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CN117881668A - 基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 - Google Patents

基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 Download PDF

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CN117881668A
CN117881668A CN202380010568.9A CN202380010568A CN117881668A CN 117881668 A CN117881668 A CN 117881668A CN 202380010568 A CN202380010568 A CN 202380010568A CN 117881668 A CN117881668 A CN 117881668A
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CN
China
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methyl
dione
biphenyl
piperidine
oxoisoindolin
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Application number
CN202380010568.9A
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Inventor
杨小宝
孙仁红
周跃东
赵宝寅
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Biaoxin Biomedical Technology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Biaoxin Biomedical Technology Shanghai Co ltd
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Publication date
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Abstract

本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用。本公开还涉及包含作为活性成分的式(I)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物的药物组合物及其应用。本公开设计合成的一系列化合物能有效地预防和/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症。

Description

基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 技术领域
本公开涉及式(I)的化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗与cereblon蛋白(CRBN)相关的疾病或病症的应用。
背景技术
沙利度胺、来那度胺等邻苯二甲酰亚胺类免疫调节药物(IMiDs)在治疗多发性骨髓瘤及自身免疫疾病方面疗效显著，但直至2010年，其直接结合蛋白才被鉴定出为E3泛素连接酶cereblon(CRBN)，随后证实该类药物是作为分子胶通过诱导转录因子IKZF1/3和CRBN蛋白蛋白相互作用致使其泛素化降解来起效的。分子胶蛋白降解药物与传统小分子抑制剂相比有着天然的机制优势：后者是通过长期占据靶蛋白功能域抑制其功能来起作用的，而蛋白降解药物是直接降解清除整个靶蛋白，往往能起到远大于传统小分子抑制剂的药效，可以靶向“不可成药”靶点，而且对结合力的要求不高、催化量、低浓度，可克服传统小分子的临床耐药问题。而且分子胶降解剂通常分子量小、成药性好，因此该类药物的研发受到高度重视。基于CRBN E3泛素连接酶和分子胶降解机制，又有一系列的化合物被开发出来，如已上市的泊马度胺以及正在进行临床试验的百时美施贵宝(BMS)公司的CC-122、CC-220、CC-90009、CC-99282和CC-92480、诺华(Novartis)公司的DKY709、以及C4Therapeutics的CFT7455。这些分子胶的降解底物也从最初发现的转录因子IKZF1/3扩展到酪蛋白激酶1α(CK1α)、锌指蛋白91(ZFP91)和翻译因子GSPT1等，这些蛋白底物的降解会使分子胶发挥免疫调节、抗炎和抗肿瘤等药效活性。目前已发现的分子胶候选化合物十分有限，而且理论上可作为降解底物进行分子胶开发的致病蛋白多种多样，需要通过合理化、多样化设计开发更多的分子胶来降解敲除更多的致病蛋白并将其应用到致病蛋白相关疾病的治疗。
本发明基于苯并戊二酰亚胺骨架，通过合理化设计开发更多新颖的、高效低毒、性质稳定和成本低的分子胶降解剂来满足临床应用的需求。
发明内容
鉴于以上，本公开的目的在于提供新颖的分子胶类蛋白降解药物，它们的用途，以及 它们的使用方法。
为实现上述目的及其他相关目的，在一方面，本公开提供一种式(I)化合物或其盐、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体)、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物：
其中
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、和Rb5各自独立地表示H、D或C1-3烷基；
X表示C(O)或CH2；
(Ra)n表示式(I)的苯环可选地被n个Ra取代，其中Ra表示氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷基，和n表示整数0、1、2、或3；以及
L1表示C(O)、亚烯基、可选取代的C1-5亚烷基、-CH＝、可选取代的C6-10亚芳基-C1-5亚烷基-*、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基，符号*表示与基团X1的连接点，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基，或L1表示键；
X1表示可选取代的亚环烷基、可选取代的亚杂环基或可选取代的亚杂芳基；
X2表示C(O)、可选取代的C1-5亚烷基、可选取代的C3-8亚环烷基、可选取代的C1-2亚烷基-N(Rc2)-、-N(Rc2)-可选取代的C1-2亚烷基、或N(Rc3)，其中Rc2和Rc3各自独立地表示H或C1-3烷基，或者X2表示键；
Ra1表示以下结构：
其中
环A表示亚杂环基、亚环烷基、亚芳基、或亚杂芳基，(Rd1)m1表示环A可选地被m1个基团Rd1取代，m1表示0至10的整数，各Rd1独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1- 4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；和
环B表示芳基、环烷基、杂环基、或杂芳基，(Rd2)m2表示环B可选地被m2个基团Rd2取代，m2表示0至10的整数，各Rd2独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、 卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；
其中当L1表示键时，X1表示可选取代的含氮亚桥杂环基；以及当X2表示键时，L1不为键。
在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，及至少一种医药学上可接受的载体。
在另一方面，本公开还提供一种药盒或试剂盒，其包含：式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。
在另一方面，本公开提供所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、前药或多晶型物，其用作药物。
在另一方面，本公开提供所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或本公开所述的药物组合物，其用于治疗或预防与cereblon蛋白相关的疾病或病症。
在另一方面，本公开还提供所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物或本公开所述的医药组合物的用途，其是用于制备用以治疗或预防与cereblon蛋白相关的疾病或病症的药物。
在另一方面，本公开还提供一种治疗或预防受试者中与cereblon蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物，或所述的药物组合物。
附图说明
图1是本发明化合物在人原代外周血单个核细胞(Human peripheral blood mononuclear cells，hPBMC)中对IKZF1/3蛋白和GSPT1蛋白降解的研究。
发明详述
提供以下详细描述作为示例性具体实施方案，以帮助本领域普通技术人员理解和实施本公开内容。然而，应当认识到，这样的描述并不旨在限制本公开的范围，在不脱离本公开精神和范围的前提下，本公开描述的具体实施方案还可进行各种修饰和变化，这些变化和改进都落入要求保护的本公开范围内。
I.化合物
式(I)化合物
本公开提供一种式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对 映异构体、非对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物：
其中基团Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、(Ra)n、X、L1、X1、X2和Ra1如上文的式(I)化合物及其各实施方案中所定义。
本公开提供的式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物对CRBN具有结合力，有助于招募底物蛋白。本公开的式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物亦可以降解底物蛋白(例如IKZF1/2/3/4蛋白、WEE1蛋白、CK1α蛋白、GSPT1蛋白、ZFP91蛋白等)。本公开的式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)、立体异构体(包括对映异构体)、溶剂化物、同位素富集类似物、前药或多晶型物具有抗肿瘤活性，或具有优异的药代动力学特性，可以用作为肿瘤病人的治疗药物。
在本公开的一些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5相同或不同且各自独立地表示H、D或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)。在本公开的一些子实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5相同或不同且各自独立地表示H。在本公开的一些子实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5相同或不同且各自独立地表示D。在本公开的一些子实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3和Rb4各自独立地表示H，Rb5表示H、D或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)。
在本公开的一些实施方案中，X表示C(O)。
在本公开的一些实施方案中，X表示CH2。
在本公开的一些实施方案中，(Ra)n表示式(I)的苯环可选地被n个Ra取代，其中Ra表示氘、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基(例如可选地氘代的C1-4烷基或可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、可选氘代的C1-6烷氧基(例如可选氘代的C1-4烷氧基或可选氘代的C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、或卤代C1-6烷基(例如卤代C1-4烷基或卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)，和n表示整数0、1、2或3。在本公开的一些子实施方案中，n表示整数0。在本公开的一些子实施方案中，n表示整数1。在本公开的一些子实施方案中，n表示整数2。在本公开的一些子实施方案中，n表示整数3。
在本公开的一些实施方案中，(a)L1表示C(O)、亚烯基(例如C2-8亚烯基、C2-6亚烯基、C2-4亚烯基或C2-3亚烯基)、可选取代的C1-5亚烷基(例如可选取代的C1-4亚烷基或可选取代的C1-3亚烷基)、-CH＝、可选取代的C6-10亚芳基-C1-5亚烷基-*(例如可选取代的C6-10亚 芳基-C1-3亚烷基-*)、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)，符号*表示与基团X1的连接点，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基(例如可选取代的C3-7亚环烷基)；和/或(b)X1表示可选取代的亚环烷基(例如可选取代的C3-20亚环烷基或可选取代的C3-15亚环烷基)、可选取代的亚杂环基(例如可选取代的4-至20-元亚杂环基或可选取代的4-至15-元亚杂环基)或可选取代的亚杂芳基(例如可选取代的5-至20-元亚杂芳基或可选取代的5-至15-元亚杂芳基)。
在本公开的一些实施方案中，(a1)L1表示C(O)、C2-6亚烯基(例如C2-5亚烯基、C2-4亚烯基或C2-3亚烯基)、可选取代的C1-5亚烷基(例如可选取代的C1-4亚烷基或可选取代的C1-3亚烷基)、-CH＝、可选取代的C6-10亚芳基-C1-5亚烷基-*(例如可选取代的C6-10亚芳基-C1- 3亚烷基-*)、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)，符号*表示与基团X1的连接点，其中所述C1-5亚烷基和所述C6-10亚芳基-C1-5亚烷基各自独立地可选地被1-10个(例如1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基-(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3- 8亚环烷基(例如可选取代的C3-7亚环烷基)；和/或
(b1)X1表示可选取代的C3-20亚环烷基、可选取代的4-至20-元亚杂环基或可选取代的5-至20-元亚杂芳基，其中所述C3-20亚环烷基和所述4-至20-元亚杂环基各自独立地可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基- C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代，所述5-至20-元亚杂芳基可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基-(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，(a2)L1表示C(O)、亚乙烯基(即-CH＝CH-)、可选取代的C1-5亚烷基(例如可选取代的-CH2-、-(CH2)2-、和-(CH2)3-，例如-CH(OH)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CHF2-和-CH2F-)、NH、-CH＝、或可选取代的C6-10亚芳基-C1-3亚烷基-*(例如可选取代的亚苯基-C1-3亚烷基-*、或可选取代的亚萘基-C1-3亚烷基-*，例如可选取代的亚苯基-CH2-*)，其中符号*表示与基团X1的连接点，其中所述C1-5亚烷基和C6-10亚芳基-C1-3亚烷基各自独立地可选地被1-4个(例如1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基-(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3- 8亚环烷基(例如可选取代的亚环丙基、可选取代的亚环丁基、可选取代的亚环戊基、可选取代的亚环己基和可选取代的亚环庚基)；和/或
(b2)X1表示可选取代的C3-20亚环烷基、可选取代的4-至20-元亚杂环基或可选取代的5-至20-元亚杂芳基，其中所述C3-20亚环烷基和所述4-至20-元亚杂环基各自独立地可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙 基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代，所述5-至20-元亚杂芳基可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基-(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的实施方案中，取代基的数量原则上不受任何限制或自动受构建单元的大小限制。
在本公开的一些实施方案中，(a3)L1表示C(O)、亚乙烯基、可选取代的C1-5亚烷基(例如可选取代的C1-4亚烷基或可选取代的C1-3亚烷基，例如-CH(OH)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CHF2-和-CH2F-)、-CH＝、可选取代的亚苯基-C1-5亚烷基-*(例如可选取代的亚苯基-C1-3亚烷基-*，例如可选取代的亚苯基-CH2-*)、可选取代的亚萘基-C1-5亚烷基-*(例如可选取代的亚萘基-C1-3亚烷基-*)、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)，符号*表示与基团X1的连接点，其中所述C1-5亚烷基、所述亚苯基-C1-5亚烷基和所述亚萘基-C1-5亚烷基各自独立地可选地被1-10个(例如1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基(例如可选取代的亚环丙基、可选取代的亚环丁基、可选取代的亚环戊基、可选取代的亚环己基和可选取代的亚环庚基)，和/或
(b3)X1表示以下二价基团：
亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、对薄荷烷亚基、间薄荷烷亚基、亚奎宁环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷亚基或二环[2.2.1]庚烯亚基，其可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代；或
亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、氮杂环庚烷亚基、氮杂环辛烷亚基、二氮杂环庚烷亚基、二氮杂环辛烷亚基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷亚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷亚基、3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基、7-氮杂螺[3.5]壬烷亚基、或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯亚基，其可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代；或
亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基或咪唑并[2,1-b]噻唑亚基，其可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，(a4)L1表示以下基团：
C(O)、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(OH)-、-CHF2-、-CH2F-、NH、-CH＝CH-、-CH＝、或可选取代的亚苯基-CH2-*，其中符号*表示与基团X1的连接点，其中所述亚苯基可选地被1-4个(例如1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基，所述亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基各自独立地可选地被一或多个(例如1-10、1-8、1-6、1-4、1-3、1-2或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，(b4)X1表示以下二价基团：
其中符号#表示与基团L1的连接点。
在本公开的一些实施方案中，(c)L1表示键，且X1表示可选取代的含氮亚桥杂环基(例如可选取代的5-至20-元含氮亚桥杂环基或可选取代的5-至15-元含氮亚桥杂环基)。
在本公开的一些实施方案中，(c1)L1表示键，且X1表示可选取代的5-至20-元含氮亚桥杂环基，其中所述5-至20-元含氮亚桥杂环基可选地被一或多个(例如1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基-(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，(c2)L1表示键，且X1表示以下二价基团：
3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、或2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基，其中所述二价基团可选地被一或多个(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，(c3)L1表示键，且X1表示以下二价基团：
其中符号#表示与基团L1的连接点。
在本公开的一些实施方案中，X2表示键，当X2表示键时，L1不为键。
在本公开的一些实施方案中，X2表示以下基团：
C(O)、可选取代的C1-5亚烷基(例如可选取代的C1-4亚烷基或可选取代的C1-3亚烷基)、可选取代的C3-8亚环烷基、可选取代的C1-2亚烷基-N(Rc2)-、-N(Rc2)-可选取代的C1-2亚烷基、或N(Rc3)，其中Rc2和Rc3各自独立地表示H或C1-3烷基(例如甲基、乙基、或丙基)，
其中所述C1-5亚烷基和所述C3-8亚环烷基各自独立地可选地被1-10个(例如1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C3-8环烷基(例如C3-7环烷基、C3-6环烷基或C3-5环烷基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代，和
所述C1-2亚烷基可选地被1-4个(例如1-3或1-2个，或1个)选自D、可选地氘代的C1-4 烷基(例如可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、C1-4烷氧基(例如C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、C3-8环烷基(例如C3-7环烷基、C3-6环烷基或C3-5环烷基)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、卤代C1-4烷基(例如卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、NH2-C1-4亚烷基(例如NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、和其任意组合的取代基取代。
在本公开的一些实施方案中，X2表示C(O)、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、1,1-亚环丙基、NH、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-、或-NH-CH2-。
在本公开的一些实施方案中，Ra1表示以下结构：
其中
环A表示亚杂环基(例如4-至20-元亚杂环基、或4-至15-元亚杂环基)、亚环烷基(例如C3-20亚环烷基或C3-15亚环烷基)、亚芳基(例如C6-20亚芳基、或C6-10亚芳基)、或亚杂芳基(例如5-至20-元亚杂芳基、或5-至15-元亚杂芳基)，
(Rd1)m1表示环A可选地被m1个基团Rd1取代，m1表示0至10的整数(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)，各Rd1独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基(例如可选氘代的C1-4烷基、或可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、可选氘代的C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、可选氘代的C1-6烷氧基(例如可选氘代的C1-5烷氧基、或可选氘代的C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、卤代C1-6烷基(例如卤代C1-4烷基或卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、或NH2-C1-6亚烷基-(例如NH2-C1-4亚烷基-或NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)；和
环B表示芳基(例如C6-20芳基或C6-10芳基)、环烷基(例如C3-20环烷基或C3-15环烷基)、杂环基(例如4-至20-元杂环基或4-至15-元杂环基)、或杂芳基(例如5-至20-元杂芳基或5-至15-元杂芳基)，
(Rd2)m2表示环B可选地被m2个基团Rd2取代，m2表示0至10的整数(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)，各Rd2独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基(例如可选氘代的C1-4烷基、或可选氘代的C1-3烷基，例如甲基、CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、或叔丁基)、可选氘代的C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、可选氘代的C1-6烷氧基(例如可选氘代的C1-5烷氧基、或可选氘代的C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基)、卤代C1-6烷基(例如卤代C1-4烷基或卤代C1-3烷基，例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-或CH2ClCH2-)、C1-4烷基-NH-(例如C1-3烷基-NH-，例如CH3NH-、CH3CH2NH-或CH3CH2CH2NH-)、C1-4烷基-NHC(O)-(例如C1-3烷基-NHC(O)-，例如CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、或CH3CH2CH2-NHC(O)-)、C1-4烷基-C(O)NH-(例如C1-3烷基-C(O)NH-，例如CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、或CH3CH2CH2-C(O)NH-)、或NH2-C1-6亚烷基-(例如NH2-C1-4亚烷基-或NH2-C1-3亚烷基-，例如NH2CH2-、NH2CH2CH2-或NH2CH2CH2CH2-)。
在本公开的一些实施方案中，Ra1表示以下结构：
其中
环A表示4-至20-元亚杂环基、C3-20亚环烷基、C6-20亚芳基、或5-至20-元亚杂芳基，(Rd1)m1表示环A可选地被m1个基团Rd1取代，m1表示0至10的整数(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)，各Rd1独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；和/或
环B表示C6-20芳基、C3-20环烷基、4-至20-元杂环基、或5-至20-元杂芳基，(Rd2)m2表示环B可选地被m2个基团Rd2取代，m2表示0至10的整数(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)，各Rd2独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-。
在本公开的一些实施方案中，环A表示以下二价基团：
亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、对薄荷烷亚基、间薄荷烷亚基、亚奎宁环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷亚基或二环[2.2.1]庚烯亚基，其可选地被一或多个(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
亚苯基或亚萘基，其可选地被一或多个(例如1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、氮杂环庚烷亚基、氮杂环辛烷亚基、二氮杂环庚烷亚基、二氮杂环辛烷亚基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷亚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷亚基、3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基、7-氮杂螺[3.5]壬烷亚基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯亚基，其可选地被一或多个(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；或
亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基或咪唑并[2,1-b]噻唑亚基，其可选地被一或多个(例如1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6 烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代。在本公开的实施方案中，取代基的数量原则上不受任何限制或自动受构建单元的大小限制。
在本公开的一些实施方案中，环B表示以下基团：
环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、二环[2.2.1]庚烷基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.1]庚烯基，其可选地被一或多个(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
苯基或萘基，其可选地被一或多个(例如1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，其可选地被一或多个(例如1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；或
呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4H-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基或咪唑并[2,1-b]噻唑基，其可选地被一或多个(例如1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个，或1个)选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代。在本公开的实施方案中，取代基的数量原则上不受任何限制或自动受构建单元的大小限制。
在本公开的一些实施方案中，环A表示以下二价基团：
其中符号**表示与环B的连接点。
在本公开的一些实施方案中，环B表示以下基团：
在本公开的一些实施方案中，Ra1表示以下结构：
在本公开的一些实施方案中，式(I)化合物中的-X1-X2-Ra1表示以下结构：
在本公开的一些实施方式中，式(I)化合物也是式(II)化合物或式(III)化合物：
其中基团Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、(Ra)n、X、L1、X1、X2和Ra1如上文式(I)化合物及其各实施方式中所定义。
在本公开的一些实施方式中，式(I)化合物也是式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、或式(IIId)化合物：
其中基团Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、(Ra)n、X、L1、X1、X2和Ra1如上文式(I)化合物及其各实施方式中所定义。
特别优选的是本发明表1中的化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：
表1本发明的化合物
II.化合物的其它形式(包括化合物的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素富集 类似物、前药或多晶型物)
本公开的化合物具有式(I)、式(II)、式(III)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、或式(IIId)中任一个的结构。除非另有说明，否则当提及本公开的化合物时，是指包括式(I)、式(II)、式(III)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、或式(IIId)中任一个的化合物以及落入这些通式范围内的具体化合物。
应认识到本公开的化合物(包括式(I)、式(II)、式(III)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、或式(IIId)的化合物)可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本公开还涉及光学富集的具有立体构型的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，以及其混合物，包括外消旋混合物。本文使用的“光学富集的”意指对映异构体的混合物由显著更大比例的一种对映体组成,并且可通过对映体过量(ee％)描述。异构体的纯化和异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如，柱色谱、制备型TLC、制备型HPLC、不对称合成(例如，通过使用手性中间体)和/或手性拆分等)来实现。
在一些实施方案中，还提供本公开化合物的多晶型形式或本公开化合物的盐。本公开的化合物的盐可以是药学上可接受的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。本公开的化合物能以非溶剂化物或溶剂化物的形式存在于药学上可接受的溶剂如水、乙醇等中。在一些实施方案中，本公开化合物可以制备成前体药物或前药。前体药物在机体内能转化成母体药物而发挥作用。在一些实施方案中，还提供经同位素标记的本公开化合物，同位素的实例包括氘(D或2H)。
III.药物组合物/制剂
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，及至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括但不限于填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、着色剂、溶剂或包封材料。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二 醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，泊洛沙姆；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本公开所述的药物组合物，进一步包括至少一种第二治疗剂，例如抗癌剂。第二治疗剂可与本公开所述式(I)化合物联合治疗本公开所述的疾病或病症。第二治疗剂包括但不限于化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂、抗血管生成、免疫调节剂等。
本公开所述的包含作为活性成分的如本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的制剂形式，例如喷雾制剂、贴剂、片剂(例如常规片剂、分散片、口腔崩解片)、胶囊(例如软胶囊、硬胶囊、肠溶胶囊)、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂、栓剂，或液体制剂(例如混悬剂(例如水性或油性混悬剂)、溶液、乳剂或糖浆剂)，或常规注射剂型例如可注射的溶液剂(例如根据本领域已知方法采用水、林格氏溶液或等渗氯化钠溶液等作为载体或溶剂来配制的无菌注射溶液)或冻干组合物。本领域技术人员还可根据需要将所述的式(I)化合物制备成常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂，或缓释胶囊或控释胶囊。
作为活性成分的如本公开所述的式(I)化合物被包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，其量足以向受试者递送用于需治疗的适应症的治疗有效量，而不会在所治疗的受试者中引起严重的毒性作用。用于本文提及的所有疾病或病症的活性化合物的给药剂量为，例如约5ng/kg受试者体重/天至500mg/kg受试者体重/天，约10ng/kg受试者体重/天至300mg/kg受试者体重/天，例如0.1至100mg/kg受试者体重/天，或0.5至约25mg/kg受试者体重/天。
本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以任何合适的制剂形式方便地给药，合适的制剂形式的规格包括但不限于每单位剂型含有少于1mg，1mg至3000mg，5mg至1000mg，例如5至500mg，25至250mg活性成分。
IV.药盒(kit)/包装制品
本公开所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，其是用作药剂。本公开的药剂或本公开的药物组合物可以存在于药盒/包装制品中。药盒/包装制品可以包括包装或容器。包装或容器包括但不限于安瓶(ampoule)、泡罩包装、药用塑料瓶、小瓶、药用玻璃瓶、容器、注射器、层压软包装、共挤膜输液容器、试管和分配装置等。药盒/包装制品可以包含产品使用说明书。
V.方法和用途
本公开所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物，还可以用作药剂。尤其是，本公开所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素富集类 似物、多晶型物、前药、立体异构体(包括对映异构体)、或立体异构体的混合物可以用于制备用于预防及/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症的药物。与cereblon蛋白相关的疾病或病症包括：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。在一些实施方案中，所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症包括但不限于：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。在一些实施方案中，所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。
本公开提供用于预防及/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或本公开所述的包含作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症包括：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。在一些实施方案中，所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症包括但不限于：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。
在用于预防及/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症的方法中，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜 给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式将治疗有效量的本公开所述的式(I)化合物、或本公开所述的包含作为活性成分的式(I)化合物的药物组合物施用至所述受试者。
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症(例如肿瘤)的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
本公开化合物的“治疗有效量”取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、患者的年龄、性别和体重，患者的总体医学状况，给药方式和时间，排泄率，联合用药，以及所治疗患者的疾病或病症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(见例如李俊主编，“临床药理学”，第4版，人民卫生出版社(2008))。
上述治疗的患者或受试者是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等。
VI.定义
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
通常，本文所用的命名法(包括IUPAC命名法)和下文描述的实验室程序(包括用于细胞培养、有机化学、分析化学和药理学等)是本领域众所周知的并且通常使用的那些。除非另有定义，否则结合本文描述的本公开内容的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一个”与术语“包含”或名词结合使用时，其含义可能是“一个”，但也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其它”可以表示至少第二个或更多。
应该理解的是，每当本文用术语“包括”或“包含”描述各个方面时，还提供了其他由“由…组成”和/或“基本上由…组成”描述的类似方面。
单独或组合使用的术语“约”在本文中用于意指近似、大致、大约或在…左右。当术语“约”与数值范围联合使用时，它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。一般来说，术语“约”可通过向上或向下(增高或降低)变化例如10％、5％、2％或1％来修饰数值高于和低于所述的值。
在本文中，单独或组合使用的用语“……表示键”意指其是键连接体(即表示其不存 在)。例如用语“L1表示键”意指L1是键连接体。换言之，当L1为键时，式(I)结构的基团X1直接连接至式(I)结构中的苯环。例如用语“X2表示键”意指X2是键连接体。换言之，当X2为键时，式(I)结构中的Ra1直接连接至式(I)化合物中的基团X1。
在本文中，单独或组合使用的用语“可选取代”意指指示的基团可以未被取代或被一个或多个如本文定义的取代基取代。在本文中，用语“可选地被……取代”与“未取代或取代的”可以互换使用。术语“取代的”通常表示所提及结构中的一或多个氢被相同或不同的具体取代基取代。取代基的数量原则上不受任何限制，或自动受构建单元的大小(即，构建单元的可被替换的氢原子的总数量)限制，或如本文中所明确定义。
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，下文所绘示的基团Ra1
表示所述基团的环A与基团X2连接。例如，下文所绘示的二价基团X1：符号#表示原子N与与基团L1的连接点，而另一个原子N与基团X2连接。在本文中，在未指明基团的连接点的情况下，例如X2表示的基团-CH2-NH-，该基团的任意一端(例如CH2)与式(I)化合物的基团X1连接，而另一端与基团Ra1连接。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“Cx-Cy烷基”或“Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括C1-C5烷基，C1-C4烷基，和C1-C3烷基等。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“C1-C6烷基”的实例包括C1-C5烷基，C1-C4烷基，C1-C3烷基，C1-C2烷基，和甲基。术语“C1-C6烷基”的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、及己基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-4烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。本公开的C1-4烷基的实例包括C1-4烷基，C1-3烷基，C1-2烷基，和甲基。术语“C1-C4烷基”的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基。本公开的术语“C1-3烷基”或“C1-C3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。在本公开中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自D(即氘)、卤素、羟基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、三氟甲基、杂环基(例如四元至八元杂环)或其组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被卤素取代。术语“卤代Cx-Cy烷基”或“卤代Cx-y烷基”(x 及y各自为整数)是指被一或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“卤代C1-6烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本公开的卤代C1-6烷基的实例包括卤代C1-6烷基，卤代C1-5烷基，卤代C1-4烷基，卤代C1-3烷基，卤代C1-2烷基，和卤代甲基。术语“卤代C1-6烷基”的代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代仲丁基、卤代叔丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代新戊基、卤代特戊基、及卤代己基，尤其包括例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-和CH2ClCH2-。本公开的术语“卤代C1-3烷基”或“卤代C1-C3烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基及卤代异丙基，尤其包括例如F3C-、FCH2-、F2CH-、ClCH2-、Cl2CH-、CF3CF2-、CF3CHF-、CHF2CF2-、CHF2CHF-、CF3CH2-和CH2ClCH2-。
在本文中，单独或组合使用的术语“氘代的”是指所提及基团中的一或多个氢被氘原子(即D)取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“氘代Cx-Cy烷基”或“氘代Cx-y烷基”(x及y各自为整数)是指被一或多个氘原子取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本公开中单独或组合使用的术语“氘代C1-6烷基”是指被一或多个氘原子取代的含有1至6个碳原子的直链或支链烷基。本公开的氘代C1-6烷基的实例包括氘代C1-5烷基，例如氘代C1-4烷基，氘代C2-5烷基，氘代C1-3烷基，氘代C1-2烷基，和氘代甲基。术语“氘代C1-6烷基”的代表性实例包括全氘代甲基(CD3)、全氘代乙基(CD3CD2)、全氘代正丙基、全氘代异丙基、全氘代正丁基、全氘代异丁基、全氘代仲丁基、全氘代叔丁基、全氘代戊基、全氘代异戊基、全氘代新戊基、全氘代特戊基、及全氘代己基。本公开的术语“氘代C1-3烷基”或“氘代C1-C3烷基”是指被一或多个氘原子取代的含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括全氘代甲基(CD3-)及全氘代乙基(CD3CD2)。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“Cx-Cy亚烷基”或“Cx-y亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C1-C5亚烷基”是指含有1至5个碳原子的直链或支链亚烷基，其实例包括C2-C5亚烷基，C1-C4亚烷基，C1-C3亚烷基，C1-C2亚烷基和亚甲基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、和亚特戊基。在本公开中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个(例如1-10、1-6、1-5、1-4、1-3、2-3或1个)选自D、可选地氘代的C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C4烷基、氨基C1-4亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为烷基-O-。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“C1-C4烷氧基”或“C1-4烷氧基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。C1-4烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基及叔丁氧基。
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷氧基”是指被一或多个卤素取代的烷氧基。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“卤代烷氧基”的实例包括卤代C1-6烷氧基或卤代C1-4烷氧基。代表性实例包括但不限于F3C-O-、FCH2-O-、F2CH-O-、ClCH2-O-、Cl2CH-O-、CF3CF2-O-、CF3CHF-O-、CHF2CF2-O-、CHF2CHF-O-、CF3CH2-O-及CH2ClCH2-O-。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-NH-”是指直链或支链烷基-NH-，其中烷基如上文所定义。可选地，烷基-NH-的烷基部分可包含1-6个碳原子，即C1-6烷基-NH-。“烷基-NH-”的代表性实例包括但不限于甲基-NH-、乙基-NH-、丙基-NH-、异丙基-NH-、正丁基-NH-、异丁基-NH-、叔丁基-NH-、戊基-NH-、己基-NH-等。术语“C1-C4烷基-NH-”或“C1-4烷基-NH-”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基-NH-。C1-4烷基-NH-的代表性实例包括但不限于甲基-NH-、乙基-NH-、正丙基-NH-、异丙基-NH-、正丁基-NH-、异丁基-NH-及叔丁基-NH-。
在本文中，单独或组合使用的术语“NH2-亚烷基”是指氨基取代的直链或支链亚烷基，其中亚烷基如上文所定义。可选地，“NH2-亚烷基”的亚烷基部分可包含1-6个碳原子。术语“NH2-C1-4亚烷基”或“氨基-C1-4亚烷基-”是指氨基取代的含有1至4个碳原子的直链或支链亚烷基。NH2-C1-4亚烷基的代表性实例包括但不限于NH2-CH2-、NH2-CH2CH2-、及NH2-CH2CH2CH2-。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-NHC(O)-”是指直链或支链烷基-NHC(O)-，其中烷基如上文所定义。可选地，烷基-NHC(O)-的烷基部分可包含1-6个碳原子。术语“C1-C4烷基-NHC(O)-”或“C1-4烷基-NHC(O)-”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基-NHC(O)-。C1- 4烷基-NHC(O)-的代表性实例包括但不限于CH3-NHC(O)-、CH3CH2-NHC(O)-、及CH3CH2CH2-NHC(O)-。
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基-C(O)NH-”是指直链或支链烷基-C(O)NH-，其中烷基如上文所定义。可选地，烷基-C(O)NH-的烷基部分可包含1-6个碳原子。术语“C1-C4烷基-C(O)NH-”或“C1-4烷基-C(O)NH-”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基-C(O)NH-。C1- 4烷基-C(O)NH-的代表性实例包括但不限于CH3-C(O)NH-、CH3CH2-C(O)NH-、及CH3CH2CH2-C(O)NH-。
在本发明中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的5-至20-元(可选地为5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6元至9元)单环或二环或多环基团。二环或多环杂芳基包括双环、三环或四环杂芳基，其含有的一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的 杂原子的芳香族环，并且含有的其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的实例包括(但不限于)呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基、和三嗪基。双环杂芳基的实例包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、异吲哚啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噁唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。三环或多环杂芳基的实例包括(但不限于)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、和呫吨基。所述杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的杂芳基，其中取代基可选地选自C1-C3烷基、C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基、氨基C1-3亚烷基、C1-3烷基-NHC(O)-、C1-3烷基-C(O)NH-、氰基或其任意组合。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有至少一个具有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族环的5-至20-元(可选地为5至15元、5至12元、5至11元、5至10元、5至9元、5至8元、5至7元、5至6元、6至15元或6元至9元)单环或二环或多环的二价芳香环基团。二环或多环亚杂芳基包括双环、三环或四环亚杂芳基，其含有的一个环是具有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子的芳香族环，并且含有的其它环可为饱和、部分不饱和或芳香族环并且可为碳环或含有一或多个独立地选自O、S和N的杂原子。单环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚四唑基、和亚三嗪基。双环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚吲哚基、亚异吲哚基、亚异吲哚啉基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、亚噁唑并吡啶基、亚呋喃并吡啶基、亚喋啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。三环或多环亚杂芳基的实例包括(但不限于)亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚咔唑基、亚二苯并呋喃基、和亚呫吨基。所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚杂芳基，其中取代基可选地选自C1-C3烷基、C3-6环烷基、羟基、氨基、巯 基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、卤代C1-C3烷基、氨基取代的C1-3亚烷基、C1-3烷基-NHC(O)-、C1-3烷基-C(O)NH-、氰基或其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的一价芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本公开中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自可选氘代的C1-C6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C6烷基、氨基取代的C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合。
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的。经取代的亚芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚芳基，例如亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代，其中取代基可选地例如选自氘、可选氘代的C1-C6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C6烷基、氨基取代的C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即C3-20环烷基)，或者3至15个碳原子(即C3-15环烷基)，3至12个碳原子(即C3- 12环烷基)，或者3至11个碳原子(即C3-11环烷基)，或者3至10个碳原子(即C3-10环烷基)，或者3至8个碳原子(即C3-8环烷基)，或者3至7个碳原子(即C3-7环烷基)，或者3至6个碳原子(即C3-6环烷基)。术语“环烷基”包括单环、双环、三环或多环环烷基，其具有3至20个碳原子。单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环、三环和多环环烷基包括桥环烷基(例如C5-20桥环烷基、C5-15桥环烷基和C7-15桥环烷基)、稠环烷基(例如C5-20稠环烷基、C5-15稠环烷基、C6-20稠环烷基、C6-15稠环烷基、C7-20稠环烷基、C7-15稠环烷基和C8-15稠环烷基)和螺环烷基(例如C5-20螺环烷基、C5-15螺环烷基、C6-20螺环烷基、C6-15螺环烷基、C7-20螺环烷基、C7-15螺环烷基和C8-15螺环烷基)，代表性实例包括但不限于十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、C5-20螺环烷基、C5-15螺环烷基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(IUPAC系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。在本文中，所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“环烷基”的取代基可选地是一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个)选自氘、可选氘代的C1-C6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C6烷基、氨基取代的C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基。术语“C3-6环烷基”的实例包括但不限 于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烯基和环己基。
在本发明中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指具有3至20个碳原子(例如3-15个、3-12个、3-11个、3-10个、3-8个、3-7个、3-6个碳原子)的饱和及部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或三环或多环环烃二价基团。术语“亚环烷基”包括单环、双环或三环或多环烃二价基团，其具有3至20个(例如3-15个或3-12个)碳原子。单环亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、和亚环辛基。双环、三环和多环亚环烷基包括亚桥环烷基(例如C5-20亚桥环烷基、C5-15亚桥环烷基和C7-15亚桥环烷基)、亚稠环烷基(例如C5-20亚稠环烷基、C5-15亚稠环烷基、C6-20亚稠环烷基、C6-15亚稠环烷基、C7-20亚稠环烷基、C7-15亚稠环烷基和C8-15亚稠环烷基)和亚螺环烷基(例如C5-20亚螺环烷基、C5-15亚螺环烷基、C6-20亚螺环烷基、C6-15亚螺环烷基、C7-20亚螺环烷基、C7-15亚螺环烷基和C8-15亚螺环烷基)，代表性实例包括但不限于亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、2,3-二氢-1H-茚亚基、C5-20亚螺环基、C5-15亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚降冰片烷基(系统命名为双环[2.2.1]庚烷亚基)。在本公开中，所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“亚环烷基”的取代基可选地是一或多个选自氘、可选氘代的C1-C6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C6烷基、氨基取代的C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基。
在本文中，单独或组合使用的术语“Cx-y亚螺环烷基”或“Cx-y亚螺环基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的亚螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C7-11亚螺环烷基”是指含有7至11个(例如7-10，7-9个)碳原子的亚螺环烷基。术语“C5-20亚螺环烷基”包括“C5-15亚螺环烷基”、“C7-15亚螺环烷基”和“C7-20亚螺环烷基”。术语“C7-11亚螺环烷基”的代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基或螺[5.5]十一烷亚基。所述“C7-11亚螺环烷基”可选地进一步经一个或多个选自氘、可选氘代的C1-C6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-C6烷氧基、C1-C4烷基氨基、卤代C1-C6烷基、氨基取代的C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环、三环或多环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共 轭)环烃基。术语“杂环基”的实例包括但不限于单环杂环基(例如4至20元单环杂环基、和4至15元单环杂环基)、桥杂环基(例如5至20元桥杂环基、5至15元桥杂环基、7至20元桥杂环基、和7至15元桥杂环基)、稠杂环基(例如5至20元稠杂环基、和5至15元稠杂环基)、螺杂环基(例如5至20元螺杂环基、和5至15元螺杂环基)、环状酯基(即，内酯(Lactone)，例如4至15元、4至14元、4至13元、4至12元、4至11元、4至10元、4至9元、4至8元、5至15元、5至10元、5至8元、6至15元或6元至10元环状酯基)和环状酰胺基(即，内酰胺，例如4至15元、4至14元、4至13元、4至12元、4至11元、4至10元、4至9元、4至8元、5至15元、5至10元、5至8元、6至15元或6元至10元环状酰胺基)。单环杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基)和二氮杂环辛烷基。双环、三环和多环杂环基包括桥杂环基、稠杂环基和螺杂环基，代表性实例包括但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、和氮杂螺环基(例如5至20元氮杂螺环基，例如3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“含氮单环杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)一价环烃基。含氮单环杂环基的代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷-1-基)和二氮杂环辛烷基。所述含氮单环杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“含氮桥杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3 至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)三环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)一价环烃基。三环杂环基包括桥杂环基，例如但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基。所述含氮桥杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”或“亚杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环、三环或多环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。在一些实施方式中，“亚杂环基”可以例如是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。术语“亚杂环基”的实例包括但不限于单环亚杂环基(例如4至20元单环亚杂环基、和4至15元单环亚杂环基)、亚桥杂环基(例如5至20元亚桥杂环基、5至15元亚桥杂环基、7至20元亚桥杂环基、和7至15元亚桥杂环基)、亚稠杂环基(例如5至20元亚稠杂环基、和5至15元亚稠杂环基)、亚螺杂环基(例如5至20元亚螺杂环基、和5至15元亚螺杂环基)、环状酯亚基(即，亚内酯(Lactone)，例如4至15元、4至14元、4至13元、4至12元、4至11元、4至10元、4至9元、4至8元、5至15元、5至10元、5至8元、6至15元或6元至10元环状酯亚基)和环状酰胺亚基(即，亚内酰胺，例如4至15元、4至14元、4至13元、4至12元、4至11元、4至10元、4至9元、4至8元、5至15元、5至10元、5至8元、6至15元或6元至10元环状酰胺亚基)。单环亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基和二氮杂环庚烷亚基(例如1,4-二氮杂环庚烷亚基，4,5-二氮杂环庚烷亚基，1,3-二氮杂环庚烷亚基)。双环亚杂环基、三环亚杂环基和多环亚杂环基包括亚桥杂环基、亚稠杂环基和亚螺杂环基，例如但不限于代表性实例包括但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、和亚氮杂螺环基(例如5至20元亚氮杂螺环基，例如3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基)。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选选自氘、羟基、氨 基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“含氮单环亚杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)单环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。含氮单环亚杂环基的代表性实例包括但不限于亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚硫代吗啉基、氮杂环庚亚基、二氮杂环庚亚基、氮杂环辛亚基和二氮杂环辛亚基。所述含氮单环亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“含氮亚桥杂环基”是指含有一个氮原子和可选地含有一或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元(可选地为3至15元、3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元、3至5元或4元至9元)三环饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。三环亚杂环基包括亚桥杂环基，例如但不限于6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基。所述含氮亚桥杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可选地选自氘、羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、C1-4烷基-NH-、NH2-C1-6亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-和其任意组合。
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳双键的包含2至8个碳原子(例如2至6个、2至5个碳原子，或2至4个、2至3个或2个碳原子)的直链或支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-CH＝CH-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、和亚己烯基。
在本文中，术语“冰片”或“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane； camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，术语“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“冰片基”的代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、或1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、
在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烷基”或“降冰片(烷)基”是指二环[2.2.1]庚烷的一价基团，即二环[2.2.1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烷基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基或二环[2.2.1]庚烷-6-基。
在本文中，术语“二环[2.2.1]庚烯”又称bicyclo[2.2.1]heptene)，具有本领域技术人员已知的定义。在本文中，“二环[2.2.1]庚烯基”是指二环[2.2.1]庚烯的一价基团，即二环[2.2.1]庚烯中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“二环[2.2.1]庚烯基”的代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
在本文中，术语“金刚烷”(又称Tricyclo[3.3.1.13,7]decane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“金刚烷基”是指金刚烷的一价基团，即金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基或10-金刚烷基。
在本文中，术语“降金刚烷”(又称为noradamantane，或octahydro-2,5-methanopentalene(译文：八氢-2,5-甲桥并环戊二烯))具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“降金刚烷基”是指降金刚烷的一价基团，即降金刚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。“降金刚烷基”的代表性实例包括但不限于1-降金刚烷基、2-降金刚烷基、3-降金刚烷基、4-降金刚烷基、5-降金刚烷基、6-降金刚烷基、7-降金刚烷基、8-降金刚烷基或9-降金刚烷基。
本公开所述式(I)、式(II)或式(III)化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
在本公开的所有实施方式中，所述式(I)、式(II)或式(III)化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、氢卤酸盐(包括盐酸盐、氢溴酸盐)、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐/枸橼酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、L-酒石酸盐、富 马酸盐、L-苹果酸盐、L-乳酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、D-葡萄糖醛酸盐、D-葡萄糖酸盐、α-D-葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、粘酸盐、L-抗坏血酸盐、乳清酸盐、苦味酸盐、甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、帕莫酸盐、癸二酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、戊酸盐、棕榈酸盐、三苯基乙酸盐、2-乙基-丁二酸盐、碘酸盐、烟酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、阿魏酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硝酸盐、龙胆酸盐、胆酸盐、水杨酸盐、对苯二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、十一烯酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、十二基磺酸盐、磷酸盐、硫氰酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、碳酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、对氯苯磺酸盐、1,5-萘二磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
在本文中，“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
在本文中，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
在本文中，术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
在本文中，术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
在本文中，术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
在本文中，单独或组合使用的术语“氧代”或“氧代基”指＝O。
在本文中，单独或组合使用的术语“C(O)”或“C(＝O)”或“C＝O”指羰基。
在本文中，单独或组合使用的术语“Cx-y螺环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C7-11螺环烷基”是指含有7至11个碳原子的螺环烷基。术语“C5-15螺环基”包括“C7-11螺环烷基”，其代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。所述“C7-11螺环烷基”可选地进一步经选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合的取代基中的一个或多个取代。
在本文中，单独或组合使用的术语“Cx-y桥环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的桥环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“C7-11桥环烷基”是指含有7至11个碳原子的桥环烷基。术语“C7-11桥环烷基”的代表性实例包括但不限于金刚烷基(amadantanyl)、降金刚烷基、降冰片烷基(系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)和立方烷基(cubanyl)。所述“桥环烷基”可选地经1至10个选自以下的取代基取代：C1-3烷基、氘代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基氨基、氨基、羟基、氰基、氧代基、或其任意组合。
在本文中，“对薄荷烷”(又称p-methane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“对薄荷烷基”是指对薄荷烷的一价基团，即对薄荷烷任意位置的碳上的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于
在本文中，“间薄荷烷”(又称m-methane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“间薄荷烷基”是指间薄荷烷的一价基团，即间薄荷烷任意位置的碳上的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于
在本文中，“奎宁环”(又称Quinuclidine)，其化学名称为1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“奎宁环基”是指奎宁环的一价基团，即奎宁环任意位置的碳上的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于
实施例
在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。
整个说明书及实施例中使用下列缩写： AcOH 醋酸 aq. 水溶液(aqueous) Boc 叔丁氧基羰基 BINAP 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 BPO 过氧化苯甲酰 CAS号 CAS号(CAS No.；或Chemical Abstracts Service(CAS) Registry Number) Con. 浓度 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯 DIEA或DIPEA N,N-二异丙基乙胺 DMF N,N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 EA 乙酸乙酯 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 ESI 电喷雾离子化 equiv 当量 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐 HPLC 高效液相层析 HRMS 高分辨率质谱 LC-MS 液相色谱-质谱联用 LRMS 低分辨率质谱 LC 液相层析 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MS 质谱 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 NMO N-甲基吗啉氧化物 1H NMR 核磁共振氢谱 MeO- 甲氧基 PE 石油醚 rt 室温 tBu 叔丁基 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TLC 薄层层析 TMS 三甲基硅烷基 -OMs 甲磺酰氧基 -ONs 对硝基苯磺酰基 -OTf 三氟甲磺酰氧基 -OTs 对甲苯磺酰氧基
在本发明中，1H NMR谱采用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定，用含0.1％TMS(作为内标)的CD3OD(δ＝3.31ppm)做溶剂；或用含0.1％TMS(作为内标)的CDCl3(δ＝7.26ppm)做溶剂；或使用含0.03％TMS(作为内标)的DMSO-d6(δ＝2.50ppm)做溶剂；LC-MS谱在具有Agilent 1100二元泵以及DAD及ELSD的Sciex API 2000型质谱仪或在具有Agilent 1260四元泵、DAD及ELSD的Agilent 1260-6125B型单四极杆液-质联用仪上测定，，HPLC制备在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定，HPLC纯度在SHIMADZU LC-30AP或Waters 1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应用TLC或LC-MS跟踪。
溶剂及试剂处理如下：
反应所用溶剂DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH均购自国药集团；HPLC制备所用的是制备级CH3CN及去离子水；其它反应底物、试剂和药品未经特别说明均可通过市售渠道直接购买获得，或者可以采用或按照本领域已知的方法合成得到。
通用合成方法
本公开所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以使用市售原料通过本领域已知的合成技术合成得到。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的方法制备得到。本领域技术人员可根据本领域常规技术制备本公开式(I)化合物的盐、外消旋体、对映异构体、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐和前药形式。
合成方案1:
在方案1中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳表示亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基或亚芳基。底物1-1的基团U表示能与氨基发生胺烷基化反应的基团，例如Br、Cl、I、-OMs、-OTs、或-ONs。底物1-2的环C表示含氮杂环基，环C上的W表示CH、-CH＝或N。
方案1中的胺烷基化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如胺烷基化可以在DIEA和碘化钠，或三乙胺和碘化钠的存在下在室温至80℃条件下进行。
例如，方案1的操作可以如下：
将底物1-1(1.3eq.)和底物1-2(1.0eq.)溶于DMF中，随后向溶液中加入三乙胺(3.0eq.)和碘化钠(1.0eq.)。反应液在50℃下搅拌0.5-24小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用制备型高效液相色谱分离纯化得目标化合物。
合成方案2：
在方案2中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。底物2-1的环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的含氮杂环基。底物2-2的基团U表示能与氨基发生胺烷基化反应的基团，例如Br、Cl、I、OMs、OTs、或ONs。
方案2中的胺烷基化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如胺烷基化可以在DIEA和碘化钠，或三乙胺和碘化钠的存在下在室温至80℃条件下进行。
例如，方案2的操作可以如下：
将底物2-2(1.3eq.)和底物2-1(1.0eq.)溶于DMF中，随后向溶液中加入三乙胺(3.0eq.)和碘化钠(1.0eq.)。反应液在50℃下搅拌0.5-24小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用制备型高效液相色谱分离纯化得目标化合物。
合成方案3：
在方案3中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。化合物2-1的环D对应于本公开式(I)化合物的L1表示的可选取代的C6-10亚芳基，以及环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的含氮杂环基，环C上的W表示CH、-CH＝或N。底物3-2的基团W1表示能与氨基发生胺烷基化反应的基团，例如Br、Cl、I、OMs、OTs、或ONs。
方案3中的胺烷基化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如胺烷基化可以在DIEA和碘化钠，或三乙胺和碘化钠的存在下在室温至80℃条件下进行。
例如，方案3的操作可以如下：
将底物3-2(1.3eq.)和底物3-1(1.0eq.)溶于DMF中，随后向溶液中加入三乙胺(3.0eq.)和碘化钠(1.0eq.)。反应液在50℃下搅拌0.5-24小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用制备型高效液相色谱分离纯化得目标化合物。
合成方案4：
在方案4中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。化合物4-1的环D对应于本公开式(I)化合物的L1表示的可选取代的C6-10亚芳基，环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的含氮杂环基，环C上的W表示CH、-CH＝或N。
根据目标化合物，可以对方案4中的反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物。例如，根据目标化合物，环D可以不存在。方案4中的还原胺化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在三乙酰氧基硼氢化钠和1,2-二氯乙烷，或氰基硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。
例如，方案4的操作可以如下：
将底物醛4-2(1.3eq.)和底物4-1(1.0eq.)溶于无水1,2-二氯乙烷中，向溶液中加入醋酸 (1滴)。反应液在50℃下搅拌1小时，随后醋酸硼氢化钠(2.0eq.)加入溶液中，反应液继续搅拌1-24小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用制备型高效液相色谱分离纯化得目标化合物。
合成方案5：
在方案5中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳为具有不饱和双键的环烃基，例如杂芳基、芳基或具有不饱和双键的环烷基(例如环己烯基)。底物5-2的环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的具有羰基的杂环基或环烷基。
方案5中的还原胺化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在三乙酰氧基硼氢化钠和1,2-二氯乙烷，或氰基硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。
合成方案6：
在方案6中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2、(Ra)n、X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳为具有不饱和双键的环烃基，例如杂芳基、芳基或具有不饱和双键的环烷基(例如环己烯基)。底物6-2的环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的含氮杂环基，环C上的W表示CH、-CH＝或N。底物6-2可以是游离碱或其盐形式(例如盐酸盐、三氟乙酸盐)。
方案6中的酰胺缩合反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如酰胺缩合反应可以在HATU、DIEA和DMF，或HOAt、EDCI、TEA和DCM的存在下在室温至80℃条件下进行。
例如，方案6的操作可以如下：
将底物酸6-1(1.05eq.)和底物6-2(1.0eq.)溶于DMF中，随后向溶液中加入HATU(1.5eq.)和三乙胺(3.0eq.)。反应液在50℃下搅拌1-24小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用制备型高效液相色谱分离纯化得目标化合物。
合成方案7：
在方案7中，Br可以在异吲哚啉基的苯环上的4-、5-、6-、或7-位，所制得的产物的羟甲基也相应地位于异吲哚啉基的苯环上的4-、5-、6-、或7-位。A如本文式(I)化合物中所定义。(Ra)n表示所述苯环被n个Ra取代，各Ra相同或不同且各自独立地表示氘、氟、带保护基的羟基、带保护基的巯基、硝基、带保护基的氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、可选取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；n表示整数0、1、2、或3。X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。
方案7步骤1的偶联反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如偶联反应可以在四(三苯基磷)钯和DMF的存在下在40℃至100℃条件下进行。方案7步骤2的酯化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。替代地，根据需要，步骤2的反应底物MsCl还可以替换为TsCl或NsCl，化合物7-2与TsCl或NsCl发生酯化反应，制得相应的具有OTs或ONs基团的目标化合物。
例如，方案7的操作可以如下：
步骤1：将溴代底物7-1(1.0eq.)和(三丁基锡)甲醇(1.5eq.)溶于DMF中，向溶液中加入四(三苯基磷)钯(0.05eq.)。在N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌48小时。薄层色谱检测反应完成。反应液降温至60℃，趁热过滤，除去黑色固体。滤液减压浓缩，向剩余物中加入二氯甲烷，过滤，得到固体中间体化合物7-2。
步骤2：将固体中间体化合物7-2(1.0eq.)溶于二甲亚砜/二氯甲烷(1/9)中，依次向反应液中加入三乙胺(30.eq.)和甲磺酰氯(1.5eq.)。反应液在室温下搅拌1小时。薄层色谱检测反应完成。向反应液中加入水，过滤，固体用水洗涤，干燥得目标化合物。
合成方案8：
在方案8中，Br可以在异吲哚啉基的苯环上的4-、5-、6-、或7-位。(Ra)n表示所述苯环被n个Ra取代，各Ra相同或不同且各自独立地表示氘、氟、带保护基的羟基、带保护基的巯基、硝基、带保护基的氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代 C1-6烷基、可选取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；n表示整数0、1、2、或3。X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。
方案8步骤1的偶联反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如偶联反应可以在钯催化剂和碳酸铯的存在下在40℃至100℃条件下进行。
例如，方案8的操作可以如下：
步骤1：将溴代底物8-1(1.0eq.)和底物8-2(1.5eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入钯催化剂(0.05eq.)和碳酸铯(2,0eq.)。在N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌1-24小时。薄层色谱检测反应完成。反应液降至室温，加水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化得到中间体产物8-3。
步骤2：将上步所得中间体产物8-3溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成，反应液减压浓缩得到目标产物8-4。
合成方案9：
在方案9中，Br可以在异吲哚啉基的苯环上的4-、5-、6-、或7-位。(Ra)n表示所述苯环被n个Ra取代，各Ra相同或不同且各自独立地表示氘、氟、带保护基的羟基、带保护基的巯基、硝基、带保护基的氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、可选取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；n表示整数0、1、2、或3。X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。方案9步骤1-3的suzuki偶联反应、加氢还原反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。
例如，方案9的操作可以如下：
步骤1：将溴代底物9-1(1.0eq.)和底物9-2(1.5eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入钯催化剂(0.05eq.)和碳酸铯(2,0eq.)。在N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌1-24小时。薄层色谱检测反应完成。反应液降至室温，加水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化得到中间体产物9-3。
路线9-1的步骤2：将上步所得中间体产物9-3溶于四氢呋喃中，加入钯碳，反应瓶中空气用氢气置换三次，在氢气氛下(1atm)，反应液升温至50℃，搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，减压浓缩得到中间体产物9-4。
路线9-1的步骤3：将上步所得中间体产物9-4溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成，反应液减压浓缩得到目标产物9-5。
路线9-2的步骤2：将上步所得中间体产物9-3溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成，反应液减压浓缩得到目标产物9-6。
合成方案10：
在方案10中，(Ra)n和X如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。底物10-1的基团U表示能与硼酸(酯)底物10-2发生suzuki偶联反应的基团，例如Br、Cl、I、或OTf。硼酸(酯)底物10-2的基团Y表示H或烷基，环D对应于本公开式(I)化合物的L1表示的可选取代的C6-10亚芳基，以及环C对应于本公开式(I)化合物的X1表示的可选取代的含氮杂环基，环C上的W表示CH、-CH＝或N。suzuki偶联反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法，例如可以在Pd(dppf)Cl2,K2CO3的存在下在60℃至80℃条件下进行。
合成方案11：
合成方案12：
合成方案13：
合成方案14：
在方案14中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳为具有不饱和双键的环烃基，例如杂芳基、芳基或具有不饱和双键的环烷基(例如环己烯基)。底物酯14-1的基团W表示能与硼酸(酯)底物14-2发生suzuki偶联反应的基团，例如Br、Cl、I、或OTf。硼酸(酯)底物14-2的基团Y表示H或烷基。
合成方案15：
在方案15中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳为具有不饱和双键的环烃基，例如杂芳基、芳基或具有不饱和双键的环烷基(例如环己烯基)。底物胺15-1的基团W表示能与硼酸(酯)底物15-2发生suzuki偶联反应的基团，例如Br、Cl、I、或OTf。硼酸(酯)底物15-2的基团Y表示H或烷基。
在一些实施方案中，底物胺15-1的氨基可以用保护基(例如Boc)进行保护，由此得到的产物15-3也可以进一步进行脱保护。脱保护可以在HCl和乙酸乙酯，或者TFA和DCM的条件下进行。
合成方案16：
在方案16中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳表示亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基或亚芳基。底物16-1的基团W表示能与硼酸(酯)底物16-2发生suzuki偶联反应的基团，例如Br、Cl、I、或OTf。硼酸(酯)底物16-2的基团Y表示H或烷基。底物16-5的环C表示可选取代的含氮杂环基，对应于本公开的式(I)化合物的基团X1。
合成方案17：
在方案17中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳表示亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基或亚芳基。底物17-3的环C表示可选取代的含氮杂环基，对应于本公开的式(I)化合物的基团X1。
方案17步骤1的还原胺化反应和步骤2的脱保护可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如还原胺化反应可以在醋酸硼氢化钠和1,2-二氯乙烷的存在下在室温至80℃条件下进行。脱保护可以在TFA和DCM，或者HCl和乙酸乙酯的条件下进行。
例如，方案17的操作可以如下：
步骤1：将醛基底物17-1(1.0eq.),相应的胺底物17-2(1.0eq.)溶解在1,2-二氯乙烷中，然后加入醋酸硼氢化钠(2.0eq.)。反应液升温至80℃，搅拌2小时。薄层色谱检测反应完成，反应液冷却至室温，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化得到产品。
步骤2：将上步所得产品溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成，反应液减压浓缩得到目标产物。
合成方案18：
在方案18中，环A、(Rd1)m1、环B、(Rd2)m2如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义，其中环A较佳表示亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基或亚芳基。底物18-3的环C表示可选取代的含氮杂环基，对应于本公开的式(I)化合物的基团X1。
方案18步骤1的氧化反应可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如氧化反应可以在次氯酸钠、磷酸二氢钠二水合物和双氧水的条件下进行。方案18步骤2的酰胺缩合反应和脱保护可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。例如酰胺缩合反应可以在HATU和DIEA的存在下在室温至80℃条件下进行。脱保护可以在TFA和DCM的条件下进行。
例如，方案18的操作可以如下：
步骤1：将醛基底物18-1(1.0eq.)溶解在乙腈和水中，然后加入次氯酸钠(1.5eq.)，磷酸二氢钠二水合物(0.2eq.)，双氧水(10eq.)。反应液在室温下搅拌16小时。薄层色谱检测反应完成。反应液中加入饱和碳酸钠溶液，石油醚萃取。水相用稀盐酸调节pH＝6,二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体产物酸18-2。
步骤2(1)酰胺缩合反应：将步骤1得到的酸18-2(1.0eq.)，胺底物18-3(1.2eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入三乙胺(3.0eq.)，HATU(1.5eq.)。反应液在室温下搅拌3小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体产物。
步骤2(2)脱保护：将步骤2(1)所得产物溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩得到目标产物18-4。
合成方案19：
在方案19中，Br可以在异吲哚啉基的苯环上的4-、5-、6-、或7-位。(Ra)n表示所述苯环被n个Ra取代，各Ra相同或不同且各自独立地表示氘、氟、带保护基的羟基、带保护基的巯基、硝基、带保护基的氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、可选取代的C3-6环烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；n表示整数0、1、2、或3。X 是如本公开的式(I)化合物及其各子实施方案中所定义。方案19步骤1-2的偶联反应、脱保护基可以是本领域技术人员所熟知的常规技术和方法。
例如，方案19的操作可以如下：
步骤1：将溴代底物19-1(1.0eq.)和叔丁基3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(1.5eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入钯催化剂(0.05eq.)和碳酸铯(2,0eq.)。在N2保护下，将反应液升温至100℃，搅拌1-24小时。薄层色谱检测反应完成。反应液降至室温，加水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化得到中间体产物19-2。
步骤2：将上步所得中间体产物19-2溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸。反应液在常温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成，反应液减压浓缩得到目标产物19-3。
合成方案20：
合成方案21：
根据目标化合物，上述各方案以及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。
实施例
中间体实施例1：3-(5-(溴甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03234)的制备
将原料2,5-二甲基苯甲酸甲酯(3.4g,20.6mmol)溶于100mL四氯化碳中，依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.0g,45mmol)和过氧化二苯甲酰(0.31g，1.26mmol)。反应混合物在80℃回流12h，冷却至室温，用100mL石油醚稀释，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(洗脱剂(v/v)：EA/PE＝0/1-1/20)纯化，得到中间体化合物2,5-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(白色固体，5.0g,产率：76％)。
将碳酸铯(1.6g,5mmol)加入到50mL 1,2-二氯乙烷和5mL六氟异丙醇的混合溶剂 中，65℃搅拌15min，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(8.21g,5mmol)和2,5-双(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.6g,5mmol)，65℃搅拌12h。反应结束后，反应混合物冷至室温，水洗。有机相分离，减压蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂(v/v)：MeOH/DCM＝0/1-1/10)分离。得到的产物用乙腈打浆进一步提纯，得到白色粉末(455mg，产率：27％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.78–7.66(m,2H),7.59(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.47(d,J＝17.3Hz,1H),4.34(d,J＝17.4Hz,1H),2.91(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.68–2.55(m,1H),2.39(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.01(dtd,J＝12.7,5.3,4.7,1.9Hz,1H).LCMS(ESI)m/z:C14H14BrN2O3 +[M+H]+,计算值337.0；实测值,337.3。
中间体实施例2：4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(GTC00947)的制备
步骤1：2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的制备
-10℃下，向DMF(4.9mL,63.4mmol)的DCM(100mL)溶液中滴加POCl3(5.5mL,59.4mmol)，滴加完毕，反应液升至室温，滴加3,3-二甲基环己-1-酮(5.5mL,39.6mmol)。反应液回流18小时。薄层色谱检测反应完成。反应液降至室温，用饱和NaHCO3溶液淬灭，溶液用水(100mL)洗涤，DCM(100mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到无色油状化合物2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(5.9g,产率：86％)。LCMS(ESI):C9H14ClO+[M+H]+，计算值，173.07,实测值，173.3。
步骤2：4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛的制备
将步骤1制备得到的2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(1.5g,8.7mmol)，对氟苯硼酸(1.8g,13.1mmol)溶于二氧六环(30mL),H2O(3mL)中，依次向溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.32g,0.43mmol)和K2CO3(2.4g，17.4mmol)。反应瓶中空气用N2置换三次，反应液升温至90℃，搅拌18小时。薄层色谱检测反应完成。反应液浓缩，剩余物用水(100mL)洗涤，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得到淡黄色油状化合物4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(GTC00947)(1.2g,产率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),7.39–7.31(m,2H),7.25(ddd,J＝8.8,5.6,2.4Hz,2H),2.32(d,J＝2.0Hz,2H),2.30–2.23(m,2H),1.44(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。LCMS(ESI):C15H18FO+[M+H]+，计算值，233.13,实测值，233.1。
中间体实施例3：1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪的制备
参考方案16步骤3的方法制备1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪。
步骤1：4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)(0.8g,2.8mmol)，N-Boc-哌嗪(0.8g,4.3mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(1mL,5.7mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用水(50mL)洗涤，DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到白色固体化合物4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(780mg,产率：71％)。LC/MS(ESI)m/z:C22H28ClN2O2 +[M+H]+,计算值387.2；实测值387.2.
步骤2：1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪的制备
向步骤3所得的4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(780mg,2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/二氧六环(5mL,4M)。反应液在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩得到白色固体化合物1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(650mg,产率：100％)。LC/MS(ESI)m/z:C17H20ClN2 +[M+H]+,计算值287.2；实测值287.2.
中间体实施例4：3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案9步骤1的方法制备3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤1:4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(CAS号：1010100-26-1)(1g,3.1mmol)，(4-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(CAS号：1190095-10-3)(1g,3.1mmol)溶于二氧六环(20mL)中，依次向溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.31mmol)和K2CO3(0.86g，6.2mmol)。反应瓶中空气用N2置换三次，反应液升温至90℃，搅拌18小时。薄层色谱检测反应完成。反应液过滤，滤液减压浓缩，剩余物用水(100mL)洗涤，DCM(100mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用柱层析纯化(洗脱剂为DCM/MeOH＝20/1)得到淡黄色固体化合物4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(810mg,产率：51％)。 LC/MS(ESI)m/z:C29H35N4O5 +[M+H]+,计算值519.3；实测值519.3.
步骤2：3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
向步骤1制得的4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(810mg,1.56mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl的二氧六环溶液(4mL,4M)。反应液在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩得到白色固体化合物3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(740mg,产率：104％)。LC/MS(ESI)m/z:C24H27N4O3 +[M+H]+,计算值419.2；实测值419.2.
中间体实施例5：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
参照方案7的方法制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(20.0g，产率：86％，灰白色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C15H17N2O6S+[M+H]+,计算值353.08；实测值353.1。
中间体实施例6：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
参照方案7的方法制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(1.1g,产率：86％，淡黄色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C15H16FN2O6S+[M+H]+,计算值371.07；实测值371.1。
中间体实施例7：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
参照方案7的方法制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(1.1g,产率：86％，淡黄色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C15H16FN2O6S+[M+H]+,计算值371.07；实测值371.1。
中间体实施例8：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
参照方案7的方法制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(6.5g,产率：82％，灰白色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C15H16FN2O6S+[M+H]+,计算值371.07；实测值371.1。
中间体实施例9：(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲基甲烷磺酸酯的制备
参照方案7的方法制备得到(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲基甲烷磺酸酯(4.5g,产率：85％，灰白色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C15H17N2O6S+[M+H]+,计算值353.08；实测值353.1
中间体实施例10：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-3423)的制备
参照方案9的方法制备得到3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.2g,产率：83％,棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.01–8.55(m,2H),7.73–7.60(m,1H),7.51–7.41(m,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.38(dt,J＝32.5,16.6Hz,2H),3.21(d,J＝12.4Hz,2H),2.92(dt,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.77(dd,J＝22.7,11.4Hz,2H),2.64(dd,J＝26.0,11.0Hz,3H),2.46–2.36(m,1H),2.07–1.77(m,3H),1.76–1.64(m,2H),1.48–1.28(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C19H23N3O3 +[M+H]+,计算值342.17；实测值342.2.
中间体实施例11：3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案8的方法制备得到3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.6g,产率：91％，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.90(s,2H),7.37(d,J＝6.5Hz,2H),5.09(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),3.77(s,4H),3.44(s,4H),3.31(s,4H),3.21(s,4H),2.89(ddd,J＝17.5,14.2,5.4Hz,1H),2.64–2.52(m,2H),2.01(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H).LC/MS(ESI)m/z:cal.C17H21N5O3 +[M+H]+,计算值344.2；实测值344.2.
中间体实施例12：3-(5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案8的方法制备得到3-(5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.5g,产率：97％，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),8.81 (d,J＝40.1Hz,2H),7.39(d,J＝10.5Hz,1H),6.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.30(dd,J＝10.0,6.7Hz,3H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.06–3.97(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.59(d,J＝16.7Hz,1H),2.36(dt,J＝13.3,8.8Hz,1H),1.97(dd,J＝10.4,5.0Hz,1H).LC/MS(ESI)m/z:C16H18FN4O3 +[M+H]+,计算值333.2；实测值333.1.
中间体实施例13：3-(5-(氮杂环丁烷-3-基亚基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案9中的路线9-2的方法制备得到3-(5-(氮杂环丁烷-3-基亚基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(730mg，产率：80％，棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),9.08(s,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.80(s,2H),4.39(dd,J＝48.0,17.4Hz,2H),2.92(ddd,J＝18.6,13.6,5.4Hz,1H),2.61(dd,J＝32.9,14.6Hz,2H),2.46–2.28(m,1H),2.06–1.95(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C17H18N3O3 +[M+H]+,计算值312.13；实测值312.2.
中间体实施例14：3-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案9中的路线9-1的方法制备得到3-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1.3g，产率：69％，棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),8.60(d,J＝36.3Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.47–4.26(m,2H),3.96(s,2H),3.74(s,2H),3.10(dd,J＝15.3,7.4Hz,1H),3.04(d,J＝7.7Hz,2H),2.98–2.84(m,1H),2.60(d,J＝17.8Hz,1H),2.40(dt,J＝13.6,9.0Hz,2H),2.01(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:C17H20N3O3 +[M+H]+,计算值314.15；实测值314.2.
中间体实施例15：3-(5-(羟基(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案11的方法制备3-(5-(羟基(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤1：
将叔丁基3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(2g,4.86mmol)溶于THF(10mL)和H2O(10mL)中，向溶液中加入锇酸钾(180mg,0.49mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.14g，9.72mmol)。反应液在室温下搅拌18小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用饱和偏二亚硫酸钠(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到棕色固体化合物叔丁基3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)(羟基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.5g,产率：69％)。LC/MS(ESI)m/z:C22H28N3O7 +[M+H]+,计算值446.19；实测值[M+H-56]+390.2.
步骤2：
向叔丁基3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)(羟基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(1.5g,3.37mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入TFA(10mL)。反应液在室温下搅拌18小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯/石油醚(20mL，体积比1/1),有固体析出。浑浊液过滤，收集得目标化合物(1g,棕色固体，产率：67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.66(d,J＝68.6Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝6.5Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),6.45(s,1H),6.26(s,1H),5.12(dd,J＝8.6,3.4Hz,1H),4.38(dd,J＝53.5,17.2Hz,2H),4.19(d,J＝31.0Hz,2H),3.79(s,1H),3.57(s,1H),2.91(dd,J＝21.6,9.5Hz,1H),2.63(t,J＝16.5Hz,1H),2.45–2.30(m,3H),2.01(s,1H).LC/MS(ESI)m/z:C17H20N3O5 +[M+H]+,计算值346.14；实测值346.2.
中间体实施例16：3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案10的方法制备得到3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(740mg,产率：104％，白色固体)。LC/MS(ESI)m/z:C24H27N4O3 +[M+H]+,计算值419.26；实测值419.3.
中间体实施例17：3-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案19的方法制备得到3-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(0.76g,产率：82％，浅棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.95(s,1H),9.25(d,J＝47.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.24–6.91(m,2H),5.05(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.27(dt,J＝26.0,13.0Hz,2H),3.08(s,4H),2.90(t,J＝12.8Hz,1H),2.59(d,J＝17.0Hz,1H),2.44–2.31(m,1H),2.19–1.87(m,5H).LC/MS(ESI)m/z:C19H22N4O3 +[M+H]+,计算值355.17；实测值355.2.
中间体实施例18：3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案12的方法制备3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤1：
将(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(1.0g,2.84mmol)，N-Boc-哌嗪(1.06g,5.68mmol)溶于无水DCM(40mL)中，向反应液中加入二异丙基乙基胺(1.18mL,8.5mmol)和碘化钠(0.43g,2.84mmol)。反应液在室温下搅拌18小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用水(50mL)洗涤，DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用柱层析纯化得到白色固体化合物叔丁基4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(780mg,产率：71％)。LC/MS(ESI)m/z:C23H31N4O5 +[M+H]+,计算值443.2；实测值443.2.
步骤2：
将叔丁基4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(780mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，向溶液中加入盐酸/二氧六环溶液(5.2mL,4M)。反应液在室温下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩得到白色固体化合物3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(910mg,产率：105％)。LC/MS(ESI)m/z:C18H23N4O3 +[M+H]+,计算值343.2；实测值343.2.
中间体实施例19：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
参照方案13的方法制备3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
步骤1：
在25℃下，将3-(5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(CAS号：191732-70-4)(2g,7.71mmol)和叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(3.1g,15.43mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。向反应液加入醋酸(10mL)。反应液降温至0℃，搅拌2小时后，向反应溶液中加入2-甲基吡啶硼烷复合物(1.64g,15.43mmol)，继续搅拌48小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，调节pH＝8，有黑色固体析出。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集固体得到中间体产物叔丁基4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(2.4g,黑色固体,产率：70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(s,2H),6.27(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(dd,J＝51.6,16.5Hz,2H),3.89(d,J＝11.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.92(d,J＝12.2Hz,4H),2.59(d,J＝17.2Hz,1H),2.35(d,J＝12.0Hz,1H),1.94–1.77(m,3H),1.41(s,9H).LCMS(ESI)m/z:C23H31N4O5 + [M+H]+,计算值443.22；实测值443.3.
步骤2：
向叔丁基4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(2.3g,3.64mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入TFA(10mL)。反应液在室温下搅拌1小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩，剩余物经反相柱纯化得到3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(229mg,产率：14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.70–8.32(m,2H),7.48–7.33(m,1H),6.80–6.61(m,2H),5.02(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.22(d,J＝34.3Hz,2H),3.64(t,J＝9.9Hz,1H),3.33(d,J＝12.7Hz,2H),3.03(dd,J＝21.7,11.5Hz,2H),2.95–2.82(m,1H),2.59(d,J＝16.8Hz,1H),2.35(dt,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.08(d,J＝13.1Hz,2H),1.99–1.90(m,1H),1.57(dd,J＝21.5,10.5Hz,2H).LC/MS(ESI)m/z:C18H23N4O3 +[M+H]+,计算值343.18；实测值343.10.
中间体实施例20：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸(GTC00260)的制备
室温下，向250mL单口烧瓶中依次加入3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(9.0g,27.851mmol)，醋酸钯(0.19g,0.836mmol),配体Xantphos(16.12g,27.851mmol),甲酸(3.85g,83.553mmol)和N,N'-二环己基碳二亚胺(1.15g,5.570mmol)。反应搅拌一分钟后，向反应体系中加入三乙胺(7.764mL,55.702mmol)。反应瓶中空气用氮气置换三次，反应液升温至100℃，搅拌反应3小时。TLC检测反应完成。反应液过滤除去固体，滤液浓缩得到粗品。粗品经二氯甲烷打浆，固体过滤，水洗，真空干燥得到GTC00260(白色固体，5.96g,收率74.24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),11.01(s,1H),8.17(s,1H),8.08(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(dd,J＝50.2,17.7Hz,2H),3.01–2.89(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.41(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.03(ddd,J＝10.2,5.2,3.1Hz,1H).LCMS(ESI):C14H13N2O5 +[M+H]+，计算值：289.07；实测值：289.1。
中间体实施例21：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-甲酸(GTC00923)的制备
室温下，向250mL单口烧瓶中依次加入1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲酸(9.0g,46.843mmol)，3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(6.00g,46.843mmol),醋酸钠(11.53g,140.530mmol)和100毫升乙酸。反应混合物加热至90℃，搅拌反应4小时。TLC检测反应完成。反应混合物浓缩得到粗品。粗品经水打浆析出固体，固体过滤，水洗，真空干燥得到GTC00923(蓝色固体，12.5g,收率88.29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),11.15(s,1H), 8.40(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.27(d,J＝0.5Hz,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.99–2.84(m,1H),2.69–2.59(m,1H),2.54(dd,J＝13.3,4.3Hz,1H),2.15–2.03(m,1H).LCMS(ESI):C14H11N2O6 +[M+H]+，计算值：303.05；实测值：303.1。
中间体实施例22：4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(GTC00948)的制备
参照方案18步骤1的方法制备4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲酸。
室温下，向500mL单口瓶中依次加入4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基联苯]-2-甲醛(GTC00947)(25g,107.619mmol)溶于乙腈(100mL)中的溶液，磷酸二氢钠(3.36g,27.981mmol)，水(140mL)，双氧水(24.39g,215.239mmol)和次氯酸钠(13.63g,150.667mmol)水溶液，并将反应物在室温下搅拌过夜。薄层色谱检测反应完成。反应液经水(400mL)洗涤，乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，得到的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物GTC00948(白色固体，20g，收率74.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),7.34–7.00(m,4H),2.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.09(s,2H),1.42(t,J＝6.4Hz,2H),0.96(s,6H)。LCMS(ESI):C17H21FNO2 +[M+H+CH3CN]+，计算值，290.12,实测值，290.1。
中间体实施例23：(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(GTC00935)的制备
参照方案18步骤2的方法制备(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮。
步骤2(1)：室温下，向100mL单口瓶中加入4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲酸(1.1g,4.16mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.85g,4.57mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，随后依次向溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(2.37g,4.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.61g,12.46mmol)。反应瓶中空气用氮气置换三次，反应液在室温下搅拌过夜。薄层色谱检测反应完成。反应液用水(40mL)洗涤，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物用柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(无色油状物，1.4g，收率85.37％)。LCMS(ESI):C24H33ClN2NaO3 +[M+Na]+，计算值，455.21,实测值，455.2。
步骤2(2)：室温下，向100mL单口瓶中加入4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.00mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中的溶液，和盐酸的乙酸乙酯溶液(40mL,3M)。反应瓶中空气用氮气置换一次，反应液在室温下搅拌3小时。 LC/MS检测反应完成。反应液减压浓缩，得到化合物GTC00935(白色固体，956mg，收率95.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),3.25(s,1H),3.11(d,J＝38.0Hz,2H),2.88(s,1H),2.53(s,1H),2.47–2.31(m,3H),2.22(s,1H),2.07(d,J＝17.6Hz,1H),1.90(d,J＝17.2Hz,1H),1.78(s,1H),1.43(dd,J＝14.0,6.4Hz,2H),0.98(d,J＝10.4Hz,6H)。LCMS(ESI)C19H26ClN2O+[M+H]+:计算值333.17,实测值333.2。
中间体实施例24-62
参照方案18或方案18步骤2或中间体实施例22-23的方法制备得到以下中间体化合物。
表2中间体实施例24-62化合物
中间体实施例63：N-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐的制备
参照方案20的方法制备N-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐。
步骤1：
室温下，将4'-氯-[1,1'-联苯]-2-胺(980mg，4.81mmol)，叔丁基4-氧代哌啶-1-甲酸酯(1150mg，5.77mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)。向反应液中加入乙酸(0.5mL)，反应液搅拌1小时。随后向溶液中加入醋酸硼氢化钠(2039mg，9.62mmol)，反应液继续搅拌15小时。LCMS检测反应完成。反应液用水(50mL)洗涤，DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯(5:1,100mL)打浆，过滤，得到黄色固体状中间体产物叔丁基4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(1.9g，产率：94％)。LCMS(ESI):C22H27ClN2O2 +[M+H]+,计算值387.18；实测值387.2.
步骤2：
室温下，将叔丁基4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯(1.9g，3.83mmol)溶于二氯甲烷中，向溶液中加入盐酸/二氧六环溶液(15mL,4M)。反应液在室温下搅拌1小时。薄层色谱检测反应完成。反应液减压浓缩，剩余物用石油醚/乙酸乙酯(5:1，100mL)打浆，过滤得到白色固体产物N-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐(500mg,产率：45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35-8.75(m,2H),7.47(dd,J＝28.8,8.3Hz,4H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(t,J＝7.3Hz,1H),3.59-3.46(m,1H),3.21(d,J＝12.7Hz,2H),2.92(dd,J＝22.1,11.4Hz,2H),1.99(d,J＝11.9Hz,2H),1.59(q,J＝10.0Hz,2H).LCMS(ESI):C22H27ClN2O2 +[M+H]+，计算值287.12；实测值287.2.
中间体实施例64：4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)吡啶的制备
参照方案21的方法制备4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)吡啶。
室温下，将(3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲醇(490mg，2.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。反应液降至零度，滴加二氯亚砜(1.5mL，20.68mmol)。加完后缓慢升至室温，搅拌1.5小时。LCMS检测反应完成。反应液减压浓缩得到4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)吡啶(415mg，收率78.1％，棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.92(s，1H)，7.59(dd，J＝33.2，8.2Hz，4H)，4.78(s，2H)。LCMS(ESI)C12H9Cl2N+,[M+H]+,计算值238.01；实测值238.0。
中间体实施例65：1-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪盐酸盐(GTC01002)的制备
参考方案15的方法制备1-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪盐酸盐。
室温下，在30mL密封管中，将(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基苯基)硼酸(CAS：1012785-48-6)(300mg,0.746mmol)，2-溴-5-氯吡啶(250mg,1.299mmol)溶于乙醇(3mL)、甲苯(3mL)和水(3mL)中，向溶液中加入四三苯基膦钯(62.55mg,0.054mmol)和碳酸钠(229.49mg,2.165mmol)。反应瓶中空气用氮气吹扫，反应液在130℃下微波反应15分钟。薄层色谱检测反应完成。重复投料反应三次，合并反应液。减压浓缩，加水水洗并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～10/1)得到4-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(黄色固体，110mg，收率12.1％)。LCMS(ESI):C21H26ClN3O2 +[M+H]+，计算值，388.17,实测值，388.2。
室温下，向100mL单口瓶中加入4-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.284mmol)，和盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL,3M)，反应混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS检测反应完成。反应液过滤干燥得到化合物GTC01002(白色固体，68mg，收率73.84％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.95–7.87(m,2H),7.73(ddd,J＝9.2,8.0,1.2Hz,2H),7.64(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.75(d,J＝5.2Hz,4H),3.72(d,J＝5.0Hz,4H),2.02(d,J＝3.6Hz,1H)。LCMS(ESI)C16H18ClN3 +[M+H]+:计算值288.12,实测值288.2.
中间体实施例66-79
参照方案15或中间体实施例65的方法制备得到以下中间体化合物。
表3中间体实施例66-79化合物
中间体实施例80：1-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪(GTC00924)的制备
参考方案16步骤1和方案17的方法制备1-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪。
1、参考方案16步骤1的方法制备4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-甲醛：
室温下，向100mL单口瓶中依次加入2-溴-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛(1.0g,4.63mmol),噻吩-2-基硼酸(712mg,5.56mmol),碳酸钾(1.6g,11.56mmol)，四丁基溴化铵(75mg,0.232mmol)和水/氯仿(12mL，5：1)。然后向反应液中加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(170mg,0.232mmol)。反应瓶中空气用氮气置换三次，反应液缓慢升温至110℃，搅拌40分钟。薄层色谱检测反应完成。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-甲醛(白色固体，660mg，收率65.8％)。LCMS(ESI):C13H16OS+[M+H]+，计算值，221.09,实测值，221.1。
2、参考方案17的方法制备1-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪：
室温下，向50mL单口瓶中依次加入4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-甲醛(560mg,2.55mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(710mg,3.82mmol)和二氯乙烷(10mL)。反应混合物在室温搅拌20分钟后，加入醋酸硼氢化钠(1.08g,5.09mmol)。反应液室温下搅拌3小时。薄层色谱检测反应完成，加水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到4-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(白色固体，430mg，收率36.70％)。 LCMS(ESI):C22H34N2O2S+[M+H]+，计算值，391.23,实测值，391.5。
室温下，向50mL单口瓶中加入4-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(430mg,1.102mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液，然后加入盐酸的乙酸乙酯溶液(16mL,3M)。反应液在室温下搅拌2小时。LC/MS检测反应完成。反应液减压浓缩，得到化合物GTC00924(白色固体,345mg，收率97％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.42(d,J＝5.1Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.87(d,J＝3.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.47(d,J＝4.5Hz,4H),3.36(s,4H),2.24–2.14(m,4H),1.45(t,J＝6.2Hz,2H),0.90(s,6H).LCMS(ESI)C17H26N2S+[M+H]+:计算值291.18,实测值291.2。
中间体实施例81-91
参照中间体实施例80的方法制备得到以下中间体化合物。
表4中间体实施例81-91化合物
中间体实施例92：1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪盐酸盐(GTC01018)的制备
参考方案17的方法制备1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪盐酸盐。
室温下，在100mL单口瓶中将4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(1.1g,5.09mmol)，哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.14g,6.11mmol)溶于二氯乙烷(16mL)中，依次向溶液中加入醋酸硼氢化钠(1.62g,7.64mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。薄层色谱检测反应完成。反应液用水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。剩 余物经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1)得到4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(白色固体，1.4g，收率71.2％)。LCMS(ESI):C22H28ClN2O2 +[M+H]+，计算值:387.18；实测值:387.3。
室温下，向100mL单口瓶中加入4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.11mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中的溶液，和盐酸的乙酸乙酯溶液(10mL,3M)。反应液在室温下搅拌2小时。LC/MS检测反应完成。反应液减压浓缩，得到化合物GTC01018(白色固体，1.09g,收率98.32％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(t,J＝8.3Hz,4H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),4.52(s,2H),3.65(s,8H).LCMS(ESI)：[M+H]+，计算值:287.12；实测值:287.2.
中间体实施例93-137
参照方案17的方法或中间体实施例92制备得到以下中间体化合物。
表5中间体实施例93-137化合物
实施例1：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03355)的制备
参照方案1的合成方法制备目标产物GT-03355。
向中间体实施例3制得的1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(306mg,0.85mmol),3-(5-(溴甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03234)(286mg,0.85mmol)的DMF(8mL)溶液中加入TEA(0.56mL,3.4mmol)和NaI(128mg,0.85mmol)，反应液在50℃下搅拌18小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03355(349mg,产率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.45-7.43(m,2H),7.38-7.30(m,4H),7.24-7.20(m,1H),5.08-5.04(m,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),4.28(d,J＝17.6Hz,1H),3.26-3.15(m,6H),3.03-2.81(m,5H),2.56-2.50(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.95-1.92(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H32ClN4O3 +[M+H]+,计算值543.22；实测值543.2.
实施例2：3-(5-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03356)的制备
参照方案3的合成方法制备目标产物GT-03356。
向根据中间体实施例16制得的3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30mg,0.066mmol),2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)(19mg, 0.066mmol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(33μL,0.2mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03356(18mg,产率：44％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81-7.77(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.39-7.34(m,4H),7.26-7.18(m,5H),6.78-6.74(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.67-4.56(m,2H),4.55-4.48(m,1H),4.24-4.21(m,1H),4.12(s,2H),3.95-3.79(m,2H),3.43-3.30(m,5H),2.99-2.65(m,4H),2.63-2.34(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C37H36ClN4O3 +[M+H]+,计算值619.25；实测值619.3.
实施例3：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03361)的制备
参照方案3的方法，采用3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-3423)和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标化合物GT-03361(17mg,产率：40％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86-7.71(m,2H),7.58-7.51(m,4H),7.46-7.32(m,5H),5.17-5.13(m,1H),4.53-4.41(m,3H),4.34(s,2H),3.44-3.37(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.71-2.60(m,3H),2.52-2.49(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.41-1.38(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C32H33ClN3O3 +[M+H]+,计算值542.22；实测值542.2。
实施例4：3-(5-(4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03367)的制备
参照方案4的合成方法制备目标产物GT-03367。
向根据中间体实施例16制得的3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30mg,66μmol),4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛(CAS号：1228837-05-5)(20mg,79μmol)的DMF(2mL)溶液中加入AcOH(1d)，反应液在50℃下搅拌17小时。随后向反应液中加入NaBH3CN(9mg,0.13mmol),继续搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03367(18mg,产率：42％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80-7.75(m,2H),7.72-7.68(m,3H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),5.11-5.07(m,1H),4.53-4.42(m,2H),4.16-3.98(m,2H),3.38-3.26(m,3H),3.17-2.86(m,5H),2.86-2.59(m,4H),2.45-2.40(m,1H),2.23-2.17(m,2H),2.14-2.08(m,1H),2.00(brs,2H),1.45(t,J＝6.3Hz,2H),0.91(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C39H44ClN4O3 +[M+H]+,计算值651.31；实测值651.3.
实施例5：3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03368)的制备
参照方案4的合成方法或实施例4的方法，采用3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-3423)和4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛作为起始原料制备得到目标产物GT-03368(8mg,产率：16％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.27(m,3H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),5.07-5.02(m, 1H),4.41-4.31(m,2H),3.54-3.49(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.71(brs,1H),2.63(d,J＝6.4Hz,2H),2.50-2.36(m,3H),2.20-2.13(m,3H),2.12-1.99(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.48(t,J＝6.2Hz,3H),0.92(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H41ClN3O3 +[M+H]+,计算值574.28；实测值574.3.
实施例6：3-(5-(4-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03453)的制备
参照方案4的合成方法制备目标产物GT-03453。
向根据中间体实施例16制得的3-(1-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(30mg,66μmol),中间体实施例2制得的4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(21mg,92μmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIEA(22μl,0.13mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。随后向反应液中加入NaBH3CN(8mg,0.13mmol),继续搅拌16小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03453(10mg,产率：14％).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80-7.75(m,2H),7.72-7.68(m,3H),7.49-7.44(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.01-6.96(m,2H),5.11-5.07(m,1H),4.53-4.42(m,2H),4.16-3.98(m,2H),3.38-3.26(m,3H),3.17-2.86(m,5H),2.86-2.59(m,4H),2.45-2.40(m,1H),2.23-2.17(m,2H),2.14-2.08(m,1H),2.00(brs,2H),1.45(t,J＝6.3Hz,2H),0.91(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C39H44FN4O3 +[M+H]+,计算值635.34；实测值635.3.
实施例7：3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03454)的制备
参照方案4的合成方法或实施例4的方法，采用根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和中间体实施例2制得的4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛作为起始原料制备得到目标产物GT-03454(6mg,产率：12％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.87–7.77(m,2H),7.75–7.66(m,1H),7.21–7.12(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.51–4.33(m,4H),3.48–3.23(m,8H),2.98–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.6Hz,2H),2.43(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.35(brs,2H),2.02(s,3H),1.44(t,J＝6.0Hz,2H),0.95(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H40FN4O3 +[M+H]+,计算值559.31；实测值559.3.
实施例7：3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03455)的制备
参照方案4的合成方法或实施例4的方法，采用3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和根据中间体实施例2制得的4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛作为起始原料制备得到目标产物GT-03455(4mg,产率：10％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.12(m,4H),5.19-5.14(m,1H),4.53-4.46(m,2H),3.61(s,2H),3.42-3.39(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.99–2.87(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.76-2.70(m,2H),2.60-2.48(m,3H),2.34-2.23(m,2H),2.23- 2.10(m,3H),1.94-1.79(m,2H),1.66-1.46(m,4H),1.04(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H41FN3O3 +[M+H]+,计算值558.31；实测值558.3.
实施例8：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03468)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法制备目标产物GT-03468。
向根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯(20mg,0.054mmol),1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：1228780-72-0)(17mg,0.054mmol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(18μL,0.11mmol)，反应液在50℃下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03468(20mg,产率：62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.64(brs,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.16-5.11(m,1H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),3.79(brs,2H),3.69-3.49(m,4H),3.31-3.19(m,4H),2.96-2.88(m,3H),2.69-2.59(m,3H),2.50-2.40(m,1H),2.30-2.22(m,2H),2.05-1.98(m,3H),1.51-1.42(m,2H),0.96(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H39ClFN4O3 +[M+H]+,计算值593.27；实测值593.3.
实施例9：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03469)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例8制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：1228780-72-0)作为起始原料制备得到目标产物GT-03469(18mg,产率：56％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,2H),5.06-5.01(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.06(brs,2H),3.57(brs,2H),3.17-3.06(m,5H),2.86-2.67(m,4H),2.44-2.33(m,1H),2.26-2.23(m3H),2.09-2.03(m,4H),1.50-1.47(m,2H),0.92(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H39ClFN4O3 +[M+H]+,计算值593.27；实测值593.3。
实施例10：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03492)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例13制得的3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03492(8mg,产率：24％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.23-7.20(m,2H),6.96-6.94(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.54-4.44(m,2H),4.32-4.24(m,2H),3.67-3.53(m,1H),2.86-2.64(m,5H),2.47-2.06(m,9H),1.95-1.91(m,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,2H),0.91(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值587.28；实测值587.3.
实施例11：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03493)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例13制得的3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03493(8mg,产率：24％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66-762(m,2H),7.24-7.22(m,2H),6.97-6.95(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.59-4.47(m,2H),4.38-4.25(m,2H),3.67-3.54(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.93(d,J＝11.9Hz,1H),2.87–2.75(m,2H),2.75–2.64(m,2H),2.44(dd,J＝27.1,14.1Hz,2H),2.25(s,2H),2.19(d,J＝12.5Hz,2H),2.11(s,2H),2.00–1.91(m,2H),1.41(t,J＝6.4Hz,2H),0.91(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H39ClFN4O3 +[M+H]+,计算值605.27；实测值605.3.
实施例12：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03578)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例7制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：1228780-72-0)作为起始原料制备得到目标产物GT-03578(36mg,产率：45％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.73(brs,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.16-5.11(m,1H),4.44-4.31(m,2H),4.14-3.75(m,2H),3.69-3.49(m,4H),3.33-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.27(brs,2H),2.02(brs,3H),1.47-1.44(m,2H),1.30-1.23(m,1H),0.96(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H39ClFN4O3 +[M+H]+,计算值593.27；实测值593.3.
实施例13：3-(4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03649)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例9制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：1228780-72-0)作为起始原料制备得到目标产物GT-03649(41mg,产率：45％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.79-7.76(m,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.18-5.13(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.67-3.47(m,4H),3.33-3.17(m,4H),3.01-2.92(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.41-2.31(m,3H),2.02-1.99(m,3H),1.47-1.44(m,2H),0.96(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值575.28；实测值575.3.
实施例14：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03694)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例3制得的1- ((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：870812-97-8)作为起始原料制备得到目标产物GT-03694(40mg,产率：76％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.63(m,1H),7.52-7.47(m,5H),7.40-7.38(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.16-5.11(m,1H),4.57(d,J＝17.6Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),3.33-3.05(m,5H),2.93-2.88(m,3H),2.63-2.58(m,3H),2.42-2.32(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.30-1.23(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C31H31ClFN4O3 +[M+H]+,计算值561.21；实测值561.2.
实施例15：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03695)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例7制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪作为起始原料制备得到目标产物GT-03695(39mg,产率：83％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.86-7.71(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.56-7.47(m,5H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.25(m,1H),5.14-5.11(m,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,2H),4.33(d,J＝17.2Hz,1H),3.31-3.04(m,3H),2.96-2.88(m,2H),2.74-2.58(m,3H),2.44-2.33(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.33-1.23(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:C31H31ClFN4O3 +[M+H]+,计算值561.21；实测值561.2.
实施例16：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03696)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例8制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪作为起始原料制备得到目标产物GT-03696(39mg,产率：74％，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.98-7.71(m,1H),7.62-7.49(m,4H),7.48-7.43(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.49(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.30-4.05(m,2H),3.33-3.06(m,5H),3.02-2.84(m,3H),2.60-2.58(m,2H),2.46-2.30(m,1H),2.08-1.91(m,1H),1.30-1.24(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H31ClFN4O3 +[M+H]+,计算值561.21；实测值561.2.
实施例17：3-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03876)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例9制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪作为起始原料制备得到目标产物GT-03876(16mg,产率：24％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.56-7.51(m,4H),7.42-7.32(m,3H),5.21-5.17(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.27(brs,2H),4.02(brs,2H),3.22-2.88(m,8H),2.87-2.73(m,2H),2.57-2.46(m,1H),2.29-2.12(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H32ClN4O3 +[M+H]+,计算值543.22；实测值543.2.
实施例18：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮(GT-03877)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例19制得的3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-03877(30mg,产率：52％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78-7.76(m,1H),7.64-7.48(m,5H),7.44-7.43(m,1H),7.40-7.38(m,2H),6.74-6.71(m,2H),5.10-5.06(m,1H),4.50-4.31(m,4H),3.62-3.57(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.99-2.70(m,4H),2.54-2.38(m,1H),2.26-2.00(m,3H),1.67-1.62(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C31H32ClN4O3 +[M+H]+,计算值543.22；实测值543.2.
实施例19：3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03878)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例17制得的3-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯作为起始原料制备得到目标产物GT-03878(22mg,产率：37％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73-7.72(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.26-7.24(m,2H),6.92-6.87(m,2H),5.18-5.14(m,1H),4.48-4.41(m,4H),4.33(brs,2H),3.06-2.99(m,2H),2.98-2.77(m,4H),2.58-2.47(m,1H),2.32-2.14(m,3H),2.10-2.00(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C32H32ClN4O3 +[M+H]+,计算值555.22；实测值555.2.
实施例20：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03880)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例15制得的3-(5-(羟基(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-03880(13mg,产率：22％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.67-7.52(m,6H),7.46-7.34(m,4H),5.20-5.15(m,1H),4.77-4.68(m,1H),4.59-4.42(m,5H),4.37-4.21(m,1H),4.09-3.85(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.28-2.08(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H29ClN3O5 +[M+H]+,计算值546.18；实测值546.2.
实施例21：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03881)的制备
参照方案1的方法，采用根据中间体实施例13制得的3-(5-(氮杂环丁烷-3-基亚基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-03881(11mg,产率：20％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.42(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),5.20-5.16(m,1H),4.95-4.88(m,2H),4.64(s,2H),4.57-4.47(m,2H),2.99-2.88(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.24-2.17(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H27ClN3O3 +[M+H]+,计算值512.17；实测值 512.2.
实施例22：3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03887)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和(1R,4R)-2-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03887(42mg,产率：63％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),5.22-5.17(m,1H),5.04-4.93(m,4H),4.64-4.50(m,2H),4.33-4.19(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.50-3.40(m,3H),3.02-2.88(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.46-2.29(m,3H),2.23-2.17m,3H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值587.28；实测值587.3.
实施例23：3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03888)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和(1R,4R)-2-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03888(43mg,产率：66％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.83-7.71(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.21-5.17m,1H),5.04-4.97(m,2H),4.67-4.49(m,2H),4.34-4.27(m,3H),4.16-4.05(m,1H),3.86-3.83(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.51-3.36(m,3H),3.00-2.88(m,1H),2.83-2.79(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.44-2.28(m,3H),2.22-2.17(m,3H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H39ClFN4O3 +[M+H]+,计算值605.27；实测值605.3.
实施例24：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03889)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲基磺酸酯和根据中间体实施例93制得的3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03889(26mg,产率：38％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.97-6.92(m,2H),5.11-5.06(m,1H),4.57-4.35(m,2H),4.22(brs,2H),3.80(brs,2H),2.87-2.64(m,6H),2.52-2.35(m,1H),2.30-2.18(m,9H),1.93(brs,2H),1.42-1.39(m,2H),0.90(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C35H42ClN4O3 +[M+H]+,计算值601.29；实测值601.3.
实施例25：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03890)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲基磺酸酯和根据中间体实施例93制得的3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03890(21mg,产率：31％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71-7.61(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.10-5.06(m,1H),4.52(q,J＝17.6Hz,2H),4.29(brs,2H),3.92(brs,2H),3.00-2.91(m,2H),2.88-2.77(m,3H),2.74-2.66(m,1H),2.45-2.42(m,2H),2.37-2.25(m,3H),2.21-2.17(m,2H),2.16-2.06(m,3H),1.95(brs,2H),1.42(t,J＝6.6Hz,2H),0.9(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C35H41ClFN4O3 +[M+H]+,计算值619.28；实测值619.3.
实施例26：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03891)的制备
参照方案6的合成方法制备目标产物GT-03891。
向根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(45mg,0.13mmol),4'-氯-[1,1'-联苯]-2-甲酸(CAS号：7079-15-4)(40mg,0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中加入TEA(55μL,0.39mmol)和HATU(75mg,0.19mmol)。反应液在50℃下搅拌2小时。LCMS检测反应完成。反应液过滤，滤液用高效液相色谱纯化，得到白色固体化合物GT-03891(26mg,产率：35％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,7H),5.21-5.17(m,1H),5.02-4.92(m,3H),4.57(q,J＝17.2Hz,2H),4.39-4.35(m,2H),3.51-3.40(m,4H),3.13-3.03(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.29-2.14(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H30ClN4O4 +[M+H]+,计算值557.20；实测值557.2.
实施例27：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03991)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用3-(5-(溴甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03234)和根据中间体实施例63制得的N-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)哌啶-4-胺盐酸盐作为起始原料制备得到目标产物GT-03991(17mg,产率：24％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.31(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),5.22-5.17(m,1H),4.64-4.53(m,2H),4.47(s,2H),3.68-3.62(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.17(t,J＝12.4Hz,2H),2.94-2.89(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.25-2.19(m,3H),1.75-1.67(m,2H).LC/MS(ESI)m/z:C31H32ClN4O3 +[M+H]+,计算值543.22；实测值543.2.
实施例28：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03922)的制备
参照方案6的合成方法，采用根据中间体实施例14制得的3-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲 基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和4'-氯-[1,1'-联苯]-2-甲酸(CAS号：7079-15-4)作为起始原料制备得到目标产物GT-03922(35mg,产率：57％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.26(m,8H),7.17(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.74-2.63(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.46-2.30(m,1H),2.11-2.01(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H27ClN3O4 +[M+H]+,计算值528.17；实测值528.2.
实施例29：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03923)的制备
参照方案2的合成方法，采用根据中间体实施例14制得的3-(5-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-03923(38mg,产率：63％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65-7.63(m,1H),7.47-7.39(m,5H),7.31-7.18(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.74-4.69(m,3H),4.46-4.34(m,2H),4.32(s,1H),3.96-3.91(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.14-2.00(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H29ClN3O3 +[M+H]+,计算值514.19；实测值514.2.
实施例30：3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03995)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例14制得的6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03995(8mg,产率：12％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.97-6.92(m,2H),5.12-5.07(m,1H),4.58-4.37(m,2H),3.80(brs,2H),2.88-2.65(m,6H),2.54-2.37(m,1H),2.31-2.19(m,9H),1.95-1.90(m,2H),1.42-1.39(m,2H),0.90(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值587.28；实测值587.3.
实施例31：3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03996)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法，采用(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例94制得的8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始原料制备得到目标产物GT-03996(32mg,产率：42％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),5.08-5.03(m,1H),4.47-4.27(m,2H),3.67(brs,4H),3.52(brs,2H),2.89-2.73(m,3H),2.72-2.70(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.25-2.20(m,2H),2.13-2.02(m,3H),1.90-1.84(m,2H),1.49(t,J＝8.0Hz,2H),1.33-1.24(m,2H),0.93(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C35H42ClN4O3 +[M+H]+,计算值601.29；实 测值601.3.
实施例32：3-(5-(((1R,5S)-6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-06194)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法制备得到目标产物GT-06194(8mg,产率：12％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),6.97-6.92(m,2H),5.12-5.07(m,1H),4.58-4.37(m,2H),3.80(brs,2H),2.88-2.65(m,6H),2.54-2.37(m,1H),2.31-2.19(m,9H),1.95-1.90(m,2H),1.42-1.39(m,2H),0.90(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值587.28；实测值587.3.
实施例33：3-(5-(((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-03997)的制备
参照方案1的合成方法或者实施例1的方法制备得到目标产物GT-03997(36mg,产率：48％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.22-5.17(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.44-4.16(m,2H),3.91-3.68(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.58-2.49(m,1H),2.42-2.39(m,2H),2.26-2.10(m,3H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C34H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值587.28；实测值587.3.
实施例34：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-02785)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪(CAS号：1228780-72-0)作为起始原料制备得到目标产物GT-02785(20mg,产率：62％,白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),5.21-5.16(m,1H),4.60-4.49(m,2H),4.22(brs,2H),3.61(brs,2H),3.32-3.28(m,2H),3.26–3,12(m,5H),3.02-2.87(m,2H),2.87-2.76(m,1H),2.52–2.42(m,1H),2.38–2.32(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.14(s,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H40ClN4O3 +[M+H]+,计算值575.28；实测值575.3.
实施例35：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04252)的制备
参照方案4的合成方法，采用根据中间体实施例11制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲醛(CAS号：1228837-05-5)作为起始原料制备得到目标产物GT-04252(15mg,产率：17％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.90(s,1H),6.81(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.35-4.16(m,2H),3.62(s,2H),3.46-3.29(m,2H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.75(m,6H),2.72-2.60(m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.21-2.18(m,2H),2.05(brs,3H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),0.94(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C32H39ClN5O3 + [M+H]+,计算值576.27；实测值576.3.
实施例36：3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04167)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和2-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(GTC00247)作为起始原料制备得到目标产物GT-04167(29mg,产率：42％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.69-7.45(m,2H),7.34(d,J＝7.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.4Hz,2H),5.11-5.05(m,1H),4.53-4.37(m,2H),4.21-4.01(m,4H),3.88-3.72(m,2H),3.61-3.32(m,2H),2.87-2.78(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.32-2.18(m,3H),2.15-1.96(m,3H),1.96-1.62(m,2H),1.49(t,J＝6.4Hz,2H),0.93(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C35H42ClFN4O3 +[M+H]+,计算值601.29；实测值601.3.
实施例37：3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04168)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例6制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和2-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷作为起始原料制备得到目标产物GT-04168(26mg,产率：37％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),5.11-5.06(m,1H),4.57-4.44(m,2H),4.38-3.98(m,4H),3.91-3.72(m,2H),3.59-3.33(m,3H),2.90-2.76(m,1H),2.73-2.71(m,1H),2.45-2.27(m,1H),2.27(brs,2H),2.21-1.96(m,6H),1.94-1.6(m,2H),1.49(t,J＝6.5Hz,2H),0.93(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C35H41ClFN4O3 +[M+H]+,计算值619.28；实测值619.3.
实施例38：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04224)的制备
参照方案6的合成方法，采用根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-甲酸(CAS号：2716235-85-5)作为起始原料制备得到目标产物GT-04224(27mg,产率：43％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.47-7.34(m,2H),7.27-7.21(m,2H),5.22-5.18(m,1H),4.69-4.50(m,2H),4.36(brs,2H),3.16-3.10(m,4H),3.04-2.88(m,2H),2.87-2.73(m,2H),2.62-2.45(m,4H),2.34-2.11(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.59-1.55(m,2H),1.06(s,6H).LC/MS(ESI)m/z:C33H38ClN4O4 +[M+H]+,计算值589.26；实测值589.3.
实施例39：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04196)的制备
参照方案2的合成方法，采用根据中间体实施例11制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基氨基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始 原料制备得到目标产物GT-04196(34mg,产率：56％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71-7.63(m,1H),7.53-7.40(m,5H),7.35-7.23(m,3H),6.88(s,1H),6.78(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.02-4.95(m,1H),4.36(s,2H),4.31-4.16(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.08-2.86(m,4H),2.86-2.60(m,4H),2.40-2.21(m,1H),2.09-1.92(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H31ClN5O3 +[M+H]+,计算值544.21；实测值544.2.
实施例40：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04204)的制备
参照方案2的合成方法，采用根据中间体实施例12制得的3-(5-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-04204(10mg,产率：19％，白色固体).1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.33(m,5H),7.35-7.25(m,4H),6.59-6.39(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.47(s,2H),4.44-4.29(m,3H),4.24(t,J＝11.2Hz,2H),3.87-3.59(m,2H),2.84-2.76(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.40-2.21(m,1H),2.12-1.92(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C29H27ClFN4O3 +[M+H]+,计算值533.18；实测值533.2.
实施例41：3-(5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04275)的制备
参照方案2的合成方法，采用3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和根据中间体实施例64制得的4-(氯甲基)-3-(4-氯苯基)吡啶作为起始原料制备得到目标产物GT-04275(36mg,产率：49％，白色固体).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.89(d,J＝6.0Hz,1H),8.81(s,1H),8.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.54-7.48(m,2H),5.21-5.17(m,1H),4.59(d,J＝10.0Hz,2H),4.55(s,2H),3.93(s,2H),3.40(brs,4H),2.97-2.78(m,4H),2.71(brs,1H),2.59-2.48(m,1H),2.27-2.11(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H31ClN5O3 +[M+H]+,计算值544.21；实测值544.2.
实施例42：3-(5-((4-(3-(4-氯苯基)异烟酰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04222)的制备
参照方案6的合成方法，采用根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和3-(4-氯苯基)异烟酸(CAS号：883107-39-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-04222(23mg,产率：36％，白色固体).1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.01-4.95(m,1H),4.37(q,J＝17.2Hz,2H),4.24(s,2H),3.43-3.26(m,2H),3.26-3.12(m,3H),3.06-2.96(m,2H),2.77-2.68(m,2H),2.63-2.57(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.07-1.91(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C30H29ClN5O4 +[M+H]+,计算值558.19；实测值558.2.
实施例43：3-(5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04256)的制备
参照方案2的合成方法，采用根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和2-(溴甲基)-4'-氯-1,1'-联苯(CAS号：1001754-57-9)作为起始原料制备得到目标产物GT-04256(28mg,产率：44％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.29-7.22(m,3H),7.11(t,J＝8.8Hz,2H),5.09-5.04(m,1H),4.51-4.33(m,2H),4.10(brs,2H),3.97(brs,1H),3.03(brs,4H),2.92-2.64(m,6H),2.46-2.35(m,1H),2.16-1.97(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H32FN4O3 +[M+H]+,计算值527.25；实测值527.3.
实施例44：3-(5-((4-(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04194)的制备
参照方案6的合成方法，采用根据中间体实施例18制得的3-(1-氧代-5-(哌嗪-1-基甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮和4'-氟-[1,1'-联苯]-2-甲酸(CAS号：1841-57-2)作为起始原料制备得到目标产物GT-04194(10mg,产率：16％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.57-7.41(m,5H),7.21-7.19(m,2H),5.21-5.19(m,1H),4.58(q,J＝17.2Hz,2H),4.41(brs,2H),3.59-3.33(m,4H),3.15-3.08(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.75(m,2H),2.57-2.43(m,1H),2.29-2.13(m,1H).LC/MS(ESI)m/z:C31H30FN4O4 +[M+H]+,计算值541.22；实测值541.3.
实施例45：3-(5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04193)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和1-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪作为起始原料制备得到目标产物GT-04193(30mg,产率：46％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.07(m,4H),5.21-5.17(m,1H),4.56(q,J＝17.2Hz,2H),4.36(brs,2H),3.68(brs,2H),3.39(brs,8H),3.00-2.87(m,1H),2.86-2.72(m,1H),2.61-2.42(m,1H),2.37-2.34(m,4H),2.27-2.12(m,1H),1.82(s,4H).LC/MS(ESI)m/z:C31H36FN4O3 +[M+H]+,计算值531.28；实测值531.3.
实施例46：3-(5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04170)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例24制得的(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮作为起始原料制备得到目标产物GT-04170(42mg,产率：63％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(brs,1H),7.63(brs,1H),7.32-7.23(m,2H),7.17-7.00(m,2H),5.30-5.12(m,1H),4.69-4.51(m,3H),4.35-4.20(m,2H),4.15-3.79(m,1H),3.51-3.41(m,2H),3.27-3.03(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.76-2.61(m,2H),2.61-2.43(m,2H),2.29-2.09(m,3H),1.95-1.60(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:C31H34FN4O4 +[M+H]+,计算值545.26；实测值545.3.
实施例47：3-(5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04169)的制备
参照方案1的合成方法，采用根据中间体实施例5制得的(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基甲烷磺酸酯和根据中间体实施例25制得的(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲酮作为起始原料制备得到目标产物GT-04169(37mg,产率：54％，白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.41-7.23(m,2H),7.12-7.05(m,2H),5.21-5.16(m,1H),4.71(s,1H),4.66-4.50(m,2H),4.46-4.37(m,1H),4.35-4.18(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.23-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.57-2.52(m,3H),2.41-2.09(m,4H),1.89-1.84(m,4H).LC/MS(ESI)m/z:C32H34FN4O4 +[M+H]+,计算值557.26；实测值557.3.
实施例48：3-(5-((4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05672)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05672)(白色固体，15mg,收率20.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.87–7.78(m,2H),7.72(dd,J＝16.4,8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝51.5,17.8Hz,6H),3.42–3.12(m,10H),2.95–2.87(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.46–2.36(m,1H),2.20(s,2H),2.01(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),1.21(s,6H).LCMS(ESI)C32H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值577.26,实测值577.3
实施例49：3-(6-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05363)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05363)(白色固体，10mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.96–7.81(m,1H),7.74–7.67(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,2H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.51–4.34(m,4H),3.56–3.40(m,4H),3.08–3.05(m,2H),2.99–2.85(m,2H),2.86–2.71(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.47–2.36(m,1H),2.29–2.21(m,2H),2.09–1.93(m,3H),1.53–1.36(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C33H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值575.28,实测值575.3.
实施例50：3-(7-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05360)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05360)(白色固体，31mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.69(brs,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),5.12(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),4.94–4.88(m,2H),4.49(d,J＝17.6Hz,1H),4.38(d,J＝17.9Hz,1H),3.67–3.61(m,4H),2.99–2.86(m,2H),2.73(s,1H),2.62(d,J＝17.2Hz,1H),2.56–2.51(m,4H),2.44–2.40(m,1H),2.32–2.24(m,2H),2.01(brs,3H),1.46–1.43(m,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值575.28,实测值575.3.
实施例51：3-(5-(2-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05361)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05361)(白色固体，28mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.44–7.40(m,3H),7.12(d,J＝6.5Hz,2H),5.11(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),4.37(dd,J＝51.1,17.5Hz,2H),3.62–3.49(m,3H),3.14–3.05(m,3H),2.97–2.85(m,3H),2.69–2.54(m,4H),2.46–2.29(m,3H),2.26–2.19(m,2H),2.15–1.94(m,4H),1.54–1.38(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值589.29,实测值589.3.
实施例52：3-(5-(3-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05362)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05362)(白色固体，28mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.41–7.37(m,3H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),3.77–3.55(m,4H),3.39-3.31(m,4H),3.13–3.02(m,3H),2.99–2.85(m,2H),2.77–2.70(m,2H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.42–2.38(m,1H),2.35–2.23(m,2H),2.09–1.91(m,5H),1.45–1.41(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H44ClN4O3 +[M+H]+:计算值603.31,实测值603.3.
实施例53：3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05390)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05390)(白色固体，29mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.71–7.63(m,2H),7.21–7.11(m,4H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.59–4.38(m,2H),4.16–3.90(m,2H),3.43–3.28(m,5H),3.15–3.03(m,2H),2.98–2.87(m,2H),2.81–2.72(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,2H),2.45(dd,J＝13.2,4.9Hz,2H),2.28(brs,2H),2.02(brs,3H),1.45(t,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H39F2N4O3 +[M+H]+:计算值577.30,实测值577.3.
实施例54：3-(6-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05391)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05391)(白色固体，34mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.78–7.70(m,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.13(t,J＝6.9Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝49.9,17.4Hz,2H),4.10-3.98(m,1H),3.30–3.20(m,5H),2.94–2.87(m,5H),2.72–2.63(m,3H),2.41(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),2.29(brs,2H),2.02(brs,3H),1.45(t,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H39F2N4O3 +[M+H]+:计算值577.30,实测值577.3.
实施例55：3-(7-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05392)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05392)(白色固体，7mg,收率8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.62–7.35(m,2H),7.24–7.09(m,4H),5.09(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.56–4.29(m,3H),3.37–3.27(m,4H),3.30–3.00(m,4H),2.98–2.85(m,2H),2.83–2.72(m,1H),2.60(d,J＝17.5Hz,2H),2.39(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.35–2.30(m,2H),2.11–1.91(m,3H),1.45(t,J＝6.1Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H39F2N4O3 +[M+H]+:计算值577.30,实测值577.3.
实施例56：3-(4-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05393)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05393)(白色固体，10mg,收率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.61–7.54(m,2H),7.20–7.10(m,4H),5.16(dd,J＝13.3,5.0Hz,2H),4.91(s,2H),4.69–4.26(m,5H),3.00–2.87(m,3H),2.71–2.56(m,4H),2.49–2.44(m,2H),2.25–2.21(m,2H),2.07–2.02(m,4H),1.46(t,J＝6.1Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H40FN4O3 +[M+H]+:计算值559.31,实测值559.3.
实施例57：3-(6-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05394)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05394)(白色固体，15mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.90(brs,1H),7.83–7.54(m,3H),7.19–7.12(m,3H),5.12(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.53–4.30(m,4H),3.32–3.29(m,4H),3.26–3.10(m,4H),2.98–2.86(m,2H),2.61(d,J＝17.7Hz,2H),2.46–2.37(m,1H),2.33–2.27(m,2H),2.01(brs,3H),1.44(t,J＝6.4Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H40FN4O3 +[M+H]+:计算值559.31,实测值559.3.
实施例58：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05396)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05396)(白色固体，14mg,收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.82–7.62(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),5.14(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),4.67–4.24(m,4H),3.82–3.59(m,4H),3.10–2.89(m,4H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.49–2.42(m,1H),2.28–2.22(m,2H),2.07(s,4H),1.45(t,J＝6.0Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值589.29,实测值589.3.
实施例59：3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05529)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05529)(白色固体，23mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.59–7.55(m,2H),7.49–7.46(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),5.17–5.05(m,1H),4.63–4.19(m,3H),4.05–4.00(m,1H),3.84–3.65(m,2H),3.31–3.13(m,4H),2.95–2.85(m,1H),2.77–2.62(m,3H),2.45–2.42(m,1H),2.33–2.15(m,2H),2.12–1.90(m,5H),1.44(t,J＝6.1Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI) C34H39ClFN4O3 +[M+H]+:计算值605.27,实测值605.3.
实施例60：3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05534)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05534)(白色固体，13mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.64–7.53(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),3.75(d,J＝21.7Hz,4H),3.47–3.43(m,2H),3.00–2.79(m,3H),2.73–2.68(m,2H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.45–2.42(m,1H),2.29(s,2H),2.07–1.99(m,2H),2.04–1.94(m,1H),1.76(d,J＝8.3Hz,2H),1.46(t,J＝6.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.3Hz,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.28,实测值619.3.
实施例61：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05367)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05367)(白色固体，11mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),5.17–5.12(m,2H),4.52–4.47(m,2H),4.38–4.32(m,3H),2.95–2.87(m,4H),2.63–2.57(m,2H),2.45–2.36(m,2H),2.35–2.14(m,4H),2.08–2.00(m,5H),1.44–1.41(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H39ClFN4O3 +[M+H]+:计算值605.27,实测值605.3.
实施例62：3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05530)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05530)(白色固体，25mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.02(brs,1H),7.72(dd,J＝9.9,6.1Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.12(m,2H),5.18–5.08(m,1H),4.44–4.42(m,1H),4.38–4.22(m,1H),4.12–3.92(m,1H),3.79–3.68(m,2H),3.52–3.40(m,3H),3.32–3.15(m,2H),3.08–2.83(m,2H),2.77–2.56(m,3H),2.46–2.35(m,1H),2.30–2.13(m,3H),2.11–2.02(m,4H),1.46–1.43(m,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H39ClFN4O3 +[M+H]+:计算值605.27,实测值605.3.
实施例63：3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05535)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05535)(白色固体，11mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),3.83(brs,2H),3.75(brs,2H),3.49–3.41(m,3H),3.24–3.09(m,2H),2.99–2.86(m,1H),2.80(brs,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.47–2.31(m,3H),2.07(s,2H),2.05–1.96(m,1H),1.85(brs,2H),1.46(t,J＝6.2Hz,2H),1.21–1.15(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI) C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.28,实测值619.3.
实施例64：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05383)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05383)(白色固体，30mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.59–7.55(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),5.15–5.06(m,1H),4.64–4.25(m,6H),2.95–2.83(m,4H),2.67–2.57(m,2H),2.33-2.23(m,5H),2.02–1.91(m,5H),1.42(t,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝3.0Hz,6H).LCMS(ESI)C34H39ClFN4O3 +[M+H]+:计算值605.27,实测值605.3.
实施例65：3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05531)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05531)(白色固体，22mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.38–7.35(m,2H),7.26–7.21(m,2H),7.18–7.15(m,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.53–4.50(m,1H),4.49–4.45(m,1H),4.41–4.29(m,1H),3.84–3.79(m,1H),3.63(s,1H),3.31–3.14(m,3H),3.12–3.01(m,1H),2.98–2.78(m,2H),2.62–2.51(m,3H),2.46–2.35(m,1H),2.30–2.19(m,2H),2.13–1.89(m,5H),1.45(d,J＝5.8Hz,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H39ClFN4O3 +[M+H]+:计算值605.27,实测值605.3.
实施例66：3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05536)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05536)(白色固体，12mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.27–7.23(m,1H),7.21(t,d＝7.5Hz,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝17.8Hz,1H),4.32(d,J＝17.9Hz,1H),3.72(s,4H),3.49–3.47(m,2H),2.99–2.82(m,3H),2.73–2.62(m,2H),2.60(d,J＝16.7Hz,1H),2.40–2.33(m,3H),2.08(s,2H),2.01–1.98(m,1H),1.83(brs,2H),1.47(t,J＝6.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.3Hz,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.29,实测值619.3.
实施例67：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05525)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05525)(白色固体，6mg,收率7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.29–7.10(m,2H),5.14(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),4.60–4.41(m,4H),3.78-3.54(m,1H),3.29–3.18(m,3H),3.15–2.85(m,4H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.48–2.28(m,4H),2.22–2.11(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.56–1.34(m,2H),0.98(s,6H).LCMS(ESI)C33H37ClFN4O4 +[M+H]+:计算值607.25,实测值607.3.
实施例68：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)- 6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05526)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05526)(白色固体，11mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(s,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.49–4.32(m,4H),3.65(brs,1H),3.30–3.18(m,5H),3.09–3.05(m,1H),2.98–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.48–2.27(m,4H),2.22-2.16(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.92–1.87(m,1H),1.43(brs,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C33H37ClFN4O4 +[M+H]+:计算值607.25,实测值607.3.
实施例69：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05527)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05527)(白色固体，5mg,收率6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.56–7.49(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.29–7.10(m,2H),5.10(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.63–4.18(m,4H),3.77–3.49(m,2H),3.21–3.07(m,1H),3.03–2.81(m,3H),2.60(d,J＝16.3Hz,2H),2.47–2.26(m,4H),2.20–2.09(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.96–1.82(m,1H),1.50–1.44(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H37ClFN4O4 +[M+H]+:计算值607.25,实测值607.3.
实施例70：3-(4-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05528)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05528)(白色固体，9mg,收率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.97–7.69(m,2H),7.65–7.59(m,1H),7.43–7.38(m,2H),7.29–7.15(m,2H),5.26–5.09(m,1H),4.74–4.62(m,1H),4.54–4.20(m,3H),3.74–3.63(m,1H),3.33–3.18(m,4H),3.07–3.88(m,3H),2.64(d,J＝17.8Hz,1H),2.41–2.27(m,4H),2.27–2.11(m,1H),2.09–2.01(m,2H),1.92–1.88(m,1H),1.60–1.36(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值589.26,实测值589.3.
实施例71：3-(5-(4-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05359)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05359)(白色固体，11mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.87–7.83(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.23–7.15(m,4H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.5Hz,1H),4.40(d,J＝17.5Hz,1H),4.36–4.22(m,1H),4.13–4.08(m,1H),3.14–3.02(m,4H),2.95–2.89(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.43–2.30(m,4H),2.22–2.08(m,2H),2.07–2.00(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.51–1.40(m,3H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C39H42ClN4O4 +[M+H]+:计算值665.29,实测值665.3.
实施例72：3-(5-((3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05521)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05521)(白色固体，10mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.86–7.73(m,1H),7.72–7.61(m,1H),7.50–7.33(m,3H),7.28–7.16(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62–4.58(m,1H),4.51–4.43(m,1H),4.37–4.19(m,2H),4.17–4.10(m,1H),3.80–3.63(m,1H),3.50–3.39(m,1H),3.25–3.13(m,2H),2.95–2.89(m,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,2H),2.49–2.33(m,3H),2.26–2.17(m,1H),2.12–1.96(m,2H),1.93–1.89(m,1H),1.59–1.33(m,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例73：3-(5-((3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05522)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05522)(白色固体，12mg,收率15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.97–7.64(m,3H),7.45–7.36(m,3H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H),4.51–4.46(m,2H),4.26–4.16(m,2H),4.16–4.04(m,1H),3.93–3.80(m,1H),3.76(brs,1H),3.69–3.52(m,1H),3.27–3.18(m,2H),3.00–2.85(m,1H),2.75–2.68(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.47–2.21(m,4H),2.16–2.10(m,1H),2.02–1.99(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.65–1.63(m,1H),1.52–1.43(m,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3.
实施例74：3-(5-((8-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05523)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05523)(白色固体，12mg,收率15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.90–7.86(m,1H),7.79–7.69(m,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,2H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H),5.20–5.04(m,1H),4.62–4.13(m,4H),3.91(brs,1H),3.41-3.28(m,4H),3.21–3.07(m,2H),3.03–2.82(m,2H),2.63(t,J＝17.3Hz,2H),2.47–2.21(m,4H),2.07–1.94(m,2H),1.91–1.76(m,2H),1.56–1.37(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3.
实施例75：3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05524)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05524)(白色固体，10mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.74–7.65(m,1H),7.51–7.33(m,2H),7.32–7.18(m,2H),5.14(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.66–4.09(m,6H),3.73–3.60(m,1H),3.27–3.22(m,2H),3.15–3.13(m,1H),3.05–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.1Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,3.8Hz,1H),2.39–2.10(m,4H),2.03–1.99(m,2H),1.53–1.34(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例76：3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05541)的制备
参考合成方案6的方法，使原料2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲酸和2-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷发生酰胺缩合 反应，制备得到目标化合物(GT-05541)(白色固体，51mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80–7.74(m,1H),7.64(d,J＝29.1Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.42–7.35(m,1H),7.34–7.15(m,3H),5.14(dt,J＝11.3,5.6Hz,1H),4.71–4.67(m,1H),4.55–4.36(m,2H),4.17(t,J＝28.0Hz,1H),3.47–3.41(m,1H),3.27–3.00(m,2H),3.00–2.85(m,2H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.46–2.35(m,1H),2.30–2.23(m,3H),2.07–2.00(m,2H),1.83–1.75(m,1H),1.63–1.60(m,1H),1.47–1.42(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3.
实施例77：3-(5-(2-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05876)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05876)(白色固体，37mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.49–7.47(m,2H),7.45–7.38(m,3H),7.35–7.26(m,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48–4.37(m,2H),4.09–3.82(m,2H),3.37–3.25(m,7H),3.24–3.04(m,4H),3.00–2.84(m,2H),2.60(d,J＝16.2Hz,1H),2.48–2.32(m,1H),2.11–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C32H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值557.23,实测值557.3.
实施例78：3-(5-(3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05893)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05893)(白色固体，38mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79(brs,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.49–7.35(m,6H),7.34–7.26(m,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.45–4.27(m,3H),3.45–3.30(m,4H),3.18–3.06(m,4H),2.98–2.85(m,2H),2.77–2.73(m,3H),2.60(d,J＝17.0Hz,2H),2.46–2.32(m,1H),2.05–1.97(m,3H).LCMS(ESI)C33H36ClN4O3 +[M+H]+:计算值571.25,实测值571.3.
实施例79：3-(4-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05861)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05861)(白色固体，41mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.75(brs,2H),7.57(brs,1H),7.29–7.03(m,4H),5.15(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.71(brs,1H),4.44–4.40(m,1H),3.39–3.33(m,4H),3.30–3.10(m,4H),3.03–2.85(m,3H),2.73(brs,1H),2.63(d,J＝17.0Hz,2H),2.43–2.15(m,5H),2.08–1.94(m,1H),1.68(s,4H).LCMS(ESI)C31H36FN4O3 +[M+H]+:计算值531.28,实测值531.3.
实施例80：3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05382)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05382)(白色固体，12mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.73–7.62(m,1H),7.58–7.56(m,1H),7.53–7.47(m,3H),7.46–7.43(m,2H),7.41–4.37(m,1H),7.37–7.27(m,1H),6.60(brs,1H),6.58(brs,1H), 5.02(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.56–4.38(m,3H),4.28(d,J＝17.0Hz,2H),4.16(d,J＝16.9Hz,2H),4.05–3.96(m,1H),3.78–3.71(m,1H),2.98–2.93(m,1H),2.60–2.51(m,1H),2.39–2.33(m,1H),1.98–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C29H28ClN4O3 +[M+H]+:计算值515.18,实测值515.2.
实施例81：3-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04947)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-04947)(白色固体，39mg,收率49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.22–7.17(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(t,J＝7.4Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,4.7Hz,1H),4.73–4.68(m,1H),4.56–4.44(m,2H),4.35(d,J＝4.5Hz,2H),3.23–3.04(m,2H),3.04–2.88(m,2H),2.65(d,J＝15.8Hz,1H),2.36–2.32(m,1H),2.17–1.94(m,4H),1.67–1.59(m,1H).LCMS(ESI)C31H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值543.22,实测值543.3.
实施例82：3-(5-((8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05618)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05618)(白色固体，54mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.04(brs,1H),7.71–7.68(m,1H),7.64–7.49(m,4H),7.46–7.41(m,3H),7.37–7.31(m,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.36(dd,J＝51.8,17.7Hz,2H),4.19(brs,1H),3.84–3.54(m,4H),3.54–3.47(m,4H),2.96–2.89(m,2H),2.80–2.54(m,3H),2.46–2.28(m,1H),2.08–1.94(m,1H),1.94–1.76(m,1H),1.35–1.26(m,1H).LCMS(ESI)C33H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值569.23,实测值569.3.
实施例83：3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05619)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05619)(白色固体，40mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.17(brs,1H),7.90(brs,1H),7.80(d,J＝4.8Hz,2H),7.64–7.36(m,6H),7.29(brs,1H),5.14(dd,J＝12.9,5.0Hz,1H),4.70–4.22(m,5H),4.01–3.55(m,3H),3.78–3.56(m,2H),3.32–3.14(m,3H),3.00–2.87(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.49–2.46(m,1H),2.33–2.09(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.90–1.43(m,2H).LCMS(ESI)C33H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值569.23,实测值569.2.
实施例84：3-(5-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05860)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05860)(白色固体，32mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.90(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.96–7.67(m,6H),7.65–7.53(m,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.69–4.06(m,7H),3.30–3.01(m,5H),2.98–2.83(m,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,2H),2.43(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.03–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.3.
实施例85：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05629)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05629)(白色固体，33mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.93(s,1H),7.81–7.67(m,5H),7.59–7.49(m,5H),5.12(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.48–4.31(m,4H),3.90–3.62(m,2H),3.57–3.41(m,4H),3.16–3.09(m,2H),3.00–2.81(m,2H),2.67–2.51(m,2H),2.45–2.33(m,1H),2.09–1.88(m,1H).LCMS(ESI)C31H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值543.22,实测值543.3.
实施例86：3-(5-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05596)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05596)(白色固体，9mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.73(t,J＝1.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,2H),7.79(d,J＝7.9Hz,2H),7.74–7.64(m,2H),7.61–7.57(m,1H),5.21–5.11(m,1H),4.69–4.17(m,8H),3.38–3.19(m,5H),2.95–2.89(m,2H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),2.05–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.2.
实施例87：3-(1-氧代-5-((4-(3-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05597)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05597)(白色固体，52mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.97–7.90(m,1H),7.85–7.75(m,2H),7.74–7.64(m,2H),7.59(d,J＝5.1Hz,1H),7.56(d,J＝3.5Hz,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,2H),7.17(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50–4.33(m,5H),3.62–3.54(m,4H),3.34–3.24(m,4H),3.12–3.05(m,1H),2.99–2.86(m,1H),2.63–2.58(m,1H),2.46–2.37(m,1H),2.03–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O3S+[M+H]+:计算值515.21,实测值515.2.
实施例88：3-(5-((4-(3-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05692)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05692)(白色固体，34mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.93(t,J＝11.8Hz,1H),7.83–7.71(m,4H),7.71–7.58(m,1H),7.51–7.44(m,2H),6.98(d,J＝3.3Hz,1H),6.63(dd,J＝3.3,1.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),4.59–4.16(m,7H),3.31–3.20(m,4H),2.95–2.89(m,2H),2.67–2.57(m,3H),2.41(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.04–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O4 +[M+H]+:计算值499.23,实测值499.2.
实施例89：3-(5-((4-(3-(1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05733)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05733)(白色固体，31mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),11.00(s,1H),7.92–7.76(m,3H),7.66(d,J＝7.2Hz, 2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),6.88(d,J＝1.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.13(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.61–4.16(m,7H),3.22–3.06(m,5H),3.00–2.86(m,3H),2.60(d,J＝17.4Hz,3H),2.41(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.05–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C29H32N5O3 +[M+H]+:计算值498.25,实测值498.3.
实施例90：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05598)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05598)(白色固体，45mg,收率50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.80–7.70(m,9H),7.58–7.48(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.33(m,5H),3.76-3.59(m,4H),3.37–3.13(m,5H),2.99–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.07–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C31H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值543.22,实测值543.2.
实施例91：3-(5-((4-(4-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05872)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05872)(白色固体，39mg,收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.73(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,2H),8.10–8.01(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(d,J＝5.7Hz,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58–4.20(m,6H),3.41–3.32(m,4H),3.33–3.08(m,4H),2.98–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.42(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.06–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.2.
实施例92：3-(1-氧代-5-((4-(4-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05640)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05640)(白色固体，9mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.81–7.66(m,4H),7.65–7.43(m,5H),7.16(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.13(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),4.49–4.43(m,5H),3.42–3.35(m,4H),3.24–3.04(m,4H),2.94–2.88(m,1H),2.69–2.57(m,2H),2.41(dd,J＝15.2,2.4Hz,1H),2.08–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O3S+[M+H]+:计算值515.21,实测值515.2.
实施例93：3-(5-((4-(4-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05693)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05693)(白色固体，58mg,收率61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.79–7.75(m,5H),7.72–7.66(m,1H),7.63–7.61(m,2H),7.04(d,J＝3.3Hz,1H),6.62(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.60–4.07(m,7H),3.29–3.14(m,4H),3.07–2.95(m,1H),2.99–2.84(m,2H),2.68–2.56(m,2H),2.44–2.40(m,1H),2.04–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O4 +[M+H]+:计算值499.23,实测值499.3.
实施例94：3-(5-((4-(4-(1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶 -2,6-二酮(GT-05734)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05734)(白色固体，32mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),11.00(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.69–7.64(m,3H),7.53–7.51(m,2H),6.88(s,1H),6.59(s,1H),6.13(dd,J＝5.6,2.5Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.64–4.04(m,7H),3.25–3.06(m,5H),2.99–2.86(m,2H),2.60(d,J＝16.8Hz,2H),2.45–2.34(m,1H),2.06–1.90(m,1H).LCMS(ESI)C29H32N5O3 +[M+H]+:计算值498.25,实测值498.2.
实施例95：3-(5-((4-((6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05632)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05632)(白色固体，49mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.81(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,2H),8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.72–7.69(m,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.51–4.34(m,6H),3.49–3.42(m,4H),3.39–3.32(m,4H),2.99–2.84(m,2H),2.66–2.54(m,1H),2.44–2.40(m,1H),2.07–1.89(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.2.
实施例96：3-(5-((4-([2,4'-联吡啶]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05633)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05633)(白色固体，32mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.09(s,1H),9.04(d,J＝6.6Hz,2H),8.71(d,J＝6.7Hz,2H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(q,J＝8.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.71–4.33(m,10H),3.94–3.83(m,4H),2.99–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.03–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N6O3 +[M+H]+:计算值511.25,实测值511.2.
实施例97：3-(1-氧代-5-((4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05544)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05544)(白色固体，32mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.30(s,1H),8.90(s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),7.90–7.70(m,3H),7.64–7.51(m,3H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60–4.29(m,6H),3.45–3.41(m,4H),3.33–3.23(m,4H),2.99–2.85(m,1H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.45–2.40(m,1H),2.06–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N6O3 +[M+H]+:计算值511.25,实测值511.2.
实施例98：3-(5-((4-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05625)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05625)(白色固体，24mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.70–7.62(m,3H),7.49(d,J＝8.6Hz,3H),7.24(brs,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.60–4.17(m,6H),3.35–3.26(m, 4H),3.17–3.00(m,4H),2.91–2.88(m,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.44–2.39(m,1H),2.04–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C29H30ClN4O3S+[M+H]+:计算值549.17,实测值549.2.
实施例99：3-(5-((4-([2,2'-联噻吩]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05624)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05624)(白色固体，29mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(brs,1H),7.21(brs,1H),7.10(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.51–4.34(m,6H),3.40–3.32(m,4H),3.24–2.96(m,4H),2.96–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.42(dd,J＝13.0,4.4Hz,1H),2.05–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N4O3S2 +[M+H]+:计算值521.17,实测值521.2.
实施例100：3-(5-((4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05694)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05694)(白色固体，34mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.84–7.66(m,5H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝3.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.13(dd,J＝13.1,5.1Hz,1H),4.64–4.21(m,7H),3.27–3.14(m,5H),2.99–2.83(m,2H),2.63(t,J＝18.5Hz,2H),2.42(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.02–1.91(m,1H).LCMS(ESI)C29H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值533.20,实测值533.3.
实施例101：3-(1-氧代-5-((4-((5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05627)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05627)(白色固体，27mg,收率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.87–7.76(m,2H),7.71(d,J＝7.1Hz,1H),7.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.79(d,J＝3.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.61–4.17(m,6H),3.39–3.28(m,4H),3.24–3.02(m,4H),2.97–2.87(m,1H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.46–2.32(m,1H),2.07–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N4O4S+[M+H]+:计算值505.19,实测值505.2.
实施例102：3-(5-((4-([2,2'-联呋喃]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05695)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05695)(白色固体，37mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.85–7.66(m,4H),6.73(brs,3H),6.64–6.59(m,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.61–4.17(m,7H),3.29–3.01(m,5H),2.99–2.86(m,2H),2.63(t,J＝16.7Hz,2H),2.42(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.09–1.88(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N4O5 +[M+H]+:计算值489.21,实测值489.2.
实施例103：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-04397)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-04397)(白色固体，24mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49–7.33(m,9H),6.51–6.44(m,1H),6.39(s,1H),4.97(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.30–4.19(m,3H),4.06–4.01(m,1H),3.94–3.85(m,1H),3.69(dd,J＝10.8,4.7Hz,1H),3.33–3.26(m,1H),2.86–2.73(m,1H),2.69–2.63(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.07–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C29H26ClN4O4 +[M+H]+:计算值529.16,实测值529.2.
实施例104：3-(5-(4-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05874)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05874)(白色固体，16mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.83(brs,4H),7.72–7.36(m,10H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.55–4.38(m,4H),4.32(brs,1H),3.30–3.23(m,4H),3.07(brs,2H),3.02–2.86(m,2H),2.62(d,J＝16.4Hz,2H),2.44(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.04–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C37H34ClN4O4 +[M+H]+:计算值633.23,实测值633.3.
实施例105：3-(5-((7-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05620)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05620)(白色固体，52mg,收率62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43–11.20(m,1H),11.00(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.39(m,7H),7.36–7.26(m,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.50–4.32(m,4H),3.88–3.74(m,4H),3.66–3.54(m,2H),3.06–2.86(m,2H),2.85–2.70(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.46–2.34(m,1H),2.08–1.93(m,1H),1.94–1.71(m,1H),1.70–1.43(m,2H),1.06–0.94(m,1H).LCMS(ESI)C34H34ClN4O4 +[M+H]+:计算值597.23,实测值597.3.
实施例106：3-(5-(3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05875)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05875)(白色固体，34mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.58(s,2H),7.54–7.41(m,4H),7.36–7.33(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),6.98–6.89(m,1H),6.87–6.81(m,1H),5.10–4.94(m,1H),4.45–4.41(m,1H),4.35–4.23(m,1H),4.23–4.08(m,2H),3.92(d,J＝13.2Hz,1H),3.12(dd,J＝50.6,12.2Hz,2H),2.99–2.84(m,1H),2.71–2.54(m,3H),2.40–2.34(m,1H),2.05–1.83(m,2H),1.83–1.68(m,1H),1.65–1.42(m,1H),1.17–1.12(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2.
实施例107：3-(5-((8-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05542)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05542)(白色固体，60mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.95–7.91(m,1H),7.82–7.69(m,2H),7.59–7.48(m,6H),7.41–7.36(m,2H),5.12(dd,J＝12.9,3.5Hz,1H),4.69–4.59(m,1H),4.55–4.21(m,3H),3.67–3.61(m,1H),3.56–3.41(m,4H),3.24–3.09(m,1H),3.13–2.99(m,1H),2.96–2.92(m,2H),2.68–2.56(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.07–2.00(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.56– 1.39(m,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2.
实施例108：3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05543)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05543)(白色固体，51mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.02–7.88(m,1H),7.85–7.76(m,1H),7.68–7.34(m,9H),5.14(dd,J＝12.9,4.7Hz,1H),4.71–4.42(m,3H),4.42–4.28(m,1H),4.25–4.16(m,1H),3.97–3.56(m,2H),3.45–3.41(m,2H),3.27–3.08(m,1H),2.96–2.89(m,2H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.10–1.94(m,1H),1.80–1.67(m,1H),1.58–1.48(m,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2.
实施例109：3-(5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05637)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05637)(白色固体，21mg,收率29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.74–7.63(m,1H),7.64–7.45(m,5H),7.45–7.36(m,2H),7.36–7.29(m,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.52–4.35(m,4H),4.24(brs,3H),4.04(brs,3H),3.64–3.47(m,2H),3.00–2.82(m,1H),2.63(t,J＝16.6Hz,2H),2.46–2.28(m,1H),2.13–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.3.
实施例110：3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05638)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05638)(白色固体，42mg,收率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,3H),7.53–7.35(m,7H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.67(brs,1H),4.54–4.29(m,4H),4.02(brs,1H),3.87(brs,1H),3.03–2.86(m,2H),2.64(t,J＝21.1Hz,2H),2.43(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.33–2.15(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.97–1.71(m,3H)LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.3.
实施例111：3-(5-(8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05621)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05621)(白色固体，31mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.66(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.55–7.50(m,5H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.36–7.35(m,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.33(m,3H),4.22(brs,2H),3.96–3.73(m,2H),3.64–3.60(m,1H),3.53–3.45(m,2H),2.98–2.82(m,1H),2.60(d,J＝18.0Hz,1H),2.46–2.31(m,1H),2.04–1.99(m,1H),1.68–1.58(m,1H),1.51–1.42(m,1H),1.24–1.17(m,2H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2.
实施例112：3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)- 1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05622)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05622)(白色固体，27mg,收率30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.39(s,1H),8.00-7.93(m,1H),7.85–7.73(m,1H),7.68–7.27(m,9H),5.14(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),4.60–4.27(m,4H),3.75(brs,1H),3.60–3.37(m,3H),3.18–3.14(m,1H),3.07–2.83(m,2H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),2.07–1.96(m,2H),1.85–1.79(m,1H),1.69–1.66(m,1H),1.45–1.31(m,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2.
实施例113：3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05639)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05639)(白色固体，30mg,收率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.00–7.84(m,1H),7.79(d,J＝6.9Hz,1H),7.69–7.66(m,1H),7.58–7.49(m,5H),7.40–7.29(m,3H),5.14(dd,J＝13.1,4.6Hz,1H),4.52–4.26(m,5H),3.89–3.67(m,2H),3.60–3.47(m,2H),2.95–2.87(m,2H),2.61(d,J＝15.9Hz,2H),2.47–2.34(m,1H),2.06–1.97(m,2H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2.
实施例114：3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05398)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05398)(白色固体，22mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.91–7.81(m,1H),7.80–7.71(m,1H),7.25–7.11(m,5H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.55–4.33(m,4H),3.63–3.57(m,1H),3.50–3.45(m,5H),3.22–3.11(m,3H),3.09–3.06(m,2H),2.98–2.80(m,2H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.47–2.36(m,2H),2.32–2.27(m,2H),2.03(s,3H),1.55–1.37(m,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C35H42FN4O3 +[M+H]+:计算值585.32,实测值585.3.
实施例115：3-(5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05399)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05399)(白色固体，10mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.84–7.79(m,1H),7.75–7.59(m,2H),7.18–7.07(m,4H),5.19–5.08(m,1H),4.62–4.50(m,1H),4.49–4.46(m,1H),4.38–4.32(m,3H),3.13–2.80(m,5H),2.61(d,J＝16.6Hz,2H),2.40(dd,J＝17.8,8.7Hz,2H),2.28–2.18(m,4H),2.05–2.00(m,4H),1.42(t,J＝6.4Hz,2H),0.96(d,J＝2.7Hz,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3.
实施例116：3-(5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05400)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05400)(白色固体，9mg,收率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.16 –7.04(m,5H),5.14(dd,J＝13.1,5.2Hz,1H),4.51–4.47(m,1H),4.42–4.33(m,1H),4.26(d,J＝5.2Hz,1H),3.79(s,2H),2.98–2.85(m,2H),2.83–2.79(m,2H),2.61(d,J＝15.1Hz,3H),2.47–2.39(m,1H),2.26–2.14(m,6H),2.08–1.85(m,6H),1.43–1.40(m,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C35H42FN4O3 +[M+H]+:计算值585.32,实测值585.3.
实施例117：3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05401)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05401)(白色固体，9mg,收率11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.01–7.54(m,3H),7.26–7.18(m,4H),5.18–5.09(m,1H),4.50–4.33(m,4H),4.22–4.09(m,2H),3.67–3.53(m,2H),3.24–3.10(m,4H),2.99–2.85(m,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.41–2.26(m,2H),2.26–2.16(m,1H),2.14–1.95(m,4H),1.49–1.45(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3.
实施例118：3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05520)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05520)(白色固体，11mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.78–7.51(m,2H),7.19–7.11(m,4H),5.14(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),4.51-4.11(m,5H),3.66(d,J＝13.3Hz,1H),3.47–3.45(m,2H),3.22(brs,1H),3.10–3.05(m,1H),2.96–2.88(m,2H),2.61(d,J＝16.3Hz,2H),2.49–2.33(m,3H),2.15(brs,1H),2.07–1.95(m,1H),1.89(d,J＝17.7Hz,1H),1.43(brs,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C33H38FN4O4 +[M+H]+:计算值573.29,实测值573.3.
实施例119：3-(5-((7-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05404)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05404)(白色固体，15mg,收率18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.71–7.62(m,1H),7.30–7.21(m,2H),7.15–7.09(m,3H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.55–4.24(m,4H),3.80–3.67(m,3H),3.62–3.47(m,1H),3.17–3.06(m,2H),3.03–2.77(m,3H),2.61(d,J＝18.1Hz,1H),2.40–2.28(m,4H),2.07–1.99(m,2H),1.90(d,J＝17.0Hz,1H),1.75–1.66(m,1H),1.55–1.42(m,3H),1.27–1.20(m,1H),0.98(d,J＝14.6Hz,6H).LCMS(ESI)C36H42FN4O4 +[M+H]+:计算值613.32,实测值613.3.
实施例120：3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05405)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05405)(白色固体，12mg,收率14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.92–7.74(m,2H),7.72–7.66(m,1H),7.31(brs,1H),7.28–7.08(m,3H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.52–4.35(m,4H),3.56–3.43(m,2H),3.21–3.17(m,2H),3.08(d,J＝10.7Hz,1H),2.99–2.86(m,2H),2.76–2.63(m,2H),2.61(d,J＝17.4Hz,2H),2.45–2.41(m,1H),2.33–2.19(m,3H),2.03–1.99(m,2H),1.45–1.42(m,2H),0.99(s, 6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3.
实施例121：3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05402)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05402)(白色固体，13mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.82–7.71(m,2H),7.41–7.09(m,5H),5.16–5.12(m,1H),4.51–4.27(m,5H),3.78–3.66(m,2H),3.12–3.08(m,1H),2.96–2.89(m,2H),2.61(d,J＝15.5Hz,2H),2.43–2.31(m,5H),2.06–1.98(m,2H),1.91–1.73(m,2H),1.57–1.34(m,3H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3.
实施例122：3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05403)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05403)(白色固体，13mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.81–7.77(M,2H),7.74–7.65(m,1H),7.34–7.09(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.53–4.14(m,6H),3.27–3.23(m,2H),3.17–3.13(m,2H),3.05–2.83(m,2H),2.61(d,J＝14.6Hz,1H),2.42(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.39–2.12(m,4H),2.09–1.94(m,2H),1.51–1.33(m,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3.
实施例123：3-(5-(4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05863)的制备
参考合成方案6以及实施例76的方法制备目标化合物(GT-05863)(白色固体，25mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.12(brs,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.19(m,4H),5.14(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.51–4.35(m,3H),3.76–3.58(m,8H),2.92–2.89(m,2H),2.68–2.57(m,2H),2.42(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.25–2.20(m,3H),2.06–1.96(m,1H),1.69(brs,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算值545.26,实测值545.3.
实施例124：5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05364)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05364)(白色固体，24mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.10–7.81(m,3H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,2H),5.16(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),3.31–3.18(m,4H),2.96–2.87(m,4H),2.71–2.54(m,5H),2.26(brs,3H),2.09–2.01(m,4H),1.44(t,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值589.26,实测值589.3.
实施例125：4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05365)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05365)(白色固体，21mg,收率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.87(brs,3H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝8.4 Hz,2H),5.14(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.12–3.99(m,1H),3.67–3.51(m,2H),3.40–3.20(m,4H),2.89–2.85(m,3H),2.82–2.68(m,2H),2.63–2.59(m,2H),2.26(brs,2H),2.12–1.90(m,4H),1.46(t,J＝6.0Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值589.26,实测值589.3.
实施例126：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05862)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05862)(白色固体，50mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.06–7.82(m,3H),7.26–7.12(m,4H),5.15(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.49–4.14(m,2H),3.33–3.24(m,4H),3.22–2.97(m,3H),2.97–2.83(m,2H),2.83–2.68(m,2H),2.66–2.56(m,1H),2.54–2.51(m,1H),2.34–2.20(m,4H),2.14–1.98(m,1H),1.68(s,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算值545.26,实测值545.3.
实施例127：5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05397)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05397)(白色固体，8mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.22–7.95(m,3H),7.45(brs,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),5.27–5.12(m,1H),4.65–4.23(m,1H),3.86–3.74(m,1H),3.67–3.43(m,4H),3.29–3.20(m,4H),3.17–2.99(m,2H),2.97–2.77(m,2H),2.62(d,J＝17.8Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.37–2.17(m,3H),2.14–1.93(m,4H),1.45(t,J＝6.1Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值603.27,实测值603.3.
实施例128：5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05368)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05368)(白色固体，8mg,收率10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.16(brs,1H),8.03(s,1H),8.01(brs,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(t,J＝8.3Hz,2H),5.23–5.14(m,1H),4.49–4.33(m,1H),4.17–4.15(m,1H),3.60–3.47(m,2H),3.13–3.07(m,2H),2.90–2.86(m,3H),2.67–2.58(m,2H),2.57–2.55(m,2H),2.30–2.15(m,3H),2.14–2.03(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.44–1.40(m,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例129：5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05532)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05532)(白色固体，22mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.93–7.90(m,2H),7.83–7.63(m,1H),7.53–7.47(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.29–7.12(m,2H),5.17(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),4.09(brs,1H),3.79–3.73(m,2H),3.60–3.48(m,4H),3.07–2.80(m,2H),2.67–2.56(m,3H),2.31–2.10(m,3H),2.11–1.88(m,4H),1.46–1.42(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例130：5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05537)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05537)(白色固体，10mg,收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.98–7.77(m,3H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.15(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.74(d,J＝15.0Hz,4H),3.48(d,J＝4.9Hz,3H),2.96–2.78(m,3H),2.75–2.66(m,2H),2.58–2.51(m,2H),2.34–2.31(m,2H),2.07(s,3H),1.79(d,J＝8.5Hz,2H),1.47(t,J＝6.2Hz,2H),1.21–1.17(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3.
实施例131：5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05533)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05533)(白色固体，36mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.30–7.73(m,3H),7.47–7.30(m,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.23–5.12(m,1H),4.45–3.90(m,4H),3.71–3.43(m,6H),3.26–3.02(m,2H),2.95–2.87(m,1H),2.64–2.59(m,2H),2.44–2.40(m,1H),2.31–2.14(m,1H),2.12–1.98(m,3H),1.57–1.37(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例132：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05395)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05395)(白色固体，30mg,收率31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.99–7.82(m,3H),7.26–7.04(m,4H),5.16(dd,J＝12.7,5.8Hz,1H),3.62–3.47(m,5H),2.98–2.83(m,4H),2.82–2.70(m,2H),2.67–2.55(m,3H),2.27–2.22(m,2H),2.15–1.95(m,4H),1.45(t,J＝5.0Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C33H38FN4O4 +[M+H]+:计算值573.29,实测值573.3.
实施例133：5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05630)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05630)(白色固体，40mg,收率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.03(brs,1H),7.97–7.91(m,3H),7.76–7.73(m,3H),7.61–7.50(m,4H),5.16(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.47–4.27(m,2H),3.37–3.29(m,4H),3.25–3.10(m,4H),2.94–2.86(m,4H),2.70–2.52(m,3H),2.06–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2.
实施例134：5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05599)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05599)(白色固体，42mg,收率46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.09(brs,1H),7.98(brs,2H),7.78–7.73(m,4H),7.68(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.52–4.00(m,4H), 3.43–3.34(m,4H),3.31–3.10(m,4H),2.96–2.84(m,1H),2.61(d,J＝18.2Hz,1H),2.52–2.49(m,1H),2.12–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2.
实施例135：5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05731)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05731)(白色固体，8mg,收率14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.80(d,J＝5.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.22(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),5.18(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.48(s,2H),3.26(brs,4H),3.07(brs,2H),2.96–2.77(m,4H),2.66–2.55(m,3H),2.09–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C30H29ClN5O4 +[M+H]+:计算值558.19,实测值558.2.
实施例136：5-((4-([2,4'-联吡啶]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05634)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05634)(白色固体，35mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.11(s,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,2H),8.74(d,J＝5.6Hz,2H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.45(d,J＝8.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),5.18(dd,J＝12.6,5.3Hz,2H),4.61(brs,8H),4.31(brs,4H),2.94–2.87(m,1H),2.65–2.55(m,2H),2.11–2.03(m,1H).LCMS(ESI)C29H29N6O4 +[M+H]+:计算值525.22,实测值525.2.
实施例137：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05545)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05545)(白色固体，31mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),9.30(s,1H),8.88(s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),8.12(brs,1H),8.00(brs,2H),7.62–7.49(m,3H),5.17(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.37(brs,4H),3.34–3.23(m,4H),3.21–3.04(m,4H),2.95–2.83(m,1H),2.69–2.52(m,2H),2.09–2.05(m,1H).LCMS(ESI)C29H29N6O4 +[M+H]+:计算值525.22,实测值525.2.
实施例138：5-((4-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05626)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05626)(白色固体，38mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.06(brs,1H),7.98(brs,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.50–7.48(m,3H),7.24(brs,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.72–3.95(m,4H),3.41–3.32(m,4H),3.26–3.17(m,4H),3.12–3.05(m,1H),2.91–2.87(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.12–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C29H28ClN4O4S+[M+H]+:计算值563.15,实测值563.2.
实施例139：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05628)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05628)(白色固体，31mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.08(brs,1H),7.98(s,2H),7.57(d,J＝4.7Hz,1H),7.41(d,J＝3.3Hz,1H),7.13(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.79(d,J＝3.0Hz,1H),6.72(s,1H),5.17(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54–4.01(m,4H),3.30–3.23(m,4H),3.09–3.04(m,3H),2.94–2.85(m,2H),2.67–2.57(m,1H),2.57–2.51(m,1H),2.12–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C27H26N4NaO5S+[M+Na]+:计算值541.15,实测值541.2.
实施例140：5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05631)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05631)(白色固体，38mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),11.15(s,1H),8.04–7.97(m,3H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,3H),7.61–7.52(m,4H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.57(brs,1H),4.40(s,2H),3.72–3.59(m,2H),3.55–3.41(m,2H),3.25–3.15(m,3H),2.91–2.87(m,1H),2.62–2.59(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.13–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O5 +[M+H]+:计算值571.17,实测值571.2.
实施例141：5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05600)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05600)(白色固体，39mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.04–7.97(m,2H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝6.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.58(brs,1H),4.38(brs,2H),3.76–3.47(m,3H),3.27–3.12(m,4H),2.96–2.84(m,1H),2.62(d,J＝18.8Hz,1H),2.57–2.52(m,1H),2.14–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O5 +[M+H]+:计算值571.17,实测值571.2.
实施例142：5-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05732)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05732)(白色固体，25mg,收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.12(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.53–4.12(m,3H),3.32–3.22(m,4H),2.96–2.84(m,2H),2.67–2.53(m,4H),2.09–2.04(m,1H).LCMS(ESI)C30H27ClN5O5 +[M+H]+:计算值572.17,实测值572.2.
实施例143：5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05375)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05375)(白色固体，8mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(brs,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.19–7.17(m,1H),7.06–7.02(m,2H),5.13(dd,J＝13.4,9.5Hz,1H),4.74–4.60(m,2H),4.51–4.47(m,1H),3.12–3.06(m,2H),2.92–2.87(m,2H),2.76–2.72(m,2H),2.67–2.64 (m,1H),2.60–2.57(m,1H),2.24–2.16(m,4H),2.10–2.02(m,3H),1.92–1.85(m,2H),1.46–1.35(m,3H),0.88(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例144：5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05376)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05376)(白色固体，3mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.34–7.33(m,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.22–7.17(m,1H),5.08(dd,J＝12.0,4.7Hz,1H),4.01–3.88(m,3H),3.62–3.60(m,1H),3.50–3.47(m,1H),2.89–2.83(m,3H),2.60–2.51(m,2H),2.39–2.32(m,3H),2.05–1.96(m,3H),1.79–1.75(m,2H),1.52–1.50(m,2H),1.33–1.29(m,2H),1.00(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例145：5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05377)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05377)(白色固体，11mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,2H),6.78(d,J＝6.7Hz,1H),5.15(dd,J＝12.6,5.7Hz,1H),4.61–4.47(m,2H),3.55–3.50(m,2H),3.14–3.06(m,2H),2.98–2.85(m,2H),2.76–2.71(m,1H),2.70–2.56(m,3H),2.44(d,J＝9.7Hz,2H),2.24–2.19(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.41–1.38(m,2H),0.92(s,6H).LCMS(ESI)C33H36ClN4O4 +[M+H]+:计算值587.24,实测值587.3.
实施例146：5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05378)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05378)(白色固体，3mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝4.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.20–7.18(m,1H),7.05–7.02(m,1H),6.83–6.81(m,1H),5.13–5.08(m,1H),4.57–4.49(m,1H),4.02–3.95(m,1H),3.92–3.88(m,1H),3.82–3.72(m,1H),3.51–3.49(m,1H),3.02–2.87(m,3H),2.57–2.51(m,3H),2.28–2.23(m,2H),2.07–2.01(m,3H),1.91–1.88(m,1H),1.51–1.38(m,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C33H36ClN4O4 +[M+H]+:计算值587.24,实测值587.3.
实施例147：5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05379)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05379)(白色固体，3mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.22–7.16(m,3H),7.07–7.05(m,2H),5.15–5.03(m,1H),4.50–4.39(m,1H),3.71–3.67(m,3H),3.55–3.53(m,2H),3.14-3.09(m,1H),2.98–2.84(m,3H),2.62–2.58(m,2H),2.30–2.23(m,2H),2.05–2.00(m,3H),1.94–1.85(m,2H),1.54–1.43(m,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3.
实施例148：5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05370)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05370)(白色固体，5mg,收率8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.64–7.60(m,1H),7.48–7.40(m,3H),7.43–7.31(m,3H),7.31–7.15(m,3H),7.11–7.04(m,1H),5.18–5.00(m,1H),4.63–4.58(m,1H),4.49–4.45(m,1H),4.20–4.16(m,1H),3.34–3.29(m,2H),3.06-3.01(m,1H),2.95–2.82(m,1H),2.71–2.55(m,2H),2.35–2.31(m,1H),2.23–2.17(m,2H),2.12–1.94(m,2H),1.83–1.78(m,1H),1.68–1.63(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2.
实施例149：5-(8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05371)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05371)(白色固体，8mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.60–7.56(m,4H),7.52–7.45(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.31(s,1H),7.19–7.12(m,1H),5.09–5.05(m,1H),4.30(d,J＝5.1Hz,2H),3.91–3.88(m,3H),3.50–3.47(m,2H),3.01–2.81(m,2H),2.62–2.51(m,2H),2.07–1.95(m,1H),1.77(d,J＝8.4Hz,2H),1.40–1.35(m,2H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2.
实施例150：5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05372)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05372)(白色固体，11mg,收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,2H),7.87–7.77(m,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.21(m,4H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.72–6.60(m,1H),5.21–5.16(m,1H),4.51–4.42(m,2H),4.19–4.02(m,2H),3.29–3.19(m,2H),3.15–3.09(m,2H),3.02–2.85(m,2H),2.72-2.66(m,2H),2.38(d,J＝9.5Hz,1H),2.15–2.02(m,1H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O4 +[M+H]+:计算值555.18,实测值555.2.
实施例151：5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05373)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05373)(白色固体，11mg,收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.55–7.50(m,2H),7.37–7.34(m,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(brs,2H),5.14(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.49–4.44(m,2H),4.13–4.09(m,2H),3.95(dd,J＝35.8,12.3Hz,1H),3.76(d,J＝12.9Hz,2H),3.05–2.82(m,3H),2.60–2.51(m,2H),2.06–2.01(m,1H),1.93–1.87(m,1H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O4 +[M+H]+:计算值555.18,实测值555.2.
实施例152：5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05374)的制备
参照合成方案2的方法制备目标化合物(GT-05374)(白色固体，5mg,收率8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.62–7.58(m,2H),7.57–7.53(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.41–7.30(m,3H),6.95–6.92(m,1H),5.12–5.05(m,1H),4.50–4.31(m,2H),3.55–3.53(m,1H),3.48–3.42(m,2H),3.03–2.80(m,4H),2.67–2.53(m,2H),2.06–1.94(m,1H),1.94–1.69(m,2H),0.96–0.92(m,2H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2.
实施例153：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05384)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05384)(白色固体，10mg,收率15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),5.14(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.66(brs,2H),4.49(brs,1H),3.11–3.02(m,2H),2.90–2.85(m,2H),2.77–2.72(m,2H),2.68–2.63(m,1H),2.62–2.55(m,2H),2.21–2.14(m,3H),2.09–2.04(m,2H),1.89–1.86(m,2H),1.43–1.36(m,3H),0.87(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3.
实施例154：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05385)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05385)(白色固体，6mg,收率9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.34–7.33(m,1H),7.26–7.24(m,3H),7.21–7.19(m,2H),5.09(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),3.97–3.90(m,3H),3.60–3.54(m,1H),3.53–3.50(m,2H),2.91–2.85(m,2H),2.62–2.57(m,2H),2.41–2.33(m,2H),2.15–2.11(m,2H),2.05–1.95(m,4H),1.81–1.71(m,2H),1.53–1.50(m,2H),1.32–1.26(m,2H),1.00(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3.
实施例155：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05386)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05386)(白色固体，12mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.03–6.93(m,5H),6.76(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),5.14(d,J＝3.4Hz,1H),4.61–4.50(m,2H),3.59–3.49(m,2H),3.15–3.01(m,3H),2.93–2.88(m,2H),2.78–2.72(m,1H),2.67–2.62(m,1H),2.40–2.33(m,2H),2.23–2.18(m,2H),2.14–2.02(m,2H),1.98(brs,2H),1.44–1.36(m,2H),0.93(s,6H).LCMS(ESI)C33H36FN4O4 +[M+H]+:计算值571.27,实测值571.3.
实施例156：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05387)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05387)(白色固体，10mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.28–7.09(m,5H),6.92–6.74(m,2H),5.10(dd,J＝14.8,10.2Hz,1H),4.59–4.48(m,1H),4.05–3.73(m,3H),2.99–2.87(m,4H),2.60–2.55(m,1H),2.31–2.24(m,2H),2.09–1.82(m,6H),1.51–1.42(m,3H),0.97(s,6H).LCMS(ESI) C33H36FN4O4 +[M+H]+:计算值571.27,实测值571.3.
实施例157：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05388)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05388)(白色固体，3mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.72–7.65(m,1H),7.30–7.16(m,2H),7.10–7.07(m,2H),7.01–6.92(m,2H),5.13–5.04(m,1H),4.46–4.42(m,1H),3.76–3.60(m,3H),3.29–3.20(m,3H),3.13–3.03(m,1H),3.00–2.83(m,2H),2.65–2.53(m,3H),2.33–2.25(m,2H),2.10–1.96(m,3H),1.92–1.86(m,2H),1.49–1.44(m,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3.
实施例158：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05494)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05494)(白色固体，34mg,收率37.88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.21(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(t,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝7.9Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55–4.19(m,4H),3.94(s,2H),3.63(s,3H),3.59–3.53(m,2H),3.00–2.86(m,2H),2.61(d,J＝16.5Hz,2H),2.46–2.39(m,1H),2.26(s,4H),2.01(dd,J＝15.1,8.3Hz,4H),1.43(t,J＝6.2Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值,619.29，实测值619.3。
实施例159：3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05495)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05495)(白色固体，21mg,收率23.40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.33(s,1H),7.73(s,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(s,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝33.3Hz,2H),4.25(s,2H),3.77(d,J＝34.5Hz,2H),3.64(s,3H),2.99–2.71(m,3H),2.63(t,J＝17.6Hz,2H),2.41(ddd,J＝26.0,13.1,4.2Hz,2H),2.22(s,4H),1.97(s,4H),1.42(s,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.29,实测值619.3。
实施例160：3-(6-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05459)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05459)(白色固体，15mg,收率GT-05459％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.90(s,1H),8.00(d,J＝12.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝10.4Hz,2H),7.07(t,J＝10.6Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(dd,J＝51.7,17.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.77(s,2H),3.44(d,J＝7.1Hz,2H),2.90(ddd,J＝38.4,21.8,15.1Hz,3H),2.61(d,J＝17.1Hz,2H),2.42(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.22(d,J＝26.8Hz,4H),1.99(dd,J＝14.1,7.2Hz,4H),1.42(t,J＝6.2Hz,2H),0.94(d,J＝5.6Hz,6H).LCMS(ESI)C35H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值601.29,实测值601.3。
实施例161：5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双 环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-04719)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-04719)(白色固体，21mg,收率58.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.17(s,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),5.18(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.35(s,2H),3.79(s,2H),3.45(s,2H),2.97–2.75(m,3H),2.60(t,J＝15.5Hz,3H),2.35(d,J＝16.3Hz,2H),2.21(d,J＝20.3Hz,4H),2.10–2.04(m,1H),1.97(s,3H),1.42(t,J＝6.3Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例162：3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05460)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05460)(白色固体，8mg,收率17.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),8.04–7.35(m,4H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.14(dd,J＝12.8,4.5Hz,1H),4.56–4.35(m,2H),3.75(s,7H),3.17(s,2H),2.91(dd,J＝21.6,8.9Hz,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.37(d,J＝33.4Hz,5H),2.05(d,J＝20.6Hz,4H),1.80(d,J＝36.2Hz,1H),1.46(s,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.29,实测值619.3。
实施例163：3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05781)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05781)(白色固体，28mg,收率39.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.37(dd,J＝139.8,48.1Hz,6H),5.10(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),4.55–4.37(m,2H),3.75(s,10H),3.04–2.87(m,2H),2.61(d,J＝17.8Hz,1H),2.46–2.23(m,4H),2.05(d,J＝17.5Hz,4H),1.64–1.30(m,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H41ClFN4O3 +[M+H]+:计算值619.29,实测值619.3。
实施例164：3-(4-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05461)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05461)(白色固体，18mg,收率41.31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.75(s,1H),7.58(s,1H),7.49–7.08(m,5H),5.17(s,1H),4.48(s,2H),3.88–3.43(m,9H),2.93(dd,J＝21.6,9.1Hz,2H),2.70–2.57(m,2H),2.33(s,4H),2.02(s,4H),1.46(s,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值601.29,实测值601.3。
实施例165：3-(6-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05485)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05485)(白色固体，5mg,收率9.56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.10–7.60(m,3H),7.43(s,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),5.12(d,J＝8.1Hz,1H),4.61–4.29(m,4H),3.45(d,J＝7.0Hz,9H),2.91(s,2H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.42(d,J＝13.0Hz,1H),2.26(s,2H),2.12–1.86(m,4H),1.45(s,3H),0.95(s, 6H).LCMS(ESI)C35H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值601.29,实测值602.3。
实施例166：5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05463)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05463)(白色固体，15mg,收率33.64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.41–8.07(m,1H),7.97(s,1H),7.90–7.74(m,1H),7.42(d,J＝20.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H),5.28–5.13(m,1H),4.69(s,2H),3.94–3.45(m,7H),2.90(dd,J＝21.9,9.7Hz,2H),2.59(dd,J＝24.5,14.6Hz,3H),2.35–1.91(m,7H),1.46(s,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例167：3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05466)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05466)(白色固体，18mg,收率36.01％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.75(s,1H),7.69–7.62(m,1H),7.29–7.11(m,4H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59–4.39(m,2H),4.23(s,2H),3.56(s,3H),3.33–3.06(m,5H),2.91(ddd,J＝32.4,18.9,12.0Hz,3H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.46(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.27(d,J＝26.9Hz,4H),2.06–1.96(m,1H),1.68(s,4H).LCMS(ESI)C31H35F2N4O3 +[M+H]+:计算值549.27,实测值549.3。
实施例168：3-(6-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05465)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05465)(白色固体，13mg,收率26.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(p,J＝8.8Hz,4H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.44(dd,J＝52.5,17.8Hz,4H),3.60(dd,J＝8.6,4.7Hz,7H),3.01–2.79(m,3H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.55–2.52(m,1H),2.42(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),2.26(d,J＝25.5Hz,4H),2.09–1.94(m,1H),1.67(s,4H).LCMS(ESI)C31H36FN4O3 +[M+H]+:计算值531.28,实测值531.3。
实施例169：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05464)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05464)(白色固体，21mg,收率42.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.12(s,1H),7.99(t,J＝6.5Hz,2H),7.24–7.12(m,4H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.33(s,2H),3.52(s,3H),3.17(s,6H),2.96–2.84(m,2H),2.58(dd,J＝24.1,12.4Hz,2H),2.27(d,J＝26.4Hz,4H),2.11–2.03(m,1H),1.68(s,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算值545.26,实测值545.3。
实施例170：3-(4-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05472)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05472)(白色固体，37mg,收率 47.41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝45.8Hz,4H),5.16(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),4.69–4.30(m,4H),3.70(s,6H),3.34(s,1H),3.18–2.89(m,3H),2.62(d,J＝15.7Hz,2H),2.37(s,1H),2.18–1.99(m,3H),1.67(d,J＝30.3Hz,4H).LCMS(ESI)C31H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值563.25,实测值563.3。
实施例171：3-(6-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05473)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05473)(白色固体，25mg,收率32.03％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),11.03(s,1H),10.82(s,1H),7.86(d,J＝30.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝43.3Hz,4H),5.13(s,1H),4.41(dd,J＝50.4,17.4Hz,5H),3.74(s,1H),3.38–3.24(m,4H),2.92(s,4H),2.61(d,J＝16.4Hz,2H),2.42(s,1H),2.04(dd,J＝22.4,15.1Hz,3H),1.71(s,4H).LCMS(ESI)C31H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值563.25,实测值563.3。
实施例172：3-(7-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05474)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05474)(白色固体，31mg,收率39.72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(s,1H),11.53(s,1H),11.03(s,1H),7.57(d,J＝27.2Hz,2H),7.31–6.99(m,4H),5.11(dd,J＝13.5,4.3Hz,1H),4.58–4.32(m,4H),3.86–3.67(m,4H),3.13(dd,J＝48.6,14.1Hz,2H),2.97–2.87(m,2H),2.71(d,J＝2.8Hz,1H),2.61(d,J＝18.3Hz,2H),2.40(dd,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.23–1.95(m,4H),1.68(d,J＝30.3Hz,4H).LCMS(ESI)C31H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值563.25,实测值563.3。
实施例173：3-(6-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05470)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05470)(白色固体，15mg,收率19.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),11.13(s,1H),11.01(s,1H),7.99–7.67(m,3H),7.14(dd,J＝45.3,23.5Hz,4H),5.13(d,J＝13.0Hz,1H),4.54–4.30(m,4H),3.84–3.71(m,5H),3.41(d,J＝70.1Hz,1H),3.12(d,J＝49.7Hz,2H),2.98–2.87(m,2H),2.65(d,J＝14.2Hz,1H),2.40(d,J＝19.0Hz,1H),2.19–1.97(m,4H),1.67(d,J＝32.1Hz,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算值545.26,实测值545.3。
实施例174：3-(4-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05471)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05471)(白色固体，26mg,收率34.41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),11.31(s,1H),11.07(s,1H),7.99–7.74(m,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.30–7.07(m,4H),5.16(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),4.82(d,J＝19.6Hz,1H),4.63–4.18(m,5H),3.88(s,2H),3.50(s,2H),3.31–2.91(m,5H),2.73–2.66(m,1H),2.38–2.32(m,1H),2.07(d,J＝21.6Hz,3H),1.68(d,J＝30.9Hz,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算 值545.26,实测值545.3。
实施例175：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05468)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05468)(白色固体，35mg,收率45.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(s,1H),11.15(s,1H),8.06(d,J＝42.6Hz,3H),7.17(d,J＝40.3Hz,4H),5.17(dd,J＝15.0,10.4Hz,1H),4.38(d,J＝70.8Hz,3H),3.75(s,1H),3.41(s,2H),3.12(d,J＝40.6Hz,5H),2.98–2.86(m,2H),2.62(d,J＝17.4Hz,2H),2.35(d,J＝15.5Hz,1H),2.13–1.95(m,3H),1.67(d,J＝30.0Hz,4H).LCMS(ESI)C31H32FN4O5 +[M+H]+:计算值559.24,实测值559.3。
实施例176：3-(4-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05475)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05475)(白色固体，mg,收率％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),7.97–7.57(m,2H),7.31(dd,J＝39.5,22.3Hz,2H),7.15(dd,J＝19.0,10.2Hz,2H),5.18–5.09(m,1H),4.83–4.02(m,6H),3.90–3.41(m,3H),3.33–2.87(m,4H),2.61(d,J＝16.8Hz,2H),2.46–2.33(m,2H),2.18–2.00(m,3H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值575.25,实测值575.3。
实施例177：3-(6-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05476)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05476)(白色固体，25mg,收率29.04％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.05(d,J＝219.9Hz,1H),7.37(qdd,J＝71.3,62.4,54.4Hz,6H),5.13(dd,J＝9.2,3.8Hz,1H),4.79–3.92(m,5H),3.81–3.45(m,2H),3.14(s,4H),2.93(dd,J＝21.8,8.6Hz,1H),2.61(d,J＝15.7Hz,2H),2.47–2.25(m,3H),2.07(d,J＝17.1Hz,3H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值575.25,实测值575.3。
实施例178：3-(7-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05477)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05477)(白色固体，21mg,收率27.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),11.02(s,1H),9.74(s,1H),7.79–7.43(m,2H),7.38–7.02(m,4H),5.09(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.88–4.00(m,6H),3.98–3.38(m,4H),3.32–2.85(m,4H),2.65–2.54(m,2H),2.33(s,1H),2.07(dd,J＝30.9,6.6Hz,3H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H33F2N4O4 +[M+H]+:计算值575.25,实测值575.3。
实施例179：3-(4-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05478)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05478)(白色固体，32mg,收率38.37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(d,J＝20.3Hz,1H),9.50(s,1H),8.01–6.97(m,7H),5.19(s,1H),4.91–4.01(m,5H),3.74(s,4H),3.22–2.87(m,2H),2.79–2.53(m,3H), 2.40(d,J＝15.7Hz,3H),2.07(d,J＝22.4Hz,3H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H34FN4O4 +[M+H]+:计算值557.26,实测值557.3。
实施例180：3-(6-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05479)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05479)(白色固体，15mg,收率17.96％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),11.01(s,1H),9.55(s,1H),8.01–7.84(m,1H),7.73–7.61(m,1H),7.47(s,1H),7.38–7.15(m,4H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.84–4.11(m,6H),4.12–3.78(m,2H),3.66(d,J＝53.4Hz,3H),3.30–3.06(m,2H),2.96–2.86(m,1H),2.63(s,1H),2.41(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.10(dd,J＝68.6,38.6Hz,4H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H34FN4O4 +[M+H]+:计算值557.26,实测值557.3。
实施例181：3-(7-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05480)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05480)(白色固体，22mg,收率29.72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),7.95–7.58(m,3H),7.28(d,J＝23.8Hz,2H),7.14(dd,J＝18.2,9.8Hz,2H),5.13(d,J＝14.6Hz,1H),4.95–3.99(m,6H),3.94–3.39(m,4H),2.92(s,5H),2.63(d,J＝17.0Hz,1H),2.42(s,1H),2.06(d,J＝24.3Hz,3H),1.71(s,4H).LCMS(ESI)C32H34FN4O4 +[M+H]+:计算值557.26,实测值557.3。
实施例182：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05481)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05481)(白色固体，30mg,收率31.59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65–11.25(m,1H),11.14(s,1H),9.60(s,1H),8.37–7.12(m,7H),5.26–5.08(m,1H),4.57(d,J＝107.3Hz,3H),3.60(s,6H),3.17(s,2H),2.95–2.82(m,1H),2.61(d,J＝18.7Hz,2H),2.38(s,1H),2.13(t,J＝28.9Hz,3H),1.72(s,4H).LCMS(ESI)C32H32FN4O5 +[M+H]+:计算值571.24,实测值571.3。
实施例183：5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05497)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05497)(白色固体，40mg,收率45.77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.17(s,1H),8.02(dd,J＝27.5,7.6Hz,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.47(m,4H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(dd,J＝5.6,3.4Hz,1H),5.22–5.12(m,1H),4.61–4.08(m,4H),3.29(s,9H),2.59(s,1H),2.54(s,1H),2.07(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2。
实施例184：3-(5-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05673)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05673)(白色固体，15mg,收率20.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.86–7.77(m,1H),7.69–7.57(m, 2H),7.48(ddd,J＝17.4,6.2,2.9Hz,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),5.15(dt,J＝8.0,5.7Hz,1H),4.46(dt,J＝34.6,17.7Hz,4H),3.79(d,J＝125.2Hz,6H),3.23–3.07(m,2H),2.91(dd,J＝20.6,7.9Hz,4H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.44–2.36(m,1H),2.22(s,1H),2.03(dd,J＝16.2,9.3Hz,1H),1.47(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,3H).LCMS(ESI)C32H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值591.24,实测值591.3。
实施例185：5-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05674)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05674)(白色固体，22mg,收率29.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.11(s,1H),8.05–7.84(m,3H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.34(d,J＝60.7Hz,2H),3.60(d,J＝40.9Hz,5H),3.33–3.17(m,4H),2.99–2.85(m,2H),2.58(dd,J＝23.8,11.5Hz,2H),2.20(s,2H),2.10–2.02(m,1H),1.24(d,J＝17.4Hz,6H).LCMS(ESI)C32H34ClN4O6 +[M+H]+:计算值605.22,实测值605.3。
实施例186：3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05782)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05782)(白色固体，20mg,收率21.62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.99(d,J＝44.0Hz,1H),7.43(dd,J＝31.8,8.3Hz,3H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝9.4Hz,2H),5.01(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.19(d,J＝35.0Hz,2H),3.52(d,J＝5.1Hz,4H),3.32(d,J＝11.6Hz,4H),2.89(td,J＝13.0,6.7Hz,1H),2.70(d,J＝11.9Hz,1H),2.62–2.54(m,1H),2.34(d,J＝7.7Hz,3H),2.05(s,5H),1.48(s,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值575.28,实测值575.28。
实施例187：3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05783)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05783)(白色固体，25mg,收率28.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.37(t,J＝8.5Hz,3H),7.26(dd,J＝16.5,8.2Hz,2H),6.64(d,J＝15.3Hz,2H),5.00(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.31–4.02(m,3H),3.50(s,4H),3.35–3.21(m,2H),3.07(s,1H),2.93–2.79(m,1H),2.57(d,J＝17.0Hz,2H),2.39–2.30(m,2H),2.09(d,J＝17.3Hz,1H),2.00–1.87(m,2H),1.71(d,J＝48.3Hz,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,2H),1.20(s,1H),0.98(d,J＝11.4Hz,6H).LCMS(ESI)C33H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值589.26,实测值589.3。
实施例188：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05784)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05784)(白色固体，25mg,收率26.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.67–7.23(m,9H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),5.00(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.22(s,3H),3.56(s,2H),3.20(d,J＝12.7Hz,1H),3.01(t,J＝ 12.1Hz,1H),2.93–2.81(m,1H),2.77–2.53(m,2H),2.33(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.02–1.80(m,2H),1.61(dd,J＝47.3,12.0Hz,1H),1.39–1.13(m,1H),1.09–0.35(m,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2。
实施例189：3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05785)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05785)(白色固体，20mg,收率20.79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.99(d,J＝36.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.31–7.13(m,4H),6.68(d,J＝8.9Hz,2H),5.01(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.19(dd,J＝51.6,16.8Hz,2H),3.52(d,J＝4.7Hz,4H),3.32(d,J＝11.6Hz,4H),2.90(dd,J＝22.4,8.8Hz,1H),2.68(d,J＝12.0Hz,3H),2.34(d,J＝7.6Hz,2H),2.07–1.87(m,5H),1.48(t,J＝6.0Hz,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H40FN4O3 +[M+H]+:计算值559.31,实测值559.3。
实施例190：3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05786)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05786)(白色固体，25mg,收率27.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.33–7.21(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝18.4Hz,2H),5.00(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.34–4.09(m,3H),3.32(s,4H),3.07–2.74(m,2H),2.57(d,J＝14.1Hz,2H),2.41–2.31(m,2H),2.08(d,J＝17.7Hz,1H),1.92(dd,J＝14.8,10.2Hz,2H),1.82–1.57(m,2H),1.51–1.37(m,2H),1.19(s,1H),0.99(d,J＝12.1Hz,6H).LCMS(ESI)C33H38FN4O4 +[M+H]+:计算值573.29,实测值573.3。
实施例191：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05467)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05467)(白色固体，24mg,收率36.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.44(m,6H),7.35(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),5.09(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.52–4.29(m,3H),3.44(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.19(s,2H),3.06–2.86(m,2H),2.64–2.53(m,2H),2.38(d,J＝12.7Hz,2H),2.00(s,1H),1.73–1.47(m,2H),1.23–0.99(m,2H).LCMS(ESI)C32H31ClN3O4 +[M+H]+:计算值556.20,实测值556.3。
实施例192：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05482)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05482)(白色固体，22mg,收率32.55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(d,J＝4.5Hz,1H),7.66(dd,J＝15.8,7.9Hz,1H),7.56–7.43(m,7H),7.31(dd,J＝38.8,31.2Hz,2H),6.48(d,J＝37.5Hz,1H),5.10(s,1H),4.96–4.60(m,3H),4.36(dd,J＝34.3,17.3Hz,3H),2.99–2.84(m,1H),2.62(s,1H),2.43–2.33(m,1H),2.00(d,J＝5.7Hz,1H).LCMS(ESI)C30H25ClN3O4 +[M+H]+:计算值526.15,实测值526.1。
实施例193：3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1- 氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05484)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05484)(白色固体，17mg,收率26.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(d,J＝5.7Hz,1H),7.63(dd,J＝11.9,7.9Hz,1H),7.56–7.40(m,10H),7.38–7.27(m,1H),5.89(d,J＝44.4Hz,2H),5.15–5.02(m,1H),4.54–4.38(m,2H),4.35–4.24(m,1H),4.12(d,J＝9.6Hz,1H),3.82(d,J＝9.4Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.26(d,J＝9.1Hz,1H),2.91(d,J＝3.8Hz,1H),2.60(d,J＝16.0Hz,1H),2.39(s,1H),1.99(d,J＝7.4Hz,1H).LCMS(ESI)C30H27ClN3O6 +[M+H]+:计算值560.16,实测值560.2。
实施例194：3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05493)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05493)(白色固体，18mg,收率21.30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.99(s,1H),10.80(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.47–7.31(m,2H),7.29–7.17(m,4H),5.10(dd,J＝13.1,4.0Hz,1H),4.36(dd,J＝51.3,17.3Hz,2H),4.03(s,1H),3.92–3.56(m,4H),3.37(s,2H),3.20(d,J＝8.0Hz,1H),2.90(ddd,J＝30.8,22.4,10.9Hz,3H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.40(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),2.06(t,J＝41.0Hz,5H),1.42(d,J＝4.9Hz,1H),1.09–0.91(m,6H).LCMS(ESI)C32H37FN3O3 +[M+H]+:计算值530.28,实测值530.3。
实施例195：3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05483)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05483)(白色固体，5mg,收率5.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.87(s,1H),7.69(t,J＝11.5Hz,1H),7.37–7.13(m,6H),6.54(s,1H),5.24–5.02(m,2H),4.99–4.80(m,2H),4.63–4.30(m,3H),3.82(s,1H),3.20–2.82(m,3H),2.61(d,J＝15.9Hz,1H),2.40(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.22(s,2H),2.02(dd,J＝15.2,10.0Hz,3H),1.46(t,J＝6.3Hz,2H),1.07–0.92(m,6H).LCMS(ESI)C32H35FN3O3 +[M+H]+:计算值528.27,实测值528.3。
实施例196：3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05498)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05498)(白色固体，32mg,收率39.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.37(s,1H),7.55(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),7.19–6.94(m,6H),5.10(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.31(dd,J＝35.5,16.9Hz,2H),3.38(s,4H),3.07–2.78(m,5H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.46–2.39(m,1H),2.28(d,J＝7.7Hz,2H),2.13(s,2H),1.99(d,J＝35.5Hz,5H),1.34(s,2H),0.86(t,J＝16.5Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3。
实施例197：3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05499)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05499)(白色固体，18mg,收率28.78％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.39(s,1H),7.74–7.55(m,2H),7.39–7.18(m,5H),6.31–6.13(m,2H),5.11(d,J＝13.3Hz,1H),4.41(ddd,J＝38.1,15.8,8.6Hz,3H),3.97–3.59(m,3H),3.54–3.35(m,4H),2.92(t,J＝14.9Hz,1H),2.61(d,J＝15.8Hz,1H),2.41(dd,J＝15.4,11.0Hz,1H),2.22–2.01(m,4H),1.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.00–0.90(m,6H).LCMS(ESI)C32H37FN3O5 +[M+H]+:计算值562.27,实测值562.3。
实施例198：3-(5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05500)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05500)(白色固体，20mg,收率24.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.42(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.22(m,4H),7.00(d,J＝11.5Hz,2H),5.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.27(dd,J＝50.0,17.1Hz,3H),3.90(s,2H),3.74(d,J＝12.7Hz,2H),3.57(d,J＝12.3Hz,4H),2.60(s,1H),2.41(d,J＝16.4Hz,2H),2.13(s,2H),2.01–1.90(m,2H),1.74(d,J＝8.3Hz,2H),1.51(t,J＝6.0Hz,2H),1.33–1.25(m,2H),0.99(s,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3。
实施例199：3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05487)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05487)(白色固体，8mg,收率8.69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.27(m,2H),7.26–7.11(m,4H),5.10(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.56–4.16(m,3H),3.47(d,J＝12.8Hz,2H),3.33–3.22(m,2H),2.91(t,J＝12.9Hz,1H),2.63(dd,J＝39.4,27.3Hz,2H),2.44–2.31(m,4H),2.19–1.89(m,4H),1.66–1.33(m,5H),0.97(d,J＝9.3Hz,6H).LCMS(ESI)C34H39FN3O4 +[M+H]+:计算值572.29,实测值572.3。
实施例200：3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05488)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05488)(白色固体，18mg,收率20.56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.27–7.20(m,3H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.35(dd,J＝55.0,17.0Hz,2H),3.66(dt,J＝15.5,8.1Hz,2H),3.26(dd,J＝9.7,4.1Hz,1H),3.01(d,J＝5.8Hz,1H),2.89(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.57(dd,J＝21.4,12.3Hz,3H),2.41(ddd,J＝17.9,12.0,6.1Hz,2H),2.32–2.12(m,3H),2.01(dd,J＝20.5,12.1Hz,2H),1.39(t,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝1.4Hz,6H).LCMS(ESI)C32H35FN3O4 +[M+H]+:计算值544.26,实测值544.3。
实施例201：3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05489)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05489)(白色固体，13mg,收率15.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(d,J＝6.1Hz,1H),7.66(dd,J＝11.4,7.9Hz, 1H),7.36–7.29(m,2H),7.28–7.08(m,4H),6.40(d,J＝16.6Hz,1H),5.18–5.04(m,1H),4.72–4.43(m,2H),4.41–4.23(m,3H),2.97–2.86(m,1H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.39(dd,J＝28.3,16.2Hz,3H),2.18–1.97(m,3H),1.44(dd,J＝12.3,6.1Hz,2H),1.24–1.05(m,1H),1.05–0.93(m,6H).LCMS(ESI)C32H33FN3O4 +[M+H]+:计算值542.25,实测值542.3。
实施例202：3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05490)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05490)(白色固体，8mg,收率8.60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.62(dd,J＝7.8,2.1Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),7.29(ddd,J＝17.8,8.5,4.3Hz,2H),7.21–7.10(m,2H),5.66(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.36(ddd,J＝19.7,16.2,8.4Hz,3H),3.92–3.77(m,1H),3.66(d,J＝9.0Hz,1H),3.30–3.08(m,4H),2.97–2.86(m,1H),2.60(d,J＝17.1Hz,1H),2.40(dd,J＝17.9,8.4Hz,1H),2.08(dd,J＝60.3,22.8Hz,5H),1.39(d,J＝5.6Hz,2H),0.99–0.93(m,6H).LCMS(ESI)C32H35FN3O6 +[M+H]+:计算值576.25,实测值576.3。
实施例203：3-(5-(8-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05491)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05491)(白色固体，14mg,收率14.86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.14(s,2H),6.90(s,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.54(s,1H),4.23(dd,J＝50.5,16.9Hz,2H),3.89(s,1H),3.59(d,J＝10.4Hz,1H),3.36(s,4H),2.98–2.69(m,2H),2.58(d,J＝16.9Hz,1H),2.35(ddd,J＝26.4,13.2,4.5Hz,4H),2.04–1.87(m,2H),1.51(d,J＝41.9Hz,4H),1.01(d,J＝3.8Hz,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例204：3-(5-(3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05492)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05492)(白色固体，18mg,收率19.11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),7.38–7.25(m,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),6.92–6.77(m,2H),6.71(s,1H),4.97–4.87(m,1H),4.13(dt,J＝48.5,13.4Hz,4H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.26(s,2H),3.09(dd,J＝59.1,12.6Hz,2H),2.75(d,J＝12.7Hz,1H),2.45(d,J＝17.1Hz,1H),2.35–2.17(m,3H),2.03(s,1H),1.93–1.75(m,3H),1.37(d,J＝86.6Hz,4H),0.86(dd,J＝18.9,6.3Hz,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例205：3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05685)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05685)(白色固体，8mg,收率11.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,2H),7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),5.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.53–4.11(m,6H), 3.88(s,4H),3.42(s,2H),2.91(d,J＝13.7Hz,3H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.41(d,J＝8.2Hz,1H),2.15(s,2H),2.01(s,3H),1.42(d,J＝5.7Hz,2H),0.95(d,J＝10.0Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值587.28,实测值587.3。
实施例206：5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05675)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05675)(白色固体，8mg,收率11.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.97(d,J＝34.8Hz,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.32–7.13(m,2H),5.17(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),4.49(s,1H),4.21(s,4H),3.66(d,J＝43.9Hz,6H),3.24–3.01(m,2H),2.90(t,J＝12.8Hz,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.16–2.00(m,4H),1.42(d,J＝5.9Hz,2H),1.26(dt,J＝7.4,5.1Hz,1H),0.96(d,J＝10.3Hz,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例207：5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05676)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05676)(白色固体，9mg,收率12.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.37(d,J＝84.9Hz,1H),8.15–7.94(m,3H),7.43(d,J＝22.4Hz,2H),7.15(s,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.22(d,J＝17.6Hz,3H),3.93(d,J＝55.3Hz,3H),3.62(s,1H),3.36(s,2H),3.31(s,3H),2.91(dd,J＝22.3,9.0Hz,1H),2.64–2.55(m,1H),2.13–2.00(m,4H),1.42(s,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3.
实施例208：3-(5-((7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05677)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05677)(白色固体，10mg,收率14.59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),11.01(s,1H),9.73(s,1H),7.86–7.68(m,3H),7.43(dd,J＝10.3,8.5Hz,2H),7.13(dd,J＝10.8,8.4Hz,2H),5.13(dd,J＝13.4,4.7Hz,1H),4.56–4.25(m,4H),4.00–3.61(m,4H),3.48(s,2H),3.22(dd,J＝35.0,20.6Hz,4H),2.92(dd,J＝21.6,8.9Hz,1H),2.61(d,J＝16.7Hz,2H),2.43(dd,J＝12.9,4.3Hz,1H),2.30(s,2H),2.06(d,J＝39.1Hz,6H),1.45(t,J＝6.1Hz,2H),0.96(d,J＝10.5Hz,6H).LCMS(ESI)C36H44ClN4O3 +[M+H]+:计算值615.31,实测值615.3。
实施例209：5-((7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05678)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05678)(白色固体，20mg,收率28.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.15(s,1H),9.74(s,1H),8.18(s,1H),8.04(dd,J＝26.5,7.7Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.69–4.44(m,2H),3.87(dd,J＝64.6,29.5Hz,4H),3.48(s,3H),3.20(s,3H),2.89(dd,J＝16.7,4.9Hz,1H),2.59(dd,J＝23.5,11.3Hz,3H),2.31(s,3H),2.15–2.01(m,6H),1.45(t,J＝ 6.0Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C36H42ClN4O4 +[M+H]+:计算值629.29,实测值629.3。
实施例210：5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05679)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05679)(白色固体，12mg,收率16.74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.95(s,1H),8.17–7.98(m,3H),7.43(dd,J＝25.3,8.2Hz,2H),7.12(dd,J＝24.2,8.3Hz,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.13–3.75(m,4H),3.55(s,2H),3.37(d,J＝2.6Hz,2H),3.31(dd,J＝5.6,2.5Hz,2H),3.18(d,J＝10.8Hz,2H),3.01–2.85(m,1H),2.62(d,J＝18.7Hz,2H),2.24(s,2H),2.00(d,J＝16.9Hz,5H),1.47(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C36H40ClN4O5 +[M+H]+:计算值643.27,实测值643.3.
实施例211：3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05653)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05653)(白色固体，25mg,收率28.69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(d,J＝60.0Hz,1H),11.01(s,1H),10.76(d,J＝95.5Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,3H),7.48–7.34(m,2H),7.15(dd,J＝8.1,5.8Hz,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝33.9Hz,4H),3.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.55(d,J＝59.1Hz,6H),3.27(s,3H),3.16–3.03(m,2H),3.00–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.49–2.43(m,1H),2.31(s,1H),2.02(s,3H),1.52–1.38(m,2H),0.96(d,J＝8.8Hz,6H).LCMS(ESI)C35H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值601.29,实测值601.3。
实施例212：5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05654)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05654)(白色固体，50mg,收率56.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),11.15(s,1H),10.53(d,J＝46.7Hz,1H),8.10(ddd,J＝27.2,24.3,7.7Hz,3H),7.41(dd,J＝18.2,8.1Hz,2H),7.23–7.05(m,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.58(d,J＝39.6Hz,2H),3.86–3.48(m,6H),3.37(s,3H),3.15(d,J＝70.7Hz,4H),2.92(dd,J＝22.3,8.7Hz,2H),2.61(d,J＝17.8Hz,1H),2.48–2.43(m,1H),2.30(d,J＝18.5Hz,1H),2.11–2.00(m,3H),1.45(s,2H),0.96(d,J＝8.4Hz,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例213：5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05655)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05655)(白色固体，35mg,收率47.97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.47(d,J＝72.6Hz,1H),7.95(ddd,J＝39.3,19.6,7.6Hz,3H),7.45(t,J＝8.7Hz,2H),7.16(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),5.20(dd,J＝12.8,5.7Hz,1H),3.79–3.49(m,7H),3.24(s,2H),2.94(dd,J＝37.3,22.8Hz,3H),2.74–2.53(m,3H),2.29(s,2H),2.14–1.97(m,3H),1.46(d,J＝5.9Hz,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例214：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05680)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05680)(白色固体，35mg,收率50.15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(d,J＝71.0Hz,1H),11.01(s,1H),7.91–7.77(m,2H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝9.1Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.58–4.34(m,3H),4.08(s,2H),3.80–3.42(m,2H),3.19(s,4H),3.09–2.92(m,2H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.39(dd,J＝30.8,14.5Hz,3H),2.19(s,2H),2.05–1.78(m,3H),1.46(d,J＝5.7Hz,2H),0.98(t,J＝10.5Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值603.27,实测值603.3。
实施例215：3-(5-((7-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05656)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05656)(白色固体，23mg,收率27.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(d,J＝83.0Hz,1H),11.01(s,1H),7.75(ddd,J＝28.8,14.8,10.5Hz,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),5.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.41(dd,J＝53.3,17.4Hz,4H),3.84–3.58(m,6H),3.34–3.07(m,4H),3.02–2.86(m,2H),2.61(d,J＝17.3Hz,1H),2.38(dd,J＝18.5,10.6Hz,2H),2.11–1.97(m,2H),1.81(dd,J＝68.4,17.3Hz,3H),1.38(d,J＝55.4Hz,3H),0.98(d,J＝14.5Hz,6H).LCMS(ESI)C36H42ClN4O4 +[M+H]+:计算值629.29,实测值629.3。
实施例216：3-(5-(7-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05657)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05657)(白色固体，6mg,收率8.72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝23.1,7.8Hz,2H),7.36(dd,J＝23.6,8.0Hz,2H),7.24(t,J＝10.5Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝50.8,17.6Hz,2H),4.01–3.60(m,3H),3.48(dd,J＝23.6,8.5Hz,4H),3.21(dd,J＝21.5,16.5Hz,2H),3.05(s,1H),2.90(dd,J＝16.9,8.5Hz,1H),2.61(d,J＝16.1Hz,1H),2.44–2.31(m,3H),2.14–1.87(m,3H),1.52(d,J＝64.3Hz,4H),0.97(d,J＝13.1Hz,6H).LCMS(ESI)C36H40ClN4O5 +[M+H]+:计算值643.27,实测值643.27。
实施例217：3-(5-((6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05681)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05681)(白色固体，11mg,收率15.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.51(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(dd,J＝14.5,8.5Hz,2H),5.13(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.42(dd,J＝50.6,17.7Hz,3H),4.00–3.49(m,8H),3.26(dd,J＝24.4,8.3Hz,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.42(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.23(s,2H),2.12(s,1H),2.06–1.97(m,1H),1.40(d,J＝6.2Hz,2H),0.96(d,J＝7.6Hz,6H).LCMS(ESI) C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例218：3-(5-(6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05682)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05682)(白色固体，6mg,收率16.82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.43(d,J＝31.0Hz,2H),4.20(d,J＝9.0Hz,1H),4.00(dd,J＝16.8,10.1Hz,2H),3.79(d,J＝10.5Hz,3H),3.65(d,J＝16.6Hz,2H),3.01–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.44–2.32(m,1H),2.24(s,2H),2.12(s,2H),2.06–1.97(m,1H),1.40(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例219：3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05658)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05658)(白色固体，25mg,收率36.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝58.5Hz,1H),11.01(s,1H),7.82–7.68(m,3H),7.46–7.23(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.59–4.27(m,4H),3.58(s,2H),3.19(dd,J＝40.2,26.4Hz,4H),2.97–2.73(m,4H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.43(dd,J＝13.0,4.1Hz,1H),2.34–2.00(m,6H),1.43(t,J＝6.0Hz,2H),0.99(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例220：3-(5-(5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05659)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05659)(白色固体，25mg,收率35.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79(t,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(s,1H),7.38(dd,J＝11.5,5.6Hz,2H),7.27(dd,J＝15.0,8.3Hz,2H),5.14(d,J＝13.1Hz,1H),4.55–4.34(m,2H),3.73–3.43(m,3H),3.32–2.89(m,5H),2.79–2.58(m,4H),2.42(d,J＝13.0Hz,1H),2.16(d,J＝96.6Hz,5H),1.50–1.34(m,2H),0.98(dd,J＝17.6,2.4Hz,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例221：3-(5-((6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05660)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05660)(白色固体，35mg,收率50.31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),11.01(s,1H),7.92(s,1H),7.81(s,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.57–4.33(m,2H),4.30–4.10(m,2H),3.84(s,1H),3.51(s,4H),2.99–2.83(m,1H),2.63(t,J＝16.3Hz,2H),2.45(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.21(d,J＝19.1Hz,3H),2.07–1.95(m,2H),1.85(s,1H),1.65(d,J＝6.8Hz,1H),1.36(d,J＝6.1Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例222：3-(5-(6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05661)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05661)(白色固体，38mg,收率53.21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80(dd,J＝10.2,4.9Hz,1H),7.54(d,J＝5.1Hz,1H),7.41(dd,J＝15.1,6.6Hz,3H),7.28(dd,J＝21.4,8.4Hz,2H),5.14(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.45(ddd,J＝17.6,13.6,7.7Hz,2H),3.97(d,J＝32.4Hz,1H),3.65(dt,J＝18.5,12.0Hz,2H),3.45(d,J＝13.1Hz,1H),3.30(s,2H),2.93(dd,J＝19.4,10.3Hz,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.43(td,J＝13.5,4.3Hz,2H),2.21(dd,J＝49.1,17.6Hz,2H),2.03(d,J＝17.3Hz,2H),1.83(d,J＝8.8Hz,1H),1.47–1.32(m,3H),1.01–0.82(m,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例223：3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05662)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05662)(白色固体，35mg,收率51.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.01–7.57(m,3H),7.52–7.35(m,2H),7.34–7.13(m,2H),5.14(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.44(dd,J＝38.0,13.9Hz,3H),4.03(d,J＝50.0Hz,1H),3.80–3.38(m,5H),3.33–2.77(m,4H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.48–2.19(m,4H),2.02(t,J＝46.2Hz,3H),1.76(s,1H),1.44(s,2H),1.09–0.90(m,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例224：3-(5-(5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05663)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05663)(白色固体，30mg,收率42.45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝4.4Hz,1H),7.83–7.72(m,1H),7.67–7.13(m,6H),5.13(dd,J＝12.5,5.6Hz,1H),4.71–4.18(m,3H),3.95–3.36(m,6H),3.23(dd,J＝28.1,12.4Hz,2H),2.94(dt,J＝17.2,14.3Hz,2H),2.41(dd,J＝26.1,13.1Hz,3H),2.06(t,J＝29.0Hz,2H),1.92–1.68(m,3H),1.42(s,2H),0.97(t,J＝15.8Hz,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例225：3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05776)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05776)(白色固体，25mg,收率34.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),11.01(s,1H),10.91(s,1H),7.84(ddd,J＝27.1,20.4,19.8Hz,3H),7.59–7.39(m,8H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝50.3,17.8Hz,4H),3.88(dd,J＝26.8,12.8Hz,2H),3.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.25(d,J＝11.1Hz,3H),3.12–2.87(m,2H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.42(dt,J＝12.7,6.6Hz,1H),2.07–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2。
实施例226：3-(5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2- 基)哌啶-2,6-二酮(GT-05778)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05778)(白色固体，30mg,收率39.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.72(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.96(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.58–4.30(m,6H),3.36–3.25(m,8H),2.96–2.89(m,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.06–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.3。
实施例227：3-(5-((4-(2-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05779)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05779)(白色固体，31mg,收率37.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.94–7.67(m,6H),7.57–7.35(m,2H),6.93(s,1H),6.66(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.55–4.28(m,5H),3.39–3.03(m,9H),2.92(s,1H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.42(s,1H),2.00(s,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O4 +[M+H]+:计算值499.23,实测值499.3。
实施例228：3-(5-((4-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05683)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05683)(白色固体，30mg,收率37.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.94(s,1H),7.88–7.69(m,3H),7.48(dd,J＝5.5,3.5Hz,2H),7.38–7.29(m,1H),6.88(s,1H),6.10(dd,J＝8.8,6.0Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.32(m,4H),4.17(s,2H),3.33(d,J＝37.7Hz,10H),2.98–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dt,J＝13.3,8.8Hz,1H),2.07–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C30H34N5O3 +[M+H]+:计算值512.27,实测值512.3。
实施例229：3-(1-氧代-5-((4-(2-(噻唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05684)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05684)(白色固体，14mg,收率17.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.32(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(dd,J＝28.1,7.8Hz,2H),7.63–7.49(m,3H),5.17(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.57–4.41(m,4H),4.28(s,2H),3.27(s,8H),2.95(d,J＝12.8Hz,1H),2.67(d,J＝16.8Hz,1H),2.48(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.12–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C28H30N5O3S+[M+H]+:计算值516.21,实测值516.3。
实施例230：3-(5-((4-((5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05780)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05780)(白色固体，20mg,收率24.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(d,J＝1.3Hz,2H),7.27(t,J＝14.3Hz,2H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2, 5.1Hz,1H),4.43(dd,J＝51.4,17.6Hz,6H),3.27–2.98(m,7H),2.99–2.87(m,2H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.42(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C27H29N4O4S+[M+H]+:计算值505.19,实测值505.2。
实施例231：3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05504)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05504)(白色固体，5mg,收率5.57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),11.01(s,1H),10.51(s,1H),7.75(dd,J＝45.0,28.0Hz,3H),7.34–7.11(m,4H),5.14(d,J＝8.9Hz,1H),4.43(dd,J＝50.7,18.1Hz,4H),3.55(s,7H),3.32–2.74(m,5H),2.61(d,J＝17.6Hz,1H),2.37(dd,J＝55.3,18.4Hz,3H),2.03(d,J＝7.2Hz,4H),1.45(t,J＝6.1Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H42FN4O3 +[M+H]+:计算值573.32,实测值573.3。
实施例232：3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05505)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05505)(白色固体，25mg,收率27.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.15(d,J＝44.9Hz,1H),7.85–7.75(m,1H),7.60(d,J＝16.5Hz,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),7.29–7.11(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.42(ddd,J＝22.3,20.7,11.1Hz,2H),4.12–3.39(m,7H),3.29(s,2H),3.06–2.88(m,3H),2.61(d,J＝16.5Hz,1H),2.39(dt,J＝37.5,16.4Hz,4H),2.04(d,J＝14.1Hz,3H),1.47(dd,J＝14.5,8.2Hz,2H),0.96(dd,J＝12.5,5.3Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O4 +[M+H]+:计算值587.30,实测值587.3。
实施例233：3-(5-((7-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05506)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05506)(白色固体，20mg,收率22.88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(d,J＝5.3Hz,1H),11.01(s,1H),9.91(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.10(m,4H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.58–4.30(m,4H),3.97–3.66(m,4H),3.47(s,2H),3.36(s,3H),3.34–3.30(m,2H),3.19(t,J＝13.8Hz,2H),2.91(d,J＝12.8Hz,1H),2.61(d,J＝15.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.35(d,J＝21.3Hz,3H),2.11(t,J＝11.9Hz,3H),2.02(s,3H),1.45(t,J＝6.2Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C36H44FN4O3 +[M+H]+:计算值599.34,实测值599.3。
实施例234：3-(5-(7-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05507)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05507)(白色固体，19mg,收率21.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.86(d,J＝32.0Hz,1H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝13.5Hz,1H),7.24–7.08(m,4H),5.24–5.03(m,1H),4.42(dd,J＝33.4,8.7Hz,2H),4.04(s,1H),3.95(d,J＝5.9Hz,1H),3.77(d,J＝7.2Hz,2H), 3.51(d,J＝5.2Hz,2H),3.18(s,2H),2.92(t,J＝14.0Hz,1H),2.61(d,J＝15.8Hz,3H),2.33(s,3H),2.20–1.89(m,8H),1.46(s,2H),0.96(d,J＝3.6Hz,6H).LCMS(ESI)C36H42FN4O4 +[M+H]+:计算值613.32,实测值613.4。
实施例235：3-(5-((6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05670)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05670)(白色固体，6mg,收率11.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),11.11(s,1H),11.00(s,1H),7.92–7.51(m,3H),7.23–7.14(m,4H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46–4.04(m,7H),3.87(s,2H),3.66(d,J＝49.0Hz,3H),2.93(dd,J＝21.6,9.0Hz,2H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.41(dd,J＝17.6,8.8Hz,1H),2.21(d,J＝31.5Hz,2H),2.03(d,J＝12.7Hz,3H),1.44(d,J＝21.9Hz,2H),0.95(d,J＝10.6Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3。
实施例236：3-(5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05508)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05508)(白色固体，26mg,收率28.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.91–7.65(m,3H),7.32–7.13(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.62–4.36(m,3H),4.06(d,J＝26.1Hz,4H),3.60(s,2H),3.42(s,2H),3.09–2.84(m,2H),2.61(d,J＝17.1Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.13(s,2H),2.03(s,3H),1.43(dd,J＝13.4,7.3Hz,2H),0.96(d,J＝7.7Hz,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例237：3-(5-((6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05509)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05509)(白色固体，16mg,收率17.38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.12(s,1H),8.12–7.37(m,3H),7.33–7.07(m,4H),5.13(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.61–4.25(m,3H),3.73(d,J＝55.5Hz,2H),3.42(s,2H),3.34–3.18(m,2H),3.10–2.82(m,2H),2.61(d,J＝16.2Hz,2H),2.42(d,J＝9.0Hz,1H),2.23(s,3H),2.04(d,J＝15.1Hz,4H),1.43(t,J＝13.5Hz,2H),0.96(d,J＝4.6Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40FN4O3 +[M+H]+:计算值571.31,实测值571.3。
实施例238：3-(5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05671)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05671)(白色固体，6mg,收率10.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),11.02(s,1H),10.05(s,1H),7.81(dd,J＝19.4,7.9Hz,1H),7.74–7.58(m,1H),7.52(s,1H),7.23(dd,J＝11.3,5.5Hz,4H),5.30–5.01(m,1H),4.46(ddd,J＝32.6,22.2,14.0Hz,3H),4.13(t,J＝29.2Hz,2H),3.73(dd,J＝69.2,45.2Hz,6H),2.94(dd,J＝22.3,9.0Hz,2H),2.62(d,J＝16.8Hz,1H),2.45(d,J＝12.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.82(d,J＝8.5Hz,1H),1.44(s,2H),0.95(d,J＝9.7Hz,6H).LCMS(ESI) C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例239：3-(5-((8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05510)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05510)(白色固体，35mg,收率39.17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.96–7.57(m,3H),7.38–7.08(m,4H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(dd,J＝52.1,17.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.88(s,3H),3.52–3.43(m,3H),2.94(ddd,J＝30.5,23.6,17.6Hz,3H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.50–2.35(m,3H),2.19–1.95(m,5H),1.47(t,J＝6.2Hz,2H),1.23(s,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H42FN4O3 +[M+H]+:计算值585.32,实测值585.4。
实施例240：3-(5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05511)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05511)(白色固体，50mg,收率54.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.39(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,4H),5.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.43(d,J＝31.5Hz,3H),3.93(s,2H),3.51(s,5H),2.97–2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.40(d,J＝4.8Hz,3H),2.07(s,3H),1.63(s,1H),1.48(t,J＝6.0Hz,3H),1.26(d,J＝19.2Hz,1H),1.13(s,1H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3。
实施例241：3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05512)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05512)(白色固体，23mg,收率25.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J＝145.6Hz,1H),11.02(s,1H),7.74(dd,J＝19.1,11.3Hz,3H),7.21(s,4H),5.14(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.44(ddd,J＝51.7,23.0,12.1Hz,5H),3.63(d,J＝64.0Hz,6H),2.92(dd,J＝21.7,9.2Hz,3H),2.62(d,J＝16.6Hz,1H),2.47–2.27(m,3H),2.24–1.89(m,5H),1.65–1.26(m,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H42FN4O3 +[M+H]+:计算值585.32,实测值585.3。
实施例242：3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05513)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05513)(白色固体，14mg,收率25.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝8.8Hz,1H),10.34(d,J＝115.5Hz,1H),7.79(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),7.64–7.46(m,1H),7.28–7.12(m,4H),5.14(dd,J＝13.2,3.2Hz,1H),4.57–4.33(m,2H),3.93–3.48(m,6H),3.24–2.79(m,4H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.44–2.13(m,4H),2.08–1.92(m,3H),1.88–1.66(m,2H),1.47(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),0.96(dd,J＝10.4,4.0Hz,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3。
实施例243：3-(5-((6-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05664)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05664)(白色固体，12mg,收率16.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.27(ddd,J＝12.2,8.8,5.6Hz,2H),7.21–7.12(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.41(dd,J＝51.5,17.5Hz,4H),4.07–3.53(m,6H),3.36(s,2H),3.33–3.30(m,1H),3.05–2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.23(s,2H),2.12(s,1H),2.07–1.97(m,1H),1.39(t,J＝6.3Hz,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例244：3-(5-((3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05514)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05514)(白色固体，16mg,收率18.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),11.01(s,1H),9.99(d,J＝268.4Hz,1H),7.93–7.69(m,2H),7.49–7.05(m,5H),5.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.73–4.13(m,5H),4.11–3.38(m,4H),3.26–2.79(m,3H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.32(ddd,J＝49.8,33.9,19.3Hz,5H),2.07–1.87(m,2H),1.45(d,J＝6.1Hz,2H),1.05–0.95(m,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例245：3-(5-((6-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05515)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05515)(白色固体，13mg,收率14.61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),11.01(s,1H),7.93(s,1H),7.81(s,2H),7.31–7.17(m,4H),5.15(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.40(dt,J＝50.3,25.0Hz,4H),3.97(d,J＝121.6Hz,2H),3.52(s,5H),2.99–2.86(m,1H),2.65(t,J＝27.7Hz,2H),2.48–2.37(m,1H),2.23(d,J＝16.1Hz,2H),1.99(t,J＝14.6Hz,2H),1.78(d,J＝19.3Hz,1H),1.60(d,J＝8.2Hz,1H),1.44–1.33(m,2H),1.00–0.90(m,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例246：3-(5-((3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05516)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05516)(白色固体，30mg,收率34.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),11.01(s,1H),10.82(s,1H),7.79(d,J＝6.4Hz,3H),7.39(s,1H),7.16(dd,J＝20.7,15.7Hz,3H),5.13(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.46(s,4H),3.80(s,4H),3.39–3.26(m,2H),3.05–2.79(m,2H),2.61(d,J＝17.0Hz,1H),2.43(d,J＝8.4Hz,4H),2.06–1.83(m,3H),1.43(d,J＝4.8Hz,3H),0.96(d,J＝8.0Hz,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.4。
实施例247：3-(5-((8-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05517)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05517)(白色固体，40mg,收率45.75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.87(s,1H),7.86(d,J＝70.5Hz,3H),7.30–7.05 (m,4H),5.13(dd,J＝13.2,3.3Hz,1H),4.39(dt,J＝32.3,16.0Hz,5H),3.91(s,1H),3.60(s,2H),3.19–2.83(m,4H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.41(ddd,J＝39.4,19.7,15.4Hz,4H),2.09–1.80(m,4H),1.44(dd,J＝13.2,6.5Hz,2H),1.30–1.08(m,1H),0.98(d,J＝9.7Hz,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3。
实施例248：3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05665)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05665)(白色固体，35mg,收率48.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.78(s,1H),8.01–7.13(m,11H),5.24–5.08(m,1H),4.70–4.15(m,4H),3.87(s,2H),3.60(s,2H),3.33–3.11(m,2H),2.92(ddd,J＝13.4,11.7,5.0Hz,1H),2.61(d,J＝16.2Hz,1H),2.48–2.11(m,2H),2.02(s,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2。
实施例249：3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05666)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05666)(白色固体，45mg,收率60.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝4.8Hz,1H),9.83(s,1H),7.64–7.22(m,10H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.80–4.29(m,4H),3.67(dd,J＝67.6,63.5Hz,3H),3.33–2.85(m,4H),2.61(d,J＝16.3Hz,1H),2.42(dd,J＝30.1,25.2Hz,2H),2.22–1.94(m,2H).LCMS(ESI)C32H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值587.19,实测值587.2。
实施例250：3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05667)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05667)(白色固体，35mg,收率46.35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝4.7Hz,1H),9.84(s,1H),7.62–7.31(m,10H),5.18–5.05(m,1H),4.75–4.24(m,4H),4.08–3.46(m,3H),3.31–2.84(m,4H),2.61(d,J＝15.9Hz,1H),2.48–2.31(m,2H),2.03(d,J＝5.0Hz,2H).LCMS(ESI)C32H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值587.19,实测值587.2。
实施例251：3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05668)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05668)(白色固体，20mg,收率26.64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝2.7Hz,1H),10.72–9.49(m,1H),7.68–7.35(m,10H),5.19–5.02(m,1H),4.81–4.31(m,4H),4.16–3.42(m,4H),3.33–2.86(m,4H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.47–2.24(m,2H),2.01(s,1H).LCMS(ESI)C32H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值587.19,实测值587.2。
实施例252：3-(5-((6-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05669)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05669)(白色固体，40mg,收率 55.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),11.02(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝38.8Hz,3H),7.57(d,J＝8.3Hz,3H),7.49–7.39(m,4H),7.30(dd,J＝46.2,7.2Hz,1H),5.16(ddd,J＝13.5,8.8,5.0Hz,1H),4.57–4.26(m,5H),3.64(d,J＝83.3Hz,4H),2.93(t,J＝12.6Hz,1H),2.77(s,1H),2.62(d,J＝17.0Hz,1H),2.45(d,J＝13.2Hz,1H),2.30(s,1H),2.09–1.87(m,2H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.3。
实施例253：3-(4-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05486)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05486)(白色固体，8mg,收率213.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.99(s,1H),8.09(s,1H),7.83(d,J＝7.1Hz,1H),7.66–7.29(m,9H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.39(dd,J＝40.4,17.8Hz,4H),3.61(s,3H),3.26(s,3H),3.06–2.72(m,3H),2.59(d,J＝17.1Hz,1H),2.38(dt,J＝17.5,6.8Hz,1H),1.98(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2。
实施例254：5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05366)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05366)(白色固体，13mg,收率30.80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),10.14(s,1H),8.11–7.93(m,2H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),5.19(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.46(s,1H),3.59(s,4H),3.21–3.07(m,1H),3.03–2.85(m,2H),2.75–2.56(m,3H),2.55(d,J＝6.9Hz,1H),2.10–1.96(m,3H),1.47(s,2H),1.26(dd,J＝14.6,8.2Hz,1H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C33H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值603.24,实测值603.3。
实施例255：5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05369)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05369)(白色固体，10mg,收率23.26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),10.83(s,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,2H),7.83(d,J＝34.1Hz,1H),7.46(s,2H),7.12(d,J＝6.5Hz,2H),5.21(s,1H),4.49(s,2H),3.62(s,3H),2.90(d,J＝13.4Hz,2H),2.80(s,1H),2.65(s,1H),2.60(s,2H),2.41(s,1H),2.33(s,2H),2.05(s,3H),1.93(s,1H),1.45(s,2H),0.95(s,6H),0.82(s,1H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例256：5-((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05410)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05410)(白色固体，4.6mg,收率10.70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),7.99(d,J＝31.7Hz,3H),7.55–7.37(m,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),5.19(d,J＝8.2Hz,1H),4.30(s,1H),3.89(s,1H),3.74(s,2H),3.62(s,2H),3.13(s,1H),2.89(d,J＝12.4Hz,2H),2.30(d,J＝25.2Hz,2H),2.06(s,3H),1.45(s,3H),1.29 –1.24(m,1H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例257：5-((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05411)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05411)(白色固体，6.7mg,收率31.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,2H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(dd,J＝18.3,8.0Hz,2H),7.17(dd,J＝14.0,7.8Hz,2H),5.19(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.59(d,J＝22.6Hz,2H),3.11(d,J＝11.2Hz,1H),2.93(d,J＝17.3Hz,1H),2.69–2.56(m,2H),2.31(d,J＝11.1Hz,2H),2.05(d,J＝11.7Hz,4H),1.45(s,3H),1.29–1.22(m,1H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例258：5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05412)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05412)(白色固体，13.7mg,收率31.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),10.19(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.62(s,1H),3.51(s,1H),2.96–2.85(m,1H),2.59(dd,J＝23.2,11.4Hz,2H),2.37(s,2H),2.07(s,3H),1.66(d,J＝27.4Hz,2H),1.48(s,3H),1.30–1.20(m,2H),1.14(s,1H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例259：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05413)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05413)(白色固体，15.1mg,收率38.45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.85(s,1H),8.06–7.93(m,2H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(dt,J＝14.2,8.4Hz,4H),5.19(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.45(s,1H),3.58(d,J＝18.0Hz,4H),3.38(s,1H),3.32–3.16(m,2H),2.98–2.81(m,2H),2.76–2.53(m,3H),2.28(d,J＝28.8Hz,4H),2.11–2.03(m,1H),1.73(d,J＝22.6Hz,4H).LCMS(ESI)C31H32FN4O5 +[M+H]+:计算值559.24,实测值559.3。
实施例260：5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05414)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05414)(白色固体，10.7mg,收率24.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.01(dd,J＝29.6,21.8Hz,2H),7.87(s,1H),7.55–7.43(m,2H),7.29–7.06(m,3H),5.19(d,J＝13.3Hz,1H),3.72(d,J＝25.5Hz,4H),2.94(dd,J＝44.0,11.5Hz,3H),2.61(d,J＝18.5Hz,2H),2.34–2.16(m,3H),2.12–2.02(m,3H),1.91(s,1H),1.62(d,J＝15.3Hz,1H),1.48(d,J＝7.1Hz,2H),1.26(t,J＝6.7Hz,1H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例261：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05415)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05415)(白色固体，18mg,收率47.63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(s,2H),7.16(s,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),3.52(s,1H),3.13(d,J＝33.7Hz,4H),2.89(dd,J＝20.0,10.0Hz,1H),2.68–2.54(m,3H),2.33(s,1H),2.14–1.96(m,3H),1.65(d,J＝41.0Hz,5H),1.32–1.17(m,1H),1.14–0.98(m,1H).LCMS(ESI)C31H30FN4O6 +[M+H]+:计算值573.21,实测值573.3。
实施例262：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05416)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05416)(白色固体，10mg,收率25.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.00(s,2H),7.81–7.63(m,1H),7.30(s,2H),7.11(t,J＝25.6Hz,2H),5.19(d,J＝12.4Hz,1H),4.57–4.24(m,2H),3.41(s,1H),3.31–3.24(m,2H),3.08(s,1H),2.89(d,J＝14.0Hz,1H),2.71–2.52(m,4H),2.33(s,1H),2.09(s,3H),1.63(t,J＝44.0Hz,5H).LCMS(ESI)C32H30FN4O6 +[M+H]+:计算值585.21,实测值585.3。
实施例263：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05417)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05417)(白色固体，33mg,收率46.61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),7.45–7.35(m,3H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.01(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.14(d,J＝16.9Hz,1H),3.50–3.33(m,4H),2.91–2.82(m,1H),2.57(d,J＝18.2Hz,4H),2.39(s,1H),2.40–2.28(m,3H),2.13(s,1H),1.98–1.86(m,2H),1.46(d,J＝9.7Hz,2H),0.98(s,6H).LCMS(ESI)C32H37ClN5O4 +[M+H]+:计算值590.25,实测值590.3。
实施例264：3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05418)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05418)(白色固体，10mg,收率15.01％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.41–7.19(m,4H),7.19–7.14(m,1H),5.10(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.33–4.08(m,2H),3.43(d,J＝13.0Hz,2H),3.32–3.28(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.75(d,J＝12.6Hz,1H),2.65–2.55(m,2H),2.36(dt,J＝31.3,20.7Hz,5H),2.20–2.11(m,1H),1.97(dd,J＝16.6,11.1Hz,2H),1.58(s,1H),1.42(d,J＝5.3Hz,3H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H39ClN3O4 +[M+H]+:计算值588.26,实测值588.3。
实施例265：3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05419)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05419)(白色固体，16mg,收率25.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,2.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(s,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.46– 4.19(m,2H),3.78–3.60(m,2H),3.26(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),3.04–2.97(m,1H),2.90(d,J＝12.2Hz,1H),2.58(t,J＝13.9Hz,3H),2.54(s,1H),2.46–2.37(m,2H),2.27(s,1H),2.21(d,J＝17.5Hz,2H),2.01(dd,J＝19.2,11.6Hz,2H),1.39(t,J＝6.4Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C32H35ClN3O4 +[M+H]+:计算值560.23,实测值560.2。
实施例266：3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05420)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05420)(白色固体，18mg,收率28.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(d,J＝5.9Hz,1H),7.66(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.32–7.26(m,2H),7.20(dd,J＝20.1,9.7Hz,1H),6.41(d,J＝16.4Hz,1H),5.11(dd,J＝12.4,6.8Hz,1H),4.74–4.45(m,2H),4.45–4.27(m,3H),2.89(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),2.60(d,J＝16.4Hz,3H),2.42–2.29(m,3H),2.14(s,2H),2.00(d,J＝5.0Hz,1H),1.46–1.41(m,1H),0.98(s,6H).LCMS(ESI)C32H33ClN3O4 +[M+H]+:计算值558.22,实测值558.3。
实施例267：3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05426)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05426)(白色固体，27mg,收率40.24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.63(dd,J＝7.8,2.8Hz,1H),7.59–7.32(m,4H),7.27(dd,J＝11.8,8.5Hz,2H),5.72(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.43(dd,J＝17.1,5.5Hz,1H),4.35–4.16(m,2H),3.89(t,J＝10.6Hz,1H),3.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.33–3.17(m,2H),2.99–2.86(m,1H),2.60(d,J＝16.9Hz,1H),2.48–2.30(m,1H),2.22–1.97(m,4H),1.39(d,J＝5.3Hz,2H),0.79(s,6H).LCMS(ESI)C32H35ClN3O6 +[M+H]+:计算值592.22,实测值592.3。
实施例268：3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05427)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05427)(白色固体，17mg,收率13.76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.26(s,1H),7.67(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.44(t,J＝7.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.21–7.11(m,1H),6.24–6.18(m,1H),5.12(d,J＝13.2Hz,1H),4.41(ddd,J＝38.6,16.2,9.0Hz,3H),4.03(dd,J＝27.4,5.4Hz,1H),3.72(d,J＝5.4Hz,1H),3.65–3.40(m,2H),2.98–2.85(m,1H),2.57(dd,J＝25.9,10.7Hz,2H),2.40(d,J＝13.4Hz,1H),2.15(d,J＝19.5Hz,2H),2.03(t,J＝20.7Hz,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,2H),0.87(s,6H).LCMS(ESI)C32H37ClN3O5 +[M+H]+:计算值578.24,实测值578.2。
实施例269：3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05428)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05428)(白色固体，4mg,收率4.26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.66(dd,J＝7.7,2.9Hz,1H),7.50–7.40(m,3H),7.33(d,J＝10.9Hz,1H),7.18(ddd,J＝22.2,15.1,8.2Hz,3H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.30(d,J＝17.5Hz,1H),4.03(s,1H),3.82(d,J＝6.5Hz,1H),3.64 (s,2H),3.58(d,J＝6.5Hz,1H),3.17(d,J＝8.3Hz,1H),3.02–2.85(m,2H),2.82(d,J＝7.6Hz,1H),2.62–2.54(m,2H),2.45–2.34(m,1H),2.16(s,2H),2.03(d,J＝11.2Hz,3H),1.46–1.38(m,2H),0.93(s,6H).LCMS(ESI)C32H37ClN3O3 +[M+H]+:计算值546.25,实测值546.3。
实施例270：3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05429)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05429)(白色固体，8.5mg,收率6.78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.20(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝13.4,8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.08–6.91(m,2H),5.05(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.27(dd,J＝50.8,17.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.75(d,J＝12.1Hz,2H),3.60(d,J＝5.2Hz,1H),3.51(d,J＝12.2Hz,2H),2.89(dd,J＝21.6,9.5Hz,1H),2.70–2.53(m,2H),2.37(dd,J＝23.6,9.9Hz,3H),2.12(s,2H),2.02–1.82(m,2H),1.76(d,J＝8.3Hz,1H),1.50(dd,J＝15.3,9.3Hz,2H),1.33(s,1H),0.98(d,J＝12.9Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值587.28,实测值587.3。
实施例271：3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05430)的制备
参照合成方案4的方法制备目标化合物(GT-05430)(白色固体，21mg,收率16.75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.11(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.06–6.99(m,3H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.50(s,2H),4.30(dd,J＝38.0,16.9Hz,2H),3.01(d,J＝10.6Hz,2H),2.84(dd,J＝24.4,12.5Hz,2H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.42(dd,J＝13.2,8.7Hz,1H),2.24(d,J＝8.0Hz,2H),2.08(d,J＝29.8Hz,4H),1.95(s,3H),1.36(d,J＝5.9Hz,2H),0.96(s,1H),0.84(d,J＝3.2Hz,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O3 +[M+H]+:计算值587.28,实测值587.3。
实施例272：3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05440)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05440)(白色固体，14mg,收率31.82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.61(s,1H),7.89–7.76(m,1H),7.60(s,1H),7.54–7.23(m,3H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),5.16(dd,J＝13.3,4.7Hz,1H),4.47(dd,J＝40.8,17.2Hz,3H),3.65(s,2H),3.53(s,1H),2.96–2.87(m,1H),2.77(s,1H),2.62(d,J＝17.3Hz,2H),2.45(s,2H),2.28(s,3H),2.02(d,J＝24.3Hz,3H),1.45(s,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例273：3-(5-((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05441)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05441)(白色固体，23mg,收率52.28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.91(s,1H),7.82(d,J＝7.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.17(dd,J＝12.4,8.3Hz,2H),5.17–5.10(m,1H), 4.48(dd,J＝31.3,18.2Hz,2H),4.39(s,1H),3.77(d,J＝10.9Hz,2H),3.66(s,1H),3.19–3.07(m,1H),3.04–2.88(m,2H),2.71–2.56(m,2H),2.42(d,J＝8.4Hz,1H),2.26(s,2H),2.03(d,J＝8.1Hz,3H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例274：3-(5-((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05442)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05442)(白色固体，7mg,收率15.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.21(d,J＝58.5Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.72(s,1H),7.51–7.44(m,2H),7.17(dd,J＝11.7,8.4Hz,2H),5.15(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.55–4.36(m,3H),3.68(d,J＝15.5Hz,3H),3.15(dd,J＝25.8,11.4Hz,1H),2.95(dd,J＝32.8,13.1Hz,2H),2.61(d,J＝15.7Hz,2H),2.41(s,1H),2.30(d,J＝27.9Hz,2H),2.03(s,3H),1.44(s,3H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例275：3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05445)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05445)(白色固体，25mg,收率57.92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.28(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(s,1H),4.37(d,J＝17.7Hz,1H),3.61(s,3H),3.47(s,2H),3.17(s,2H),2.95–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.42(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.22(s,2H),2.01(d,J＝13.8Hz,3H),1.48(s,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值589.26,实测值589.3。
实施例276：3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05446)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05446)(白色固体，21mg,收率46.71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.93(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.9Hz,1H),4.37(d,J＝17.8Hz,1H),3.88(d,J＝46.0Hz,2H),3.64(s,1H),3.51(s,3H),3.38(s,2H),2.93(dd,J＝22.1,9.3Hz,1H),2.58(dd,J＝24.1,11.3Hz,2H),2.42(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.34(s,2H),2.07(s,2H),2.03–1.96(m,1H),1.65(s,1H),1.48(s,3H),1.37–1.21(m,2H),1.16(s,1H),0.96(s,7H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例277：3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05447)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05447)(白色固体，32mg,收率48.44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.57(d,J＝62.2Hz,1H),7.80(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.65–7.54(m,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),7.18–7.12(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.51(d,J＝17.6Hz,1H),4.38(dd,J＝17.5,4.8Hz,1H),3.68(d,J＝5.0Hz,2H),3.55(d,J＝37.8Hz,4H),3.22–3.05(m,2H),3.00–2.90(m,2H),2.62(d,J＝18.0Hz,2H),2.43(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),2.21(s,2H),2.03(s,3H),1.47(d,J＝5.5Hz,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3。
实施例278：3-(5-(4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05448)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05448)(白色固体，21mg,收率54.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.75(t,J＝21.3Hz,2H),7.49(d,J＝22.2Hz,1H),7.30(s,2H),7.14(s,2H),5.15(d,J＝13.2Hz,1H),4.46(dt,J＝27.6,17.3Hz,4H),4.03–3.73(m,1H),3.55(d,J＝12.6Hz,1H),3.22(dd,J＝37.7,20.5Hz,1H),3.03(d,J＝11.0Hz,1H),2.92(s,1H),2.61(d,J＝17.6Hz,3H),2.33(s,2H),2.14(s,1H),2.03(s,2H),1.73(s,2H),1.63(s,2H),1.51(d,J＝9.0Hz,1H).LCMS(ESI)C31H32FN4O5 +[M+H]+:计算值559.24,实测值559.3。
实施例279：3-(5-(3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05449)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05449)(白色固体，19mg,收率47.99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,1H),3.61(d,J＝68.7Hz,2H),3.18(d,J＝53.0Hz,4H),3.00–2.76(m,2H),2.60(d,J＝17.4Hz,2H),2.47–2.20(m,3H),2.02(dd,J＝19.2,13.6Hz,3H),1.71(s,4H).LCMS(ESI)C32H32FN4O5 +[M+H]+:计算值571.24,实测值571.2。
实施例280：3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05450)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05450)(白色固体，14mg,收率21.67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.81(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,3H),7.12(s,2H),5.16(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.70(s,1H),4.46(dd,J＝40.5,17.5Hz,3H),3.64(s,4H),2.99–2.84(m,2H),2.68(dd,J＝44.7,18.4Hz,4H),2.39–2.24(m,3H),2.05(s,3H),1.45(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例281：3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05451)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05451)(白色固体，14mg,收率21.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.31–7.21(m,2H),7.16(s,3H),5.16(d,J＝9.1Hz,1H),4.56–4.42(m, 2H),4.39(s,1H),3.63(d,J＝22.5Hz,3H),3.38–3.28(m,1H),3.20(s,1H),2.98–2.85(m,2H),2.72–2.57(m,3H),2.29(d,J＝30.2Hz,3H),2.10(s,2H),1.80(s,2H),1.47(s,3H),0.96(s,7H).LCMS(ESI)C35H40FN4O4 +[M+H]+:计算值599.30,实测值599.3。
实施例282：3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05452)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05452)(白色固体，18mg,收率27.86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.86–7.82(m,1H),7.82(s,1H),7.72(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(s,1H),7.20–7.17(m,2H),5.19–5.13(m,1H),4.57–4.46(m,2H),4.44–4.37(m,2H),3.77–3.57(m,8H),2.95(dd,J＝30.1,11.9Hz,3H),2.63(t,J＝15.9Hz,2H),2.45–2.40(m,1H),2.18(d,J＝31.3Hz,4H),2.04(d,J＝9.1Hz,5H),1.50–1.43(m,3H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38FN4O4 +[M+H]+:计算值585.29,实测值585.3。
实施例283：3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05453)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05453)(白色固体，32mg,收率48.11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.87(s,1H),7.81(t,J＝9.2Hz,1H),7.59(d,J＝10.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.9Hz,3H),7.14(dd,J＝13.8,8.1Hz,2H),5.20–5.07(m,1H),4.50(dd,J＝17.2,7.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.2Hz,1H),3.73–3.55(m,4H),3.41(d,J＝35.9Hz,4H),3.07–2.86(m,3H),2.67–2.55(m,2H),2.41(d,J＝10.0Hz,1H),2.20(d,J＝19.6Hz,2H),2.05(d,J＝13.7Hz,4H),1.48(d,J＝17.0Hz,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值603.27,实测值603.3。
实施例284：5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05454)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05454)(白色固体，19mg,收率29.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.90(s,1H),8.01–7.96(m,1H),7.90–7.81(m,1H),7.52–7.36(m,2H),7.14(dd,J＝18.4,7.1Hz,2H),5.30–5.10(m,1H),3.80–3.53(m,4H),3.45(d,J＝39.5Hz,2H),3.24(d,J＝13.7Hz,1H),2.91(dd,J＝12.8,9.1Hz,3H),2.58(dd,J＝24.9,11.7Hz,2H),2.31(d,J＝19.1Hz,3H),2.07(d,J＝12.4Hz,3H),1.46(dd,J＝13.3,6.1Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值617.25,实测值617.3。
实施例285：3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05455)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05455)(白色固体，28mg,收率45.36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.94(s,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(dd,J＝13.0,7.9Hz,5H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(dd,J＝50.0,17.6Hz,4H),4.26(s,1H),3.60(s,2H),3.24(d,J＝10.8Hz,3H),3.01–2.86(m,2H),2.79(s,1H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.41(tt,J＝ 13.2,6.5Hz,1H),2.00(dd,J＝15.4,10.3Hz,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2。
实施例286：5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05456)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05456)(白色固体，25mg,收率41.57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),10.70(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.90–7.84(m,1H),7.56(s,2H),7.53(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝6.5Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.33(d,J＝64.6Hz,2H),3.54(s,2H),3.25(s,4H),3.02(s,1H),2.93–2.85(m,1H),2.77(s,1H),2.58(dd,J＝24.7,12.0Hz,2H),2.11–2.00(m,1H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O5 +[M+H]+:计算值571.17,实测值571.1。
实施例287：3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05457)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05457)(白色固体，12mg,收率18.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),11.01(s,1H),7.85–7.80(m,1H),7.62(t,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝6.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),5.17–5.13(m,1H),4.54–4.46(m,2H),4.23(s,1H),4.12–3.97(m,3H),3.57(d,J＝16.6Hz,3H),2.92(dd,J＝21.7,9.0Hz,2H),2.44(dd,J＝17.9,8.4Hz,2H),2.21(d,J＝30.8Hz,4H),1.44(s,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClN4O4 +[M+H]+:计算值601.26,实测值601.3。
实施例288：3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05458)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05458)(白色固体，12mg,收率17.71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.72(s,1H),7.79(d,J＝28.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),7.38(s,1H),7.20–7.04(m,2H),5.15(d,J＝8.1Hz,1H),4.47(dd,J＝45.9,19.3Hz,2H),3.65(s,2H),3.40–3.31(m,1H),3.13(d,J＝4.9Hz,2H),2.96–2.78(m,2H),2.61(d,J＝17.2Hz,2H),2.31(dd,J＝56.0,39.7Hz,4H),2.03–1.70(m,6H),1.46(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例289：3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05602)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05602)(白色固体，40mg,收率49.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝4.4Hz,2H),7.40(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.7Hz,3H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.59–4.40(m,2H),4.22(s,3H),3.19(s,5H),2.98–2.83(m,2H),2.83–2.69(m,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.48–2.39(m,1H),2.07–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C31H31F2N4O3 +[M+H]+:计算值545.24,实测值545.3。
实施例290：3-(6-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚 啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05603)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05603)(白色固体，36mg,收率44.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.84(s,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.40(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,3H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.39(dd,J＝50.3,17.4Hz,3H),4.19(s,2H),3.18(s,5H),2.96–2.85(m,2H),2.80(s,1H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.45–2.35(m,1H),2.05–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C31H31F2N4O3 +[M+H]+:计算值545.24,实测值545.3。
实施例291：3-(7-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05604)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05604)(白色固体，29mg,收率36.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.47(s,2H),7.41(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.7Hz,3H),5.09(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.42(dd,J＝52.0,17.9Hz,3H),4.26(s,2H),3.14(s,5H),2.97–2.84(m,2H),2.81–2.69(m,1H),2.60(d,J＝17.6Hz,1H),2.43–2.32(m,1H),2.05–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C31H31F2N4O3 +[M+H]+:计算值545.24,实测值545.3。
实施例292：3-(4-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05605)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05605)(白色固体，35mg,收率44.91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.77(d,J＝6.7Hz,3H),7.58(t,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,2H),7.41(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.6Hz,3H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.70(s,1H),4.43(d,J＝17.9Hz,1H),4.22(s,4H),3.15(s,5H),2.99–2.88(m,2H),2.86–2.73(m,1H),2.63(d,J＝16.9Hz,2H),2.39–2.25(m,1H),2.05–1.94(m,1H).LCMS(ESI)C31H32FN4O3 +[M+H]+:计算值527.25,实测值527.3。
实施例293：3-(6-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05606)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05606)(白色固体，30mg,收率38.49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.29(dd,J＝11.3,6.0Hz,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.6Hz,2H),3.70(s,2H),3.51(s,2H),3.35–3.22(m,3H),3.15(s,3H),2.94–2.86(m,1H),2.63(t,J＝16.9Hz,2H),2.41(dt,J＝13.4,8.8Hz,1H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C31H32FN4O3 +[M+H]+:计算值527.25,实测值527.3。
实施例294：3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05607)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05607)(白色固体，14mg,收率18.73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.71(s,1H),7.81–7.77(m,1H),7.75–7.67(m, 1H),7.63(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,3H),7.40(s,2H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.66(d,J＝4.7Hz,1H),4.48(d,J＝17.5Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,1H),4.28(d,J＝9.9Hz,1H),4.15(s,1H),3.99(s,1H),3.55(s,2H),3.16(s,2H),2.95(dd,J＝36.7,24.4Hz,2H),2.67(s,1H),2.59(s,1H),2.50–2.46(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.33(s,1H),2.01(d,J＝5.8Hz,1H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值555.22,实测值555.3。
实施例295：3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05608)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05608)(白色固体，24mg,收率31.22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.18(s,1H),7.84–7.73(m,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝16.2,6.8Hz,1H),7.51–7.46(m,3H),7.40(ddd,J＝10.5,6.0,2.7Hz,2H),7.26(dd,J＝11.6,5.5Hz,1H),5.19–5.09(m,1H),4.76–4.54(m,2H),4.46–4.37(m,1H),4.33(d,J＝7.1Hz,1H),4.20(d,J＝5.6Hz,1H),3.51(dd,J＝28.7,15.1Hz,4H),3.17(d,J＝10.0Hz,1H),2.99(s,1H),2.92(d,J＝13.6Hz,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,2H),2.48–2.26(m,2H),2.06(dd,J＝33.7,28.5Hz,2H).LCMS(ESI)C32H31ClFN4O3 +[M+H]+:计算值573.21,实测值573.2。
实施例296：3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05609)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05609)(白色固体，38mg,收率49.43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.13(s,1H),7.91–7.79(m,1H),7.67(t,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.43–7.36(m,2H),7.26(dd,J＝11.4,5.3Hz,1H),5.19–5.05(m,1H),4.68(d,J＝21.2Hz,1H),4.47(dd,J＝17.2,4.7Hz,1H),4.40–4.26(m,2H),4.22(d,J＝5.8Hz,1H),3.72(s,1H),3.52(d,J＝44.4Hz,2H),2.94(dd,J＝31.5,14.7Hz,3H),2.61(d,J＝17.4Hz,3H),2.39(dd,J＝28.5,15.5Hz,2H),2.07(t,J＝29.8Hz,2H).LCMS(ESI)C32H31ClFN4O3 +[M+H]+:计算值573.21,实测值573.3。
实施例297：3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05610)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05610)(白色固体，26mg,收率33.82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝10.0Hz,1H),7.52–7.45(m,4H),7.44–7.36(m,3H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.10(d,J＝12.9Hz,1H),4.65(s,1H),4.51(d,J＝18.4Hz,1H),4.37(d,J＝18.2Hz,1H),4.29(d,J＝18.1Hz,1H),4.15(s,1H),3.75(s,1H),3.48(s,2H),3.13(d,J＝13.2Hz,1H),3.04–2.87(m,3H),2.68–2.57(m,2H),2.41(d,J＝13.5Hz,1H),2.33(s,1H),2.16(s,1H),2.02(s,1H).LCMS(ESI)C32H31ClFN4O3 +[M+H]+:计算值573.21,实测值573.2。
实施例298：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05611)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05611)(白色固体，39mg,收率46.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(d,J＝56.5Hz,1H),11.03(s,1H),8.07(d,J＝35.1Hz,1H),7.87–7.76(m,2H),7.70(d,J＝35.4Hz,1H),7.53(d,J＝10.5Hz,4H),7.44–7.34(m,2H),7.34–7.24(m,1H),5.14(dd,J＝13.1,4.7Hz,1H),4.47(t,J＝15.8Hz,2H),4.36(d,J＝17.3Hz,3H),3.79(s,1H),3.54(s,2H),3.31(s,2H),3.06(s,1H),3.01–2.74(m,2H),2.61(d,J＝16.3Hz,1H),2.48–2.35(m,1H),2.03(dd,J＝29.9,24.3Hz,3H).LCMS(ESI)C32H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值557.23,实测值557.3。
实施例299：3-(5-((7-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05612)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05612)(白色固体，23mg,收率31.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),11.01(s,1H),10.38(s,1H),8.14–8.05(m,1H),7.82–7.74(m,2H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.55–7.46(m,4H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.32–7.25(m,1H),5.13(dd,J＝13.1,4.8Hz,1H),4.55–4.41(m,3H),4.33(dd,J＝17.7,3.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.90(d,J＝6.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.71(d,J＝5.3Hz,1H),3.16(dd,J＝24.7,12.1Hz,2H),2.91(dd,J＝22.0,9.1Hz,1H),2.72(s,1H),2.61(d,J＝16.3Hz,2H),2.47–2.37(m,1H),2.31(d,J＝12.8Hz,1H),2.04(dd,J＝24.3,10.8Hz,4H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O3 +[M+H]+:计算值583.25,实测值583.2。
实施例300：3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05613)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05613)(白色固体，34mg,收率46.45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(d,J＝42.9Hz,2H),7.89(s,1H),7.84–7.78(m,1H),7.69(dd,J＝42.0,12.0Hz,2H),7.52(dd,J＝18.0,7.0Hz,4H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(s,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.52–4.29(m,6H),3.68(s,1H),3.49(s,4H),3.21(s,2H),3.04(s,2H),2.98–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.42(d,J＝12.9Hz,1H),2.05–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C33H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值569.23,实测值569.2。
实施例301：3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05614)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05614)(白色固体，12mg,收率14.92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,2H),7.15(t,J＝6.8Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.7Hz,2H),4.37(d,J＝17.6Hz,1H),3.62(s,6H),3.28–3.16(m,2H),2.97–2.82(m,2H),2.66(dd,J＝36.4,20.5Hz,2H),2.47–2.34(m,1H),2.25(d,J＝21.3Hz,2H),2.10–1.96(m,3H),1.48(s,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H38FN4O4 +[M+H]+:计算值573.29,实测值573.3。
实施例302：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]- 2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05615)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05615)(白色固体，8.6mg,收率10.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),9.26(s,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝5.4Hz,2H),5.19(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),4.48(s,1H),3.49(s,4H),3.23–3.15(m,2H),2.95–2.84(m,2H),2.68–2.57(m,2H),2.55(d,J＝4.9Hz,2H),2.21(s,2H),2.06(d,J＝8.5Hz,3H),1.48(s,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C33H36FN4O5 +[M+H]+:计算值587.27,实测值587.3。
实施例303：3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05616)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05616)(白色固体，36mg,收率42.63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.79(s,1H),8.00–7.83(m,1H),7.79(t,J＝7.4Hz,1H),7.62–7.56(m,3H),7.55–7.48(m,2H),7.43–7.37(m,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.55–4.27(m,4H),3.62–3.50(m,2H),3.44(s,2H),3.24(s,2H),3.03(t,J＝26.1Hz,2H),2.61(d,J＝16.1Hz,1H),2.47–2.36(m,1H),2.05(d,J＝17.4Hz,2H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值571.21,实测值571.3。
实施例304：3-(5-(7-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05641)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05641)(白色固体，33mg,收率37.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.13(s,1H),7.83(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(t,J＝6.7Hz,1H),7.59–7.49(m,4H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),5.13(d,J＝13.1Hz,1H),4.48(dd,J＝17.7,4.9Hz,1H),4.36(t,J＝8.6Hz,1H),4.28(d,J＝9.1Hz,2H),4.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.96(d,J＝7.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.16(s,2H),2.98–2.89(m,1H),2.78(d,J＝40.7Hz,2H),2.65(dd,J＝32.5,17.3Hz,2H),2.41(d,J＝13.3Hz,1H),1.99(d,J＝11.8Hz,2H),1.84(d,J＝14.5Hz,2H).LCMS(ESI)C34H34ClN4O4 +[M+H]+:计算值597.23,实测值597.3。
实施例305：3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05642)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05642)(白色固体，39mg,收率45.29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.14(d,J＝72.4Hz,1H),7.88–7.80(m,1H),7.76(d,J＝9.8Hz,1H),7.65(d,J＝24.8Hz,1H),7.54(t,J＝9.1Hz,5H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,4.9Hz,1H),4.50(t,J＝14.0Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),3.72(d,J＝47.6Hz,2H),3.49(s,3H),3.28–3.14(m,2H),3.01–2.89(m,3H),2.82(d,J＝14.5Hz,1H),2.62(d,J＝16.2Hz,2H),2.42(dd,J＝17.5,8.8Hz,1H),2.02(d,J＝5.3Hz,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2。
实施例306：3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)- 1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05643)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05643)(白色固体，25mg,收率29.70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),11.03(s,1H),8.05(s,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(s,2H),7.55(s,3H),7.34(s,1H),7.31(s,2H),5.16(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.50(t,J＝20.1Hz,2H),4.38(d,J＝18.7Hz,2H),4.25(s,1H),3.37–3.26(m,3H),2.97–2.86(m,1H),2.71(s,1H),2.63(d,J＝17.6Hz,2H),2.45(s,1H),2.38(s,1H),2.08–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.3。
实施例307：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05644)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05644)(白色固体，45mg,收率57.87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),10.72(s,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝14.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(dd,J＝16.7,9.4Hz,3H),7.49–7.33(m,4H),5.15(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.52(d,J＝17.8Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,2H),4.18(d,J＝42.9Hz,1H),3.41(s,2H),3.34–3.28(m,3H),3.21(s,2H),3.06(s,1H),2.96–2.87(m,1H),2.79(s,1H),2.61(d,J＝17.7Hz,1H),2.43(d,J＝9.6Hz,1H),2.14–1.93(m,2H),1.80(s,1H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值571.21,实测值571.2。
实施例308：3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05645)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05645)(白色固体，47mg,收率59.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(d,J＝43.1Hz,2H),7.81(t,J＝7.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.49(d,J＝6.4Hz,3H),7.47–7.41(m,3H),5.14(dd,J＝13.2,3.8Hz,1H),4.50(d,J＝17.6Hz,1H),4.47–4.35(m,3H),3.66–3.54(m,2H),3.33–3.20(m,3H),2.99–2.83(m,4H),2.75(s,1H),2.63(t,J＝16.6Hz,2H),2.46–2.38(m,1H),2.04–1.99(m,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2。
实施例309：3-(1-氧代-5-((4-(2-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05519)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05519)(白色固体，30mg,收率39.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.71–7.64(m,2H),7.45(s,3H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.39(t,J＝25.6Hz,4H),3.36–3.26(m,3H),3.16(s,4H),2.98–2.85(m,2H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.47–2.37(m,1H),2.04–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C29H31N4O3S+[M+H]+:计算值515.21,实测值515.3。
实施例310：3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05646)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05646)(白色固体，30mg,收 率43.88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(dd,J＝12.2,5.5Hz,3H),7.45–7.37(m,2H),7.21–7.14(m,1H),6.99(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.7Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,2H),3.59(d,J＝10.1Hz,2H),3.15(s,1H),2.97(d,J＝11.6Hz,1H),2.95–2.86(m,1H),2.60(d,J＝17.8Hz,1H),2.46–2.32(m,1H),2.06–1.92(m,2H),1.79(s,1H),1.36(dd,J＝20.5,9.8Hz,2H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.2。
实施例311：5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05647)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05647)(白色固体，35mg,收率49.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.90–7.82(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.22–7.16(m,1H),6.99(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(t,J＝7.4Hz,1H),5.18(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.36(d,J＝10.2Hz,1H),3.61(s,2H),3.18(s,1H),3.00(s,1H),2.93–2.85(m,1H),2.64–2.54(m,2H),2.10–2.02(m,1H),1.97(s,1H),1.78(s,1H),1.40(dd,J＝20.6,10.1Hz,2H).LCMS(ESI)C31H28ClN4O5 +[M+H]+:计算值571.17,实测值571.2。
实施例312：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05649)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05649)(白色固体，34mg,收率47.52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.80(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dd,J＝13.1,5.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,4H),7.46(s,1H),7.42–7.32(m,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.58(d,J＝17.5Hz,1H),4.42(dd,J＝17.3,10.0Hz,3H),3.39(s,3H),3.34–3.24(m,2H),3.14(s,2H),2.97–2.89(m,1H),2.79(s,1H),2.61(d,J＝17.4Hz,1H),2.49–2.37(m,1H),2.05–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C31H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值575.19,实测值575.2。
实施例313：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05650)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05650)(白色固体，31mg,收率43.33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.50(t,J＝8.3Hz,4H),7.46(s,1H),7.38(s,2H),5.14(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.41(dd,J＝50.2,17.4Hz,4H),3.34–3.20(m,3H),3.17(s,2H),2.99–2.84(m,2H),2.83–2.68(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.41(tt,J＝28.2,14.0Hz,2H),2.05–1.98(m,1H).LCMS(ESI)C31H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值575.19,实测值575.2。
实施例314：5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05651)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05651)(白色固体，9.5mg,收率11.05％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.09–8.01(m,1H),7.93(d,J＝18.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),5.20(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.60(s,1H),4.12(t,J＝42.1Hz,2H),3.78(d,J＝37.6Hz,1H),3.55(s,3H),3.27–3.12(m,1H),3.10–2.81(m,2H),2.70–2.53(m,2H),2.25(d,J＝63.2Hz,3H),2.12–1.82(m,4H),1.44(s,2H),0.97(s,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3。
实施例315：5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05652)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05652)(白色固体，40mg,收率45.53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),9.80(s,1H),8.03(s,1H),7.88(dd,J＝11.1,3.5Hz,2H),7.46(d,J＝46.7Hz,2H),7.13(s,2H),5.20(s,1H),4.06(s,1H),3.64(s,2H),3.23–2.97(m,2H),2.92(dd,J＝22.3,8.8Hz,2H),2.68–2.52(m,3H),2.28(s,2H),2.00(s,4H),1.76–1.67(m,1H),1.61(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),1.45(s,2H),1.31–1.13(m,2H),1.06(dd,J＝16.2,6.8Hz,1H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3。
实施例316：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05700)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05700)(白色固体，30mg,收率41.93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.54(dt,J＝19.2,9.0Hz,6H),7.45(d,J＝9.6Hz,2H),7.37(s,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.44(dd,J＝50.5,17.8Hz,4H),4.32–3.96(m,1H),3.32–3.20(m,2H),3.06(s,2H),2.97–2.84(m,2H),2.83–2.70(m,1H),2.63(t,J＝18.1Hz,2H),2.43–2.32(m,1H),2.03–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C31H29ClFN4O4 +[M+H]+:计算值575.19,实测值575.2。
实施例317：3-(4-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05701)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05701)(白色固体，40mg,收率57.60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.80(s,2H),7.63–7.50(m,5H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.41(dd,J＝21.1,12.6Hz,3H),5.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(d,J＝17.5Hz,2H),4.34(s,1H),3.34–3.28(m,2H),3.12(s,2H),3.01–2.85(m,2H),2.81(s,1H),2.65(d,J＝17.9Hz,1H),2.33(s,1H),2.05(s,1H).LCMS(ESI)C31H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值557.20,实测值557.3。
实施例318：3-(5-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05702)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05702)(白色固体，40mg,收率53.37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(d,J＝13.5Hz,1H),7.87(s,1H), 7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.50(m,3H),7.45–7.35(m,1H),6.41(d,J＝1.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝17.3Hz,3H),4.12(s,2H),3.61(s,3H),3.44(s,4H),3.30(s,3H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝16.2Hz,1H),2.43(dt,J＝13.2,8.8Hz,1H),2.06–1.93(m,1H).LCMS(ESI)C29H33N6O3 +[M+H]+:计算值513.26,实测值513.3。
实施例319：3-(5-((4-((4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05703)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05703)(白色固体，24mg,收率30.39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.95(s,1H),8.85(d,J＝5.7Hz,1H),7.87–7.79(m,3H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(q,J＝8.7Hz,4H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝30.3,21.6Hz,4H),3.26(s,3H),3.07(s,3H),2.94–2.82(m,3H),2.61(d,J＝16.0Hz,3H),2.46–2.37(m,1H),2.06–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C30H31ClN5O3 +[M+H]+:计算值544.21,实测值544.2。
实施例320：3-(5-((6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05704)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05704)(白色固体，30mg,收率37.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.41(s,1H),7.88(d,J＝6.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.54–7.41(m,5H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.7Hz,1H),5.19–5.06(m,1H),4.54(s,1H),4.46(d,J＝17.4Hz,1H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),4.12(d,J＝14.5Hz,2H),3.66(s,1H),3.44(s,2H),3.03–2.77(m,2H),2.76–2.53(m,4H),2.41(d,J＝13.1Hz,2H),2.01(d,J＝12.0Hz,2H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值555.22,实测值555.2。
实施例321：3-(5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05705)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05705)(白色固体，32mg,收率38.02％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.82(t,J＝8.3Hz,1H),7.71–7.62(m,1H),7.59–7.55(m,2H),7.52(s,3H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),5.20–5.10(m,1H),4.61–4.45(m,2H),4.38(dd,J＝17.0,9.1Hz,1H),4.25(s,1H),4.14–3.83(m,2H),3.64–3.45(m,2H),3.27–3.07(m,1H),3.03–2.78(m,2H),2.62(d,J＝17.3Hz,2H),2.47–2.36(m,1H),2.13–1.76(m,2H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4 +[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2。
实施例322：3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05706)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05706)(白色固体，3.3mg,收率19.82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝15.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),4.37(dd,J＝17.5,7.4Hz,1H),3.18–3.02(m,2H),2.90 (dd,J＝21.8,9.6Hz,2H),2.60(d,J＝16.5Hz,2H),2.47–2.26(m,2H),2.24–2.07(m,2H),1.99(s,3H),1.41(s,2H),1.27–1.20(m,3H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H37ClF3N4O4 +[M+H]+:计算值657.24,实测值657.3。
实施例323：3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05707)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05707)(白色固体，39mg,收率48.52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.88(s,2H),7.78(s,2H),7.50(s,4H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(s,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.7Hz,3H),4.36(d,J＝16.9Hz,2H),4.28–4.17(m,1H),4.02(s,3H),3.44(s,2H),3.35–3.25(m,2H),2.98–2.87(m,1H),2.61(d,J＝17.3Hz,2H),2.48–2.35(m,1H),2.05–1.97(m,1H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值555.22,实测值555.2。
实施例324：3-(5-((6-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05708)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05708)(白色固体，31mg,收率40.00％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),11.01(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.62–7.51(m,2H),7.51–7.38(m,6H),5.13(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,2H),4.20(s,1H),4.08–3.82(m,4H),3.80–3.54(m,2H),3.36(s,1H),3.13(s,1H),2.99–2.84(m,1H),2.61(d,J＝16.3Hz,1H),2.47–2.32(m,1H),2.09–1.95(m,1H).LCMS(ESI)C32H30ClN4O4+[M+H]+:计算值569.20,实测值569.2。
实施例325：3-(5-((6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05709)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05709)(白色固体，8mg,收率9.95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.53(d,J＝11.7Hz,6H),7.39(d,J＝7.9Hz,3H),7.35–7.31(m,1H),5.22–5.07(m,1H),4.35(s,4H),4.16(s,4H),2.98–2.91(m,2H),2.67(s,3H),2.33(s,4H),2.01(s,1H).LCMS(ESI)C32H32ClN4O3 +[M+H]+:计算值555.22,实测值555.2。
实施例326：3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05710)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05710)(白色固体，35mg,收率42.59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.30(s,1H),7.89(s,1H),7.79(q,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,3H),7.37(dd,J＝5.5,3.5Hz,2H),7.25(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),5.13(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝50.7,17.6Hz,2H),4.24(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(s,2H),3.49(s,3H),2.98–2.86(m,1H),2.61(d,J＝14.3Hz,3H),2.48–2.34(m,2H),2.14(d,J＝9.5Hz,2H),2.06–1.94(m,1H),1.67(s,2H).LCMS(ESI)C33H34ClN4O3 +[M+H]+:计算值569.23,实测值569.3。
实施例327：3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05711)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05711)(白色固体，21mg,收率71.96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝13.6Hz,4H),7.44(d,J＝7.4Hz,5H),7.29(s,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.98(s,2H),3.46(s,2H),3.06–2.84(m,3H),2.82–2.70(m,1H),2.62(t,J＝18.5Hz,3H),2.39(ddd,J＝26.9,13.5,4.7Hz,2H),2.03–1.96(m,1H).LCMS(ESI)C32H31ClF3N4O3 +[M+H]+:计算值611.20,实测值611.3。
实施例328：3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05788)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05788)(白色固体，47mg,收率59.27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.79(t,J＝37.4Hz,3H),7.63–7.36(m,7H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),4.35(dt,J＝44.9,17.1Hz,5H),3.88(d,J＝22.5Hz,1H),3.62(d,J＝51.3Hz,3H),3.12–2.83(m,3H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.38(dd,J＝31.9,18.4Hz,2H),1.97(dd,J＝29.5,23.3Hz,2H),1.24(ddd,J＝49.0,24.2,19.6Hz,1H).LCMS(ESI)C33H32ClN4O4 +[M+H]+:计算值583.21,实测值583.2。
实施例329：3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05789)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05789)(白色固体，20mg,收率7.85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝14.3Hz,3H),7.42(d,J＝8.3Hz,3H),7.40–7.28(m,2H),5.16–5.04(m,1H),4.35(dd,J＝52.7,17.2Hz,3H),4.08–3.84(m,2H),3.67(s,1H),3.27(s,1H),3.10(s,1H),2.91(t,J＝12.8Hz,1H),2.82–2.65(m,2H),2.60(d,J＝17.2Hz,2H),2.38(dd,J＝17.5,8.4Hz,2H),2.00(s,1H).LCMS(ESI)C32H29ClF3N4O4 +[M+H]+:计算值625.18,实测值625.2。
实施例330：3-(5-((4-((2-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05790)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05790)(白色固体，49mg,收率63.42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.89–7.77(m,2H),7.71(s,2H),6.55(d,J＝13.4Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.43(dd,J＝51.1,17.6Hz,4H),4.04(s,3H),3.49(s,4H),3.33–3.28(m,2H),2.97–2.87(m,1H),2.61(d,J＝18.2Hz,2H),2.43(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.36(s,2H),2.16(s,2H),2.04–1.95(m,1H),1.40(t,J＝6.2Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C31H39N4O4 +[M+H]+:计算值531.30,实测值531.3。
实施例331：3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噻唑-5-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05791)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05791)(白色固体，31mg,收率39.02％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.15(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝6.0Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.3Hz,3H),4.37(d,J＝17.6Hz,1H),3.50(s,7H),3.15(s,2H),2.98–2.87(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,2H),2.43(d,J＝16.9Hz,3H),2.10(s,2H),2.04–1.97(m,1H),1.44(t,J＝6.0Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C30H38N5O3S+[M+H]+:计算值548.27,实测值548.3。
实施例332：3-(1-氧代-5-((4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05792)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05792)(白色固体，46mg,收率57.26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,2H),6.97(d,J＝7.7Hz,2H),5.13(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.41(dd,J＝51.0,17.5Hz,3H),4.29–4.08(m,1H),3.51(s,4H),3.24–3.11(m,2H),2.91(dd,J＝21.7,9.1Hz,2H),2.61(d,J＝17.7Hz,2H),2.42(dd,J＝17.3,8.6Hz,2H),2.30(s,5H),2.01(s,3H),1.45(d,J＝5.7Hz,2H),1.28(dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H43N4O3 +[M+H]+:计算值555.33,实测值555.3。
实施例333：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05793)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05793)(白色固体，14mg,收率19.14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),8.00(d,J＝31.0Hz,3H),7.18(d,J＝7.7Hz,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H),5.17(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.19(s,2H),3.52(s,2H),3.33–3.26(m,2H),3.20–2.97(m,3H),2.91(dd,J＝22.1,9.0Hz,2H),2.80–2.70(m,1H),2.58(dd,J＝23.3,11.2Hz,3H),2.31(s,5H),2.10–2.04(m,1H),2.01(s,2H),1.45(d,J＝5.8Hz,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H41N4O4 +[M+H]+:计算值569.31,实测值569.3。
实施例334：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-05794)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05794)(白色固体，25mg,收率30.59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),10.24(s,1H),8.05–7.92(m,2H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝7.5Hz,2H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.45(s,1H),3.62(s,4H),3.47(s,2H),3.23–3.16(m,1H),2.96–2.82(m,2H),2.67(s,1H),2.65–2.55(m,2H),2.41(s,1H),2.31(d,J＝7.4Hz,3H),2.29–2.19(m,1H),2.10–1.96(m,3H),1.47(s,2H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C34H39N4O5 +[M+H]+:计算值583.29,实测值583.3。
实施例335：3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05795)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05795)(白色固体，32mg,收率35.33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(d,J＝12.0Hz,1H),9.89(s,1H),7.81(dd,J＝9.8,5.5Hz,1H),7.60(d,J＝19.4Hz,1H),7.51(dd,J＝13.5,5.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H), 7.25–7.11(m,2H),5.14(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),4.51(dd,J＝16.6,7.7Hz,1H),4.38(dd,J＝17.7,3.4Hz,1H),3.84–3.63(m,4H),3.59–3.39(m,2H),3.29–3.10(m,1H),3.06–2.84(m,2H),2.61(d,J＝16.6Hz,1H),2.48–2.15(m,4H),2.13–1.88(m,4H),1.81(s,1H),1.53–1.40(m,2H),1.31(s,1H),0.92(s,6H).LCMS(ESI)C35H40ClN4O4 +[M+H]+:计算值615.27,实测值615.3。
实施例336：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05796)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05796)(白色固体，5.9mg,收率23.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,3H),7.10(s,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.37(dd,J＝52.3,17.3Hz,3H),4.02(s,2H),3.13–2.98(m,1H),2.90(dd,J＝22.2,9.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.68–2.54(m,3H),2.44–2.32(m,2H),2.29–2.17(m,1H),2.01(s,4H),1.44(s,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C34H39ClF3N4O3 +[M+H]+:计算值643.27,实测值643.3。
实施例337：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-06100)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-06100)(白色固体，14mg,收率21.92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.38(s,1H),7.58(s,2H),7.40(s,2H),7.09(s,2H),5.14–5.06(m,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.00(s,2H),3.62(s,2H),3.39(s,2H),3.10(s,1H),2.97–2.74(m,3H),2.63(t,J＝17.8Hz,3H),2.39(dd,J＝30.6,16.6Hz,2H),2.22(s,1H),2.01(s,3H),1.44(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClF4N4O3 +[M+H]+:计算值661.26,实测值661.3。
实施例338：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-06101)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-06101)(白色固体，17.6mg,收率27.56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.73(s,1H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),7.10(s,2H),5.11(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),4.37(dd,J＝49.8,17.4Hz,2H),4.00(s,2H),3.54(s,3H),3.09(s,2H),2.98–2.78(m,3H),2.60(d,J＝16.5Hz,3H),2.39(dt,J＝26.8,13.4Hz,2H),2.25(s,1H),2.01(s,3H),1.44(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H38ClF4N4O3 +[M+H]+:计算值661.26,实测值661.3。
实施例339：3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-06102)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-06102)(白色固体，9mg,收率14.09％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.54(s,1H),7.42(s,2H),7.35(s,1H),7.20(d,J＝10.3Hz,1H),7.10(s,2H),5.07(d,J＝8.6Hz,1H),4.45(d,J＝17.4Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),4.03(s,2H),3.63(s,3H),3.06(s,1H),2.99–2.78(m,3H),2.62(t,J＝19.1Hz,3H),2.37(d,J＝12.4Hz,2H),2.27–2.12(m,1H),2.01(s,4H),1.44(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI) C34H38ClF4N4O3 +[M+H]+:计算值661.26,实测值661.3。
实施例340：5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(GT-06103)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-06103)(白色固体，9.5mg,收率14.96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.82(dd,J＝27.3,11.8Hz,4H),7.42(s,2H),7.09(s,2H),5.46–4.96(m,2H),4.09(s,2H),3.73(s,2H),3.11(s,2H),2.87(d,J＝13.8Hz,3H),2.72–2.53(m,4H),2.33(s,2H),2.01(s,4H),1.44(s,2H),0.95(s,6H).LCMS(ESI)C34H37ClF3N4O4 +[M+H]+:计算值657.24,实测值657.3。
实施例341：3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05845)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05845)(白色固体，5.6mg,收率17.94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝16.1,8.7Hz,3H),7.22(dd,J＝19.1,8.1Hz,2H),5.17–5.00(m,1H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),4.00–3.65(m,3H),3.54(s,1H),3.37(s,2H),3.19(s,1H),2.90(dd,J＝21.5,9.5Hz,1H),2.60(d,J＝16.5Hz,3H),2.38(dd,J＝24.9,15.7Hz,3H),2.17–1.87(m,3H),1.44(s,2H),1.09(s,6H).LCMS(ESI)C34H37ClF3N4O4 +[M+H]+:计算值657.24,实测值657.3。
实施例342：3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05846)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05846)(白色固体，11.3mg,收率32.96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝36.3Hz,5H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H),4.02(s,2H),2.93(d,J＝13.5Hz,2H),2.78(s,2H),2.60(d,J＝16.8Hz,2H),2.38(dd,J＝20.3,11.1Hz,3H),2.28–2.14(m,2H),2.01(s,4H),1.44(s,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C34H39F4N4O3 +[M+H]+:计算值627.30,实测值627.3。
实施例343：3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05847)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05847)(白色固体，41mg,收率48.30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.11–6.97(m,1H),6.92(s,1H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,2H),3.59(s,2H),3.46(s,4H),3.36–3.27(m,4H),3.00–2.86(m,2H),2.61(d,J＝16.8Hz,1H),2.43(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.34(s,2H),2.11(s,2H),2.04–1.95(m,1H),1.43(t,J＝6.1Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C31H39N4O3S+[M+H]+:计算值547.27,实测值547.3。
实施例344：3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噁唑-5-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)- 1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05848)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05848)(白色固体，11.7mg,收率28.46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.35(s,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.31(s,1H),5.14(dd,J＝13.4,5.0Hz,1H),4.43(dd,J＝51.3,17.6Hz,5H),3.94(s,3H),3.58(s,3H),3.00–2.84(m,2H),2.61(d,J＝17.9Hz,3H),2.46–2.36(m,3H),2.16(s,2H),2.04–1.96(m,1H),1.41(t,J＝5.9Hz,2H),0.94(s,6H).LCMS(ESI)C30H38N5O4 +[M+H]+:计算值532.29,实测值532.3。
实施例345：3-(5-((4-(2-(噁唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05849)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05849)(白色固体，33mg,收率42.08％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),8.52(s,1H),7.88(s,1H),7.78(dd,J＝18.6,9.2Hz,4H),7.65(s,1H),7.52(dt,J＝19.6,7.1Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.4Hz,3H),4.36(d,J＝17.6Hz,3H),3.41–3.19(m,6H),2.99–2.84(m,1H),2.61(d,J＝16.9Hz,1H),2.43(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.05–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C28H30N5O4 +[M+H]+:计算值500.23,实测值500.2。
实施例346：3-(5-(3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05538)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05538)(白色固体，29mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.88–7.64(m,2H),7.50(d,J＝14.3Hz,1H),7.38(d,J＝6.6Hz,2H),7.32–7.22(m,2H),5.16–5.13(m,1H),4.66–4.22(m,4H),3.58–3.51(m,1H),2.92(t,J＝15.5Hz,1H),2.63–2.59(m,2H),2.46–2.36(m,4H),2.28–2.14(m,1H),2.07–2.01(m,1H),1.97–1.73(m,2H),1.59–1.21(m,4H),0.99–0.93(m,6H).LCMS(ESI)C34H36ClN4O5 +[M+H]+:计算值615.24,实测值615.3.
实施例347：3-(5-(3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05539)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05539)(白色固体，34mg,收率41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),7.21–7.14(m,1H),5.13(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),4.64–4.30(m,3H),3.98–3.77(m,2H),3.20(brs,1H),2.95–2.87(m,2H),2.61(d,J＝16.7Hz,1H),2.49–2.40(m,4H),2.28–2.24(m,1H),2.17–2.11(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.93–1.85(m,2H),1.61–1.27(m,4H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3.
实施例348：3-(5-(8-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05540)的制备
参照合成方案6和实施例76的方法制备目标化合物(GT-05540)(白色固体，29mg, 收率35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(brs,1H),7.46–7.33(m,3H),7.29–7.23(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.56–4.13(m,4H),3.88–3.67(m,1H),3.25–3.20(m,1H),3.17–3.13(m,1H),2.95–2.87(m,1H),2.50–2.45(m,2H),2.46–2.35(m,2H),2.30–2.18(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.53–1.33(m,5H),0.99–0.94(m,6H).LCMS(ESI)C35H38ClN4O5 +[M+H]+:计算值629.25,实测值629.3.
实施例349：3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05635)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05635)(白色固体，58mg,收率63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.01(s,1H),9.29(d,J＝1.4Hz,1H),8.96(d,J＝1.3Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.9Hz,2H),7.91–7.80(m,2H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.63–7.51(m,3H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.62(brs,1H),4.56–4.34(m,4H),4.23–4.19(m,1H),3.68(t,J＝15.4Hz,1H),3.54–3.44(m,3H),3.23–3.14(m,2H),3.02–2.84(m,1H),2.61(d,J＝17.5Hz,1H),2.47–2.35(m,1H),2.09–1.92(m,1H).LCMS(ESI)C29H29N6O4 +[M+H]+:计算值525.22,实测值525.3.
实施例350：3-(7-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05462)的制备
参照合成方案1的方法制备目标化合物(GT-05462)(白色固体，9mg,收率20.66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),11.05(s,1H),7.94(s,1H),7.72(s,2H),7.52–7.30(m,2H),7.21(s,2H),5.01(d,J＝121.5Hz,3H),4.46(d,J＝31.8Hz,2H),3.72(d,J＝31.3Hz,7H),2.97(dd,J＝50.9,37.5Hz,2H),2.75–2.59(m,2H),2.33(s,2H),2.25–1.83(m,6H),1.39(d,J＝47.0Hz,3H),0.96(s,6H).LCMS(ESI)C35H42ClN4O3 +[M+H]+:计算值601.29,实测值601.3。
实施例351：3-(7-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(GT-05469)的制备
参照合成方案6的方法制备目标化合物(GT-05469)(白色固体，22mg,收率29.12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),11.05(s,1H),10.42(s,1H),7.71(d,J＝5.8Hz,3H),7.16(dd,J＝58.3,30.6Hz,4H),5.12(s,1H),4.89–4.23(m,6H),3.73(d,J＝13.6Hz,2H),3.43–2.88(m,6H),2.61(s,2H),2.05(s,4H),1.71(s,4H).LCMS(ESI)C31H34FN4O4 +[M+H]+:计算值545.26,实测值545.3。
生物活性检测实验
实验试剂和材料：
实验方法：
细胞培养
在以下表A的细胞培养基中、在含5％CO2的37℃培养箱中分别培养本公开使用的肿瘤细胞。所有细胞在实验前均经STR鉴定为正确细胞并经支原体检测试剂盒检测为支原体阴性。
表A本公开使用的肿瘤细胞和细胞培养基
I.化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)测定：
本公开化合物(包括表1化合物和实施例化合物)的IC50采用美仑生物公司的Meilun Cell Counting Kit-8试剂盒进行测定。具体步骤如下：肿瘤细胞以表B的接种密度分别接种在96孔细胞培养板中。第二天，将本公开待测化合物从最高浓度10μM进行5倍梯度稀释，从高到低共设置10个浓度，然后取稀释好的本公开化合物(包括表1化合物和实施例化合物)0.5μL加入接种好的100μL细胞中。本公开化合物处理细胞一段时间后，按照CCK-8试剂盒的操作说明书进行细胞活性测定。阴性对照为DMSO，对照药为对应的商品化的抑制剂(包括来那度胺(lenalidomide，CAS号：191732-72-6)；和泊马度胺(pomalidomide，CAS号：19171-19-8))，均采用与本公开化合物相同的处理方式处理细胞。本公开化合物对细胞的生长抑制通过Prism Graphpad软件进行绘制并从中统计本公开化合物IC50。
表B肿瘤细胞的接种程序和处理时间
抑制肿瘤细胞增殖的结果列于表C中。
表C本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50,nM)
在表C中，符号A1、A2、A3、A4、B、C、D、E和F的含义如下：0nM<A1≤5nM；5nM<A2≤10nM；10nM<A3≤50nM；50nM<A4≤100nM；100nM<B≤500nM；500nM<C≤1000nM；1000nM<D≤5000nM；5000nM<E≤10000nM；10000nM<F。
结果显示，本发明化合物(包括表1化合物和实施例化合物)可以抑制肿瘤细胞的增殖(如表C所示)，抑制效果优于或相当于对应的阳性对照药，降解效果优于对应的阳性对照药。结果显示，本发明化合物(包括表1化合物和实施例化合物)对MM.1S细胞(人多发性骨髓瘤细胞)、MM.1R细胞(人多发性骨髓瘤细胞-地塞米松耐药)、Kasumi-1细胞(人急性淋巴白血病细胞)、Daudi细胞(人Burkitt's淋巴瘤细胞)、TMD8细胞(人弥漫性大B淋巴瘤细胞)、Ramos细胞(人B淋巴细胞瘤细胞)、MDA-MB-231细胞(人乳腺癌细胞)、Mino细胞(人套细胞淋巴瘤细胞)、SU-DHL-4细胞(人B淋巴瘤细胞)、SU-DHL-6细胞(人弥漫性大B淋巴瘤细胞)、SW620细胞(人结肠癌细胞)、MV-4-11细胞(人髓性单核细胞白血病细胞)和CCRF-CEM细胞(人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞)的增殖有显著抑制作用(如表C所示)，抑制效果优于对应的阳性对照药。
II.化合物对CRBN的结合亲和力检测实验：
采用CEREBLON BINDING KITS试剂盒(规格10,000tests；试剂货号：64BDCRBNPEH；供应商CISBIO公司)、通过HTRF(均相时间分辨荧光技术，homogeneous time-resolved fluorescence)方法检测待测化合物的CRBN结合能力，具体方法如下：
1.根据CEREBLON BINDING KITS试剂盒的说明书，将本公开待测化合物和来那度胺用diluent#9(1X)溶液进行系列稀释，获得终浓度为2μM的待测化合物和来那度胺溶液。
2.取2.5μL上述2μM的待测化合物和来那度胺溶液以及相同体积的diluent#9(1X)溶液(溶剂对照组，Std0)分别加入到96孔板的各孔中。然后，各孔中分别加入2.5μL的人Cereblon WT GST-tagged蛋白溶液。最后，取5μL已均匀混合的Thalidomide-Red试剂和GST Eu抗体工作液加入上述各孔中。各孔中待测化合物和来那度胺的终浓度为0.5μM。
3.空白对照孔按顺序分别加入2.5μL的diluent#9(1X)溶液，2.5μL的PROTAC binding buffer溶液以及5μL已均匀混合的Thalidomide-Red试剂和GST Eu抗体工作液。
4.将上述各孔的溶液在室温下密封抚育3小时后用Spark酶标仪(V3.1SP1)的HTRF方法分别检测各孔在发射波长为620nm和665nm时的吸光度值。
采用如下方法计算相应的CRBN结合抑制率： R化合物＝OD 665nm化合物/OD 620nm化合物-OD 665nm对照/OD 620nm对照 RStd0＝OD 665nm Std0/OD 620nm Std0-OD 665nm对照/OD 620nm对照 抑制率(％)＝(1–R化合物/RStd0)*100
注：OD 665nm化合物是待测化合物各孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nm化合物是待测化合物各孔在发射波长620nm时的吸光度值
OD 665nm对照是空白对照孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nm对照是空白对照孔在发射波长620nm时的吸光度值
OD 665nmStd0是溶剂对照孔在发射波长665nm时的吸光度值
OD 620nmStd0是溶剂对照孔在发射波长620nm时的吸光度值
结果列于以下表D中。
表D本发明化合物(包括但不限于表1化合物和实施例化合物)的HTRF的抑制活性(IC50,μM)
实验结果显示，本公开的化合物(包括表1化合物和实施例化合物)对CRBN具有强结合力。
III.蛋白质免疫印迹(Western Blot)测定
使用常规蛋白质免疫印迹法(Western Blot)检测本公开化合物对细胞中靶蛋白表达的影响。
将接种数量为5×105个hPBMC培养24小时后，用一定浓度的本公开化合物(包括表1化合物和实施例化合物)处理细胞，其中本公开化合物的浓度为(1)500nM或(2)系列稀释的浓度，即0.03nM、0.1nM、0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和1000nM。阴性对照为DMSO，阳性对照为对应的商品化的免疫调节药物(来那度胺(lenalidomide)，泊马度胺(pomalidomide))，均采用与本公开化合物相同的处理方式处理细胞。化合物处理细胞24小时后，收集细胞，加入含有磷酸酶抑制剂的RIPA蛋白裂解液裂解细胞，并置于冰上30-60分钟，离心。收集上清液，所得上清液为提取的细胞总蛋白。用常规BCA法(Bicinchoninc acid procedure)测定上清液的蛋白浓度。向上清液加入4X SDS上样液，95℃下5分钟变性处理后，进行聚丙烯酰胺凝胶SDS-PAGE电泳，然后转移到硝酸纤维素膜(NC膜)上，经封闭液常温封闭1-2小时，随后按照Cell Signaling Technology公司的抗体说明书进行抗体孵育和显影等操作方法。
半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，DC50)读取方法：对比药物处理后对应Western blotting条带的灰度值与空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白DMSO处理后对应Western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
DC50值的计算可以采用ImageJ软件读取药物处理后对应Western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
在浓度为500nM水平的本公开化合物(包括表1化合物和实施例化合物)对hPBMC细胞中底物蛋白表达的影响结果列于以下表E中。
表E 500nM浓度水平的本发明化合物对底物蛋白的降解结果
在表E中，A表示底物蛋白剩余量<50％，B表示底物蛋白剩余量>50％。
实验结果显示，本公开化合物(包括表1化合物和实施例化合物)在500nM浓度可以有效降解底物蛋白(例如IKZF1/3蛋白、GSPT1蛋白等)。
本发明人进一步检测系列稀释浓度(即0.03nM、0.1nM、0.3nM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM和1000nM)的本公开化合物对hPBMC细胞中靶蛋白表达的影响。Western Blot结果见图1。如图1所示，来那度胺在50nM和500nM浓度水平均不能降解IKZF1/3蛋白和GSPT1蛋白，泊马度胺在50nM浓度水平不能降解IKZF1/3蛋白和GSPT1蛋白，而本公开化合物可以显著降解IKZF1/3蛋白和GSPT1蛋白(图1)，尤其是本公开化合物GT-04194在低于30nM的浓度下即展示出明显的降解效果，本公开化合物GT-05640、GT-05596、GT-05598、GT-05620在低于0.1nM、0.3nM或3nM的浓度下即展示出明显的降解效果。Western Blot实验结果表明，本公开化合物与来那度胺和泊马度胺相比，在对肿瘤细胞抑制和诱导底物蛋白降解方面都显著提高了活性。
IV.本公开化合物的药代动力学研究
使用常规药代动力学实验方法检测本公开化合物的药代动力学性质。
将本公开待测化合物(包括表1化合物和实施例化合物)口服给药至实验动物，评价本公开化合物的药代动力学性质。采用的实验动物可以是药代动力学实验常用的成年健康的啮齿类动物(例如小鼠、大鼠(例如Sprague-Dawley(SD)大鼠)、豚鼠)或非啮齿类动物(兔、犬和猴)等。在本公开中采用的实验动物是小鼠。
实验动物分2组，分别为对照组(采集空白血浆)和口服给药组(给药剂量为10mg/kg或30mg/kg)。给药后在预定采样时间点采集血液样本，例如采血时间点为：给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、24h。对照组采集空白血浆。
分析前对血浆样品进行前处理：向10μL血浆样品中加入10μL 50％乙腈以及200μL内标溶液(内标溶液为含50ng/ml地塞米松的乙腈溶液)。空白对照组的血浆样品不加内标， 补加同体积乙腈。将处理后样品涡旋混匀，离心后，取上清液进行LC-MS/MS进样分析。
制备标准曲线和QC样品后，用LC-MS/MS分析测定待测血浆样品中化合物浓度。根据LC-MS/MS分析测定的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin v8.1非房室模型分别计算待测化合物的药代动力学参数。结果列于以下表F中。
表F本公开化合物在小鼠血浆中药代动力学参数
注：在表F中，p.o.表示口服给药，A表示>500h*ng/mL，B表示≤500h*ng/mL。
结果显示，经口服给药途径施用的本公开化合物具有良好的药代动力学(DMPK)特性，可以用作为肿瘤病人的治疗药物。
V.本公开化合物对脂多糖或植物血凝素诱导PBMC释放TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40的影响
本研究使用了以下材料：
V.1试剂和耗材
V.2方法
V.2.1细胞复苏与铺板
准备完全培养基，37℃预热备用；从液氮罐取出细胞，用镊子夹取冻存管盖子与瓶身交界线恰好下面位置，浸入37℃温水中，并不时摇动令其尽快融化；吸出细胞悬液，加到含有10mL完全培养基的离心管中，混匀；室温下400g离心10min；弃去上清液，加入完全培养基，计数并调整细胞密度，以75μL/孔接种到96孔板中至每孔细胞数为1×105，高湿度，37℃，5％CO2培养箱静置培养2h。
V.2.2化合物的配制及在细胞板中的添加
1)测试化合物用DMSO配制成10mM的储存液。
2)测试化合物以1mM为最高浓度，用DMSO逐步5倍稀释，得到9个浓度梯度的化合物。
3)用培养基将测试化合物稀释至所设置的相应作用终浓度的5倍。
4)按25μL/孔将稀释好的化合物，根据以下布局加入相应细胞孔中。化合物作用终浓度从1μM开始，5倍梯度稀释，共9个浓度点。
5)1h后按25μL/孔将LPS或PHA加入到细胞孔中至LPS的终浓度分别为1μg/mL(TNF-α,IL-10,IL-6,GM-CSF and IL-12p40)、5μg/mL(IL-1β)、50μg/mL(IFN-γ),PHA的终浓度为1μg/mL(IL-2)。
6)细胞板放入高湿度，37℃，5％CO2培养箱中共孵育24h。
细胞板布局:
V.2.3检测
(1)离心，吸取培养液上清，按照ELISA Kit说明检测培养液上清中的TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40细胞因子。
根据标准曲线计算出样品中TNF-α、IL-10、IL-6、IL-1β、IFN-γ、GM-CSF、IL-2和IL-12p40的浓度，抑制率％＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As:样品的OA(细胞+LPS/PHA+待测化合物)
Ac:阳性细胞对照的OA(细胞+LPS/PHA+DMSO)
Ab:空白对照的OA(细胞+培养基+DMSO)
(2)运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinear regression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值。
实验结果表明，本公开化合物可以调节与自身免疫性疾病的细胞因子的产生水平，可用于治疗自身免疫性疾病。
VI.本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部银屑病样皮损的药效实验
将本公开化合物(受试物)每天1次连续7天经口灌胃给予至咪喹莫特诱导小鼠，研究本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤银屑病样皮损的药效作用。
将90只C57BL/6J雌性小鼠(购自上海斯莱克实验动物有限责任公司)按照体重平均分成9组，每组10只：
注：ig.经口灌胃；sc.皮下注射
实验动物分组后，所有小鼠背部剃毛，除Control组以外，其余各组动物使用咪喹莫特乳膏局部涂抹，每天1次，连续7天。同时按照上述表格各组分别给予溶剂对照、阳性对照药或受试物，每天1次，连续7天。
观察实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状。2天1次称量动物体重并记录。
评分
皮损大体观评分(PASI法)：造模给药的最后3天，每天1次，观察各组小鼠皮损的变化情况。PASI法：分别对皮损处红斑、鳞屑和浸润增厚程度评分，三者积分相加为总积分。PASI评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，极重度。
造模给药的最后3天，每天1次对皮损处拍照。
实验结束后小鼠采用吸入过量CO2法安乐死处死。采用6mm打孔器取背部皮损处3个不同部位的皮肤称重并记录，计算平均重量。
皮损处皮肤组织匀浆，检测IL-23p19、IL-12p40、IL-17、TNF-α的含量。
局部皮损部取材固定后HE染色，并进行病理评分(表皮厚度、表皮细胞角化程度、基层细胞厚度、真皮炎症细胞浸润程度)，评分标准：0分，无；1分，轻度；2分，中度；3分，重度；4分，极重度。
实验数据以Mean±SD表示；两组间数据使用SPSS统计分析，p<0.05认为是有显著 性差异。
实验结果表明，本公开化合物对咪喹莫特诱导小鼠背部皮肤银屑病样病变具有改善作用，可用于治疗银屑病。
VII.本公开化合物对Ⅱ型胶原诱导的CIA模型大鼠的药效实验
将本公开化合物(受试物)每天1次连续21天经口灌胃给予至牛Ⅱ型胶原(Chondrex公司)诱导的Wistar大鼠，研究本公开化合物对该大鼠关节炎模型(CIA)的药效作用。
造模剂配制：
将10mg CⅡ(Immunization Grade Bovine Type Ⅱ Collagen，购自Chondrex公司)溶解于5mL0.05M醋酸溶液中，使之充分溶解，制成浓度为2mg/mL的溶液，4℃避光放置过夜。试验时在冰浴条件下将2mg/mL的CⅡ溶液与4mg/mL的完全弗氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant，CFA，购自Chondrex公司)溶液等体积混合充分乳化成乳剂。
在第0天随机选取10只Wistar大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)作为空白对照Control组，不进行免疫。剩余100只Wistar大鼠尾根部皮内注射等体积混合CⅡ(2mg/mL)和CFA(4mg/mL)制备的乳剂进行第一次免疫。在第7天进行第二次增强免疫。在第10～14天，即在第二次增强免疫后3～7天，发病足AI(Arthritis Index)评分在1～2分时，从造模动物中选取80只，根据体重、足容积和AI评分分成8组，每组10只：
注：ig.经口灌胃；sc.皮下注射
第二次增强免疫后3～7天，待发病足AI评分达到1～2分时开始根据上述表格各组动物经口灌胃(或皮下注射)分别给予溶剂对照、阳性对照药或受试物，每天1次，连续21天。
第二次增强免疫后3天开始，每周2次测量双侧后足足趾容积并记录。
足容积测量：测量前，用记号笔在大鼠踝关节处画线标记位置，仪器内加入干净清水后仪器数值清零准备测量。将大鼠后肢放入水中使踝关节处的标记线位于液体表面，此时踩下脚踏读数，为大鼠足容积。测量结束后再次踩下脚踏清零准备测量下一只。
评分
关节炎指数(AI)：每周2次测量足容积同时对四个足趾肿胀进行评分，每只足0～4分，每 只大鼠最高评分为16分。
关节炎指数(Arthritis Index)评分标准：
开始给药记为D0天，给药5天后，即在D5给药后2h，实验动物颈静脉采集血液，静置30min以上，离心分离血清，-80℃冻存，ELISA法检测血清TNF-α、IL-1β、IL-6。
实验结束后，动物采用吸入过量CO2法安乐死。采集动物脾脏和胸腺，称重并计算脏器系数。
病理检测：取一侧足关节组织于10％中性福尔马林溶液中固定，脱钙后石蜡包埋，用于制备病理切片，HE染色进行病理观察。
观察指标：
1.滑膜炎性细胞(淋巴细胞，浆细胞)浸润；
2.滑膜组织增生；
3.滑膜血管翳；
4.滑膜表面纤维素样坏死物。
评分计数方法：0，1，2，3，4五个级别：“0”未见；“1”轻度；“2”中度；“3”重度；“4”极重度。
实验数据以Mean±SEM表示；两组间数据采用Excel-T test分析，p<0.05认为是有显著性差异。评分数据使用SPSS非参数检验Mann-Whitney U test分析，p<0.05认为是有显著性差异。
实验结果表明，本公开化合物可以调节牛Ⅱ型胶原诱导的CIA模型大鼠的血清炎性因子水平，对大鼠四肢肿胀具有明显的改善作用，可以用于治疗关节炎。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还可进行各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (34)

  1. 式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，
    其中
    Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、和Rb5各自独立地表示H、D或C1-3烷基；
    X表示C(O)或CH2；
    (Ra)n表示式(I)的苯环可选地被n个Ra取代，其中Ra表示氘、卤素、羟基、巯基、硝基、氨基、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷基，和n表示整数0、1、2、或3；以及
    L1表示C(O)、亚烯基、可选取代的C1-5亚烷基、-CH＝、可选取代的C6-10亚芳基-C1-5亚烷基-*、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基，符号*表示与基团X1的连接点，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基，或L1表示键；
    X1表示可选取代的亚环烷基、可选取代的亚杂环基或可选取代的亚杂芳基；
    X2表示C(O)、可选取代的C1-5亚烷基、可选取代的C3-8亚环烷基、可选取代的C1-2亚烷基-N(Rc2)-、-N(Rc2)-可选取代的C1-2亚烷基、或N(Rc3)，其中Rc2和Rc3各自独立地表示H或C1-3烷基，或者X2表示键；
    Ra1表示以下结构：
    其中
    环A表示亚杂环基、亚环烷基、亚芳基、或亚杂芳基，(Rd1)m1表示环A可选地被m1个基团Rd1取代，m1表示0至10的整数，各Rd1独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1- 4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；和
    环B表示芳基、环烷基、杂环基、或杂芳基，(Rd2)m2表示环B可选地被m2个基团Rd2取代，m2表示0至10的整数，各Rd2独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、 卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；
    其中当L1表示键时，X1表示可选取代的含氮亚桥杂环基；以及当X2表示键时，L1不为键。
  2. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其也是式(II)化合物或式(III)化合物：
    其中基团Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、(Ra)n、X、L1、X1、X2和Ra1如权利要求1所定义。
  3. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其也是式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、或式(IIId)化合物：
    其中基团Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、(Ra)n、X、L1、X1、X2和Ra1如权利要求1所定义。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中Rb1、Rb2、Rb3和Rb4各自独立地表示H，Rb5表示H或D。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X表示C(O)。
  6. 如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X表示CH2。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中
    L1表示C(O)、C2-6亚烯基、可选取代的C1-5亚烷基、-CH＝、可选取代的C6-10亚芳基-C1-5亚烷基-*、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基，符号*表示与基团X1的连接点，其中所述C1-5亚烷基和所述C6-10亚芳基-C1-5亚烷基各自独立地可选地被1-10个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基，和/或
    X1表示可选取代的C3-20亚环烷基、可选取代的4-至20-元亚杂环基或可选取代的5-至20-元亚杂芳基，其中所述C3-20亚环烷基和所述4-至20-元亚杂环基各自独立地可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，所述5-至20-元亚杂芳基可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  8. 如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中
    L1表示C(O)、亚乙烯基、可选取代的C1-5亚烷基、-CH＝、可选取代的亚苯基-C1-5亚烷基-*、可选取代的亚萘基-C1-5亚烷基-*、或N(Rc1)，其中Rc1表示H或C1-3烷基，符号*表示与基团X1的连接点，其中所述C1-5亚烷基、所述亚苯基-C1-5亚烷基和所述亚萘基-C1-5亚烷 基各自独立地可选地被1-10个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，或L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的C3-8亚环烷基，其中所述C3-8亚环烷基可选地被1-10个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，和/或
    X1表示以下二价基团：
    亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、对薄荷烷亚基、间薄荷烷亚基、亚奎宁环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷亚基或二环[2.2.1]庚烯亚基，其可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代；或
    亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、氮杂环庚烷亚基、氮杂环辛烷亚基、二氮杂环庚烷亚基、二氮杂环辛烷亚基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷亚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷亚基、3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基、7-氮杂螺[3.5]壬烷亚基、或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯亚基，其可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代；或
    亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚 基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基或咪唑并[2,1-b]噻唑亚基，其可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  9. 如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中
    X1表示以下二价基团：
    其中符号#表示与基团L1的连接点。
  10. 如权利要求7所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中L1表示以下基团：
    C(O)、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(OH)-、-CHF2-、-CH2F-、NH、-CH＝CH-、-CH＝、或可选取代的亚苯基-CH2-*，其中符号*表示与基团X1的连接点，其中所述亚苯基可选地被1-4个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，或
    L1表示-C(RL1RL2)-，其中RL1、RL2连同它们连接的碳原子一起形成可选取代的亚环丙基、可选取代的亚环丁基、可选取代的亚环戊基、可选取代的亚环己基、可选取代的亚环庚 基、或可选取代的亚环辛基，其中所述亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、或亚环辛基可选地被1-10个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  11. 如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中L1表示键，且X1表示可选取代的5-至20-元含氮亚桥杂环基，其中所述5-至20-元含氮亚桥杂环基可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  12. 如权利要求11所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X1表示以下二价基团：
    3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、或2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基，其中所述二价基团可选地被一或多个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  13. 如权利要求11所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中
    X1表示以下二价基团：
    其中符号#表示与基团L1的连接点。
  14. 如权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X2表示C(O)、可选取代的C1-5亚烷基、可选取代的C3-8亚环烷基、可选取代的C1-2亚烷基-N(Rc2)-、-N(Rc2)-可选取代的C1-2亚烷基、或N(Rc3)，其中Rc2和Rc3各自独立地表示H或C1-3烷基，其中所述C1-5亚烷基和C3-8亚环烷基各自独立地可选地被1-10个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代，所述C1-2亚烷基可选地被1-4个选自D、可选地氘代的C1-4烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C1-4烷基-NH-、卤代C1-4烷基、NH2-C1-4亚烷基、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、和其任意组合的取代基取代。
  15. 如权利要求14所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X2表示C(O)、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、NH、-CH2-NH-、-(CH2)2-NH-、-NH-(CH2)2-、或-NH-CH2-。
  16. 如权利要求1-10中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中X2表示键，且其中当X2表示键时，L1不为键。
  17. 如权利要求1-16中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中Ra1表示以下结构：
    其中
    环A表示4-至20-元亚杂环基、C3-20亚环烷基、C6-20亚芳基、或5-至20-元亚杂芳基，(Rd1)m1表示环A可选地被m1个基团Rd1取代，m1表示0至10的整数，各Rd1独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-；和/或
    环B表示C6-20芳基、C3-20环烷基、4-至20-元杂环基、或5-至20-元杂芳基，(Rd2)m2表示环B可选地被m2个基团Rd2取代，m2表示0至10的整数，各Rd2独立地表示氘、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、或NH2-C1-6亚烷基-。
  18. 如权利要求17所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中环A表示以下二价基团：
    亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环庚烯基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1H-茚亚基、螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基、螺[5.5]十一烷亚基、对薄荷烷亚基、间薄荷烷亚基、亚奎宁环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷亚基或二环[2.2.1]庚烯亚基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
    亚苯基或亚萘基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
    亚氮杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚吡喃基、亚二氢吡喃基、氮杂环庚烷亚基、氮杂环辛烷亚基、二氮杂环庚烷亚基、二氮杂环辛烷亚基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷亚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷亚基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷亚基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮 杂双环[2.2.2]辛烷亚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷亚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷亚基、3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基、7-氮杂螺[3.5]壬烷亚基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯亚基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；或
    亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4H-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基或咪唑并[2,1-b]噻唑亚基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
    和/或
    环B表示以下基团：
    环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、二环[2.2.1]庚烷基、2-氧代二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.1]庚烯基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
    苯基或萘基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；
    氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮 杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、氧代基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、
    C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代；或
    呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4H-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基或咪唑并[2,1-b]噻唑基，其可选地被一或多个选自D、羟基、氨基、巯基、卤素、氰基、可选氘代的C1-6烷基、可选氘代的C3-6环烷基、可选氘代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、C1-4烷基-NH-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、NH2-C1-6亚烷基-、和其任意组合的取代基取代。
  19. 如权利要求17所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中环A表示以下二价基团：
    其中符号**表示与环B的连接点；
    和/或
    环B表示以下基团：
  20. 如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中Ra1表示以下结构：
  21. 如权利要求1-17中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中-X1-X2-Ra1表示以下结构：
  22. 如权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其选自：
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(2-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氟甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)二氟甲基)-1-氧代 异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-氯苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-氯苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-氯苯基)环丙基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-氯苯基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噻吩-2-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(呋喃-2-基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噻唑-5-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4,4-二甲基-2-(噁唑-5-基)环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,5S)-6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)- 1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1- 氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰 基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(2-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二 酮；
    3-(6-((4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)氟甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)二氟甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环丁基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(1-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)环戊基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-溴苯基)环戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-溴苯基)环庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-溴苯基)环丙基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((2-(4-溴苯基)环丁基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-(噻唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(噁唑-5-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)-3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基) 哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(3-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-(1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-(5-氯吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(4-(噻吩-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-(呋喃-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4-(1H-吡咯-2-基)苄基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((6-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-([2,4'-联吡啶]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-(2-苯基嘧啶-5-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-([2,2'-联噻吩]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((5-(4-氯苯基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-((5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-([2,2'-联呋喃]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(3-(4-氯苯基)异烟酰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶- 2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1R,4R)-5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3- 基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基亚基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌啶-4-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((7-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((6-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((8-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1R,4R)-5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉- 2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1R,4R)-5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)- 1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氨基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-4,4-二氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氯-4-甲氧基-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氨基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-(4-氟苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-4,4-二氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4'-氯-4-甲氧基-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    6-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    4-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-([2,4'-联吡啶]-5-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((5-苯基吡嗪-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氨基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基) 异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-4,4-二氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4'-氯-4-甲氧基-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    6-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)咪唑烷-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(7-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(氟甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((1R,4R)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4',5,5-三甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氨基-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4-(4-氯苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-4,4-二氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-4-甲氧基-4-甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(8-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(8-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(3-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(6-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(8-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(3-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(6-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(6-((3-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2- 基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(6-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(4-((4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-((4-((4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-(4-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(7-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(5-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(1-氧代-5-((4-((2-苯基嘧啶-5-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-(4'-氯-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((1S,4S)-5-((4'-氯-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(((1S,4S)-5-(4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    5-(((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    5-((1S,4S)-5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮；
    3-(6-氟-5-((3-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(6-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-((4-((4'-氟-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-((5-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(7-((4-(4'-氟-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羰 基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(3-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
    3-(5-(8-(4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；和
    3-(1-氧代-5-((4-(5-苯基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
  23. 如权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、前药或多晶型物，其是式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、三氟乙酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐。
  24. 药物组合物，其包含如权利要求1至23中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种医药学上可接受的载体。
  25. 如权利要求24所述的药物组合物，进一步包括第二治疗剂，例如抗癌剂。
  26. 如权利要求1至23中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或如权利要求24或25所述的药物组合物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症的药剂。
  27. 如权利要求26所述的用途，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症是选自：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richtersyndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
  28. 如权利要求26所述的用途，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症选自由以下组成的群组：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤； 食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。
  29. 如权利要求1至23中任一项所述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防及/或治疗与cereblon蛋白相关的疾病或病症。
  30. 如权利要求29所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症是选自：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
  31. 如权利要求29所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症选自由以下组成的群组：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种 脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。
  32. 治疗或预防与cereblon蛋白相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如权利要求1-23中任一项所述的式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐，或如权利要求24或25所述的药物组合物。
  33. 如权利要求32所述的方法，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症是选自：肿瘤、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(MODS)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、里希特氏综合征(Richtersyndrome,RS)、急性肝功能衰竭或糖尿病。
  34. 如权利要求32所述的方法，其中所述与cereblon蛋白相关的疾病或病症选自由以下组成的群组：骨髓瘤，包括多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(MDS)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、CD20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；中枢神经系统癌症；神经母细胞瘤；神经胶质瘤；外周神经上皮瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；子宫癌；头颈癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚 层瘤(Ewing/PNETs)、和平滑肌肉瘤；尿路上皮癌；基底细胞癌；口腔鳞状细胞癌；胆管癌；骨癌；宫颈癌；皮肤癌；里希特氏综合征(Richter syndrome,RS)；脓毒综合征；自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、复发性口腔溃疡、川崎病、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征、特应性皮炎；角结膜干燥症；炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎；脑型疟疾；感染性疾病，包括病毒性肺炎、艾滋病(AIDS)、COVID-19新型冠状病毒感染、革兰氏阴性菌感染、革兰氏阳性菌感染、结核病等；感染性休克；结核病；细菌性脑膜炎；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；贫血；小儿再生障碍性贫血；心血管疾病(例如冠心病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化症)；恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；或急性肝功能衰竭。
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