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CN117924386B - Hpa1降解剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Hpa1降解剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种HPA1降解剂及其制备方法和用途，所述HPA1降解剂为具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n＝0或8。该HPA1降解剂能够有效降解HPA1，增加HSPGs在肿瘤细胞表面的丰度，从而通过上调NCR配体来增强NK细胞的抗肿瘤反应，为增强肿瘤细胞免疫原性，提高NK细胞对肿瘤的杀伤能力，治疗肿瘤提供新的途径。

Description

HPA1降解剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种HPA1降解剂及其制备方法和用途。
背景技术
自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)在肿瘤的免疫监测中发挥效应细胞的作用，它们在没有致敏的情况下独立呈递抗原和裂解靶细胞的特征赋予了它们快速免疫应答的能力。肝脏中有大量NK细胞，占肝脏总淋巴细胞的25％-50％，这进一步体现它们在肝脏免疫中的关键作用。
肿瘤细胞上免疫细胞受体配体的表达可以动态改变。乙酰肝素酶(HPA1)是一种切割硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs，肿瘤细胞上的NCR配体)的酶，在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)中高度表达。HPA1蛋白水平的降低可促进硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)富集，这将增加NK细胞的效应功能，使肿瘤细胞易于被NK细胞杀伤。这表明靶向HPA1治疗策略可能通过NK细胞免疫疗法表现出抗肿瘤的潜在疗效。
目前以HPA1为靶点的药物开发仍处于早期阶段。本发明致力于阐明一种具有不同接头长度的HPA1降解剂，从而为增强肿瘤细胞免疫原性，提高NK细胞对肿瘤的杀伤能力，治疗肿瘤提供新的途径。
发明内容
有鉴于此，本发明有必要提供一种HPA1降解剂，其能够有效降解HPA1，增加HSPGs在肿瘤细胞表面的丰度，从而通过上调NCR配体来增强NK细胞的抗肿瘤反应，为抗肿瘤药物的开发以及肿瘤治疗具有重要的应用意义。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明第一个方面提供了一种HPA1降解剂，所述HPA1降解剂为具有式(Ⅰ)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，n＝0或8。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一个方面所述的HPA1降解剂的制备方法，其合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)将化合物1与二异丙基乙胺，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基亚砜中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入二胺的二甲基亚砜溶液中，继续反应10-60min，得到化合物2或3，所述二胺为乙二胺或NH2-PEG8-NH2；
(2)将化合物4与二异丙基乙胺，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入化合物2或3的二甲基甲酰胺溶液中，继续反应10-60min，得到化合物5和6，即HPA1降解剂。
本发明第三个方面提供了如本发明第一个方面所述的HPA1降解剂或第二个方面所述的制备方法制得的HPA1降解剂在制备治疗HPA1介导的疾病的药物中的应用。
进一步方案，所述HPA1介导的疾病为肿瘤。
进一步方案，所述肿瘤为肝细胞癌。
进一步方案，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
a)降解HPA1；
b)促进NK细胞活化；
c)抑制肿瘤细胞生长。
本发明第四个方面提供了一种用于治疗HPA1介导的疾病的药物，含有如本发明第一个方面所述的HPA1降解剂或第二个方面所述的制备方法制得的HPA1降解剂，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
进一步方案，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
a)降解HPA1；
b)促进NK细胞活化；
c)抑制肿瘤细胞生长。
进一步方案，所述HPA1介导的疾病为肿瘤；
优选的，所述肿瘤为肝细胞癌。
进一步方案，所述药物的剂型为注射剂。
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
其中，“药学上可接受的盐”是指由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。一般来说，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。也可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。
“治疗”是指(1)抑制正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者中的所述疾病(如阻止所述病状和/或症状的进一步发展)；和/或，(2)改善正经历或表现出疾病的病状或征状的受试者或患者中的所述疾病(如逆转所述病状和/或症状)；和/或(3)实现正经历或表现出疾病的病状或症状的受试者或患者中的所述疾病的任何可测量的减轻。
“HPA1介导的疾病”是指HPA1作为靶点在其中发挥一定的作用的任何疾病、病症或其他病理病状。
本文中普遍使用的“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：其在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
“药学上可接受的载体”是指参与运载或运输化学药剂的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，具体可提及的实例有包囊材料、液体或固体填充剂。
“药学上可接受的辅料”是指在药物中，除了活性成分而使用的其他成分，这些辅料用于调节药物的理化性质，增强其稳定性、溶解度或生物利用度等，同时也能够改善药物的口感、色泽和外观等方面。具体可提及的实例有填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、赋形剂等。
本文中所述的“药物”中的HPA1降解剂以治疗有效量为基准，具体的说，这里的有效量指的是包含足以治疗医学病症的症状或疾病的量。在用于特定患者或医学受试者以后，可以产生以下变化：待治疗的病症、患者/受试者的总体健康情况得到改善。有效量还可以是至避免显著副作用或毒性作用的最大剂量以下的剂量方案。
本发明的有益效果：
本发明提供了具有不同接头长度的HPA1降解剂，以期增强肿瘤细胞免疫原性，提高NK细胞对肿瘤的杀伤能力，达到治疗肿瘤的目的。
本发明的降解剂能够有效降解HPA1，增加HSPGs在肿瘤细胞表面的丰度，从而通过上调NCR配体来增强NK细胞的抗肿瘤反应。因此，可用于开发制备抗肿瘤药物。
本发明提供的降解剂具有肝细胞靶向性(实现HPA1的肝细胞特异性降解)、低毒性和有效促NK细胞活化的能力，保证了产品的质量和安全性。
本发明提供的HPA1降解剂对HPA1实现了生物化学降解，在细胞水平实验中，增强了NK对肝癌细胞的杀伤作用。
附图说明
图1为化合物W3、W9降解HPA1能力的验证结果图。
图2为化合物W3浓度梯度考察结果图。
图3为化合物W3降解HepG2细胞中HPA1的半降解浓度图。
图4为化合物W3对HepG2及NK细胞毒性考察的流式结果图。
图5为化合物W3增强NK细胞对HepG2杀伤的流式结果图。
图6为化合物W3促进NK细胞活化的流式结果图。
图7为化合物W9浓度梯度考察结果图。
图8为化合物W9降解HepG2细胞中HPA1的半降解浓度图。
图9为化合物W9对HepG2及NK细胞毒性考察的流式结果图。
图10为化合物W9增强NK细胞对HepG2杀伤的流式结果图。
图11为化合物W9促进NK细胞活化的流式结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。另外，如无特别说明，未具体记载条件或者步骤的方法均为常规方法，所采用的试剂和材料均可从商业途径获得。
实施例1HPA1降解剂中间体的合成
本实施例中所述的HPA1降解剂中间体的结构式如下：
采用如下合成线路进行合成而得，即将不同碳链长度的胺连接于化合物1，制得中间体2或中间体3的合成路线：
具体步骤如下：
将化合物1与二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐(TSTU)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，搅拌反应10min，后将此溶液加入乙二胺或NH2-PEG8-NH2的二甲基亚砜溶液中，继续反应15min，得到中间体2或3。
其中，中间体2的1H-NMR和HR-MS数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),8.52(t,J＝8.4Hz,1H),8.21(d,J＝5.6Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.79–7.56(m,9H),7.33(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.20(d,J＝15.8Hz,1H),3.60(s,2H),3.29(s,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H)。
HRMS(ESI,pos.mode)m/z calc.for C26H23BrFN4O3 +[M+H]+calc 537.0932,found537.0923。
中间体3的1H-NMR和HR-MS数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.277(s,1H),8.519(t,J＝8.38Hz,1H),8.150(t,J＝5.71Hz,1H),8.077–7.985(m,2H),7.735–7.573(m,8H),7.326(dd,J＝8.36,1.69Hz,1H),7.205(dd,J＝15.78,3.03Hz,1H),3.637–3.482(m,32H),3.425(t,J＝5.81Hz,2H),3.222(q,J＝5.72Hz,2H),3.019–2.939(m,2H)。
HRMS(ESI,pos.mode)m/z calc.for C42H55BrFN4O11 +[M+H]+calc 889.3029,found889.3026。
实施例2HPA1降解剂的合成
本实施例中HPA1降解剂的合成路线如下：
1、HPA1降解剂W3(n＝0)的结构式为：
具体合成步骤如下：
将化合物4与二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应30min，后将此溶液加入中间体2的二甲基甲酰胺溶液中，继续反应60min，得到HPA1降解剂W3，其中n＝0。
HPA1降解剂W3的HR-MS数据为：
HRMS(ESI,pos.mode)m/z calc.for C101H156BrFN14O37 2+,[M+2H]2+:calc1127.4956,found1127.4967；calc 1127.9973,found 1128.0004；calc 1128.4946,found1128.4993calc 1128.9963,found 1129.0033。
2、HPA1降解剂W9(n＝8)的结构式为：
具体合成步骤如下：
将化合物4与二异丙基乙胺，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应30min，后将此溶液加入中间体3的二甲基甲酰胺溶液中，继续反应60min，得到HPA1降解剂W9，其中n＝8。
HPA1降解剂W9的HR-MS数据为：
HRMS(ESI,pos.mode)m/z calc.for C117H189BrFN14O45 3+,[M+3H]3+:calc 867.4028,found869.4021；calc 869.7372,found 869.7371；calc 870.0687,found 870.0719；calc870.4043,found870.4001。
实施例3HPA1降解剂降解HPA1能力的验证
本实施例采用Western-Blot技术验证了实施例2中制得的HPA1降解剂W3和W9在体外对HepG2表达的HPA1降解活性，具体步骤如下：
用RIPA裂解液提取HepG2(中国科学院上海细胞库)细胞蛋白。将蛋白与6x上样缓冲液混合，并在99℃下加热10min，通过SDS-PAGE分离，然后转移至PVDF膜；将膜用5％脱脂牛奶封闭后与一抗HPA1(SANTACRUZ BIOTECHNOLOGY)孵育。随后与二抗Anti-mouse IgG，HRO-linked Antibody(Cell Signaling TECHNOLOGY)孵育诱导化学发光，并通过ECL化学发光观察蛋白质的表达情况；同时用二甲基亚砜(DMSO)处理组(Ctrl)为对照，结果见图1。
结果表明在终浓度为2μM时，W3、W9均能引起细胞内一定程度的HPA1降解，其中W9的降解效果最佳。
实施例4考察HPA1降解剂W3、W9浓度梯度对肝癌细胞中HPA1的降解效果
本实施例采用Western-Blot实验分别验证化合物W3、W9浓度梯度对HepG2细胞中HPA1的降解效果。具体方法如实施例3所述，结果见图2和图7。此外，图3和图8中示出了降解剂W3、W9降解HepG2细胞中HPA1的半降解浓度图。
结果表明降解剂W3、W9呈浓度依赖性降解HPA1。
实施例5考察HPA1降解剂W3、W9对HepG2及NK细胞的毒性
本实施例采用流式细胞术分别检测W3、W9对HepG2及NK的细胞毒性，具体方法如下：
实验前，细胞均消化2min，完全培养基停止消化，并按1：4比例进行传代。
用2μM HPA1降解剂(W3或W9)处理HepG2 28h后(0.1％DMSO处理组为对照组)，收集HepG2，通过Annexin-V(BD Pharmingen，Cat#556419)及7-AAD(BD Pharmingen，Cat#559925)抗体标记凋亡细胞，流式细胞仪检测。用2μM HPA1降解剂(W3或W9)处理NK-92/MI(广州赛库)4h后(DMSO处理组为对照组)，收集NK-92/MI，通过Annexin-V及7-AAD抗体标记凋亡细胞，流式细胞仪检测。结果见图4和图9。
结果表明HPA1降解剂W3或W9不造成HepG2细胞凋亡(图4a、图9a)，HPA1降解剂W3或W9不造成NK92/MI细胞凋亡(图4b、图9b)，说明HPA1降解剂W3、W9毒性低，安全性良好。
实施例6HPA1降解剂W3、W9增强NK细胞对HepG2杀伤
本实施例采用流式细胞术分别检测W3、W9对调节NK杀伤HepG2的作用，具体方法如下：
用2μM HPA1降解剂(W3或W9)处理HepG2 24h后(DMSO处理组Ctrl为对照组)，弃培养基上清，加入含2μM HPA1降解剂(W3或W9)的1640完全培养基(gibco)重悬的NK92/MI细胞(个数比NK92/MI：HepG2＝1:20)，共孵育4h。收集细胞，通过Annexin-V及7-AAD抗体标记凋亡细胞，流式细胞仪检测。结果见图5和图10。
结果表明降解剂W3、W9可增强NK对HepG2杀伤率，说明降解剂W3、W9能有效活化NK细胞，提高NK细胞对肿瘤的杀伤能力。
实施例7化合物W3、W9促进NK细胞活化
本实施例采用流式细胞术分别检测W3、W9对促进NK细胞活化的作用，具体方法如下：
用2μM HPA1降解剂(W3或W9)处理HepG2 24h后(DMSO处理组为对照组)，弃培养基上清，加入含2μM HPA1降解剂(W3或W9)的1640完全培养基重悬的NK92/MI细胞(个数比NK92/MI：HepG2＝1:20)，共孵育4h。收集NK细胞，通过NKp30(BD Pharmingen，Cat#558408)、NKp46(BD Pharmingen，Cat#557991)、CD69(BD Pharmingen，Cat#555530)、NKG2D(BDPharmingen，Cat#562365)、TNF-α(Biolegend，Cat#506328)、IFN-γ(Biolegend，Cat#325116)、CD107a(BD Pharmingen，Cat#560664)、GZMB(Biolegend，Cat#372208)、Perforin(eBioscience，Cat#17-9392-80)抗体标记NK细胞，流式细胞仪检测结果分别见图6和图11。
结果表明：当NK92/MI：HepG2＝1:20(个数比)降解剂W3、W9使NK活化指标上调，说明降解剂W3、W9可以有促进NK细胞活化。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (11)

1.一种HPA1降解剂，其特征在于，所述HPA1降解剂为具有式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，
，
其中，n=0或8。
2.一种如权利要求1所述的HPA1降解剂的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
；
具体步骤如下：
（1）将化合物1与二异丙基乙胺，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基亚砜中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入二胺的二甲基亚砜溶液中，继续反应10-60min，得到化合物2或3，所述二胺为乙二胺或NH2-PEG8-NH2；
（2）将化合物4与二异丙基乙胺，N,N,N′,N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)四氟硼酸盐溶于二甲基甲酰胺中，搅拌反应10-60min，后将此溶液加入化合物2或3的二甲基甲酰胺溶液中，继续反应10-60min，得到化合物5和6，即HPA1降解剂。
3.如权利要求1所述的HPA1降解剂或权利要求2所述的制备方法制得的HPA1降解剂在制备治疗HPA1介导的疾病的药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述HPA1介导的疾病为肿瘤。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝细胞癌。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
a）降解HPA1；
b）促进NK细胞活化；
c）抑制肿瘤细胞生长。
7.一种用于治疗HPA1介导的疾病的药物，其特征在于，含有如权利要求1所述的HPA1降解剂或权利要求2所述的制备方法制得的HPA1降解剂，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物具有以下任意一种或两种以上的功能：
a）降解HPA1；
b）促进NK细胞活化；
c）抑制肿瘤细胞生长。
9.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述HPA1介导的疾病为肿瘤。
10.如权利要求9所述的药物，其特征在于，所述肿瘤为肝细胞癌。
11.如权利要求7-10任一项所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂。
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