CN117946161A - 一种亚膦酰胺结构三齿p,n,n-配体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新型亚膦酰胺结构三齿P,N,N‑配体的制备方法及在不对称催化反应中的应用。该手性配体以手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物与芳基氯化膦为原料，在碱添加剂作用下，于温和条件下经一步反应制备。该手性配体性质稳定、对空气和湿度不敏感，可长期保存。该三齿P,N,N‑配体与Ru金属前体组成的催化剂在不对称氢化反应中显示出优异的催化活性和立体选择性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体的制备方法及其在Ru-催化不对称氢化反应中的应用。
背景技术
不饱和双键的催化不对称氢化是获得手性化合物的重要的手段，而手性配体则是实现高反应活性与对映选择性的关键。
1998年，Noyori首次利用手性二膦/二胺与金属钌制备手性钌基络合物实现了酮的高反应活性与对映选择性不对称氢化反应[(a)Doucet,H.；Ohkuma,T.；Murata,K.；Yokozawa,T.；Kozawa,M.；Katayama,E.；England,A.F.；Ikariya,T.；Noyori,R.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1703-1707.]。自此，钌催化不对称氢化开始受到广泛的关注。一系列新的手性配体与钌络合形成的钌基络合物被报道，并展现出良好的催化性能[(b)Zotto,A.D.；Baratta,W.；Ballico,M.；Herdtweck,E.；Rigo,P.Organometallics2007,26,5636-5642.(c)Touge,T.；Arai,T.J.Am.Chem.Soc.2016,138,11299-11305.(d)Chen,X.；Zhou,H.；Zhang,K.；Li,J.；Huang,H.Org.Lett.2014,16,3912-3915.(e)Li,W.；Wagener,T.；Hellmann,L.；Daniliuc,C.G.；Mück-Lichtenfeld,C.；Neugebauer,J.；Glorius,F.J.Am.Chem.Soc.2020,142,7100-7107]。
尽管Ru-催化不对称氢化已取得了非常大的进展，但在该领域中仍然存在着许多问题。仍有许多底物的不对称氢化反应活性低、对映选择性差、大多数催化反应需要用到大当量的碱添加剂。因此，发展新型用于Ru-催化不对称氢化反应的配体仍然具有重要意义。基于此目的，我们开发了一种亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体并成功应用于在Ru-催化不对称氢化反应中。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体。这种手性配体可用于Ru-催化不对称氢化反应，配体中所含N-H键对催化剂的活性和选择性具有重要作用。
具体地，本发明所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体具有式I所示结构；
其中，Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等芳环上碳数为C6-C60(优选为C6-C30，更优选为C6-C24)的芳香基团；所述取代基为C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷烃基、C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
R、R1为相同或不同基团，为氢、C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷烃基；芳环上碳数为C6-C60(优选为C6-C30，更优选为C6-C24)的芳香基团，芳环上含有一个或多个N、S、O、P杂原子的芳环上碳数为C3-C60芳香基团(优选为C3-C30，更优选为C3-C24)。
为实现上述目的，在本发明中，所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体I的制备方法按以下反应路线进行，
在本发明中，所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体I的制备方法包括以下步骤：
氮气保护下，将含二芳基氯化膦III的溶液于低温下搅拌缓慢滴入到含手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与碱的溶液中。TCL检测反应原料基本消耗完全，反应液减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得到亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体。
在本发明中，所述反应介质选自非质子性溶剂；四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲苯和二氯甲烷等中的一种或多种。优选为二氯甲烷。
所述碱添加剂选自iPr2NEt、iPrNMe2、NEt3、DMAP、KOH、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、MeONa或K3PO4中的一种或两种以上；优选为NEt3。
所述手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与二芳基氯化膦III的摩尔比1：0.5-1：2.5。优选为1：2.0-1：2.5；更优选为1：2.2。
所述手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与碱添加剂的摩尔比1：1.0-1：3.0。优选为1：1.5-1：2.5；更优选为1：2.2。
所述反应温度为-30-20℃。优选为-10-10℃；更优选为0℃。
在本发明中，所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体I，其优势配体结构如下：
本发明还涉及上述配体在Ru-催化不对称氢化反应中的应用。
本发明提供的一种新型亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体，可用于Ru-催化不对称氢化反应中。其中，所述Ru金属催化剂前体选自(PPh3)2Ru(CO)2Cl2、(PPh3)3RuH(CO)Cl、(PPh3)4RuCl2、[(p-cymene)RuCl2]2。优选为(PPh3)3RuH(CO)Cl。
本发明的有益效果：
本发明所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体具有制备方法简单，性质稳定，对空气和湿度不敏感，结构易修饰等特点。在Ru-催化不对称氢化反应中展现出良好的反应活性与对映选择性。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为实施例1制备的手性三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a氢谱；
图2为实施例1制备的手性三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a磷谱；
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。本发明实施例的核磁共振是通过Bruker 400核磁共振仪测定。
实施例1
由手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物(Sa)-II-1a(Yuan,Z.；Lei,Z.；Shi,M.Tetrahedron:Asymmetry 2008,19,1339-1346.)与二苯基氯化膦III-1a为原料制备亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a。
氮气保护下，在反应瓶中加入手性(Sa)-联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物(Sa)-II-1a(1.0mmol，1.0equiv)，加入5.0mL无水二氯甲烷(DCM)与Et3N(2.2mmol，2.2equiv)，并将反应液置于0℃下搅拌；随后，向反应液中滴加二苯基氯化膦III-1a(2.2mmol,2.2equiv)5.0mL无水DCM溶液，于0℃下搅拌反应12h。TCL检测反应完毕，加入水20.0mL，分离有机层，水层以DCM(10.0mL x 2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得黄色固体(Sa)-I-1a479.8mg，86％收率。
产物(Sa)-I-1a由核磁共振谱图、高分辨质谱确定。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-6.95(m,25H),4.62(d,J＝7.6Hz,1H).31P NMR(162MHz,CDCl3):δ27.1；HRMS cal.forC38H29N3P+[M+H]+:558.2094,found:558.2092.
实施例2
将实施例1中的溶剂DCM等体积换为甲苯，其余条件和过程同实施例1。得黄色固体(Sa)-I-1a441.4mg，79％收率。
实施例3
将实施例1中的Et3N等摩尔量换为K2CO3，其余条件和过程同实施例1。得黄色固体(Sa)-I-1a408.4mg，73％收率。
实施例4
将实施例1中的Et3N(2.2mmol，2.2equiv)换为Et3N(1.2mmol,1.2equiv.)，其余条件和过程同实施例1。得黄色固体(Sa)-I-1a340.4mg，61％收率。
实施例5
将实施例1中的反应温度由0℃升至20℃，其余条件和过程同实施例1。得黄色固体(Sa)-I-1a451.9mg，81％收率。
实施例6
将亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a(0.0011equiv.,0.0022mmol,1.2mg)与(PPh3)4RuCl2(0.001equiv.,0.002mmol,0.19mg)的THF(1mL)溶液置于手套箱中，于室温(25℃)下搅拌1h。随后，将上述溶液倒入苯乙酮(1.0equiv.,0.2mmol,24mg)的THF(1mL)溶液中，再将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入50bar氢气，室温(25℃)下反应12小时。反应完毕后，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离以99％产率、91％ee的对映选择性得到产物(S)-1-苯乙烷-1-醇。
实施例7
将实施例6中亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a(0.0011equiv.,0.0022mmol,1.2mg)替换为(Sa)-I-1a(0.0022equiv.,0.0044mmol,2.4mg)，其余条件和过程同实施例6。以99％产率、91％ee的对映选择性得到产物(S)-1-苯乙烷-1-醇。
实施例8
将实施例6中(PPh3)4RuCl2等摩尔量替换为(PPh3)3RuH(CO)Cl，其余条件和过程同实施例6。以99％产率、99％ee的对映选择性得到产物(S)-1-苯乙烷-1-醇。
实施例9
将亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体(Sa)-I-1a放置于空气中保存七天后使用，其余同实施例8。仍能以99％产率、99％ee的对映选择性得到产物(S)-1-苯乙烷-1-醇。配体催化反应活性并未发生变化。
Claims (10)
1.一种亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体，其特征在于，具有如下式所示结构：
其中，Ar为苯基，2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等芳环上碳数为C6-C60(优选为C6-C30，更优选为C6-C24)的芳香基团中的一种或二种以上；所述芳香基团上的取代基为C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷烃基、C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或多种；
R、R1为相同或不同基团，分别独自地为氢，C1-C40(优选为C1-C30，更优选为C1-C6)烷烃基，芳环上碳数为C6-C60(优选为C6-C30，更优选为C6-C24)的芳香基团，芳环上含有N、S、O、P杂原子中的一种或二种以上的芳环上碳数为C3-C60芳香基团(优选为C3-C30，更优选为C3-C24)中的一种或二种以上。
2.根据权利要求1所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体，其特征在于，其优势配体结构如下：
3.根据权利要求1或2所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体的制备方法，其特征在于，制备路线如下：
其中Ar、R、R1分别同权利要求1或2中的Ar、R、R1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备路线包括以下具体步骤：
氮气保护下，将含二芳基氯化膦III的溶于反应介质中的溶液于搅拌滴入到含手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与碱的溶于反应介质中的溶液中；TCL检测二种反应原料中的任一一种消耗完全反应结束，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离，减压浓缩，干燥得到亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应介质选自非质子性溶剂；四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲苯和二氯甲烷等中的一种或多种；优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述碱添加剂选自iPr2NEt、iPrNMe2、NEt3、DMAP、KOH、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、NaHCO3、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、MeONa或K3PO4中的一种或两种以上；优选为NEt3。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与二芳基氯化膦III的摩尔比1：0.5-2.5；优选为1：2.0-2.5；更优选为1：2.2；
手性联萘二胺衍生的吡啶亚胺化合物II与碱添加剂的摩尔比1：1.0-3.0；优选为1：1.5-2.5；更优选为1：2.2。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应温度为-30至20℃。优选为-10至10℃；更优选为0℃。
9.一种权利要求1或2所述的亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体的应用，其特征在于，所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体与钌金属前体组成的催化剂可用在催化酮类化合物的不对称催化氢化反应中。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，
钌金属前体为(PPh3)2Ru(CO)2Cl2、(PPh3)3RuH(CO)Cl、(PPh3)4RuCl2、[(p-cymene)RuCl2]2中的一种或两种以上；
钌金属前体与亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体的摩尔比1：1.1-3.3；优选为1：1.1-2.2；更优选为1：1.1-1.5；
所述亚膦酰胺结构三齿P,N,N-配体与钌金属前体混合组成的催化剂在不对称反应中具有优异的催化活性和立体选择性。
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