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CN1178656C - 药物组合物 - Google Patents

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CN1178656C CNB988043440A CN98804344A CN1178656C CN 1178656 C CN1178656 C CN 1178656C CN B988043440 A CNB988043440 A CN B988043440A CN 98804344 A CN98804344 A CN 98804344A CN 1178656 C CN1178656 C CN 1178656C
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Abstract

提供了一种有较高稳定性，吸收性和/或低辐射潜力的药物组合物，含有三环化合物(I)或其可药用盐，油性物质，表面活性剂，亲水性物质，水，及可任选地含有pH调控剂。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，它含有具有通式(I)的三环化合物或其可药用的盐，它们具有稳定，很好的吸收性，和/或较低的辐射潜力的特征。这种药物组合物对于感染性或高增殖性皮肤疾病或免疫介导的皮肤疾病的治疗或预防是很有价值的。
背景
我们已知用于本发明的三环化合物(I)及其可药用的盐具有良好的的免疫抑制活性，抗微生物活性及其它药理活性，因此，对于器官或组织移植的排斥反应，移植体对宿主的疾病，自身免疫性疾病，和感染性疾病的治疗和预防是有价值的[Japanese Kokai Tokkyo KohoS61-148181，EP-A-0323042，等]。
特别的，命名为FR900506(＝FK506物质)，FR900520，FR900523及FR900525这些类型的三环化合物(I)是由 链霉菌属微生物产生的，如 Streptomyces  tsukubaensis 9993号[存于1-3，Higashi1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，日本的国家工业科学和技术局生物科学与人类技术所(前工业科学和技术发酵研究所)，收存日期为1984年10月5日，进入号为FERM BP-927]或 Streptomyces  hygroscopicussubsp。 yakushimaensis 7238号[存于1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，日本的国家工业科学和技术局生物科学与人类技术所(前工业科学和技术发酵研究所)，收存日期为1985年1月12日，进入号为FERM BP-928]。特别的，具有下列化学式的FK506物质是一代表化合物。
化学名称：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]-二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四酮
已论述过上述的FK506物质具有相当优秀的免疫抑制活性，并且可用于对于器官移植导致的排斥的治疗和预防及眼科疾病的治疗和预防中。
日本Kokai Tokkyo Koho H1-157913公开了FK506的乙醇溶液能有效抑制感染，FK506物质能够制成洗剂，凝胶，或膏剂。然而，未对这些特定剂型作描述。
日本Kokai Tokkyo Koho H1-17481公开了一种软膏，它含有三环化合物(I)或其可药用的盐，至少足够量的溶解/吸收促进剂来溶解前者，及软膏基质。
WO94/28894公开了一种洗剂，它含有三环化合物(I)或其可药用的盐，溶解/吸收促进剂，液体介质，及任意的乳化剂和/或增稠剂(流变学调节剂)。
迄今，软膏主要用于皮肤疾病的治疗中。然而，仍需要适于不同临床表征和不同应用位点的不同剂型。
本发明的发明者研究了包括FK506物质在内的具有通式(I)的化合物的可能的药物组合物，找到了一种具有许多期望特征，如高稳定性，高透皮吸收能力，和/或低皮肤辐射性的药物剂型。因此，本发明专门涉及体外应用的，含有所述三环化合物的亲水性半固体组合物。
发明详述
本发明提供了一种药物组合物，其含有三环化合物(I)或其可药用的盐，油物质，表面活性剂，亲水性物质，水，及可选择地含有pH调控剂。
用于本发明的三环化合物可用下列通式(I)表示。
(其中每对相邻的R1与R2，R3与R4，或R5与R6分别是
(a)相邻的两个氢原子，或
(b)在它们所连接的碳原子间可形成另一个键，
以及，R2可为一烷基；
R7为氢原子，羟基，保护的羟基或烷氧基，或与R1形成的氧代基团(oxo group)；
R8和R9可分别为氢原子或羟基；
R10为氢原子，烷基，一个或多个羟基取代的烷基，链烯基，一个或多个羟基取代的链烯基，或氧代基取代的烷基；
X为一氧代基团，(氢原子及一羟基)，(氢原子及氢原子)，或由式-CH2O代表的基团；
Y为一氧代基团，(氢原子及一羟基)，(氢原子及氢原子)，或由式N-NR11R12或N-OR13代表的基团；
R11和R12分别为氢原子，烷基、芳基，或甲苯磺酰基；
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23分别为氢原子或烷基；
R20和R21分别为一氧代基团或(R20a和一氢原子)或(R21a和一氢原子)，其中R20a和R21a独立地为羟基，烷氧基或式-OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团，或R21a为保护的羟基，或R20a和R21a一起代表环氧环中的氧原子；
n为整数1或2；及
除上定义外，Y，R10及R23，以及它们所相连的碳原子可能一起代表一个饱和或不饱和的5-或6-元含氮，硫和/或氧的杂环，该环可选择地被选自烷基，羟基，一个或多个羟基取代的烷基，烷氧基，苄基和式-CH2Se(C6H5)基团中的一个或多个基团所取代)。
上述化合物(I)或其可药用的盐可通过上述的两个专利公报中描述的技术得到。特别的，通过发酵 Streptomyces  tsukubaensis 9993号(FERM BP-927)或 Streptomyces  hygroscopicus subsp。yakushimaensis 7238号(FERM BP-928)产生三环化合物已知由FR-900506，FR-900520，FR-900523及FR-900525(日本Kokai TokkyoKoho S61-148181)确证。
现详细解释并列出上述通式(I)中给出的不同定义，及其同属和亚同属示例，以及优选的种类。
术语“较低”意指，除非另外指明，含有1到6个碳原子的基团。
“烷基”可优选的示例包括直链或支链的脂肪族烃基，例如，低级烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基及己基。
“链烯基”可优选的示例包括直链或支链的含有一个双键的脂肪族烃基，例如，低级链烯基如乙烯基，丙烯基(如烯丙基)，丁烯基，甲基丙烯基，戊烯基及己烯基。
“芳基”可优选的示例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，米基及萘基。
“保护的羟基”中可优选的保护基的示例为1-(低级烷基硫代)(低级)烷基如低级烷基硫代甲基(如，甲基硫代甲基，乙基硫代甲基，丙基硫代甲基，异丙基硫代甲基，丁基硫代甲基，异丁基硫代甲基，己基硫代甲基等)，更优选C1-C4烷基硫代甲基，最优选甲基硫代甲基；
三取代的甲硅烷基如三(低级)烷基甲硅烷基(如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三丁基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三叔丁基甲硅烷基等)或低级的烷基-二芳基甲硅烷基(如，甲基二苯基甲硅烷基，乙基二苯基甲硅烷基，丙基二苯基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最优选叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；及酰基如脂肪族，芳香族酰基或芳香基取代的脂肪族酰基，它们可来源于羧酸，磺酸或氨基甲酸。
脂肪族酰基的示例包括可选择性具有一个或更多适当取代基如羧基的低级烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，羧乙酰基，羧丙酰基，羧丁酰基，羧己酰基等；可选择地具有一个或更多适当取代基如低级烷基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，如环丙氧基乙酰基，环丁氧基丙酰基，环庚氧基丁酰基，孟氧基乙酰基，孟氧基丙酰基，孟氧基丁酰基，孟氧基戊酰基，孟氧基己酰基等；樟脑磺酰基；或具有一个或更多适当取代基如羧基或保护的羧基的低级的烷基氨基甲酰基，例如羧(低级)烷基氨基甲酰基(如羧甲基氨基甲酰基，羧乙基氨基甲酰基，羧丙基氨基甲酰基，羧丁基氨基甲酰基，羧戊基氨基甲酰基，羧己基氨基甲酰基等)，三-(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧羰基(低级)-烷基氨基甲酰基(如三甲基甲硅烷基甲氧基羧基乙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基，三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基，叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基，三甲基甲硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等)等等。
芳香族酰基的示例包括具有一个或更多适当的取代基如硝基的芳酰基，例如，苯甲酰基，甲苯酰基，二甲苯酰基，萘酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，硝基萘酰基，等；及选择性地具有一个或多个适当取代基如卤素的芳烃磺酰基，如，苯基磺酰基，甲苯磺酰基，二甲苯磺酰基，萘基磺酰基，氟代苯基磺酰基，氯代苯基磺酰基，溴代苯基磺酰基，碘代苯基磺酰基等。
芳基取代的脂肪酰基的示例包括选择性地具有一个或更多适当取代基如低级的烷氧基或三卤代(低级)烷基的芳基(低级)烷酰基，例如苯基乙酰基，苯基丙酰基，苯基丁酰基，2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基，2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基，2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基，等。
前述酰基中更优选的酰基为选择性地具有羧基的C1-C4链烷酰基，在环烷基部分有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基，樟脑磺酰基，羧(C1-C4)烷基氨基甲酰基，三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧羰基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，选择性地具有一个或两个硝基的苯甲酰基，含有卤素的苯基磺酰基，或含有C1-C4烷氧和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。其中，最优选乙酰基，羧丙酰基，孟氧丙酰基，孟氧乙酰基，樟脑磺酰基，苯甲酰基，硝基苯甲酰基，二硝基苯甲酰基，碘代苯基磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
优选的“含氮，硫和/或氧的5-，6-元杂环”的示例包括吡咯基和四氢呋喃基。
化合物(I)的可药用的盐包括常用的无毒和可药用的盐，如与无机或有机碱形成的盐，特别的，碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，季铵盐和胺基盐如三乙基铵盐和N-苄基-N-甲基铵盐。
关于化合物(I)，由于不对称碳原子或双键的存在，其可能具有构象异构体和一个或多个立体异构体如光学和几何异构体是可以理解的，这些异构体也包含在本发明的范围中。
式(I)的化合物及其可药用的盐可为溶剂化物的形式，后者亦在本发明范围内。溶剂化物优选水化物和乙醇化物。
三环化合物(I)的优选示例为那个，其中相邻的R3和R4或R5和R6分别在它们所相连的碳原子间形成了另一个键；
R8和R23分别为一氢原子；
R9为羟基；
R10为甲基，乙基，丙基或烯丙基；
X为(一个氢原子和一个氢原子)或氧代基；
Y为氧代基；
每个R14，R15，R16，R17，R18，R19，和R22为甲基；
每个R20和R21分别为(R20a和一氢原子)或(R21a和一氢原子)，其中R20a和R21a之每一为羟基或烷氧基，或R21a为为保护的羟基；以及
n为整数1和2。
FK506物质是属于三环化合物(I)的最优选化合物。其它优选的化合物列于下。
1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，17，19，21，27-五甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
12-[2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酰氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
17-烯丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰氧基]-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-[4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮(FR900520)，及
17-乙基-1，14，20-三羟基-12-[2-[3，4-二羟基环己基]-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
本发明所用的油性物质只需能够溶解三环化合物(I)或其可药用的盐。优选，例如脂肪酸酯和醇。
●单羟醇的脂肪酸酯
(肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸乙酯，肉豆蔻酸丁酯，异鲸蜡基肉豆蔻酸酯，肉豆蔻酸辛基十二醇酯，棕榈酸异丙酯，棕榈酸异十八烷醇酯，异硬脂酸异丙酯，异鲸蜡基异硬脂酸酯，硬脂酸丁酯，异鲸蜡基硬脂酸酯，异鲸蜡基异辛酸酯，亚油酸乙酯，亚油酸异丙酯，月桂酸己酯，油酸乙酯，油酸癸酯，油酸油醇酯，肉豆蔻酸辛基十二醇酯，己基癸基二甲基辛酸酯，新癸酸辛基十二醇酯，等。)
●二元酸二酯
(己二酸二异丙酯，己二酸二甲酯，己二酸二乙酯，己二酸二异丁酯，癸二酸二乙酯，癸二酸二异丙酯，癸二酸二丙酯，邻苯二甲酸二乙酯，庚二酸二乙酯，等。)
●醇
(油醇，鲸蜡醇，十八烷醇，2-辛基十二醇，等)
本发明中上述油性物质可以单独使用或两种或多种结合使用。
特别从剂型稳定性，吸收性和/或辐射潜力的观点来讲，在许多情况下优选使用油性物质联合的复合物。例如优选的组合可以是适当重量比(如0.1～10∶1(w/w)，优选0.5～2∶1(w/w))的单羟醇脂肪酸酯(如肉豆蔻酸异丙酯)与二元酸二酯(如癸二酸二乙酯)的混合物，最优选的重量比为1∶1(w/w)。
油性物质在药物组合物中的比例优选2～50％(w/w)，更优选10～40％，最优选20～30％。
现在描述本发明所用表面活性剂。
可用的表面活性剂包括可药用的离子或非离子型表面活性剂，但优选HLB数不小于10的非离子型表面活性剂。可提及的更优选的为下述醚和酯类表面活性剂。
醚
●聚氧乙烯烷基醚
(聚氧乙烯油基醚，聚氧乙烯十八烷基醚，聚氧乙烯十六烷基醚，聚氧乙烯月桂基醚(Lauromacrogol J.P.)，聚氧乙烯二十二烷基醚，等)
酯
●聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯
聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，等。
(如吐温20，吐温40，吐温60，吐温65，吐温80，等，均为商标)
●聚乙二醇脂肪酸酯
(聚乙二醇单油酸酯，聚乙二醇单硬脂酸酯，(如多羟醇硬脂酸酯40 J.P.)，聚乙二醇单月桂酸酯，等)
●五甘油醇脂肪酸酯
单月桂酸五甘油酯，单肉豆蔻酸五甘油酯，单油酸五甘油酯，单硬脂酸五甘油酯，等)
●甘油脂肪酸酯
单硬脂酸甘油酯，等。
本发明中，上述表面活性剂可以单独使用或两种或多种联合使用。表面活性剂在药物组合物中的比例优选0.1～15％(w/w)，更优选0.5～5％(w/w)。
本发明中所用的亲水性物质可为可药用和给予液体粘稠度的任何物质，因而包括下述有机和无机物质。
(1)有机物
①天然聚合物...阿拉伯胶，瓜耳胶，角叉菜胶，黄鳍胶，果胶，淀粉，黄原胶，明胶，酪蛋白，糊精，纤维素
②半合成聚合物...甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基淀粉，藻酸钠，藻酸丙二醇酯，
③合成的聚合物...羧乙烯基(carboxyvinyl)聚合物(Carbopol)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯甲基醚，聚丙烯酸钠
(2)无机物
膨润土，合成的硅酸镁，硅铝酸镁，氧化硅等。
亲水性物质在本发明的药物组合物中的比例根据所需药物组合物粘度选择，优选0.1～10％(w/w)，更优选0.5～2％(w/w)。
而且，从安全角度，本发明中，药物组合物优选维持于恒定pH。因此，可加入适当量的pH调控试剂如缓冲液，氢氧化钠水溶液，等。优选pH范围3.5～6，更优选4～5。
若需要，除上述成分外，还可加入传统的赋形剂(如凡士林，丙二醇，等)，稳定剂(抗氧化剂等)，着色剂，甜味剂，调味剂，稀释剂，防腐剂(如对羟基苯甲酸盐(酯)，苯扎氯胺，山梨酸等)及其它对皮肤疾病有效的药物。
同时，本发明的药物组合物可通过包含下列步骤的方法生产。
(1)制备含有所述三环化合物(I)或其可药用盐，油性物质和表面活性剂的溶液的过程；
(2)包括混合溶液和水形成乳液的过程；及
(3)包括在搅拌下将乳液与所述亲水性物质，以及可有可无的pH调控剂混合的过程。或者，该过程可包括将所述亲水性物质，以及可有可无的pH调控剂与水混合，然后再与预混合的乳液如上搅拌下混合。
步骤(1)优选在高温下进行，例如50-90℃，优选60-80℃。
步骤(2)中，所用水优选事先加热约至步骤(1)中制备的溶液温度，在进行步骤(3)前，所得乳液优选冷至适当的温度，如30℃。
三环化合物(I)及其可药用盐的剂量取决于不同病人的年龄和疾病类型及严重程度，但通常的每天治疗剂量为活性成分约0.001-1000mg，优选约0.005-500mg，更优选约0.01-100mg。通常，每剂使用平均约0.01mg，0.05mg，0.1mg，0.5mg，1mg，5mg，10mg，25mg，或50mg。
推荐的三环化合物(I)在药物组合物中的比例为整个组合物的0.001-20％，(w/w)，优选0.01-10％(w/w)。
实施例
下述实施例更详尽的论述了本发明，可以理解这些实施例并不限制该发明的范围。
实施例1
首先将下述成分(a)，(b)，及(c)在60-80℃混合来制备成溶液，将预先加热至60-80℃的(d)加入其中。用一匀乳器将混合物均匀乳化，所得乳液冷至30℃。然后，将(e)加入乳液中，搅拌整个混合物得到易扩散膏状的药物组合物[制剂(1)]。
                                   制剂(1)(％w/w)
(a)FK506物质                           0.1
(b)肉豆蔻酸异丙酯                       25.0
(c)聚氧乙烯[5.5]十六烷基醚           5.0
(d)纯水                             68.9
(e)Carbopol 940                     1.0
实施例2
除在加入(e)后，用适当量的1N NaOH水溶液(f)调节混合物的pH至约4外，按照类似于实施例1的方式制备药物组合物(制剂(2))。
实施例3
按照类似于实施例1和2的方式制备药物组合物(制剂(3))。
                                         制剂(3)    制剂(4)
                                         (％w/w)    (％w/w)
(a)FK506物质                               0.1        0.1
(b)肉豆蔻酸异丙酯                           25.0       25.0
(c)聚氧乙烯[7]十六烷基醚                    5.0        -
(c)聚氧乙烯[10]油基醚                       -          5.0
(d)纯水                                    68.9       68.9
(e)Carbopol 940                            1.0        1.0
(f)1N NaOH水溶液                           适量       适量
实施例4
按照类似于实施例1和2的方式制备药物组合物(制剂(5)-(8))。
制剂                     (5)        (6)       (7)        (8)
                       (％w/w)    (％w/w)   (％w/w)    (％w/w)
(a)FK506物质            0.1        0.1       0.1        0.1
(b)肉豆蔻酸异丙酯        25.0       25.0      25.0       25.0
(c)单月桂酸五甘油酯      5.0        -         -          -
(c)单肉豆蔻酸五甘油酯    -          5.0       -          -
(c)单油酸五甘油酯        -          -         5.0        -
(c)单硬脂酸五甘油酯      -          -         -          5.0
(d)纯水             68.9    68.9    68.9    68.9
(e)Carbopol 940     1.0     1.0     1.0     1.0
(f)1N NaOH水溶液    适量    适量    适量    适量
实施例5
按照类似于实施例1和2的方式制备药物组合物(制剂(9)-(12))。
制剂                     (9)      (10)      (11)    (12)
                       (％w/w)    (％w/w)  (％w/w) (％w/w)
(a)FK506物质            0.1       0.1      0.1     0.1
(b)肉豆蔻酸异丙酯        25.0      25.0     25.0    25.0
(c)单硬脂酸甘油酯        5.0       -        -       -
(c)聚乙二醇单硬脂酸酯    -         -        5.0     -
(c)聚氧乙烯[20]脱水      -         5.0      -       -
   山梨糖醇单硬脂酸酯
(c)聚氧乙烯[20]脱水      -         -        -       5.0
   山梨糖醇单油酸酯
(d)纯水                  68.9      68.9     68.9    68.9
(e)Carbopol 940          1.0       1.0      1.0     1.0
(f)1N NaOH水溶液         适量      适量     适量    适量
实施例6
按照类似于实施例1和2的方式制备药物组合物(制剂(13)-(16))。
制剂              (13)     (14)    (15)    (16)
(a)FK506物质      0.1      0.1     0.1     0.1
(b)癸二酸二乙酯    25.0     25.0    -       25.0
(b)油醇            -        -      25.0     -
(c)聚氧乙烯-[10]二十二烷基醚 5.0    -       -       -
(c)聚氧乙烯-[5.5]鲸蜡基醚    -      -       5.0     -
(c)聚氧乙烯-[21]十二烷基醚   -      5.0     -       -
(c)聚氧乙烯-脱水             -      -       -       5.0
山梨醇[20]单油酸酯
(d)纯水                     68.9   68.9    68.9    68.9
(e)Carbopol 940             1.0    1.0     1.0     1.0
(f)1N NaOH水溶液            适量   适量    适量    适量
实施例7
首先将下述成分(a)，(b)，及(c)在60-80混合来制备成溶液，将预先加热至60-80℃的(d1)加入其中。然后用一匀乳器将混合物均匀乳化，所得乳液冷至30℃。
然后，将由(e)，(d2)和(f)制成的胶加入该乳液中，充分搅拌整个混合物得到易扩散膏状的药物组合物[制剂(17)]。
                                 制剂(17)(％w/w)
(a)FK506物质                         0.1
(b)肉豆蔻酸异丙酯                     25.0
(c)聚氧乙烯[5.5]十六烷基醚            5.0
(d1)纯水                             34.4
(e)Carbopol 940                      1.0
(d2)纯水                             34.5
(f)1N NaOH水溶液                     适量
实施例8
按照类似于实施例7的方式制备药物组合物(制剂(18))。
                                  制剂(18)(％w/w)
(a)FK506物质                          0.1
(b)癸二酸二乙酯                       25.0
(c)聚氧乙烯[20]脱水山梨醇单油酸酯      5.0
(d1)纯水                          34.4
(e)Carbopol 940                   1.0
(d2)纯水                          34.5
(f)1N NaOH水溶液                  适量
实施例9
按照类似于实施例7的方式制备药物组合物(制剂(19)-(21))。
制剂                 (19)     (20)       (21)
                   (％w/w)   (％w/w)   (％w/w)
(a)FK506物质        0.03      0.1       0.3
(b1)肉豆蔻酸异丙酯  20        20        20
(b2)癸二酸二乙酯    20        20        20
(c)聚氧乙烯[20]脱水 2.5       2.5       2.5
山梨醇单油酸酯
(d1)+(d2)纯水       56.47     56.4      56.2
(e)Carbopol 940     1.0       1.0       1.0
(f)1N NaOH水溶液    适量      适量      适量
实施例10
以下描述了用本发明的药物组合物进行的透皮吸收实验的方法和结果。
透皮吸收实验
利用前面实施例中制备的制剂2，3，7，12，和20，进行 体内透皮吸收实验。
3只7周大的雄性SD鼠作为实验动物。将鼠以仰卧为固定于一立体定位器上，用电子钳将鼠腹部区域的毛被夹住，然后，涂上脱毛膏(Eva-膏，由东京Tanabe药厂生产)。涂膏脱毛后的皮肤用水洗10遍。将鼠放回笼中休息24小时。然后，将鼠以仰卧位固定于立体定位器上，在已脱毛的鼠腹部划分出2.5cm×4cm的长方形区域的四角，将50mg待测样品用于该区域。用药后1，3，5，8和24小时，以EDTA-预处理过的注射器从锁骨下静脉取出0.3ml血。血液与EDTA充分混合后，冷冻储存至实验。
利用上述血样，以过氧化物酶作为酶，通过酶联免疫吸收剂试验测定全血中的FK506物质的浓度。(如日本Kokai Tokkyo Koho H1-92659中所示)。
计算每一血样的透皮吸收参数，结果列于表1。表1中，AUC[0-24小时]代表用药后0-24小时后的血浓度-时间曲线的面积。
表1
透皮吸收参数(n＝3，平均数±S.E.)
样品                     AUC[0-24小时]
                          (ng.hr/ml)
制剂2                        ＞30
制剂3                        ＞30
制剂7                        ＞30
制剂12                       ＞30
制剂20                       ＞30
本发明的效应
本发明能够提供一种三环化合物(I)的药物组合物，特别是一种稳定的，易用，能接受的，低辐射潜力和/或改善的透皮能力的外用的亲水性半固体组合物。
本发明的药物组合物由于三环化合物(I)的药理活性，对于炎性或高增殖性皮肤疾病或免疫介导疾病的皮肤表征(如牛皮癣，异位皮炎，接触性皮炎，湿疹样皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大泡天疱疮，大泡性表皮松懈，寻麻疹，血管性水肿，脉管炎，红斑，皮肤嗜酸粒细胞增多，红斑狼疮，痤疮和簇状脱发)的预防及治疗有效。
而且，药物组合物所用的活性成分，三环化合物(I)，可用于下列疾病的治疗和预防中。
器官或组织如心脏，肾脏，肝脏，骨髓，皮肤，角膜，肺，胰脏，小肠，肢，肌肉，神经，椎间盘，气管，成肌细胞，软骨等的移植的排斥反应；骨髓移植后的移植体-宿主间反应；
自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，系统红斑狼疮，桥本甲状腺炎，多发性硬化，重症肌无力，I型糖尿病等；
及由病原微生物导致的感染(如烟曲霉，尖孢镰刀菌，星样发癣菌等)；
眼睛的自身免疫性病(如角结膜炎，春季结膜炎，与贝赫切特综合症有关的眼色素层炎，角膜炎，疱疹角膜炎，圆锥角膜炎，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼premphigus，莫伦溃疡，巩膜炎，格雷夫斯病，伏格特-小柳-原田综合征，干燥性角结膜炎(干眼)，小疱，虹膜结状体炎，结节病，内分泌性眼病等)；
可逆性堵塞性气管病[哮喘(如支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，及粉尘哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(如晚期哮喘及气管高敏性)支气管炎等]；
粘膜或血管炎症(如胃溃疡，局部缺血或血栓形成性血管损伤，局部缺血肠疾病，肠炎，坏死性小肠结肠炎，与灼伤相关的肠损伤，白三烯B4-介导的疾病)；
肠炎症/过敏(如腹腔疾病，直肠炎，嗜酸性胃肠炎，肥大细胞增生症，局限性回肠炎及溃疡性结肠炎)；
具有远离胃肠道表征的食物相关的过敏性疾病(如偏头疼，鼻炎及湿疹)；
肾病(如intestitial肾炎，古德帕斯彻综合征，溶血性尿毒症，糖尿病患者的肾病)；神经系统疾病(如多发性肌炎，急性热病性多神经炎，梅尼埃病，多发性神经炎，单独性神经炎，脑梗塞，阿尔茨海默氏病，巴金森氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，神经根病)；
脑局部缺血性疾病(如头部损伤，脑部出血(如蛛网膜下出血，脑内出血)，脑血栓形成，脑栓塞，心动停止，中风，暂时性局部缺血发作(TIA)，高血压的脑病)；
内分泌疾病(如甲状腺功能亢进，及巴塞多病)；
血液病(如纯红细胞再生不良，再生障碍性贫血，发育不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，恶性贫血，粒细胞缺乏症，大红细胞性贫血，及红细胞发生不能)；
骨髓疾病(如骨质疏松症)；
呼吸系统疾病(如结节病，肺纤维化，及特发性间隙性肺炎)；皮肤病(如皮肌炎，普通白斑病，寻常鱼鳞病，光过敏，及皮肤T-细胞淋巴瘤)；
循环系统疾病(如动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合症，结节多动脉炎，及心肌病)；
胶原疾病(如硬皮病，韦格纳肉芽肿病，及斯耶格伦综合征)；
肥胖症；
嗜酸性细胞筋脉炎；
牙周疾病(如龈损害，牙周膜，牙槽骨或质ossea dentis)；
肾病(如肾小球肾炎)；
男性脱发，老年脱发；
肌营养障碍；
脓皮病及赛塞利征；
艾迪生病；
染色体异常相关疾病(如唐氏综合症)；
活性氧介导的疾病[如器官损伤(如与保存，移植或局部缺血疾病(如血栓形成，心肌梗塞等)相关的器官的局部缺血性(如心脏，肝脏，肾脏，消化道等)循环障碍；
肠道疾病(如内毒素休克，假膜结肠炎，及药物或放射性诱导的结肠炎)；肾病(如缺血性急性肾功能不全，慢性肾衰竭；
肺病(如肺氧或药物(如paracort，博莱霉素等)导致的中毒，肺癌，及肺气肿)；
眼病(如白内障，铁-供给疾病(眼球铁质沉着)，视网膜炎，pigmentosa，老年斑，玻璃体疤痕，角膜碱灼伤)；
皮炎(如多形红斑，线性免疫球蛋白A大疱性皮炎，牙骨质皮炎)；
及其它疾病(如龈炎，牙周炎，脓毒病，胰炎，及由环境污染导致的疾病(如空气污染)，衰老，致癌物，癌转移，及低气压病)]；
由组氨酸释放或白三烯C4释放导致的疾病；
血管成形术后的冠状动脉再狭窄和手术后粘连的预防；
自身免疫性疾病和炎症的状态(如原发性粘膜水肿，自身免疫性萎缩性胃炎，过早绝经，男性不育症，青少年糖尿病，寻常天疱疮，类天疱疮，交感性眼炎，晶状体诱导的色素层炎，自发性白细胞减少，活动性慢性肝炎，自发性肝硬变，盘状红斑狼疮，自身免疫性睾丸炎，关节炎(例如关节炎变形)，或多软骨炎；
人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染，AIDS；
过敏性结膜炎；
由外伤，烧伤或手术导致的肥大性斑痕或疤痕疙瘩。
另外，三环化合物(I)还具有肝脏再生活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。
因此，本发明的药物组合物可用于治疗和预防肝脏疾病(如免疫原疾病(如慢性自身免疫肝疾病，例如自身免疫肝脏疾病，原发性胆汁性肝硬变或硬化性胆管炎)，部分肝切除，急性肝坏死(如毒素导致的坏死，病毒性肝炎，休克或缺氧症)，乙型肝炎，非甲非乙型肝炎，肝硬变，肝衰竭(如爆发性肝炎，晚期-发作肝炎及“急慢性肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))。
并且，本组合物由于其有用的药理活性，例如，增强化疗的活性，巨细胞病毒感染活性，抗炎活性，抑制肽基-丙基异构酶或旋转酶的活性，抗疟活性，抗肿瘤活性等，而可用于各种疾病的治疗和预防中。
在本发明的药物组合物的各种制剂中，具有较低皮肤辐射性的制剂对于治疗和预防皮肤的特异反应性疾病及其它皮肤疾病是有价值的，而具有高透皮吸收能力的制剂则对于治疗和预防牛皮癣和其它皮肤疾病特别有用。

Claims (6)

1.一种药物组合物，它含有：
(i)FK506物质，
(ii)油性物质，此油性物质是肉豆蔻酸异丙酯和癸二酸二乙酯的组合，
(iii)聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，
(iv)羧乙烯基聚合物，及
(v)水。
2.权利要求1的药物组合物，其中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
3.权利要求1的药物组合物，其中聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、油性物质和羧乙烯基聚合物的量分别为整个组合物的0.1-15％(w/w)，2-50％(w/w)，及0.1-10％(w/w)。
4.权利要求1的药物组合物，其中进一步包含pH调控剂。
5.权利要求4的药物组合物，它被调节至pH为3.5-6。
6.权利要求5的药物组合物，它被调节至pH为4-5。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0104452A3 (en) * 1998-04-27 2004-05-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Medicinal compositions, containing tricyclo compounds
GB9817064D0 (en) * 1998-08-05 1998-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
JP4447914B2 (ja) 2001-11-29 2010-04-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節物質を含む医薬品
CA2498191C (en) * 2002-09-18 2012-04-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
JP4996249B2 (ja) 2003-08-29 2012-08-08 ベロクシス ファーマシューティカルズ エー／エス タクロリムスを含む改質放出組成物
PT1663217E (pt) 2003-08-29 2010-10-18 Lifecycle Pharma As Dispersão sólida que compreende tacromílus
EP1682132A1 (en) * 2003-09-18 2006-07-26 Macusight, Inc. Transscleral delivery
DK1848431T3 (en) 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
WO2007092620A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Macusight, Inc. Stable formulations, and methods of their preparation and use
US7672006B2 (en) * 2006-02-22 2010-03-02 Xerox Corporation Multi-marking engine printing platform
BRPI0709016A2 (pt) 2006-03-23 2011-06-21 Macusight Inc formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular
US20100286122A1 (en) * 2006-04-10 2010-11-11 Kevin Belyk CGRP Antagonist Salt
US20080265343A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 International Business Machines Corporation Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof
WO2008145143A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Lifecycle Pharma A/S Once daily oral dosage form comprising tacrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
WO2010041684A1 (ja) 2008-10-08 2010-04-15 高田製薬株式会社 タクロリムス外用剤
TWI510238B (zh) 2010-02-17 2015-12-01 Lifecycle Pharma As 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物
WO2012011192A1 (ja) * 2010-07-23 2012-01-26 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
JP5674786B2 (ja) * 2010-07-23 2015-02-25 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
ES2620878T3 (es) * 2011-12-07 2017-06-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche adhesivo
JP6084579B2 (ja) * 2012-01-25 2017-02-22 マルホ株式会社 タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物
AU2016308568A1 (en) 2015-08-19 2018-02-22 Vivus Llc Pharmaceutical formulations
CN110785161B (zh) 2017-06-23 2023-06-20 宝洁公司 用于改善皮肤外观的组合物和方法
WO2019233722A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 Almirall, S.A. Pharmaceutical composition comprising tacrolimus
WO2020010036A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 The Procter & Gamble Company Method of treating a skin condition
US10959933B1 (en) 2020-06-01 2021-03-30 The Procter & Gamble Company Low pH skin care composition and methods of using the same
WO2021247496A1 (en) 2020-06-01 2021-12-09 The Procter & Gamble Company Method of improving penetration of a vitamin b3 compound into skin
CN117177749A (zh) 2021-03-03 2023-12-05 萨那生物科技公司 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2066915T3 (es) * 1989-07-05 1995-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Composicion liquida acuosa para uso externo.
DE69125230T2 (de) * 1990-09-04 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische Verbindungen enthaltende Salben
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
JPH06183970A (ja) * 1992-12-16 1994-07-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬用組成物
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
ES2173978T3 (es) 1994-10-26 2002-11-01 Novartis Ag Utilizacion de un alcohol graso insaturado.

Also Published As

Publication number Publication date
AU6228998A (en) 1998-09-09
BR9807234A (pt) 2000-04-25
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