于CG-026806；
·Btk酪氨酸激酶抑制剂/IL-6拮抗剂，包括但不限于RN-486；
·Btk酪氨酸激酶/Jak1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于乌帕替尼+ABBV-105；
·Btk酪氨酸激酶/Jak3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于AC-0025；
·钙粘素-11拮抗剂，包括但不限于RG-6125；
·钙调磷酸酶抑制剂，包括但不限于环孢霉素；
·钙调磷酸酶抑制剂/阿片受体δ拮抗剂，包括但不限于HS-378；
·钙通道抑制剂，包括但不限于RP-3128；
·钙网蛋白抑制剂，包括但不限于ALB-001和ZYBK-2；
·碳酸酐酶/环氧合酶2抑制剂，包括但不限于帕马考昔；
·组织蛋白酶K抑制剂，包括但不限于CRA-013783和VEL-0230；
·组织蛋白酶K/组织蛋白酶S抑制剂，包括但不限于AM-3876和NPI-2019；
·组织蛋白酶S抑制剂，包括但不限于MIV-247和RWJ-445380；
·CCR1趋化因子拮抗剂，包括但不限于BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715和PS-375179；
·CCR2趋化因子拮抗剂，包括但不限于MK-0812和AZD-6942；
·CCR3基因调节剂/嗜酸细胞趋化因子2配体抑制剂，包括但不限于CM-102；
·CCR5趋化因子拮抗剂，包括但不限于OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672和AZD-8566；
·CD29调节剂/白细胞介素-10配体，包括但不限于PF-06687234；
·CD3调节剂，包括但不限于奥昔组单抗；
·CD39/CD73激动剂，包括但不限于AAV5-CD39/CD73(类风湿性关节炎)和Arthrogen；
·CCR5趋化因子拮抗剂/CD4激动剂/HIV-1gp120蛋白抑制剂，包括但不限于马拉维诺；
·CD4拮抗剂，包括但不限于扎木单抗、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、克立昔单抗和DerG-PG275Cit；
·CD40配体抑制剂，包括但不限于聚乙二醇化达匹罗珠单抗和TNX-1500；
·CD40配体受体拮抗剂，包括但不限于BI-655064、抗CD40-XTEN、替奈昔单抗、VIB-4920和伊斯卡利单抗；
·CD40配体受体调节剂/免疫球蛋白G1调节剂，包括但不限于CFZ-533；
·CD52拮抗剂/聚集素刺激剂，包括但不限于阿仑单抗；
·双特异性CD32B/CD79B抗体，包括但不限于PRV-3279(MGD-010)；
·CD80拮抗剂，包括但不限于阿巴西普生物改良药；
·CD80拮抗剂/T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，包括但不限于RhuDex；
·CD80拮抗剂/CD86拮抗剂，包括但不限于XENP-9523和ASP-2408；
·CD86拮抗剂，包括但不限于阿巴西普生物优胜药(biosuperior)；
·CD86拮抗剂/细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4调节剂，包括但不限于ES-210；
·CD95拮抗剂，包括但不限于DE-098和CS-9507；
·细胞粘附分子抑制剂，包括但不限于阿利卡福森、NPC-17923、TK-280和PD-144795；
·趋化因子受体拮抗剂，包括但不限于PF-06835375；
·补体C5因子抑制剂，包括但不限于依库珠单抗，
·补体C5因子抑制剂/IL-1拮抗剂，包括但不限于反义寡核苷酸(类风湿性关节炎)，以及莱顿大学医学中心(Leiden University Medical Center)补体因子刺激剂，包括但不限于CM-101；
·C反应蛋白抑制剂，包括但不限于ISIS-353512；
·C反应蛋白抑制剂/环氧合酶2抑制剂/核因子κB抑制剂/免疫球蛋白M拮抗剂/IL-2受体拮抗剂/PGE2拮抗剂：IB-RACSF-1拮抗剂，包括但不限于马赛替尼、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324和JNJ-28312141；
·CSF-1拮抗剂/Fyn酪氨酸激酶抑制剂/Kit酪氨酸激酶抑制剂/Lyn酪氨酸激酶抑制剂/NK细胞受体调节剂/PDGF受体拮抗剂，包括但不限于马赛替尼；
·CXC10趋化因子配体抑制剂，包括但不限于946414-98-8和BMS-936557；
·CXCR4趋化因子拮抗剂，包括但不限于普乐沙福；
·CDK-2/7/9抑制剂/MCL1基因抑制剂，包括但不限于塞利西利；
·CDK-1/2/5/7/9抑制剂，包括但不限于BP-14；
·伴侣蛋白调节剂，包括但不限于IRL-201805；
·环氧合酶2抑制剂，包括但不限于塞来考昔、依托考昔、美洛昔康和鲁米考昔；
·环氧合酶2/氧化还原酶抑制剂，包括但不限于依托度酸；
·环氧合酶2调节剂，包括但不限于DRGT-46；
·环氧合酶抑制剂，包括但不限于醋氯芬酸、双氯芬酸、萘普西诺、萘普生etemesil、萘丁美酮、萘普生、培比洛芬、LY-210073、NS-398、溴芬酸、L-746483、LY-255283、布洛芬、氟比洛芬、SC-57666和柏莫洛芬；
·环氧合酶抑制剂/H+K+ATP酶抑制剂，包括但不限于萘普生+埃索美拉唑锶；
·环氧合酶抑制剂/PGE1激动剂，包括但不限于米索前列醇+双氯芬酸；
·环氧合酶抑制剂/氧化还原酶抑制剂，包括但不限于水杨酸咪唑；
·胞浆型磷脂酶A2抑制剂/磷脂酶A2抑制剂，包括但不限于AVX-002；
·细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4刺激剂/T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，包括但不限于阿巴西普、BMS-188667和贝拉西普；
·脱氧核糖核酸酶γ刺激剂，包括但不限于NTR-441；
·DHFR抑制剂，包括但不限于MPI-2505、Jylamvo和ZeNEO-甲氨喋呤；
·DHFR抑制剂/叶酸拮抗剂/转铁蛋白调节剂，包括但不限于甲氨喋呤；
·二胺乙酰转移酶抑制剂，包括但不限于二乙酰胺三氮脒；
·二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，包括但不限于ASLAN-003、HWA-486和ABR-224050；
·二氢乳清酸脱氢酶/蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于来氟米特；
·DYRK-1α蛋白激酶抑制剂，包括但不限于VRN-02；
·延伸因子2抑制剂/白细胞介素-2配体/NAD ADP核糖基转移酶刺激剂，包括但不限于地尼白细胞介素-毒素连接物(denileukin diftitox)；
·烯醇化酶1抑制剂，包括但不限于HuL-001；
·EP4前列腺素受体拮抗剂，包括但不限于CR-6086；
·促红细胞生成素受体激动剂，包括但不限于西比奈肽；
·Fas配体，包括但不限于AP-300；
·FGF-2配体抑制剂，包括但不限于RBM-007；
·FK506结合蛋白-12调节剂/mTOR抑制剂，包括但不限于替西罗莫司；
·叶酸拮抗剂/转铁蛋白调节剂/DHFR抑制剂，包括但不限于MBP-Y003；
·叶酸受体调节剂，包括但不限于锝(99mTc)依他福肽(etarfolatide)；
·曲动蛋白配体抑制剂，包括但不限于E-6011；
·Fyn酪氨酸激酶抑制剂/GABA A受体调节剂/环氧合酶2抑制剂/二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，包括但不限于拉氟莫司；
·糖皮质激素激动剂，包括但不限于泼尼松、泼尼松龙和福斯达可拉特；
·糖皮质激素拮抗剂，包括但不限于REC-200；
·糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白刺激剂，包括但不限于ART-G01；
·GM-CSF配体抑制剂，包括但不限于那美芦单抗、瑾司鲁单抗(MORAb-022)和TJM-2；
·GM-CSF受体拮抗剂，包括但不限于玛弗利木单抗；
·GM-CSF受体调节剂，包括但不限于GSK-3196165和奥替利单抗；
·生长调节蛋白α配体抑制剂/AP1转录因子抑制剂/IL-6拮抗剂/白细胞介素-1β配体抑制剂/组织蛋白酶K抑制剂/NFAT基因抑制剂，包括但不限于T-5224；
·H+K+ATP酶抑制剂，包括但不限于萘普生+埃索美拉唑、酮洛芬+奥美拉唑、KEO-25001、HC-1004和PN-40020；
·组胺H4受体拮抗剂，包括但不限于托瑞仑特和GD-48；
·组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于CHR-5154(GSK-3117391)和NIPEP-CARE；
·组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂，包括但不限于CKD-506；
·HLA II类抗原DQ-2α调节剂，包括但不限于NexVax2；
·HLA II类抗原抑制剂，包括但不限于HLA-DR1/DR4抑制剂(类风湿性关节炎)和Provid；
·HLA II类抗原调节剂，包括但不限于重组T-细胞受体配体(类风湿性关节炎)和Artielle；
·Hsp 70家族抑制剂，包括但不限于三盐酸胍立莫司；
·缺氧诱导因子-1抑制剂/VEGF受体拮抗剂，包括但不限于2-甲氧基雌二醇；
·IFNB基因刺激剂，包括但不限于ART-102；
·I-κB激酶β抑制剂，包括但不限于IMD-2560；
·I-κB激酶β抑制剂/核因子κB抑制剂，包括但不限于IMD-0560；
·I-κB激酶抑制剂/NFE2L2基因刺激剂/核因子κB抑制剂/STAT3基因抑制剂，包括但不限于甲基巴多索隆；
·IL-1拮抗剂，包括但不限于重组人白细胞介素-1受体拮抗剂(类风湿性关节炎)，上海复旦张江生物医药股份有限公司；
·IL-1拮抗剂/白细胞介素-1β配体抑制剂，包括但不限于列洛西普；
·IL-10激动剂，包括但不限于聚乙二醇-伊洛白介素；
·IL-11激动剂/PDGF受体激动剂，包括但不限于奥普瑞白介素；
·IL-12拮抗剂/IL-23拮抗剂，包括但不限于优特克单抗和布雷奴单抗；
·IL-15拮抗剂，包括但不限于AMG-714；
·IL-17拮抗剂，包括但不限于依奇珠单抗和苏金单抗；
·IL-17受体调节剂，包括但不限于CNTO-6785；
·IL-2受体激动剂，包括但不限于白细胞介素-2后续生物制剂(IL-2)、Anteluke和Interking；
·IL-2/IL-21/IL-15拮抗剂，包括但不限于BNZ-132-2；
·IL-21拮抗剂，包括但不限于NN-8828；
·IL-4激动剂，包括但不限于SER-130-AMI；
·IL-6拮抗剂，包括但不限于BCD-089、奥洛组单抗、克拉扎珠单抗、西鲁库单抗、SA-237、FB-704A、OP-R003、肽IL-6拮抗剂、MEDI-5117、AMG-220、FM-101、BLX-1025、艾那莫德、TA-383和沙利鲁单抗；
·IL-6拮抗剂/白细胞介素-1β配体抑制剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于K-832；
·IL-6拮抗剂/胰岛素致敏剂/白细胞介素-1β配体抑制剂，包括但不限于BLX-1002；
·IL-6受体拮抗剂/调节剂，包括但不限于托珠单抗、HS-628和LusiNEX；
·IL-6受体调节剂，包括但不限于BAT-1806和RO-4877533；
·免疫球蛋白拮抗剂，包括但不限于艾拉莫德；
·免疫球蛋白G1激动剂，包括但不限于BX-2922和HF-1020；
·免疫球蛋白G1激动剂/白细胞介素-1β配体抑制剂，包括但不限于卡那单抗；
·免疫球蛋白G1激动剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于STI-002；
·免疫球蛋白G1拮抗剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于YHB-1411-2；
·免疫球蛋白G1调节剂/GM-CSF配体抑制剂/免疫球蛋白κ调节剂，包括但不限于仑兹鲁单抗；
·免疫球蛋白G2拮抗剂/NFκB抑制剂刺激剂/破骨细胞分化因子拮抗剂/破骨细胞分化因子配体抑制剂/TNFSF11基因抑制剂，包括但不限于地诺单抗；
·免疫球蛋白γFc受体II调节剂，包括但不限于MGD-010；
·诱导型一氧化氮合酶抑制剂/环氧合酶2抑制剂/MAP激酶调节剂/核因子κB抑制剂，包括但不限于SKLB-023；
·肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，包括但不限于咪唑立宾；
·胰岛素致敏剂/核因子κB抑制剂/白细胞介素配体抑制剂，包括但不限于HE-3286；
·整合素α-1/β-1拮抗剂，包括但不限于SAN-300；
·整合素α-4/β-1拮抗剂/细胞粘附分子抑制剂，包括但不限于那他珠单抗；
·整合素α-9拮抗剂，包括但不限于ASP-5094；
·整合素拮抗剂，包括但不限于PEG-HM-3和CY-9652；
·干扰素β配体，包括但不限于重组干扰素β-1a；
·干扰素β配体/IL-6拮抗剂，包括但不限于TA-383；
·干扰素γ配体，包括但不限于Li Zhu Yin De Fu和克隆伽玛；
·白细胞介素17A配体抑制剂/肿瘤坏死因子配体抑制剂，包括但不限于ABT-122和ABBV-257；
·白细胞介素17F配体抑制剂，包括但不限于比美吉珠单抗；
·白细胞介素18配体抑制剂，包括但不限于他德白介素α(tadekinig alfa)；
·白细胞介素23A抑制剂，包括但不限于古塞库单抗；
·白细胞介素配体/IL-1拮抗剂，包括但不限于IBPB-007-IL；
·白细胞介素受体17A拮抗剂，包括但不限于柏达鲁单抗；
·白细胞介素-1β配体抑制剂，包括但不限于吉伏组单抗、LY-2189102、CDP-484和AR-100；
·白细胞介素-1β配体抑制剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于PMI-001；
·白细胞介素-1β配体/TNFα配体调节剂，包括但不限于PUR-0110；
·白细胞介素-2配体，包括但不限于重组白细胞介素-2和CUG-252；
·IL-2调节剂，包括但不限于AMG-592；
·白细胞介素-4配体/腱生蛋白调节剂，包括但不限于Tetravil；
·白细胞介素-6配体抑制剂，包括但不限于吉利单抗(gerilimzumab)和PF-4236921；
·IRAK-4蛋白激酶抑制剂，包括但不限于BAY-1830839、BAY-1834845、PF-06650833和KT-474；
·Itk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于JTE-051；
·Itk酪氨酸激酶抑制剂/Jak3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于ARN-4079；
·JAK酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于氘代托法替尼类似物、SD-900和WXSH-0150；
·JAK酪氨酸激酶抑制剂/Syk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于赛度替尼和CVXL-0074；
·Jak1酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于ABT-494(乌帕替尼)、鲁索替尼、非戈替尼、伊他替尼、NIP-585、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12和SHR-0302；
·Jak1/3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于托法替尼、托法替尼柠檬酸盐、培菲替尼、CKD-374和CS-944X；
·JAK 1/3抑制剂/ROCK1/2抑制剂：CPL-409116
·Jak1/2酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于巴瑞替尼、鲁索替尼、LW-104和TLL-018；
·Jak2酪氨酸激酶抑制剂/CSF-1拮抗剂，包括但不限于CT-1578；
·JAK3基因抑制剂，包括但不限于PF-06651600；
·Jak3酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于迪西替尼、DNX-04042、MTF-003和PS-020613；
·Jun N末端激酶抑制剂，包括但不限于IQ-1S；
·KCNA电压门控钾通道-3调节剂，包括但不限于MRAD-P1；
·Kelch样ECH相关蛋白1调节剂/核因子红系2相关因子2刺激剂，包括但不限于富马酸二甲酯；
·LanC样蛋白2调节剂，包括但不限于BT-11和BT-104；
·LDL受体相关蛋白-1刺激剂，包括但不限于SP-16；
·白三烯BLT受体拮抗剂/补体C5因子抑制剂，包括但不限于诺马可潘；
·LITAF基因抑制剂/JAK3基因抑制剂/MAP3K2基因抑制剂/TNF拮抗剂，包括但不限于GBL-5b；
·淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂，包括但不限于阿法西普；
·巨噬细胞甘露糖受体1调节剂，包括但不限于锝Tc 99m替马诺塞；
·MAdCAM抑制剂/免疫球蛋白G2调节剂，包括但不限于PF-547659；
·MAPKAPK5抑制剂/基质金属蛋白酶抑制剂，包括但不限于GLPG-0259；
·MEK蛋白激酶抑制剂，包括但不限于AD-GL0001；
·膜铜胺氧化酶抑制剂，包括但不限于BTT-1023、PRX-167700和维帕莫单抗；
·金属蛋白酶-9抑制剂，包括但不限于GS-5745；
·微生物组调节剂，包括但不限于EDP-1815；
·中期因子配体抑制剂，包括但不限于CAB-102；
·线粒体10kDa热休克蛋白刺激剂，包括但不限于INV-103；
·mTOR抑制剂，包括但不限于依维莫司；
·NAMPT基因抑制剂，包括但不限于ART-D01；
·烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，包括但不限于RPI-78和RPI-MN；
·NKG2A B激活NK受体拮抗剂，包括但不限于莫那利珠单抗；
·NKG2D激活NK受体拮抗剂，包括但不限于NNC-0142-002；
·核因子κB抑制剂，包括但不限于脱氢环氧甲基醌霉素、MP-42、VGX-1027、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、MLN-1145和NVP-IKK-005；
·核因子κB调节剂/核因子κB p105抑制剂/转录因子RelB抑制剂/转录因子p65抑制剂，包括但不限于REM-1086；
·破骨细胞分化因子拮抗剂，包括但不限于环状肽模拟物(类风湿性关节炎/骨质疏松症)，密歇根大学；
·p38MAP激酶α抑制剂，包括但不限于VX-745、BMS-582949和BMS-751324；
·p38MAP激酶抑制剂，包括但不限于BCT-197、洛批莫德和ARRY-797；
·PDE 4抑制剂，包括但不限于阿普斯特；
·PDE 5抑制剂，包括但不限于PDE5抑制剂(类风湿性关节炎)，罗彻斯特大学；
·PDGF-B配体抑制剂/VEGF受体拮抗剂，包括但不限于SL-1026；
·磷酸肌醇-3激酶δ抑制剂，包括但不限于CT-732、INK-007和GNE-293；
·磷酸肌醇-3激酶δ/γ抑制剂，包括但不限于度维利塞和RP-6503；
·磷脂酶A2抑制剂，包括但不限于AK-106、甲基伐瑞拉迪、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358和YM-26734；
·血小板活化因子受体拮抗剂，包括但不限于哌啶酮盐酸盐；
·PPARγ激动剂，包括但不限于罗格列酮XR；
·PPARγ激动剂/胰岛素致敏剂，包括但不限于罗格列酮；
·程序性细胞死亡蛋白1调节剂，包括但不限于INSIX RA；
·前列腺素D合成酶刺激剂，包括但不限于HF-0220；
·蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于tairuimide；
·PurH嘌呤生物合成蛋白抑制剂/肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂，包括但不限于吗替麦考酚酯；
·Rev蛋白调节剂，包括但不限于ABX-464；
·RIP-1激酶抑制剂，包括但不限于GSK-2982772和VRN-04；
·IL-17拮抗剂/rho相关蛋白激酶2抑制剂，包括但不限于KD-025；
·信号转导蛋白CD24调节剂，包括但不限于CD24-IgFc；
·钠葡萄糖转运蛋白-2抑制剂/PPARγ激动剂/胰岛素致敏剂，包括但不限于THR-0921；
·STAT3基因抑制剂，包括但不限于维多氟拉迪莫(vidofludimus)；
·STAT-3抑制剂，包括但不限于HL-237；
·超氧化物歧化酶刺激剂，包括但不限于伊米帕锰；
·SYK家族酪氨酸激酶抑制剂/Zap70酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于MK-8457；
·Syk酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于福他替尼、恩托替尼、KDDF-201110-06、HMPL-523、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CG-103065和SKI-O-703；
·T细胞受体拮抗剂，包括但不限于TCR抑制SCHOOL肽(系统/局部，类风湿性关节炎/皮炎/硬皮病)、SignaBlok和CII修饰肽(类风湿性关节炎)；
·T细胞受体调节剂/HLA II类抗原调节剂，包括但不限于ARG-301；
·T细胞表面糖蛋白CD28刺激剂，包括但不限于TAB-08和西拉利珠单抗；
·TAK1结合蛋白调节剂，包括但不限于表没食子儿茶素3-没食子酸酯；
·踝蛋白调节剂，包括但不限于短型踝蛋白调节剂(类风湿性关节炎)，KayteeBio；
·T细胞分化抗原CD6抑制剂，包括但不限于伊利组单抗；
·T细胞表面糖蛋白CD8抑制剂/TGFβ激动剂/CD4拮抗剂，包括但不限于曲利组单抗；
·胸腺素激动剂，包括但不限于Syn-1002；
·TLR-2/TLR-4拮抗剂，包括但不限于VB-201；
·TLR-4拮抗剂，包括但不限于NI-0101；
·TLR-2/4/9拮抗剂，包括但不限于P-13；
·TNF激动剂/TNF拮抗剂/II型TNF受体调节剂，包括但不限于Lifmior；
·TNFα配体抑制剂，包括但不限于Adfrar、FKB-327、修美乐、Cinnora、Mabura、阿达木单抗、英夫利昔单抗、Flixabi、PF-06438179、hadlima、重组人源化抗TNF-α单克隆抗体、CMAB-008、CT-P13、GB-242、戈利木单抗(CNTO-148)、奥利组单抗、AT-132、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNFα人单克隆抗体、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、BOW-015、HLX-03、BI-695501、MYL-1401A、ABP-501、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、戈利木单抗生物类似药、TA-101、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、TeHL-1、普拉鲁单抗、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-α单抗、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069、LBAL、GP-2017、Idacio、IBI-303、HS-016、TNF-2和IA-14069；
·TNFα配体抑制剂/TNF拮抗剂/II型TNF受体调节剂，包括但不限于BAX-2200；
·TNFα配体抑制剂/II型TNF受体调节剂，包括但不限于Eucept、TNFα配体调节剂：MM-A01-01、CDP-571、卡莫布可和JNJ-63823539；
·TNF拮抗剂，包括但不限于DNX-114、TNF拮抗剂+IL-12拮抗剂(类风湿性关节炎)、牛津大学、BN-006、培那西普、ACE-772、奥那西普、DE-096、PN-0615、来那西普、ITF-1779、MDL-201112、HD-203、强克(Qiangke)和TNF a Fc；
·TNF拮抗剂/II型TNF受体调节剂，包括但不限于Altebrel、Intacept、QL-0902、依那西普、Erelzi、欧那西普、益赛普、安佰诺、Benepali、YLB-113、SCB-808、DA-3853和SCB-131；
·TNF拮抗剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于聚乙二醇化赛妥珠单抗；
·TNF受体调节剂，包括但不限于重组TNF受体2-Fc融合蛋白突变体、T-0001；
·TNF受体调节剂/TNFα配体抑制剂，包括但不限于tgAAV-TNFR:Fc；
·肿瘤坏死因子13C受体拮抗剂，包括但不限于VAY-736；
·肿瘤坏死因子15配体抑制剂，包括但不限于抗TL1A抗体(类风湿性关节炎/炎性肠病)、NIAMS；
·肿瘤坏死因子配体抑制剂，包括但不限于依那西普生物类似药；
·I型IL-1受体拮抗剂，包括但不限于阿那白滞素、IL-1Ra、阿那白滞素后续生物制剂和AXXO；
·I型TNF受体拮抗剂，包括但不限于NM-940和EN-2001；
·II型TNF受体调节剂，包括但不限于LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422和BT-D001；
·未指定的GPCR激动剂，包括但不限于NCP-70X；
·VEGF受体拮抗剂，包括但不限于NSC-650853；
·VEGF-2受体调节剂，包括但不限于VEGFR2中和抗体(类风湿性关节炎)，罗彻斯特大学；
·VEGF-B配体抑制剂，包括但不限于CSL-346；
·X连锁凋亡抑制蛋白抑制剂，包括但不限于IAP抑制剂(口服)，Pharmascience；和
·Zap70酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于CT-5332。
炎性肠病联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗或改善炎性肠病(IBD)的一种或多种附加治疗剂组合。
如本文所用，术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性病变的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。可用本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或本文提供的药物组合物治疗的其它形式的IBD包括但不限于改道性结肠炎、缺血性结肠炎、传染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜下结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、假膜性结肠炎、暴发性结肠炎、自闭症性小肠结肠炎、未定型结肠炎、白塞氏病、胃十二指肠CD、空肠回肠炎、回肠炎、回肠结肠炎、克罗恩氏(肉芽肿性)结肠炎、肠易激综合征、粘膜炎、放射性肠炎、短肠综合征、乳糜泻、胃溃疡、憩室炎、储袋炎、直肠炎和慢性腹泻。
治疗或预防IBD还包括改善或减少IBD的一种或多种症状。如本文所用，术语“IBD的症状”是指检测到的症状，诸如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振和其它更严重的并发症，诸如脱水、贫血和营养不良。许多此类症状需要进行定量分析(例如，体重减轻、发热、贫血等)。一些症状易于从血液测试(例如贫血)或检测血液存在(例如直肠出血)的测试中确定。术语“其中所述症状减少”是指可检测症状的定性或定量减少，包括但不限于对来自疾病的回收率(例如体重增加率)的可检测影响。诊断通常通过粘膜的内窥镜观察和内窥镜活检样本的病理学检查来确定。
IBD的过程变化并且通常与疾病缓解和疾病恶化的间歇期相关。已经描述了用于表征IBD的疾病活动和严重程度以及对患有IBD的受试者的治疗的应答的各种方法。根据本发明方法和用途的治疗通常适用于患有任何疾病活动水平或程度的IBD的受试者。
本文提供的方法和用途也可应用于疾病过程中的任何点。在一些实施方案中，在缓解的时间段期间(即非活动性疾病)将这些方法和用途应用于患有IBD的受试者。在一些实施方案中，本文提供的本发明方法和用途通过延长缓解时间段(例如，延长非活动性疾病的时间段)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在一些实施方案中，可在活动性疾病期间将本文提供的方法和用途应用于患有IBD的受试者。在一些实施方案中，本文提供的方法和用途通过减少活动性疾病的持续时间、减少或改善IBD的一种或多种症状或治疗IBD来提供益处。
已经描述了用于确定临床实践中IBD的治疗功效的措施，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合术；需要皮质类固醇疗法的程度；以及生活质量的改善。可使用炎性肠病问卷(IBDQ)评估与健康相关的生活质量(HRQL)，该问卷在临床实践中广泛用于评估IBD受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810。)
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与治疗或改善IBD的一种或多种附加治疗剂组合。治疗或改善IBC的治疗剂的非限制性示例包括同种异体骨髓来源MSC疗法、AMP激活蛋白激酶刺激剂、芳烃受体激动剂和T细胞受体调节剂、ASK1抑制剂、β肾上腺素受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-连环蛋白刺激剂、β-葡萄糖醛酸酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CXCR3趋化因子拮抗剂、CSF-1拮抗剂、环氧合酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、DYRK-1α蛋白激酶抑制剂、内皮功能障碍和血管渗漏阻断剂、烯醇化酶1抑制剂、嗜酸细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、促红细胞生成素受体激动剂、输出蛋白1抑制剂、曲动蛋白配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLA II类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、白细胞介素-2配体、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-10配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素23A抑制剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、巨噬细胞甘露糖受体1调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、NADPH氧化酶抑制剂、利钠肽受体C激动剂、NC-301、下一代肠道菌群疗法、神经调节蛋白-4配体、NKG2D激活NK受体拮抗剂、非受体酪氨酸激酶TYK2拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺素激动剂、TLR拮抗剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂、X盒结合蛋白1刺激剂和连蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可与选自以下的一种或多种附加治疗剂组合：ABX-464、阿达木单抗；ALLO-ASC-CD、AMG-966、AMT-101、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；ALV-304、AMG-139；阿米西莫德、抗CXCR3单抗、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMC-321、BMC-322、BMS-986184；BT-051、布地奈德；CBX-111、CEQ-508；赛妥珠单抗；西比奈肽、丁酸梭菌；ChAdOx2-HAV、CU-06、CUG-252地塞米松磷酸钠、DNVX-078、EB-7020、EM-101、依那西普；ENERGI-F704、ETX-201、戈利木单抗；GS-4997、GS-5718、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英夫利昔单抗；IMS-001、美沙拉嗪、HLD-400、IBI-112、IMM-H013、KB-295、LFS-829、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-66525433、JNJ-4447、氨水杨酸、MET-642、MVA-HAV、纳曲酮；那他珠单抗；内胡立珠单抗、奥沙拉嗪；NOS-1244、NTG-A-009、PH-46-A、丙酰-L-肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PR-600；RBX-8225、R-2187、RG-6287、SER-287；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜联蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；度卡那肽；奎莫利单抗(E-6011)；FFP-104；非戈替尼；福雷芦单抗；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；伊贝加特(iberogast)；ICP-330、JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；醋酸拉瑞唑来；LY-3074828、midismase；奥洛组单抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RG-7835；RBX-2660、RO7049665、JKB-122；SYGN-313、SB-012；STNM-01；SZN-1326、TJC-0434、Debio-0512；TRK-170；ABT-494；阿姆品；BI-655066；甲基卡泰司特；可比托莫德；elafibranor；依曲利组单抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02,奥扎尼莫德；培菲替尼；QX-004-N、RHB-104；SEFA-1024、特立达卡单抗；TOP-1890、曲罗芦单抗；布罗达单抗；拉喹莫德；和普卡那肽；或任何前述物质的药学上可接受的盐；或它们的任何组合。
VII.化合物制备
本公开的一些实施方案涉及可用于制备本文提供的化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。
在用于制备本文提供的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护在任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过标准著作诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，Wiley,New York 2006中描述的常规保护基团来实现。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
现在将通过参考本文的一般制备和下文的具体示例的说明性合成方案来描述可用于实施方案的方法的示例性化学实体。技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择起始物质，使得将通过视情况而定进行或不进行保护的反应方案携带最终所需的取代基以产生所需的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。通用方案中描绘的每个反应优选地在约0℃至所用有机溶剂的回流温度的温度下运行。
本公开的方法通常提供了作为所需产物的特定对映体或非对映体，尽管并非在所有情况下都确定了对映体或非对映体的立体化学。当未确定对映体或非对映体中的特定立体中心的立体化学时，在该特定立体中心未显示任何立体化学的情况下绘制化合物，即使化合物可以基本上是对映体纯的或非对映体纯的。
本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。
某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管本领域普通技术人员将容易认识和理解大多数缩写和缩略语，但下面的列表提供了缩写和缩略语的许多含义。
缩写和缩略语列表
通用合成方案
通用反应方案1-14作为本公开的另外实施方案而提供，并且举例说明用于制备本公开的某些化合物和可用于制备本公开的另外化合物的通用方法。通用反应方案1-13中公开的化合物的每个变量(例如R1、R2、R3、R4)如本文所定义。
本公开的化合物可使用本文公开的方法及其常规修饰来制备，鉴于本文公开的内容和本领域熟知的方法，这对于本领域技术人员将是显而易见的。除了本文的教导内容之外，还可使用常规和熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可如以下实施例中所述实现。如果可用，则试剂可从市场上购买，例如从Sigma Aldrich或其它化学品供应商购买。通常，本文所述的化合物通常在室温和压力下稳定且可分离。
本文公开的化合物的典型实施方案可使用以下所述的一般反应方案合成。鉴于本文的描述，对于本领域技术人员将显而易见的是，可通过用具有类似结构的其它材料取代起始物质以产生相应不同的产物来改变一般方案。合成的描述随后提供了起始物质如何变化以提供对应产物的许多示例。鉴于定义取代基团的期望产物，必要的起始物质通常可通过检查来确定。起始物质通常从商业来源获得或使用公开的方法合成。对于合成本公开中公开的实施方案的化合物，对待合成化合物的结构的检查将提供取代基团中的每一者的标识。鉴于本文的示例，通过简单的检查过程，最终产品的标识通常会使明显的起始物质的标识呈现。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇等)。除非相反地指定，反正本公开反应所用溶剂均是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体，优选地氮气或氩气下进行。
通用反应方案1：
可使中间体1.1(其中M是-B、-Sn、-Zn、-Si或-Mg)与中间体2在存在合适的钯催化剂的情况下反应以产生中间体1.3。可使中间体1.4在存在金属化试剂(例如，iPrMgBr、n-BuLi)和偶氮二甲酸二叔丁酯的情况下反应以得到中间体1.6。可使中间体1.3与中间体1.6在升高的温度下在存在酸(例如，PTSA)的情况下反应以得到中间体1.7。
通用反应方案2：
可使中间体1.7在存在合适的碱(例如，LiOH、Me3SnOH)和热的情况下反应以产生中间体2.1。然后可使中间体2.1在存在合适的碱(例如，DBU)和热的情况下反应以产生中间体2.2。另选地，中间体2.2可通过使中间体1.7在存在合适的碱(例如，LiOH)的情况下反应并延长加热来提供。可使中间体2.2在存在合适的碱(例如，DMAP)的情况下与Boc-酸酐反应以产生中间体2.3。可使中间体2.3在存在合适的卤化试剂(例如，NBS、NIS、NCS)的情况下反应以产生中间体2.4，其中X＝I、Br或Cl。
通用反应方案3：
可通过中间体2.1与合适的伯胺或仲胺3.1在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下组合来组装式(I.a)的化合物。如果式(I.a)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.a)化合物。如果式(I.a)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.a)化合物。
通用反应方案4：
可通过中间体2.1与合适的环状仲胺4.1在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下组合来组装式(I.b)的化合物。如果式(I.b)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.b)化合物。如果式(I.b)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.b)化合物。
通用反应方案5：
可通过使中间体2.1与中间体5.1首先在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC、CDI)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下，随后接着在存在氧化剂(例如，伯吉斯试剂)的情况下反应来组装含有(1,3,4)-噁二唑部分的式(I.c)的化合物。另选地，可通过使中间体2.1与中间体5.1首先在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC、CDI)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下，随后接着在存在硫试剂(例如，劳森试剂、P2S5)的情况下反应来组装含有(1,3,4)-噻二唑部分的式(I.d)的化合物。如果式(I.c)或(I.d)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.c)或(I.d)化合物。如果式(I.c)或(I.d)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.c)或(I.d)化合物。
通用反应方案6：
可通过使中间体2.1与中间体6.1首先在存在偶联试剂(例如，CDI)和热的情况下反应来组装含有(1,2,4)-噁二唑部分的式(I.e)的化合物。如果式(I.e)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.e)化合物。如果式(I.e)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.e)化合物。
通用反应方案7：
可通过使中间体2.1与中间体7.1首先在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC、CDI)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下，随后接着在存在氧化剂(例如，伯吉斯试剂)的情况下反应来组装含有噁唑啉部分的式(I.f)的化合物。另选地，可通过使中间体2.1与中间体7.2首先在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC、CDI)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下，随后接着在存在氧化剂(例如，伯吉斯试剂)的情况下反应来组装含有噁唑啉部分的式(I.g)的化合物。如果式(I.f)或(I.g)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.f)或(I.g)化合物。如果式(I.f)或(I.g)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.f)或(I.g)化合物。
通用反应方案8：
可通过使用合适的钯催化剂和碱(例如，碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钠)使中间体2.4与合适的金属化偶联伴侣M-Z(其中Z是芳基、杂芳基、烯基，并且M是-B、-Sn、-Zn、-Si或-Mg)组合来组装式(I.h)的化合物以产生式(I.h)的化合物。如果式(I.h)的化合物含有烯烃，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)。如果式(I.h)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.h)化合物。如果式(I.h)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.h)化合物。
通用反应方案9：
可通过式(I.i)的化合物(经由上文阐述的方法之一(诸如方案3)产生)与合适的甲酸9.1在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下组合来组装式(I.j)的化合物。另选地，可通过式(I.i)的化合物与合适的醛9.2在存在合适的还原剂(例如，NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)3BH)的情况下组合来组装式(I.k)的化合物。另选地，可通过式(I.i)的化合物与中间体9.3(其中X是离去基团(例如，–Cl、-Br、-I、OTs、-OMs))在存在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、K2CO3、CsCO3)的情况下组合来组装式(I.l)的化合物。如果式(I.j.)、(I.k)或(I.l)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.j.)、(I.k)或(I.l)化合物。如果式(I.j.)、(I.k)或(I.l)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.j.)、(I.k)或(I.l)的化合物。
通用反应方案10：
可使中间体2.4与中间体10.1(其中-M是-B、-Sn或-Zn，并且Pg是Boc或Bn)在存在钯催化剂和碱(例如，碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钠)的情况下偶联以产生中间体10.2。可使中间体10.2在存在金属催化剂(例如，钯)和H2气体的情况下反应以产生中间体10.3。可替代地，可使中间体2.4与中间体10.4(其中-M是-B或-Zn，并且Pg是Boc或Bn)在存在钯催化剂的情况下偶联以产生中间体10.3。可替代地，可使中间体2.4与中间体10.5(其中-X是-Cl、-Br、-I、OMs、-OTs、-OTf，并且Pg是Boc或Bn)在存在钯或镍催化剂的情况下偶联以产生中间体10.3。可使中间体10.3在存在碱水溶液(例如，碳酸钾)的情况下反应以产生中间体10.6。如果Pg＝Boc，则可使中间体10.6在存在酸(例如，TFA、HCl)的情况下反应以产生式(I.m)的化合物。可替代地，如果Pg＝Bn，则可使中间体10.6在存在金属催化剂(例如，钯)和H2气体的情况下反应以产生式(I.m)的化合物。
通用反应方案11：
可通过式(I.n)的化合物(经由上文阐述的方法之一(诸如方案10)产生)与合适的甲酸11.1在存在合适的肽偶联试剂(例如，HATU、TCFH、EDC)和合适的碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺)的情况下组合来组装式(I.n)的化合物。另选地，可通过式(I.m)的化合物与合适的醛或酮11.2在存在合适的还原剂(例如，NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)3BH)的情况下组合来组装式(I.o)的化合物。另选地，可通过式(I.m)的化合物与中间体10.3(其中X是离去基团(例如，–Cl、0Br、-I、OTs、-OMs))在存在碱(例如，N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、K2CO3、CsCO3)的情况下组合来组装式(I.p)的化合物。如果式(I.n)、(I.o)或(I.p)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.n)、(I.o)或(I.p)化合物。如果式(I.n)、(I.o)或(I.p)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.n)、(I.o)或(I.p)化合物。
通用反应方案12：
可使中间体2.4与中间体12.1(其中-M是-B、-Sn或-Zn，并且缩酮部分可环化或可不环化以形成环)在存在钯催化剂和碱(例如，碳酸铯、磷酸三钾、碳酸钠)的情况下偶联以产生中间体12.2。可使中间体12.2在存在金属催化剂(例如，钯)和H2气体的情况下反应以产生中间体12.3。可替代地，可使中间体2.4与中间体12.4(其中-M是-B或-Zn，并且缩酮部分可环化或可不环化以形成环)在存在钯催化剂的情况下偶联以产生中间体12.3。可替代地，可使中间体2.4与中间体12.5(其中-X是-Cl、-Br、-I、OMs、-OTs、-OTf，并且缩酮部分可环化或可不环化以形成环)在存在钯或镍催化剂的情况下偶联以产生中间体12.3。可使中间体12.3在存在碱水溶液(例如，碳酸钾)的情况下反应以产生中间体12.6。可使中间体12.6在存在酸(例如，TFA、HCl)的情况下反应以产生式(I.q)的化合物。
通用反应方案13：
可通过式(I.q)的化合物与合适的伯胺或仲胺3.1在存在合适的还原剂(例如，NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)3BH)的情况下组合来组装式(I.r)的化合物。可通过式(I.q)的化合物与合适的环胺4.1在存在合适的还原剂(例如，NaBH4、Na(OAc)3BH、Na(CN)3BH)的情况下组合来组装式(I.s)的化合物。如果式(I.r)或(I.s)的化合物含有氨基甲酸叔丁酯官能团，则这可随后通过用酸(例如，三氟乙酸或盐酸)处理来除去，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.r)或(I.s)化合物。如果式(I.r)或(I.s)的化合物含有苄胺官能团，则这可随后除去(例如，使用金属催化剂和H2气体)，以显示含有伯胺或仲胺的式(I.r)或(I.s)化合物。
通用反应方案14：
可通过使中间体14.1在存在酸(例如，HCl、TFA)的情况下反应来合成中间体14.2。可使中间体14.2在存在合适的卤化试剂(例如，NBS、NIS、NCS)的情况下反应以产生中间体14.3，其中X＝I、Br或Cl。可使中间体14.3在存在DMF-DMA和羟胺-O-磺酸的情况下反应以产生中间体14.4。可通过使中间体14.4在存在合适的硼试剂(例如，B2Pin2、HBPin)、合适的碱(例如乙酸钾、丙酸钾、三乙胺)和合适的钯催化剂的情况下反应来提供式1.1.a的中间体。
VIII.实施例
本公开的示例性化学实体在以下具体实施例中提供。本领域技术人员将认识到，为了获得本文的各种化合物，可适当地选择原料，使得最终期望的取代基将视情况在有或没有保护的情况下进行反应方案，以产生期望的产物。另选地，可能需要或希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，该合适的基团可进行反应方案并视情况用期望的取代基取代。此外，本领域技术人员将认识到，以下方案中所示的转化可以与特定侧基的功能性相容的任何顺序执行。
本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。
在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。
中间体
中间体I-1的制备
6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-胺(I-1)：向溶解于二噁烷(50mL)和甲醇(75mL)中的(6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2015/058160，第00843段中的文献程序制备)(6g，25.6mmol)的溶液中添加盐酸(4M于二噁烷中，25.6mL，102mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗制残余物溶解于二氯甲烷(100mL)和50％碳酸钾水溶液(20mL)中。将混合物在室温下搅拌30分钟，并且检查pH是否>8。分离各层，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到标题化合物。
中间体I-2的制备
4-溴-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-胺(I-2)：向6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-胺(I-1)(3.4g，25.3mmol)于冷却至0℃的乙腈(100mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液中逐滴添加溶解于乙腈(30mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(4.51g，25.3mmol)的溶液，并使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。将混合物浓缩，并将粗制混合物溶解于二氯甲烷(150mL)中。将有机层用50％NaHCO3水溶液(40mL)洗涤并用水(40mL)洗涤一次。将合并的水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(20％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。ES/MS：215.1(M+)。
中间体I-3的制备
6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)：向4-溴-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-胺(I-2)(5.4g，25.3mmol)于DMF(14mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(16.6mL，101mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，并将甲醇(10mL)添加到粗制混合物中。将混合物冷却到0℃，并添加吡啶(3.07mL，38mmol)，随后添加羟胺-O-磺酸(4.3g，38mmol)。将混合物搅拌过夜，温热至室温。将沉淀的产物过滤并保存。将滤液在减压下浓缩，并溶解于DCM(120mL)、EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层，并用DCM(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，并经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(15％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物，该标题化合物与沉淀的产物合并并进一步转入。ES/MS：238.0(M+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.94(d,J＝1.1Hz,1H),8.37(s,1H),3.40–3.34(m,2H),3.20–3.12(m,2H),2.41–2.30(m,2H)。
中间体I-4的制备
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-4)：向250mL RBF中添加6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)(5.37g，22.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.59g，33.8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.17g，1.58mmol)和丙酸钾(7.59g，67.7mmol)。将混合物溶解于1,4-二噁烷(50mL)中，并且将氮气鼓泡通入反应混合物中5分钟。将混合物在95℃和氮气下加热1小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余物，得到产物I-4。ES/MS：286.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(s,1H),8.32(s,1H),3.30–3.18(m,4H),2.28(p,J＝7.6Hz,2H),1.38(s,12H)。
中间体I-5的制备
1-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-甲基丁烷-1-酮(I-5)：向小瓶中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-4)(4.66g，16.3mmol)、乙酸钯(0.220g，0.98mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(0.770g，1.39mmol)和碳酸钠(0.866g，8.17mmol)，随后添加THF(50mL)、水(2.06mL，114mmol)和异戊酸酐(4.57mL，22.9mmol)。将氩气鼓泡通入混合物中4分钟，并将反应混合物加热至60℃持续4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，并将滤液在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(10％-70％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。ES/MS：244.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(s,1H),8.43(s,1H),3.51–3.37(m,2H),3.36–3.22(m,2H),2.85(d,J＝6.9Hz,2H),2.43–2.22(m,3H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。
中间体I-6的制备
1-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-6)：向5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(3.90g，16.6mmol)于冷却至40℃的THF(50mL)的溶液中逐滴添加含异丙基溴化镁的2-MeTHF溶液(2.90mol/L，8.01mL，23.2mmol)，并将溶液在-40℃下搅拌30分钟。然后逐滴添加偶氮二甲酸二叔丁酯(4.58g，19.9mmol)作为THF(50mL)中的溶液并将反应体系在-40℃下搅拌15分钟。通过添加饱和氯化铵水溶液来淬灭反应体系，并用DCM(3×)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。ES/MS：387.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.62(s,1H),3.82(s,3H),2.46(s,3H),1.60–1.51(m,18H)。
中间体I-7的制备
4-异丙基-3-甲基-5-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸甲酯(I-7)：向500mL圆底烧瓶中1-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-6)(5.69g，14.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(15.2g，88.3mmol)于2-MeTHF(150mL)中的溶液中添加1-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3-甲基丁烷-1-酮(I-5)(3.58g，14.7mmol)，并且将反应混合物用回流冷凝器加热至90℃持续16小时。将反应混合物减压浓缩，溶于EtOAc中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将各层分离，将水层用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(15％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。ES/MS：395.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.1Hz,1H),8.43(s,1H),3.85(s,3H),3.32–3.27(m,2H),3.24–3.11(m,1H),3.00(t,J＝7.5Hz,2H),2.87(s,3H),2.31(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H)。
中间体I-8的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(I-8)：向4-异丙基-3-甲基-5-(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸甲酯(I-7)(3.1g，7.86mmol)于乙醇(150mL)和水(20mL)中的溶液中添加氢氧化钾(2.65g，47.1mmol)，并将反应混合物加热至90℃持续16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用盐酸(1.00mol/L，63mL，62.9mmol)稀释，并冷却至0℃持续30分钟以促进沉淀。通过过滤将沉淀物收集，用水冲洗一次，并风干1小时以得到标题产物。将材料在冻干器中进一步干燥过夜以完成干燥过程。ES/MS：337.2(M+H+)。
中间体I-9的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-9)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(I-8)(1.89g，5.62mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(0.961g，7.86mmol)和碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯(1.59mg，7.30mmol)。将混合物在室温处搅拌过夜。将混合物减压浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余产物，得到产物。ES/MS：437.2(M+H+)。
中间体I-10的制备
2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-10)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-9)(1.64g，3.76mmol)于冷却至0℃的ACN(100mL)和甲醇(100)中的溶液中逐滴添加溶解于ACN(30mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(0.67g，3.76mmol)，并通过LCMS监测反应混合物的反应完成。将反应体系用DCM稀释并通过添加10％硫代硫酸盐水溶液淬灭，并使各层分离。将水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(0％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。ES/MS：391.1(M+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(s,1H),8.47(s,1H),7.59(s,1H),3.31–3.23(m,2H),2.69(s,3H),2.48(s,3H),1.40(dd,J＝7.1,1.0Hz,6H)。
中间体I-11的制备
(1R,5S)-3-碘-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(I-11)：向(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.5g，6.6mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.96g，7.92mmol)、分子碘(2.01g，7.92mmol)和咪唑(899mg，13.2mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物减压浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余产物，得到产物。ES/MS：282.0(M+H+)(质量减去叔丁基)。
中间体I-12的制备
(1S,4S,5S)-5-碘-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-12)：以与I-11类似的方式制备，但将(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯替换为(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。ES/MS：268.0(M+H+)(质量减去叔丁基)。
中间体I-13的制备
2-碘-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(I-13)：以与I-11类似的方式制备，但将(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯替换为2-羟基-6-氮杂双环[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯。ES/MS：282.1(M+H+)(质量减去叔丁基)。
中间体I-14的制备
6-溴-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-14)：向7-溴-1,3-二氢呋喃[3,4-c]吡啶-4-胺(1.5g，6.98mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-乙胺(4.13mL，27.9mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，并将甲醇(5mL)添加到粗制混合物中。将混合物冷却到0℃，并添加吡啶(0.85mL，10.5mmol)，随后添加羟胺-O-磺酸(1.18g，10.5mmol)。将混合物搅拌过夜，温热至室温。将沉淀的产物过滤并保存。将滤液在减压下浓缩，并溶解于DCM(60mL)、EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。分离各层，并用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(15％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物，该标题化合物与沉淀的产物合并并进一步转入。ES/MS：254.0(M+)
中间体I-15的制备
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-15)：以与I-4类似的方式制备，但将6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)替换为6-溴-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-15)ES/MS：302.2(M+H+)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.20(s,1H),4.08(ddd,1H),3.29(dd,1H),3.06(d,1H),2.90–2.84(m,1H),2.59–2.47(m,1H),2.26(dt,1H),2.10(d,1H),1.78(dd,1H),1.46(d,9H)。
中间体I-16的制备
6-溴-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-16)：向7-溴-1,3-二氢呋喃[3,4-c]吡啶-4-胺(I-15)(2.0g，9.30mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(3.74mL，27.9mmol)，并将反应混合物在130℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，减压除去挥发物，得到中间体亚胺产物。向粗中间体于甲醇(20mL)和吡啶(1.5mL)中的冰冷的经搅拌溶液中添加羟胺-O-磺酸(1.58g，14.0mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下除去挥发物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。将水层用EtOAc(3×20mL)进一步萃取，并且将合并的有机层依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩以得到期望产物和羟胺中间体的混合物。将该产物和中间体的混合物重新溶解于THF(5mL)中并添加到溶液T3P[50％(1-丙基磷酸环酐)于DMF中](1mL)中，并将反应体系在50℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。将粗产物直接通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化以得到产物。ES/MS：240.0(M+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(t,J＝1.1Hz,1H),8.36(s,1H),5.59(tt,J＝2.6,1.1Hz,2H),5.27(dd,J＝4.0,3.1Hz,2H)。
中间体I-17的制备
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-17)：以与I-4类似的方式制备，但将6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)替换为6-溴-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-16)。ES/MS：288.2[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.39(s,1H),5.81–5.23(m,4H),1.38(s,12H)。
中间体I-18的制备
8-溴-4-甲基-3,5,6-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-1(9),2,4,7-四烯(I-18)：以与I-2类似的方式制备，但将DMF-DMA替换为1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-乙胺。ES/MS：254.1[M+2H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.3Hz,1H),3.41–3.32(m,2H),3.10(td,J＝7.6,1.4Hz,2H),2.60(d,J＝1.0Hz,3H),2.31(p,J＝7.6Hz,2H)。
中间体I-19的制备
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-19)：以与I-4类似的方式制备，但将6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)替换为8-溴-4-甲基-3,5,6-三氮杂三环[7.3.0.02,6]十二碳-1(9),2,4,7-四烯(I-18)。ES/MS：300.2[M+H+]
中间体I-20的制备
(1S,4S,5R)-5-碘-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-20)：以与I-11类似的方式制备，但将(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯替换为(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。ES/MS：268.0(M+H+)(质量减去叔丁基)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.20(s,1H),4.08(ddd,1H),3.29(dd,1H),3.06(d,1H),2.90–2.84(m,1H),2.59–2.47(m,1H),2.26(dt,1H),2.10(d,1H),1.78(dd,1H),1.46(d,9H)。
中间体I-21的制备
1-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-21)：以与I-6类似的方式，以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯为起始材料进行反应，得到标题化合物。ES/MS：373.2(M+H+)
中间体I-22的制备
4-溴-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-7-胺(I-22)：以与I-2类似的方式制备，但将6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-1-胺(I-1)替换为2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-7-胺。ES/MS：215.0(M+)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(s,1H),4.68(t,J＝9.0Hz,2H),3.26(t,J＝9.0Hz,2H)。
中间体I-23的制备
6-溴-7,8-二氢呋喃[2,3-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-23)：向4-溴-2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶-7-胺(I-22)(1.1g，5.12mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(3.35mL，20.5mmol)，并将反应混合物在80℃下搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，并将甲醇(3mL)添加到粗制混合物中。将混合物冷却到0℃，并添加吡啶(0.62mL，7.67mmol)，随后添加羟胺-O-磺酸(0.87g，7.67mmol)。将混合物搅拌过夜，温热至室温。将沉淀的材料过滤。将沉淀物添加到50mL RBF中并添加THF(15mL)。逐滴添加1-丙基磷酸(T3P)(50％溶液于2-MeTHF中，3.3mL)，并将混合物在55℃下搅拌过夜。将反应体系用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(20mL)水溶液和盐水(10mL)洗涤有机层，然后将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱法(15％-100％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物。ES/MS：240.0(M+)
中间体I-24的制备
2-碘-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(I-24)：以与I-11类似的方式制备，但将(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯替换为2-羟基-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯。ES/MS：298.0(M+H+)(质量减去叔丁基)
中间体I-25的制备
6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,8-二氢呋喃[2,3-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-25)：以与I-4类似的方式制备，但将6-溴-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-3)替换为6-溴-7,8-二氢呋喃[2,3-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-23)。ES/MS：288.1(M+H+)
中间体I-26的制备
2-溴-5-(7,8-二氢呋喃[2,3-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-26)：以与I-5、I-7、I-8、I-9和I-10类似的方式制备，但将6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-4)替换为6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,8-二氢呋喃[2,3-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-25)。ES/MS：517.1(M+)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),8.21(s,1H),5.03–4.64(m,2H),3.13(qdd,J＝15.7,10.1,8.1Hz,2H),2.97(p,J＝7.1Hz,1H),2.48(s,3H),1.41(s,9H),1.28–1.25(m,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
中间体I-27的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸甲酯(I-27)：以与I-7类似的方式制备，但将1-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-6)替换为1-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-21)。ES/MS：381.1(M+H+)
中间体I-28的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸(I-28)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸甲酯(1g，2.63mmol)(I-27)于THF(20mL)中的溶液中添加一水氢氧化锂(221mg，5.26mmol)(溶解于17mL水中)，将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用盐酸(1.00mol/L，6.57mL，6.57mmol)稀释，冷却至0℃，并通过过滤收集沉淀物以得到标题化合物，将该标题化合物直接用于下一步骤。ES/MS：367.1(M+H+)
中间体I-29的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(I-29)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸(I-28)(500mg，1.36mmol)于DMA(3mL)中的溶液中添加DBU(0.611mL，4.09mmol)，并且将所得反应混合物在150℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(2×20mL)萃取。将水层合并，并用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并通过快速柱色谱法纯化ES/MS：323.1(M+H+)。
中间体I-30的制备
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-30)：以与I-9类似的方式制备，但将5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(I-8)替换为5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(I-29)。ES/MS：423.2(M+H+)
中间体I-31的制备
2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-31)：以与I-10类似的方式制备，但将5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-9)替换为5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-30)。ES/MS：501.1(M+)
中间体I-32的制备
2-甲基4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2,5-二甲酸5-乙酯：向500mL圆底烧瓶中1-(5-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(I-6)(32.2g，83mmol)和对甲苯磺酸一水合物(66.1g，348mmol)于2-丁醇(140mL)中的溶液中添加4-甲基-2-氧代-戊酸乙酯(11g，69.5mmol)，并且将反应混合物用回流冷凝器加热至90℃持续16小时。将反应混合物在减压下浓缩，溶于EtOAc和水中。将各层分离，将水层用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物用于下一步骤。ES/MS：310.0(M+H+)
4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2,5-二甲酸：向5-乙基-2-甲基-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2,5-二甲酸(21g，67.9mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中添加氢氧化钾(339mL，1M水溶液)，并且将反应混合物加热至100℃持续24小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用盐酸(339mL，1M水分活度)稀释，并倒入盐水溶液中。用EtOAc(2x)从水相萃取产物，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将粗产物用于下一步骤。ES/MS：268.0(M+H+)
4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯：向4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2,5-二甲酸(18.1g，67.7mmol)在DMA(120mL)中的溶液中添加DBU(30.3mL，203mmol)，并且将所得反应混合物在150℃处搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释，并用盐水(2×20mL)萃取。将水层合并，并用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余产物，得到产物。ES/MS：180.1(M+H+)
4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯：向4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(12.1g，67.5mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)(2.0g，16.9mmol)、三乙胺(9.41mL，67.5mmol)和碳酸叔丁氧基羰酯叔丁酯(15.5g，70.9mmol)。将混合物在室温处搅拌16小时。将混合物减压浓缩。通过快速色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余产物，得到产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00(s,1H),6.57(s,1H),3.14(pd,J＝6.8,1.0Hz,1H),2.43(s,3H),1.67(s,9H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。
2-溴-4-异丙基-3-甲基-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-32)：在0℃下，向4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(7.02g，25.1mmol)于乙腈(70.1mL)中的溶液中逐滴添加溶解于乙腈(10mL)中的NBS(4.47g，25.1mmol)，直至LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并将所得混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)萃取。然后将有机层依次用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，并且将粗制残余物通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化，得到产物。ES/MS：302.0(M+)(质量减去叔丁基)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),3.21–2.97(m,1H),2.32(s,3H),1.59(s,9H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间体I-33的制备
2-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-4-异丙基-3-甲基-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯：向2-溴-4-异丙基-3-甲基-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-32)(4.1g，11.4mmol)在10:1二噁烷(100ml)和水(10mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(4.6g，14.8mmol)、XPhos Pd G3(859mg，1.1mmol)和碳酸铯(11.1g，34.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气并加热至110℃持续2小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并将所得混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(30mL)萃取。然后将有机层用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过柱色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余物，得到产物。ES/MS：461.2(M+H+)
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯：向2-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-4-异丙基-3-甲基-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(4.2g，9.12mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中添加10wt％钯/碳(10.0％，970mg，9.12mmol)，并且将反应混合物在氢气气氛下在室温处搅拌24小时。随后将反应混合物用氩气脱气，用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将滤液在减压下浓缩，得到产物，该产物直接用于下一步骤。ES/MS：463.3(M+H+)
4-(4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-33)：向2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4-异丙基-3-甲基-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(4.2g，9.1mmol)在EtOH/THF/水的1:1:1混合物(50mL)中添加LiOH(1.4g，54.7mmol)，并且将反应混合物在80℃处搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，并且然后将有机层依次用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到产物。ES/MS：363.3(M+H+)
中间体I-34的制备
2-((1S,4R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯：向干燥的小瓶中添加2-溴-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-32)(250mg，0.7mmol)、(1S,4S,5R)-5-碘-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-20)(451mg，1.4mmol)、碘化四丁基铵(TBAI)(309mg，0.837mmol)、Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2(32.8mg，0.07mmol)和锌粉(272mg，4.19mmol)。添加无水DMA(2.5mL)，并且将混合物用氩气脱气1分钟。将小瓶密封，并将反应体系在70℃处搅拌16小时。然后，将反应体系冷却，并直接通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制混合物，得到产物。
(1S,4R,5R)-5-(4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-34)：向2-((1S,4R,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(320mg，0.67mmol)在THF(1mL)和MeOH(2mL)中的溶液中添加LiOH一水合物(100mg，2.38mmol)(溶解于1mL水中)，并且将反应混合物在90℃处搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且然后将有机层依次用水(15mL)和盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到产物。ES/MS：375.2(M+H+)
中间体I-35的制备
(1R,3s,5S)-3-(4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]庚烷-8-甲酸叔丁酯(I-35)：以与I-34类似的方式制备，但将(1S,4S,5R)-5-碘-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-20)替换为(1R,5S)-3-碘-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(I-11)。ES/MS：389.2(M+H+)
中间体I-36的制备
4-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)环己烷-1-酮(I-36)：向干燥的小瓶中添加2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-10)(200mg，0.39mmol)、8-碘-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(208mg，0.78mmol)、四丁基碘化铵(TBAI)(172mg，0.47mmol)、Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2(721.9mg，0.047mmol)和锌粉(151mg，2.33mmol)。添加无水DMA(2mL)，并将混合物用氩气脱气1分钟。将小瓶密封，并将反应体系在70℃下搅拌16小时。然后，将反应体系冷却，并直接通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制混合物。向纯化的产物在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加LiOH(过量)并将所得反应混合物在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)和水(5mL)稀释。分离各层，并用盐水(5mL)洗涤有机层一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。向粗产物于DCM(2mL)中的溶液中添加4N HCl于二噁烷中(5mL)和1NHCl水溶液(0.1mL)并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经NaSO4干燥，并在减压下浓缩以得到标题化合物。ES/MS：433.1(M+H+)
最终程序
程序1，实施例1
4-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向干燥的小瓶中添加2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-10)(113mg，0.219mmol)、4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.329mmol)、四丁基碘化铵(TBAI)(12.1mg，0.033mmol)Ni(dtbbpy)(H2O)4Cl2(7.2mg，0.0153mmol)、锌粉(72mg，1.1mmol)和4埃分子筛(40mg)。添加无水DMA(1.0mL)，并且将混合物用氩气脱气1分钟。将小瓶密封，并将反应体系在70℃下搅拌16小时。然后，将反应体系冷却，并直接通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制混合物。将纯化的材料溶解于MeOH(1.5mL)中并添加碳酸钾(饱和水溶液，0.25mL)。将混合物在40度下搅拌过夜。LCMS显示除去了Boc基团，并将混合物用EtOAc(30mL)和水(5mL)稀释。分离各层，并且用盐水(5mL)洗涤有机层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物。ES/MS：520.3(M+H+)。
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯：向含有4-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.173mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(0.25mL)和甲醇(0.25mL)。添加HCl(4M于二噁烷中，0.52mL，2.08mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成，并且在减压下蒸发挥发物以隔离HCl盐。向混合物中添加乙腈(0.5mL)、水(0.2mL)和TFA(0.1mL)，并且将混合物先通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例1。ES/MS：420.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),8.44(s,1H),3.58–3.38(m,5H),3.28–3.07(m,3H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(s,3H),2.31(p,J＝7.7Hz,2H),2.20(d,J＝14.4Hz,2H),1.98–1.82(m,2H),1.32(d,J＝7.1Hz,6H)。
根据程序1以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表1中。为了制备以下实施例，使用与程序1中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表1的最后一列中注明–“程序1的变化：不同试剂/起始材料”。本领域普通技术人员将易于认识到程序1的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序2，实施例5
2-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯：向干燥的小瓶中添加2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-10)(125mg，0.242mmol)、6-(三氟化硼基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯、钾盐(118mg，0.388mmol)、CataCXium A Pd G3(17.7mg，0.024mmol)、碳酸铯(237mg，0.727mmol)。添加甲苯(6.0mL)和水(0.6mL)，并将混合物用氩气脱气4分钟。将小瓶密封，并将反应体系在90℃下搅拌18小时。然后，将反应体系冷却，并将粗制混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗。将混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法(洗脱液：EtOAc/己烷)纯化粗制残余物以得到该产物。ES/MS：632.4(M+H+)
2-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(实施例5)：向含有2-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-6-基)-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(160mg，0.253mmol)的小瓶中添加二氯甲烷(4mL)。添加三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌混合物。LCMS显示反应完成，并且减压蒸发挥发物。向混合物中添加乙腈(0.5mL)、水(0.2mL)，并且将混合物先通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例5。ES/MS：432.2(M+H+)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.56(s,1H),8.46(s,1H),3.83(dd,J＝13.6,7.3Hz,1H),3.22(dt,J＝13.2,5.4Hz,1H),3.10(p,J＝7.1Hz,2H),2.98(dt,J＝17.4,8.1Hz,3H),2.55(s,3H),2.48–2.25(m,5H),1.73–1.67(m,1H),1.39(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),1.31(dd,J＝7.1,1.3Hz,6H),1.23(t,J＝5.5Hz,1H)。
程序3，实施例6
2-(4-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)吡啶-1-基)乙酰胺(实施例6)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(HCl盐)(实施例1)(43mg，0.094mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加2-溴乙酰胺(15.6mg，0.113mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.056mL，0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加0.2mL TFA，随后减压除去DCE。添加乙腈(0.5mL)、DMSO(0.2mL)和水(0.2mL)，并将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例6。ES/MS：477.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.46(s,1H),3.99(s,2H),3.74(d,J＝12.1Hz,2H),3.62–3.37(m,3H),3.30–3.19(m,3H),3.19–3.08(m,2H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.49(s,3H),2.32(p,J＝7.5Hz,2H),2.23(d,J＝14.1Hz,2H),2.09(q,J＝13.2Hz,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H)。
根据程序3以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表2中。为了制备以下实施例，使用与程序3中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表2的最后一列-“程序3的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序3的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序4，实施例11
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(1-(哌嗪-1-基磺酰基)哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(实施例11)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(HCl盐)(实施例1)(10mg，0.022mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加0.5mL TFA，并随后在减压下除去DCE。添加乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)，并将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例11。ES/MS：568.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.71(s,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),3.86(d,2H),3.55–3.48(m,6H),3.40–3.35(m,5H),3.15(dt,2H),3.09(d,1H),3.01(t,2H),2.46(s,3H),2.32(q,2H),2.03(d,2H),1.80–1.67(m,1H),1.31(d,6H)。
程序5，实施例12
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(实施例12)：向含有5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(HCl盐)(实施例1)(10mg，0.022mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的小瓶中添加3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(4mg，0.044mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.008mL，0.044mmol)和乙酸(1滴)。将混合物在室温下搅拌2小时。随后向混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(14mg，0.066mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加0.1mL TFA，随后减压除去DCE。添加乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)，并将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例12。ES/MS：504.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.78(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),4.65(d,2H),4.44(d,2H),3.56(s,2H),3.50(p,1H),3.47(s,2H),3.45–3.38(m,1H),3.18–3.08(m,2H),3.00(t,2H),2.49(s,3H),2.31(p,2H),2.23(d,2H),2.11–1.96(m,2H),1.61(s,3H),1.45–1.37(m,1H),1.31(d,6H)。
根据程序5以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表3中。为了制备以下实施例，使用与程序5中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表3的最后一列-“程序5的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序5的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
表3.
程序6，实施例14
(R)-(4-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)吡啶-1-基)(吗啉-3-基)甲酮(实施例14)：向含有5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(HCl盐)(实施例1)(15mg，0.033mmol)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的小瓶中添加(R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(11mg，0.049mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(19mg，0.049mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.02mL，0.099mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中添加TFA(0.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS表明Boc基团已除去。将粗制混合物在减压下浓缩，并且添加乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)。将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例14。ES/MS：533.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.71(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),4.72(dd,1H),4.65(d,2H),4.28(dd,1H),4.06(t,2H),3.86–3.75(m,1H),3.74–3.56(m,1H),3.42–3.36(m,2H),3.18–3.07(m,1H),3.01(t,2H),2.90(t,1H),2.48(s,3H),2.31(p,2H),2.21–2.01(m,3H),1.79–1.51(m,2H),1.32(d,7H)。
根据程序6以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表4中。为了制备以下实施例，使用与程序6中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表4的最后一列-“程序6的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序6的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序7，实施例21
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯(实施例21)：向小瓶中添加2-溴-5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯(I-10)(50mg，0.097mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.2mg，0.116mmol)、碳酸铯(95mg，0.291mmol)和XPhos Pd G3(7.3mg，0.0097mmol)。添加二噁烷(1.8mL)和水(0.2mL)，并将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在微波炉中在100℃下加热60分钟。将粗制混合物直接通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc/己烷)纯化。随后将产物溶解于二氯甲烷(2mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL)，并且在室温下搅拌混合物。LCMS显示反应完成(除去Boc基团)，并且在减压下蒸发挥发物。向混合物中添加乙腈(0.5mL)、水(0.2mL)，并且将混合物先通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例21。ES/MS：497.3(M+H+)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61(s,1H),8.48(s,1H),7.45–7.41(m,2H),7.14–7.09(m,2H),3.51–3.40(m,8H),3.22–3.13(m,1H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(s,3H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.35(d,J＝7.1Hz,7H)。
根据程序7以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表5中。为了制备以下实施例，使用与程序7中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表5的最后一列-“程序7的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序7的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
实施例25-40
根据表6标记为“程序”一栏中指示的程序以类似方式制备下表6中示出的以下实施例。为了制备以下实施例，使用与所指示程序中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并将这些试剂/起始材料在表6的最后一栏-“程序的变化：不同的试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到所指示程序的哪些试剂/起始材料被注明的不同试剂/起始材料替换。
程序8，实施例41
5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-N-甲基-N-(吡啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酰胺(实施例41)：向5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-甲酸(I-28)(12.0mg，0.033mmol)于ACN(0.5mL)中的溶液中添加加4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11mg，0.05mmol)、HATU(15mg，0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.017mL，0.099mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加三氟乙酸(0.25mL，3.27mmol)并将反应混合物在35℃下搅拌2小时。添加乙腈(0.7mL)和水(0.15mL)，并将粗制混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例41。ES/MS：463.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.64(s,1H),4.61(dt,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.56(d,J＝12.8Hz,2H),3.39–3.36(m,3H),3.24–3.13(m,2H),3.05(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(p,J＝6.9Hz,1H),2.34(p,J＝7.6Hz,2H),2.21–2.07(m,6H),1.39(d,J＝6.9Hz,6H)。
根据程序8以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表7中。为了制备以下实施例，使用与程序8中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且是试剂/起始材料在表7的最后一列-“程序8的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序8的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序9：实施例43：
(1S,4R,5R)-5-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯：将(1S,4R,5R)-5-(4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(I-34)(70mg，0.187mmol)于ACN(3mL)中的溶液冷却至0℃，并且逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(28.3mg，0.16mmol)(溶解于1mL ACN中)。在添加完成后，LCMS显示反应完成。将混合物快速减压浓缩。将粗制残余物溶解在DME(1mL)中，并将该溶液添加到含有2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-15)(96mg，0.318mmol)、XPhos Pd G3(23.7mg，0.028mmol)和碳酸铯(183mg，0.561mmol)的MW小瓶中。添加水(0.2mL)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在微波炉中在120℃处加热15分钟。将粗制混合物直接通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc/己烷)纯化。ES/MS：548.3(M+H+)
6-(2-((1S,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶：向含有(1S,4R,5R)-5-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(47mg，0.085mmol)的小瓶中添加甲醇(1mL)和HCl(4M于二噁烷中，0.5mL)。将反应体系在35℃下搅拌30分钟。将粗制混合物在减压下浓缩并进而用于下一步骤。ES/MS：448.2(M+H+)
2-((1S,4R,5R)-5-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺(实施例43)：向6-(2-((1S,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(HCl盐)(40mg，0.083mmol)于1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加2-溴乙酰胺(13.7mg，0.1mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.049mL，0.33mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加0.2mL TFA，随后减压除去DCE。添加乙腈(0.5mL)和水(0.2mL)，并将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例43。ES/MS：505.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(s,1H),5.43(t,J＝3.3Hz,2H),5.14(t,J＝3.3Hz,2H),4.36–3.95(m,3H),3.87–3.68(m,1H),3.68–3.45(m,2H),3.22–3.04(m,2H),2.83–2.62(m,1H),2.60(s,3H),2.52–2.45(m,3H),2.40–1.93(m,4H),1.33(d,J＝7.1Hz,6H)。
根据程序9以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表8中。为了制备以下实施例，使用与程序9中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表8的最后一列-“程序9的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序9的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序10：实施例51：
4-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-(4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-33)(147mg，0.404mmol)于ACN(4mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺(64.7mg，0.364mmol)(溶解于2mL ACN中)。在添加完成后，LCMS显示反应完成。将混合物快速减压浓缩。将粗制残余物溶解在DME(2mL)中，并将该溶液添加到含有2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(I-15)(207mg，0.687mmol)、XPhosPd G3(51.3mg，0.0606mmol)和碳酸铯(395mg，1.21mmol)的MW小瓶中。添加水(0.2mL)，并且将混合物用氩气脱气30秒。将小瓶密封，并将混合物在微波炉中在120℃处加热15分钟。将粗制混合物直接通过硅胶色谱法(洗脱液EtOAc/己烷)纯化。ES/MS：536.6(M+H+)
6-(4-异丙基-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶：向含有4-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)的小瓶中添加甲醇(1mL)和HCl(4M于二噁烷中，0.5mL)。将反应体系在35℃下搅拌30分钟。将粗制混合物在减压下浓缩并进而用于下一步骤。ES/MS：436.2(M+H+)
(R)-(4-(4-异丙基-3-甲基-5-(2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)吡啶-1-基)(吗啉-3-基)甲酮(实施例51)：向含有6-(4-异丙基-3-甲基-2-(吡啶-4-基)-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-5-基)-2-甲基-7,9-二氢呋喃[3,4-c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(HCl盐)(29mg，0.057mmol)于二氯甲烷(1mL)中的小瓶中添加(R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-3-甲酸(20mg，0.086mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(33mg，0.086mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03mL，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中添加TFA(0.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将粗制混合物在减压下浓缩，并且添加乙腈(1.5mL)和水(0.5mL)。将混合物通过acrodisc过滤，然后通过RP-HPLC(0.1％TFA-ACN/0.1％TFA水，柱：Gemini 5μM，NX-C18 110埃，250×21.2mm)纯化以得到标题化合物实施例51。ES/MS：549.1(M+H+)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ10.76(s,1H),8.56(s,1H),5.42(t,2H),5.15(t,2H),4.76–4.57(m,2H),4.28(dd,1H),4.06(t,2H),3.84–3.74(m,1H),3.65(dt,1H),3.45–3.37(m,4H),3.14(p,1H),2.90(t,1H),2.60(s,3H),2.47(s,3H),2.19–1.98(m,2H),1.77–1.55(m,2H),1.33(d,6H)。
根据程序10以类似方式制备以下实施例，并且这些实施例示于下表9中。为了制备以下实施例，使用与程序10中描述的那些中的一些不同的试剂/起始材料，并且这些试剂/起始材料在表9的最后一列-“程序10的变化：不同试剂/起始材料”中注明。本领域普通技术人员将易于认识到程序10的哪些试剂/起始材料被下述的不同试剂/起始材料替换。
程序11：实施例54：和实施例55：
2-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(实施例54和实施例55)：呈2种立体异构体的混合物形式的2-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(实施例26)通过手性SFC(单元格2 4.6×100mm5mic；45％EtOH))分离，得到两种非对映体，这两种非对映体被任意指定为异构体1和异构体2。
异构体1：2-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(实施例54)ES/MS：462.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(s,1H),8.48(s,1H),4.08(p,J＝8.6Hz,1H),3.97(t,J＝5.0Hz,2H),3.33–3.17(m,6H),3.16–2.98(m,3H),2.81–2.71(m,2H),2.39(s,3H),2.30(ddd,J＝13.6,11.0,7.7Hz,4H),1.31(d,J＝7.1Hz,6H)。
异构体2：2-(5-(8,9-二氢-7H-环戊[c][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-异丙基-3-甲基-6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-2-基)-5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷(实施例55)ES/MS：462.2(M+H+)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.59(s,1H),8.52(s,1H),3.92–3.85(m,2H),3.71–3.57(m,1H),3.43(s,2H),3.30(s,2H),3.25–3.18(m,2H),3.16–2.99(m,3H),2.79(ddt,J＝11.0,6.3,2.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.38–2.19(m,4H),1.31(d,J＝7.1Hz,6H)。
生物学实施例
实施例A
TLR7/9人类外周血单核细胞(PBMC)的基于细胞的测定法
人类外周血单核细胞(PBMC)由表达TLR7、TLR8和TLR9的淋巴细胞、单核细胞和树突细胞组成。这些细胞对TLR7、TLR8和TLR9配体刺激作出应答，并在体外和体内产生细胞因子和趋化因子。因此，人类PBMC适用于基于细胞的测定法以评估TLR 7、8和/或9拮抗剂的体外效力。预期该结果比基于细胞系的测定法更可转化为体内药效动力学响应。
将来自健康供者的冻存人类PBMC解冻并且重悬于含有L-谷氨酰胺(Corning)并补充有10％胎牛血清(Hyclone)和1X青霉素-链霉素(Corning)的RPMI-1640培养基中。计数后，将细胞密度调节至2百万个细胞/ml，并在37℃、5％CO2下温育1小时，使之恢复。恢复后，通过按10点剂量响应和一式四份的方式将50μl/孔(100,000个细胞)添加到384孔细胞培养板(Greiner)(每孔含有250nl测试拮抗剂的100％DMSO溶液)中，对细胞进行铺板。将PBMC在存在测试拮抗剂的情况下在37℃、5％CO2下温育一小时，然后用TLR7或TLR9激动剂刺激。GS-986(Gilead Sciences)以400nM的最终浓度用作TLR7激动剂。ODN-2216(InvivoGen)以3μM的最终浓度用作TLR9激动剂。将PBMC在存在测试拮抗剂和TLR7(或TLR9)激动剂的情况下在37℃、5％CO2下再温育6小时。在温育结束时，将细胞培养板以500g离心5分钟，并收集细胞培养上清液。通过电化学发光免疫测定法(Mesoscale Discovery)，按照制造商推荐的方案测量上清液中细胞因子(IL-6和IFNα)的水平。将测得的细胞因子水平对测试拮抗剂浓度作图，并拟合到S形函数以确定EC50，结果显示于下表6中。
TLR8人类外周血单核细胞(PBMC)的基于细胞的测定法
将来自健康供者的冻存人类PBMC解冻并且重悬于含有L-谷氨酰胺(Corning)并补充有10％胎牛血清(Hyclone)和1X青霉素-链霉素(Corning)的RPMI-1640培养基中。计数后，将细胞密度调节至2百万个细胞/ml，并在37℃、5％CO2下温育1小时，使之恢复。恢复后，通过按10点剂量响应和一式四份的方式将50μl/孔(100,000个细胞)添加到384孔细胞培养板(Greiner)(每孔含有250nl测试拮抗剂的100％DMSO溶液)中，对细胞进行铺板。将PBMC在存在拮抗剂的情况下在37℃、5％CO2下温育一小时，然后用TLR8激动剂刺激。化合物A(Gilead Sciences，美国专利号10,285,990)以800nM的最终浓度用作TLR8激动剂。将PBMC在存在拮抗剂和TLR8激动剂的情况下在37℃、5％CO2下再温育6小时。在温育结束时，将细胞培养板以500g离心5分钟，并收集细胞培养上清液。通过电化学发光免疫测定法(Mesoscale Discovery)，按照制造商推荐的方案测量上清液中细胞因子(TNFa和IL12p40)的水平。将测得的细胞因子水平对拮抗剂浓度作图，并拟合到S形函数以确定EC50，结果显示于下表6中。化合物A具有以下结构：
表6.
所有参考文献，包括出版物、专利和专利文献均以引用方式并入本文，如同以引用方式单独并入。本公开提供了对各种实施方案和技术的参考。然而，应当理解，可在保持在本公开的精神和范围内的同时进行许多变化和修改。进行该描述时应理解，其被认为是所要求保护的主题的例证并且不旨在将所附权利要求限制于所说明的具体实施方案。
Claims (118)
1.一种式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是8至15元稠合三环杂环基或8至15元稠合三环杂芳基，其中所述8至15元稠合三环杂环基和所述8至15元稠合三环杂芳基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R2是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，
其中所述C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
R3是H、卤素、-CN、C1-6烷基和C3-7单环环烷基，
其中所述C1-6烷基和所述C3-7单环环烷基各自独立地任选被独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的1至3个基团取代，
其中所述C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
Z是C1-6烷基、-C(O)R13-C(O)NR6R7、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代；
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述4至7元单环杂环基、所述苯基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代；
R6是C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述4至7元单环杂环基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R13是4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R7是H、C1-6烷基、C3-7单环环烷基或4至6元单环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C3-7单环环烷基和所述4至6元单环杂环基各自独立地任选被1至4个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-6烷氧基的基团取代；
每个R8独立地为卤素、-C(O)R9、-NR10R10、C1-6烷基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR5、-C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)2(R5)+、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R5)(R5)、-N(R5)S(O)2(R5a)、-NR5S(O)2N(R5)(R5)、-NR5S(O)2O(R5a)、-OC(O)N(R5)(R5)、-S(O)R5a、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5a、-S(O)2N(R5)(R5)或-N＝S(R5a)(R5a)＝O，
其中所述C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述4至7元单环杂环基、所述苯基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5和R10独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个R5a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自独立地任选被1至4个Rb基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代，
每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代；
每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代；
每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
2.根据权利要求1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C7-10稠合双环环烷基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或8至10元稠合双环杂芳基，
其中所述C7-10稠合双环环烷基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基和所述8至10元稠合双环杂芳基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是任选地被1至4个Ra基团取代的8至15元稠合三环杂环基；
R2是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代，
其中所述C1-6烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
R3是H或C1-6烷基，
其中所述C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、
卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代，
其中所述C1-4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代；
Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基、所述苯基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、
所述6至10元桥连双环杂环基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个Ra基团取代；每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中所述C1-6烷基任选地被1至4个Rb基团取代，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述C3-7单环环烷基和所述4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至4个Ra基团取代；
R5a是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至4个Ra基团取代；
每个Ra独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基和所述C2-6炔基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代，
每个Rb独立地为氧代基、亚氨基、卤素、-NO2、-N3、-CN、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)(R11)、-NR11R11、-N(R11)2(R11)+、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)(R11)、-N(R11)S(O)2(R11a)、-NR11S(O)2N(R11)(R11)、-NR11S(O)2O(R11a)、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)(R11)、-SR11、-S(O)R11a、-S(O)(NH)R11、-S(O)2R11a、-S(O)2N(R11)(R11)或-N＝S(R11a)(R11a)＝O，
其中所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rd基团取代；
每个Rc独立地为卤素、-CN、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个Rd独立地为氧代基、卤素、-CN、C1-6烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基、7至10元螺环杂环基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)(R12)、-NR12R12、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12a)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12a)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R12)、-SR12、-S(O)R12a、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12a、-S(O)2N(R12)(R12)或-N＝S(R12a)(R12a)＝O；
每个R11独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R11a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基，
其中所述C1-6烷基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基、所述C3-7单环环烷基、所述C7-10稠合双环环烷基、所述C5-10桥连双环环烷基、所述苯基、所述萘基、所述4至7元单环杂环基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基、所述8至10元稠合双环杂芳基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至3个Rc基团取代；
每个R12独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
每个R12a独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7单环环烷基、C7-10稠合双环环烷基、C5-10桥连双环环烷基、苯基、萘基、4至7元单环杂环基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基或7至10元螺环杂环基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
4.根据权利要求1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的8至15元稠合三环杂环基：-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-6烷基和C3-7单环环烷基；
R2是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至4个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代；
R3是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-4烷氧基的基团取代；
Z是4至7元单环杂环基、苯基、5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、6至10元桥连双环杂环基或7至10元螺环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基、所述苯基、所述5至6元单环杂芳基、所述8至10元稠合双环杂环基、所述6至10元桥连双环杂环基和所述7至10元螺环杂环基各自独立地任选被1至2个R8基团取代，并且各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R8独立地为-C(O)R9、C1-6烷基、4至7元单环杂环基或-S(O)2R5a，
其中所述C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)NR11R11、C1-4烷氧基和R8a的基团取代，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R8a独立地为4至7元单环杂环基或5至6元单环杂芳基，其中所述4至7元单环杂环基和所述5至6元单环杂芳基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R9独立地为C3-7单环环烷基或4至7元单环杂环基，其中所述C3-7单环环烷基和所述4至7元单环杂环基各自独立地任选被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代；
R5a是4至7元单环杂环基，其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；
每个R11独立地为H或C1-6烷基；
每个R12独立地为H或C1-4烷基；
其中每个4元单环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至7元单环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个6元桥连双环杂环基独立地具有1个选自N、O和S的环杂原子；
其中每个7元桥连双环杂环基独立地具有1至2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
其中每个5至6元单环杂芳基、8至10元稠合双环杂环基、8至10元桥连双环杂环基、8至10元稠合双环杂芳基和7至10元螺环杂环基独立地具有1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子；并且
其中每个8至15元稠合三环杂环基和8至15元稠合三环杂芳基独立地具有1至7个独立地选自N、O和S的环杂原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
其任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团取代，其中所述C1-3烷基任选地被1至3个卤素基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-3烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是异丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-6烷基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-3烷氧基的基团取代的C1-4烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基。
14.根据权利要求1和3至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是4至7元单环杂环基，其中所述4至7元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
15.根据权利要求1和3至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，
并且任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、
氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
16.根据权利要求1和3至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5至6元单环杂环基，
其中所述5至6元单环杂环基任选地被一个R8基团取代，
并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、
氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述5至6元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
17.根据权利要求1和3至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是哌啶基，其中所述哌啶基任选地被一个R8基团取代。
18.根据权利要求1和3至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是苯基或5至6元单环杂芳基，它们中的每一者任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、
-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
19.根据权利要求1、3至13和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被一个R8基团取代的苯基。
20.根据权利要求1、3至13和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5至6元单环杂芳基，其中所述5至6元单环杂芳基任选地被一个R8基团取代并且具有一个、两个或三个为N的环杂原子。
21.根据权利要求1、3至13、18和20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为吡啶基或
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被一个R8基团取代的8至10元稠合双环杂环基并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是8至10元稠合双环杂环基，
其中所述8至10元稠合双环杂环基任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述8至10元稠合双环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
24.根据权利要求1至13和22至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
25.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代的6至10元桥连双环杂环基。
26.根据权利要求1至13和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是6至10元桥连双环杂环基，
其中所述6至10元桥连双环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述6至10元桥连双环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
27.根据权利要求1至13和25至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
它们中的每一者任选地被一个R8基团取代。
28.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选地被一个R8基团取代并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代的7至10元螺环杂环基。
29.根据权利要求1至13和28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是7至10元螺环杂环基，
其中所述7至10元螺环杂环基任选地被一个R8基团取代，并且任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述7至10元螺环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
30.根据权利要求1至13和28至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
其任选地被一个R8基团取代。
31.根据权利要求1至13和28至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是
其任选地被一个R8基团取代。
32.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中被一个R8基团取代的Z是
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是4至7元单环杂环基，其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中所述4至7元单环杂环基具有一个或两个独立地选自N和S的环杂原子。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是5至6元单环杂环基，其中所述5至6元单环杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是哌啶基或哌嗪基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是哌啶基或哌嗪基。
38.根据权利要求1至2和5至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8独立地为7至10元螺环杂环基，其中所述7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
39.根据权利要求1至2、5至32和38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8独立地为7至10元螺环杂环基，其中所述7至10元螺环杂环基任选地被1至3个独立地选自氧代基和甲基的基团取代。
40.根据权利要求1至2、5至32以及38至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8独立地为
它们中的每一者任选地被一个甲基基团取代。
41.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、-C(O)NR11R11、C1-4烷氧基和R8a的基团取代。
42.根据权利要求1至32和41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被1至2个独立地选自-C(O)NR11R11和R8a的基团取代。
43.根据权利要求1至32和41至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是C1-4烷基，
其中所述C1-4烷基被1至2个独立地选自-C(O)NH2、4至7元单环杂环基和5至6元单环杂芳基的基团取代，并且其中所述4至7元单环杂环基和所述5至6元单环杂芳基各自独立地任选被一个选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
44.根据权利要求1至32和41至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8a独立地为4元单环杂环基或5元单环杂芳基，它们中的每一者任选地被一个C1-3烷基取代。
45.根据权利要求1至32、41至42和44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8a独立地为氧杂环丁烷基或具有两个为N的环杂原子的5元单环杂芳基，并且其中所述氧杂环丁烷基和所述5元单环杂芳基各自任选地被甲基取代。
46.根据权利要求1至32、41至42和44至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R8a独立地为氧杂环丁烷基或吡唑基，其中所述氧杂环丁烷基和所述吡唑基各自任选地被甲基取代。
47.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-C(O)R9。
48.根据权利要求1至32和47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是4至7元单环杂环基，其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。
49.根据权利要求1至32和47至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中所述4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
50.根据权利要求1至32和47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是5至6元单环杂环基，其中所述5至6元单环杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代，并且其中所述5至6元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
51.根据权利要求1至32和47至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是吡咯烷基或吗啉基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
52.根据权利要求1至32和47至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地为氮杂环丁烷基或吡咯烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基的基团取代。
53.根据权利要求1至32、47至49和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R9独立地为
它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、甲基和三氟甲基的基团取代。
54.根据权利要求1至2、5至32和47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的7至10元螺环杂环基。
55.根据权利要求1至2、5至32、47和54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
56.根据权利要求1至32和47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基、C1-5烷基和4至7元单环杂环基的基团取代的C3-7单环环烷基。
57.根据权利要求1至32、47和56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是环丙基、环丁基或环戊烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和4至7元单环杂环基的基团取代。
58.根据权利要求1至32、47和56至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是环丙基、环丁基或环戊烷基，它们中的每一者任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基和5至7元单环杂环基的基团取代，其中所述5至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
59.根据权利要求1至32、47和56至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是任选地被6元单环杂环基取代的环丙基，其中所述6元单环杂环基具有一个为N的环杂原子。
60.根据权利要求1至32、47和56至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是任选地被吗啉基取代的环丙基。
61.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是-S(O)2R5a。
62.根据权利要求1至32和61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中所述4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
63.根据权利要求1至32和61至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是5至6元单环杂环基，
其中所述5至6元杂环基任选地被1至2个独立地选自-OH、卤素、-CN和C1-5烷基的基团取代，并且
其中所述5至6元杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
64.根据权利要求1至32和61至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5a是哌嗪基。
65.根据权利要求1和5至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(O)NR6R7。
66.根据权利要求1、5至13和65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
67.根据权利要求1、5至13和65至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是哌啶基。
68.根据权利要求1、5至13和65至67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或甲基。
69.根据权利要求1和5至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(O)R13。
70.根据权利要求1、5至13和69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是4至7元单环杂环基，
其中所述4至7元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代；并且
其中所述4至7元单环杂环基具有一个或两个为N的环杂原子。
71.根据权利要求1、5至13和69至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是5至6元单环杂环基，其中所述5至6元单环杂环基任选地被1至3个独立地选自-OH、卤素、-CN、氧代基、-NR11R11、C1-4烷氧基和C1-5烷基的基团取代。
72.根据权利要求1、5至13和69至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是5至6元单环杂环基。
73.根据权利要求1、5至13和69至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R13是哌嗪基。
74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是H或C1-3烷基。
75.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
76.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
77.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
78.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
79.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
80.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
81.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
82.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
83.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
84.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
85.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
或其药学上可接受的盐。
86.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
87.根据权利要求86所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
88.根据权利要求87所述的药物组合物，其中所述一种或多种附加治疗剂包括抗疟剂。
89.根据权利要求88所述的药物组合物，其中所述抗疟剂选自氯喹和羟氯喹或它们各自的药学上可接受的盐。
90.一种在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
91.一种在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
92.一种在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
93.一种在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
94.一种在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
95.一种在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
96.一种在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
97.根据权利要求96所述的方法，其中所述炎性病症选自炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血、IgA肾病、I型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和干燥综合征。
98.一种在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
99.一种在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
100.一种在有需要的受试者中治疗狼疮性肾炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物。
101.根据权利要求90至100中任一项所述的方法，所述方法还包括施用治疗有效量的一种或多种附加治疗剂或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼GS-9876、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x SLE、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710依屈肽、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法hUC-MSC、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或任何前述物质的药学上可接受的盐或它们的任何组合。
103.根据权利要求90至102中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
104.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在治疗中的用途。
105.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7和/或8活性的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
106.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体7活性的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
107.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中抑制toll样受体8活性的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
108.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7和/或8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
109.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体7活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
110.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗与升高的toll样受体8活性相关的疾病或障碍的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
111.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗炎性病症的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
112.根据权利要求111所述的用途，其中所述炎性病症选自炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、肾小球性肾炎、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎、抗磷脂综合征、自身免疫性溶血性贫血、巨噬细胞活化综合征驱动的炎性贫血、IgA肾病、I型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和干燥综合征。
113.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
114.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗皮肤型红斑狼疮的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
115.根据权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求86至89中任一项所述的药物组合物在有需要的受试者中治疗狼疮性肾炎的方法中的用途，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的所述药物组合物。
116.根据权利要求105至115中任一项所述的用途，所述用途还包括施用一种或多种附加治疗剂。
117.根据权利要求116所述的用途，其中所述一种或多种附加治疗剂选自由以下项组成的组：维妥珠单抗、PF-06835375、依库珠单抗、米拉妥珠单抗、SM-06、SM-03、BT-063、QX-006-N、BOS-161721、AK-101、TNX-1500、西拉利珠单抗、达司迪利单抗、TAK-079、菲泽妥单抗、伊利组单抗、阿尼鲁单抗、伊斯卡利单抗、聚乙二醇化达匹罗珠单抗、拉那利尤单抗、LY-3361237、JNJ-55920839、UBP-1213、DS-7011、PFI-102、BIIB-059、奥贝塞利单抗、塔妥珠单抗、沃巴利珠单抗、TE-2324、PRV-3279、氯喹、羟氯喹、羟氯喹硫酸盐、COV-08-0064；GNKS-356、AVO-101、洛比芙普α、VRN-02、annexuzlimab、ALPN-101、盐酸苯达莫司汀、BMS-986256、NKTR-35、阿塞西普、泰它西普、BMS-986256、M-5049、KZR-616、KPG-818、凡迪尼索、ALPN-303、伐洛西普、LA-1、西奈莫德、泼尼松、促肾上腺皮质激素、氘可来昔替尼、CPL-409116、CS-12192、托法替尼柠檬酸盐、ISB-830、DV-1079、julemic酸、伊贝度胺、TAM-01、BML-258、布帕昔替尼、SDC-1801、SDC-1802、ICP-330、NTR-441、达拉扎肽、GSK-2646264、SKI-O-703、兰拉普尼GS-9876、GNS-1653、HMPL-523、RSLV-132、白细胞介素-2后续生物制剂、白细胞介素-2Anteluke、interking重组人白细胞介素-2、ILT-101、CUG-252、DZ-2002、聚乙二醇化HLA-x SLE、AC-0058、非尼布替尼、XNW-1011、替拉鲁替尼盐酸盐、布仑布替尼、艾尔布替尼、奥布替尼、DWP-213388、INV-103、R-硫酸沙丁胺醇、锚定蛋白、NIK-SMI1、X-6、INV-17、奥沙迪D、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼、伊他替尼、INCB-54707、迪高替尼、DWP-212525、CKD-971、作为莫米松、倍他米松、福瑞莫德、花生四烯酰乙醇胺、DCB-SLE1、三氧化二砷、tairuimide、TV-4710依屈肽、同种异体人脐带来源间充质干细胞疗法hUC-MSC、LC-200、BI-705564、SM-934、GX-101、TXR-712、TXR-711、CIT-013、MHV-
370、TPX-6001、TPX-7001、双氢青蒿素和AMG-592，或它们的药学上可接受的盐。
118.根据权利要求104至117中任一项所述的用途，其中所述受试者是人类。
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