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CN117865993B - 一种aak1抑制剂及其制备和应用 - Google Patents

一种aak1抑制剂及其制备和应用 Download PDF

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CN117865993B CN202410031946.8A CN202410031946A CN117865993B CN 117865993 B CN117865993 B CN 117865993B CN 202410031946 A CN202410031946 A CN 202410031946A CN 117865993 B CN117865993 B CN 117865993B
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张航
徐月莹
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Abstract

本发明公开一种AAK1抑制剂及其制备和应用。本发明提供了式(I)所示结构的一种结构新颖的AAK1抑制剂、含有式(I)化合物的药物组合物及水合物，以及这些化合物的同位素衍生物、手性异构体、变构体、不同的盐、前药和制剂等。本发明还提供了所述一种结构新颖的AAK1抑制剂的制备方法、用途。

Description

一种AAK1抑制剂及其制备和应用
技术领域
本发明属于抗冠状病毒药物合成技术领域，具体涉及一种AAK1抑制剂及其制备和应用。
背景技术
冠状病毒的感染复制有6个环节：(1)附着，即病毒的S糖蛋白附着在宿主细胞表面特定的受体，发生特异性的结合；(2)入侵，即通过内吞或膜融合进入宿主的细胞内；(3)脱壳，即病毒的衣壳遭到宿主细胞或病毒自己的酶降解破坏，释放出病毒的核酸；(4)合成，即在宿主的细胞内完成RNA的复制及病毒蛋白质合成；(5)组装，将合成的核酸和蛋白质衣壳等各部分组装成新的病毒颗粒；(6)释放，即新生成的病毒体通过出泡方式离开宿主细胞。在上述的各个环节中，冠状病毒入侵是至关重要的一步。成功干预这一步，就可以将病毒拒于宿主细胞之外。已知的内吞作用方式主要是网格蛋白依赖性内吞作用。
AAK1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，是AP-2蛋白μ2亚基第156位的苏氨酸磷酸化的关键激酶，磷酸化的AP-2蛋白介导网格蛋白依赖性内吞作用，由此可见，对AAK1进行有效地抑制，阻断其功能，从而起到阻止冠状病毒进入宿主细胞的作用，达到杀灭病毒的效果。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种AAK1抑制剂化合物。
一种AAK1抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，其结构如式(I)所示：
式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点；
作为优选，一种AAK1抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，所述化合物的结构式如式(I)所示；
式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点；
更为优选，一种AAK1抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物，所述化合物的结构式如式(I)所示；
式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点；
最为优选，所述化合物的结构式如式1～27中的任一种：
本发明的第二个目的是提供一种AAK1抑制剂的制备方法。
当或时，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Sonogashira反应，得到化合物Ia；
其合成路线如下：
当化合物h中的A为Br时，即为式(I)中X选自的情形；
其中，Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
当或时，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Sonogashira反应，得到化合物Ia；
(7)化合物Ia经还原反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
当时，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e经Miyauraborylation反应，得到化合物f；
(5)化合物g和化合物h经decarboxylative Knoevenagel反应，得到化合物i；
(6)化合物f和化合物i经Suzuki反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
当时，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e经Miyauraborylation反应，得到化合物f；
(5)化合物g和化合物h经amide coupling反应，得到化合物i；
(6)化合物f和化合物i经Suzuki反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数，y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
当时，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经溴取代反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Suzuki反应，得到化合物Ib；
其合成路线如下：
其中，选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
本发明式(I)所示化合物可通过如上的方法制得，然而该方法的条件，如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于上面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明的第三个目的是提供上述AAK1抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物在制备抗冠状病毒药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供了一种抗冠状病毒药物，含有安全有效量的所述的一类结构新颖的AAK1抑制剂化合物，或其光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物。
作为优选，所述抗冠状病毒药物还可以包括药学上可以接受的载体。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有抑制各种冠状病毒入侵的活性，因此，本发明化合物及其各种晶型、药学上可接受的无机或有机盐、水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由冠状病毒引起的各种疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，如石蜡；(f)吸收加速剂，如季胺化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，如高岭土；(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型，如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部位中释放。可采用的包埋组分的实施例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型，包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂，包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～5000mg，优选5～2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明与现有技术相比，主要优点包括：提供式(I)所示结构的一种结构新颖的AAK1抑制剂、有式(I)化合物的药物组合物及水合物，及这些化合物的光学异构体、消旋体、单一对映异构体、可能的非对映异构体，或其药学上可接受的盐、前药、氘代衍生物、水合物、溶剂化物。本发明还提供了所述一类结构新颖的AAK1抑制剂的制备方法、对各种冠状病毒入侵抑制的活性并应用于抗冠状病毒中。本发明中的一类结构新颖的AAK1抑制剂有望成为抗冠状病毒候选药物。
附图说明
图1为实例22中荧光显微镜下的绿色荧光蛋白表达结果。
图2为实例22中荧光素酶检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物1的制备
向化合物1b(10.0g,64.94mmol)和氢氧化钾(KOH,85％,12.0g,216.45mmol)的二甲基亚砜(DMSO,100.0mL)溶液里加入化合物1a(8.0mL,72.15mmol)。加毕，反应液在室温搅拌3小时后，加热至60℃搅拌24小时。反应液冷却至室温，在搅拌下将反应液缓慢滴入冰水中，析出的固体产物经抽滤收集。将固体溶解在二氯甲烷(DCM)中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品用乙酸乙酯(EA)重结晶，得到黄色固体化合物1c(8.1g,收率52.9％)。
在搅拌下，向化合物1c(10.0g,42.37mmol)和氯化铵(NH4Cl,6.7g,127.12mmol)的乙醇(EtOH,100.0mL)和水(H2O,25.0mL)混合溶液里加入铁粉(Fe,11.9g,211.87mmol)。加毕，反应液加热至70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，用硅藻土填装布氏漏斗，抽滤，滤饼用DCM洗涤。滤液在减压条件下浓缩。将固体溶解在DCM中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(EA/PE+0.5％氨水体系洗脱)，得到淡黄色固体化合物1d(6.3g,72.2％)。
在冰浴下，向化合物1d(5.2g,25.0mmol)的H2O(50.0mL)溶液里加入化合物溴化氢水溶液(48％,85.0mL)，然后滴加亚硝酸钠(NaNO2)的H2O溶液(17.0mL,1g/mL)。加毕，反应液在冰浴继续搅拌40分钟，然后加入溴化亚铜(CuBr,7.2g,50.0mmol)。反应液加热至60℃搅拌15分钟后，加入溴化铜(CuBr2,11.2g,50.0mmol)。加毕，反应液在60℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加入适量EA，在搅拌下加入饱和碳酸钾(K2CO3)水溶液，直至反应液中不再产生气泡。用硅藻土填装布氏漏斗，抽滤除去固体，滤液转移至分液漏斗中。将有机相和水相分离，水相用EA萃取两次，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(EA/PE体系洗脱)，得到白色固体化合物1e(3.1g,收率46.2％)。
向化合物1e(1.1g,4.0mmol)、化合物1f(1.2g,4.8mmol)和K2CO3(1.7g,12.0mmol)的二氧六环(dioxane,40.0mL)和H2O(10.0mL)混合溶液里通入氮气流排空反应液里的空气(15min)，然后加入催化剂XPhos Pd G3(338mg,0.4mmol)。加毕，反应液在密闭体系中加热至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，溶液在减压条件下浓缩，所得固体溶解在DCM中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到淡黄色固体化合物1g(1.0g,收率84.2％)。
在冰浴下，向化合物1g(154mg,0.5mmol)的DCM(15.0mL)溶液里分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS,107mg,0.6mmol)。加毕，反应液在冰浴反应2.5小时。反应液用适量DCM稀释，用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液洗涤一次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到白色固体化合物1(123mg,收率63.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),3.95–3.84(m,2H),3.63(td,J＝11.5,8.4Hz,2H),3.24–3.11(m,2H),2.73(td,J＝12.1,3.6Hz,1H).
实施例2：化合物2的制备
在冰浴下，向化合物1g(921mg,3.0mmol)的DCM(90.0mL)溶液里分批次加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS,743mg,3.3mmol)。加毕，反应液在冰浴搅拌2.5小时。析出的固体产物经抽滤收集，得到淡黄色固体化合物2a(800mg,收率61.6％)。
向化合物2a(173mg,0.4mmol)、化合物2b(45mg,0.44mmol)和三乙胺(0.17mL,1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,4.0mL)溶液里通入氮气流排空反应液里的空气(15min)，然后加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(28mg,0.04mmol)和碘化亚铜(CuI,15mg,0.08mmol)。加毕，反应液在氮气环境中室温搅拌过夜。反应液用适量DCM稀释，用水洗涤三次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到白色固体化合物2(50mg,收率30.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.48–7.34(m,3H),7.24(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),4.04–3.85(m,3H),3.72–3.56(m,2H),3.25–3.10(m,2H),2.79–2.65(m,1H).
实施例3：化合物3的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到黄色固体化合物3(40mg,33.8％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),8.61(d,J＝24.9Hz,2H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),3.95–3.87(m,2H),3.69–3.59(m,2H),3.23–3.13(m,2H),2.79–2.68(m,1H).
实施例4：化合物4的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到淡黄色固体化合物4(48mg,29.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,2H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–7.95(m,2H),7.46(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.3Hz,1H),4.05–3.85(m,3H),3.72–3.57(m,2H),3.25–3.11(m,2H),2.80–2.66(m,1H).
实施例5：化合物5的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物5(48mg,29.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.70–8.58(m,2H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,2H),7.25(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.28(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),4.04–3.85(m,3H),3.73–3.58(m,2H),3.25–3.12(m,2H),2.79–2.65(m,1H).
实施例6：化合物6的制备
向化合物4(61mg,0.15mmol)的甲醇(CH3OH,5.0mL)溶液里加入Lindlar催化剂(10mg)。加毕，用氢气置换空气三次后，反应液在氢气环境中60℃搅拌过夜。反应液用适量CH3OH稀释，经抽滤除去Lindlar催化剂，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(EA/PE体系洗脱)，得到白色固体化合物6(20mg，收率32.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝12.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.55(d,J＝12.1Hz,1H),4.26(ddd,J＝15.5,10.6,2.6Hz,2H),4.01–3.85(m,5H),3.63(ddd,J＝12.4,6.4,3.7Hz,2H).
实施例7：化合物7的制备
参照实施例6中化合物6的合成步骤，得到灰白色固体化合物7(20mg，收率19.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.34–11.26(m,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,2H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.72–7.65(m,1H),7.29(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),3.98(dd,J＝10.3,3.0Hz,1H),3.94–3.86(m,2H),3.70–3.58(m,2H),3.14(ddd,J＝13.2,7.2,2.7Hz,1H),3.07–3.02(m,2H),3.02–2.96(m,2H).
实施例8：化合物8的制备
向化合物1(193mg,0.5mmol)、化合物8a(123mg,0.6mmol)和K2CO3(207mg,1.5mmol)的dioxane(5.0mL)和H2O(1.5mL)的混合溶液中通入氮气流排空反应液里的空气(15min)，然后加入催化剂Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)。加毕，反应液在密闭体系中加至90℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，溶液在减压条件下浓缩，所得固体溶解在DCM中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到淡黄色固体化合物8(20mg,收率10.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23–12.00(m,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(dt,J＝7.9,1.8Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H),4.05–3.96(m,1H),3.95–3.85(m,2H),3.73–3.58(m,2H),3.25–3.09(m,2H),2.79–2.64(m,1H).
实施例9：化合物9的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到淡黄色固体化合物9(43mg,10.2％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),8.53(s,1H),8.26(s,1H),8.12–8.09(m,1H),7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(s,1H),6.33(s,2H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.7,3.0Hz,1H),3.93–3.86(m,2H),3.68–3.59(m,2H),3.23–3.11(m,2H),2.73(td,J＝11.1,10.4,3.2Hz,1H).
实施例10：化合物10的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到棕色固体化合物10(81mg,19.2％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.11–12.04(m,1H),8.53(s,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.09–7.03(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.77–6.73(m,1H),6.56(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,3.3Hz,1H),3.92–3.86(m,2H),3.72–3.57(m,3H),3.21–3.13(m,2H).
实施例11：化合物11的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物11(296mg,42.4％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.80–6.76(m,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(ddd,J＝8.1,2.2,0.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.7,3.1Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.71–3.59(m,2H),3.24–3.12(m,2H),2.74(td,J＝11.3,10.7,3.4Hz,1H).
实施例12：化合物12的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物12(67mg,10.6％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.34–7.17(m,3H),7.11(d,J＝2.1Hz,1H),6.98–6.93(m,1H),6.65–6.50(m,2H),5.49(s,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),3.98(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),3.94–3.85(m,2H),3.69–3.59(m,2H),3.23–3.11(m,2H),2.73(td,J＝13.3,12.6,3.6Hz,1H).
实施例13：化合物13的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物13(129mg,18.0％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.95–3.83(m,2H),3.71–3.59(m,2H),3.56(s,2H),3.22–3.12(m,2H),2.78–2.69(m,1H).
实施例14：化合物14的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物14b(310mg,26.1％)。
在搅拌下，向化合物14b(300mg,0.63mmol)的CH3OH(1.0mL)溶液里滴加盐酸二氧六环溶液(4N，3.5mL)。加毕，反应液在室温搅拌过夜。反应液在减压条件下浓缩，所得固体溶解在H2O中，DCM洗涤一遍。然后在冰浴下，向H2O溶液缓慢加入适量氢氧化钠(NaOH)固体颗粒，析出的固体产物经抽滤收集，滤饼用H2O洗涤。所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到白色固体化合物14(105mg,收率44.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.03–3.85(m,5H),3.63(tt,J＝11.4,5.6Hz,2H),3.23–3.12(m,2H),2.94(t,J＝8.1Hz,2H),2.73(td,J＝12.1,3.5Hz,1H),1.90(p,J＝7.7Hz,2H).
实施例15：化合物15的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物15b(177mg,18.1％)。
参照实施例14中化合物14的合成步骤，得到白色固体化合物15(70mg,51.8％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.09(s,1H),8.56(s,1H),8.13(s,1H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝8.9,2.1Hz,2H),7.22(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.8,3.1Hz,1H),3.94–3.85(m,2H),3.69–3.59(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.73(td,J＝11.3,10.8,3.4Hz,1H),2.06(s,3H).
实施例16：化合物16的制备
在冰浴下，向化合物10(84mg,0.2mmol)和三乙胺(40mg,0.4mmol)的DCM(2.0mL)溶液里缓慢滴加乙酰氯(CH3COCl,16mg,0.2mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌至原料消失。反应液用适量DCM稀释，用水洗涤三次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到淡黄色固体化合物16(40mg,收率43.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37–12.03(m,1H),9.55(s,1H),8.56(s,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(t,J＝7.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.21–7.14(m,2H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.99(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.94–3.85(m,2H),3.72–3.57(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.74(td,J＝11.8,3.5Hz,1H),2.16(s,3H).
实施例17：化合物17的制备
参照实施例16中化合物16的合成步骤，得到白色固体化合物17(42mg,45.3％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25–12.10(m,1H),10.03(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.01–3.87(m,3H),3.70–3.59(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.74(td,J＝11.4,11.0,3.4Hz,1H),2.07(s,3H).
实施例18：化合物18的制备
参照实施例16中化合物16的合成步骤，得到白色固体化合物18(39mg,42.0％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),10.09(s,1H),8.56(s,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(dd,J＝8.9,2.1Hz,2H),7.23(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.02–3.85(m,3H),3.70–3.59(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.74(td,J＝11.3,10.8,3.4Hz,1H),2.07(s,3H).
实施例19：化合物19的制备
参照实施例16中化合物16的合成步骤，得到白色固体化合物19(50mg,62.2％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(t,J＝5.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.6Hz,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.17(d,J＝5.3Hz,2H),3.99(dd,J＝10.7,3.1Hz,1H),3.95–3.82(m,2H),3.72–3.56(m,2H),3.23–3.12(m,2H),2.74(td,J＝11.2,10.6,3.4Hz,1H),1.86(s,3H).
实施例20：化合物20的制备
参照实施例2中化合物2的合成步骤，得到白色固体化合物20(22mg,11.3％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.56(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.41(s,1H),4.27(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),4.04–3.85(m,3H),3.72–3.58(m,2H),3.24–3.10(m,2H),2.73(td,J＝13.2,12.5,3.5Hz,1H),1.51(s,6H).
实施例21：化合物21的制备
向化合物1e(5.40g,20.00mmol)、双联频哪醇二硼(10.16g,40.00mmol)和KOAC(5.88g,60.00mol)的二氧六环(dioxane,54.0mL)溶液里通入氮气流排空反应液里的空气(15min)，然后加入催化剂Pd(PPh3)4(1.16g,1.00mmol)。加毕，反应液在密闭体系中加热至95℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，溶液在减压条件下浓缩，所得固体溶解在DCM中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到白色固体化合物21a(2.74g，收率43.2％)。
向化合物21b(411mg,3.00mmol)和化合物21c(450mg,2.00mmol)的二氧六环(dioxane,5.0mL)和六氢吡啶(5.0mL)加入TEA(768mL,7.6mmol)。加毕，反应液在密闭体系中加热至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，溶液在减压条件下浓缩，所得固体溶解在DCM中，用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥。干燥剂经过滤除去，滤液在减压条件下浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到淡黄色固体化合物21d(471mg，收率78.5％)。
参照实施例1中化合物1g的合成步骤，得到白色固体化合物21(66mg，收率32.2％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(d,J＝2.7Hz,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.04(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(d,J＝16.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.28(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),3.99(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.71–3.60(m,2H),3.21(t,J＝10.5Hz,1H),3.17–3.11(m,1H),2.74(td,J＝11.6,3.6Hz,1H).
实施例22：化合物22的制备
向化合物22b(427mmol，2.40mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液加入溶有化合物22a(424mg,2.00mmol)的吡啶(4.0mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，所得的粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/CH3OH体系洗脱)，得到棕色固体化合物22c(311mg，收率40.8％)。
参照实施例1中化合物1g的合成步骤，得到白色固体化合物22(112mg，收率32.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(d,J＝2.6Hz,1H),10.51(s,1H),9.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.77(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.35(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.5,5.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.26(dd,J＝10.6,2.6Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,3.4Hz,1H),3.94–3.86(m,2H),3.69–3.59(m,2H),3.20(t,J＝10.5Hz,1H),3.14(tt,J＝10.7,2.5Hz,1H),2.73(td,J＝11.3,10.7,3.5Hz,1H).
实例23：部分化合物体外AAK1抑制率活性测试
1.实验材料
AAK1(Innitrogen,Cat.No.A32880)；LP-922761(MCE,Cat.No.HY-120179)；ADP-Glo KinaseAssay(Promege,Cat.No.v9102/3)；HEPES,pH7.5(Gibco,Cat.No.11344-041)；Brij-35solution(Sigma,Cat.No.B4184)；EDTA(Gibco,Cat.No.15575-038)；MgCl2(Sigma,Cat.No.M2670-500g)；DTT(Sigma,Cat.No.D0632-10G)；96well plate(Corning,Cat.No.3365)；384well Echo plate(Labcyte,Cat.No.PP-0200)；PROXIPLATE-384PLUS(PE,Cat.No.6008289)。
2.实验方法
2.1化合物系列稀释，制备源板
1)化合物的测试初始浓度为0.5μM，配制成100倍浓度，即50μM。在EP管中加入995μL的100％DMSO，再加入5μL 10mM化合物溶液，即配制成50μM化合物溶液。在96孔板上第二个孔中加入100μL上述化合物溶液，其他孔加入80μL的100％DMSO。从第二孔中取20μL化合物溶液加入第三孔中，依次往下做5倍稀释，共稀释4个浓度；
2)在同一96孔板上，分别加入100μL 100％DMSO作为无化合物对照和无酶对照，将该板标记为源板；
2.2准备中间板
将40μL化合物从源板转移到新的384孔板上作为中间板；
2.3制备分析板
在100％DMSO中，通过Echo将50nL化合物转移到测定板上；
2.4制备buffer溶液
40mM Tris pH 7.5，20mM MgCl2，0.01mg/ml BSA，1mM DTT；
2.5制备激酶溶液
1)在激酶缓冲液中制备AAK1溶液；
2)除不含酶的对照孔(以2.5μL的激酶缓冲液代替)外，每孔加入2.5μL的激酶溶液；
3)摇板；
2.6制备底物溶液
1)在1x激酶反应缓冲液中制备AAK1肽底物和ATP的底物溶液；
2)向检测板的每孔中加入2.5μL底物溶液，开始反应；
3)摇板；
2.7激酶反应
盖上测定板并在室温下孵育1小时；
2.8激酶检测
1)将ADP-Glo试剂平衡至室温；
2)每孔加入5μL ADP-Glo试剂停止反应；
3)用离心机简单搅拌，在摇床上慢慢摇动，平衡120分钟；
4)每孔加入10μL激酶检测试剂，振荡1min，平衡30min后在平板阅读器上读数发光；
2.9板阅读
收集数据；
2.10曲线拟合
1)从Envision拷贝RLU的值；
2)将RLU值转换为百分比抑制值；
a.抑制率＝(max-sample RLU)/(max-min)*100；
b.“min”指无酶的RLU，“max”指DMSO的RLU；
3)在XLFit excel 5.4.0.8版本中拟合数据，得到IC50值；
所用公式为:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)；
Top是曲线的最高点，Bottom是曲线的最低点，HillSlope代表曲线的曲率。
3.实验结果
按上述实验方法测定了部分目标化合物对AAK1的抑制作用。结果如表1所示。
表1目标化合物对AAK1的半数抑制浓度
实例24：化合物4、9抑制SARS-CoV-2假病毒侵染ACE2高表达细胞
1.实验所用细胞和病毒
SARS-CoV-2假病毒购自复百澳(苏州)生物科技有限公司，货号为FNV215，该病毒的囊膜表面含有新冠病毒的刺突糖蛋白(Spike Protein)，病毒内包裹绿色荧光蛋白(GFP)及荧光素酶(Luciferase)的RNA序列。该病毒感染目的细胞48-72H后可以通过观察绿色荧光蛋白表达和检测荧光素酶的活性判定感染效率。
过表达人ACE2蛋白的HEK-293细胞系hACE2-HEK293同样购自复百澳(苏州)生物科技有限公司，货号FBC2591，按照常规传代培养，细胞培养液为含10％FBS、1％青链霉素混合液的DMEM培养液。
2.实验步骤及结果：
2.1药物处理：
采用DMSO将待检测药物稀释至10mM，然后，采用细胞培养液(dulbecco'smodifiedeagle medium,DMEM)将10mM药物溶液稀释至1mM，经0.22μm的滤器除菌过滤，分装保存于-20℃备用。
2.2药物对SARS-CoV-2入侵宿主细胞的效果评价：
将hACE2-293细胞按照密度为5×105个/mL接种到24孔板中，37℃，5％CO2培养箱中培养6h后待细胞完全贴壁后。分别加入用DMEM配制的5μM的化合物4、9处理hACE2-HEK293细胞，以加入5μM的LX9211作为阳性对照组，以加入5μM的化合物28(J.Med.Chem.2019,62,5810-5831)作为参照组，不加任何药物处理的细胞作为阴性对照组，药物处理细胞1h后，再加入SARS-CoV-2假病毒(MOI＝5)，继续于37℃感染细胞48h。荧光显微镜下拍照观察绿色荧光蛋白表达，结果参见图1。待拍照后，裂解细胞，Luciferase Assay System试剂盒(Promega公司)检测Luciferase发光值，结果参见图2。
其中化合物28的结构如下式所示：
图1为荧光显微镜下观察绿色荧光蛋白表达，结果显示，化合物4、9、28和LX9211(BMS-986176)抑制SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞，标尺为50μm。
图2的荧光素酶检测显示，化合物4、9、28和LX9211(BMS-986176)抑制SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞，**P<0.01。
实验结果表明通过结构改造获得的AAK1抑制剂，化合物4、9能够增强相应的抗SARS-CoV-2病毒入侵宿主细胞的活性，相对的，可以用于预防或治疗新型冠状病毒感染引起的相关疾病，有望为临床治疗新型冠状病毒感染引起的肺炎与新型冠状病毒感染导致的上呼吸道感染提供新的候选药物分子。
总之，本发明提供了具有结构式I的化合物的制备，及其对于AAK1的抑制作用以及在制备抗冠状病毒药物中的应用。

Claims (12)

1.一种AAK1抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式如式(I)所示：
式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一：
其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
2.如权利要求1所述一种AAK1抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
3.如权利要求2所述一种AAK1抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)中的X选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
4.如权利要求1所述的一种AAK1抑制剂化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式1～27中的任一种：
5.一种AAK1抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Sonogashira反应，得到化合物Ia；
其合成路线如下：
其中，Y选自以下结构之一：
其中n为1-3的自然数；y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示Y与母核连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
6.一种AAK1抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Sonogashira反应，得到化合物Ia；
(7)化合物Ia经还原反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，X为或
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数，y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
7.一种AAK1抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e经Miyauraborylation反应，得到化合物f；
(5)化合物g和化合物h经decarboxylative Knoevenagel反应，得到化合物i；
(6)化合物f和化合物i经Suzuki反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，X为
Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数，y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
8.一种AAK1抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经Sandmeyer反应，得到化合物e；
(4)化合物e经Miyauraborylation反应，得到化合物f；
(5)化合物g和化合物h经amide coupling反应，得到化合物i；
(6)化合物f和化合物i经Suzuki反应，得到化合物I；
其合成路线如下：
其中，当时，Y选自以下结构之一： 其中n为1-3的自然数，y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
9.一种AAK1抑制剂化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)化合物a和化合物b经取代反应，得到化合物c；
(2)化合物c经还原反应，得到化合物d；
(3)化合物d经溴取代反应，得到化合物e；
(4)化合物e和化合物f经Suzuki反应，得到化合物g；
(5)化合物g和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或N-碘代丁二酰亚胺(NIS)经卤化反应，得到化合物h；
(6)化合物h和化合物i经Suzuki反应，得到化合物Ib；
其合成路线如下：
其中，选自以下结构之一：
Y选自以下结构之一：
其中n为1-3的自然数，y＝0或1；
Z选自以下结构之一：z＝0或1；
其中表示X与7-氮杂吲哚连接的位点；表示X与Y连接的位点；表示Y与Z连接的位点。
10.权利要求1-4任一项所述一种AAK1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗冠状病毒药物中的应用。
11.一种抗冠状病毒药物，含有安全有效量的权利要求1-4任一项所述的AAK1抑制剂化合物。
12.根据权利要求11所述的一种抗冠状病毒药物，其特征在于还包括药学上可以接受的载体。
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