CN117752608A - 一种中长链脂肪乳注射液的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，涉及药物制备技术领域，包括：称量：称取大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、蛋黄卵磷脂、油酸钠；水相的制备；油相的制备；初乳液的制备；精乳液的制备；灌封、灭菌、灯检、包装后得到中长链脂肪乳注射液。本发明所制备的注射液的乳粒均一，经长期试验乳粒变化不明显，符合质量标准的要求，从而改善了制剂的稳定性和实用性。

Description

一种中长链脂肪乳注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种中长链脂肪乳注射液的制备方法。

背景技术

脂肪是由甘油和脂肪酸组成的甘油三酯，是肠外营养中重要营养物质，对人体的营养功能主要有供能、调节体温、促进吸收、供给必需脂肪酸、保护内脏器官等，且无氨基酸和糖类溶液高渗压的缺点；脂肪乳注射剂适用于需要高热量的患者(如肿瘤及其他恶性病)、肾损害、禁用蛋白质的患者和由于某种原因不能经胃肠道摄取营养的患者，以补充适当热量和必需脂肪酸。但脂肪不能直接注入静脉，否则会引起脂肪栓塞，危及病人生命；因此必须使用现代制剂技术和设备，制成稳定的微细乳粒才能静脉营养用。

到目前为止，脂肪乳类的注射液已经发展到第三代，第一代为脂肪乳注射液(C14～24)，第二代主要有中/长链脂肪乳注射液(C6～24)、鱼油脂肪乳注射液和长链脂肪乳注射液(00)，最新一代脂肪乳主要有结构脂肪乳注射液、多种油脂肪乳注射液和鱼油中/长链脂肪乳注射液。而对于脂肪乳注射液最大的差异在于产品的稳定性，处方和工艺都会影响稳定剂。

现有技术公开了诸多中/长链脂肪乳注射液的制备方法，专利CN112168779A提供了一种丙泊酚中/长链注射乳剂及其生产方法，该专利中改变了油酸的量，可以防止过量使用油酸或油酸钠引起溶血的可能。专利CN104739764A提供了一种脂肪乳注射液及其制备方法，该专利很好减少了乳粒分布较宽的问题，增加了乳粒的均一性，提高了脂肪乳注射液的稳定性；减少了乳剂的不良反应，增加了用药安全。目前文献披露的中/长链脂肪乳注射液存在长期放置过程中粒径变化，易氧化的情况，影响了脂肪乳剂的稳定性和安全性。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的中长链脂肪乳注射液的制备缺陷，从而提供一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，通过控制配制系统的充氮置换操作和油水混合的流量控制，所制得的中/长链脂肪乳注射液的乳粒均一，稳定性好。

为此,本发明提供了一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)称量：称取大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、蛋黄卵磷脂、油酸钠；

(2)水相的制备：水相配制系统进行充氮置换操作，水相中加入批处方量70％左右的注射用水，再加入批处方量的甘油、油酸钠搅拌使混合均匀，用氢氧化钠溶液调节药液pH值，在65-80℃保温备用；

(3)油相的制备：油相配制配制系统进行充氮置换操作，加入批处方量的大豆油和中链甘油三酸脂升温至60-80℃，加入蛋黄卵磷脂，剪切，60-80℃保温备用；

(4)初乳液的制备：油相、水相经乳化泵混合打入配药罐中，剪切，乳化；

(5)精乳液的制备：初乳液进入均质机，先低压均质1次，再高压均质6～7次；

(6)灌封、灭菌、灯检、包装后得到中长链脂肪乳注射液。

优选地，所述充氮置换操作为：抽真空保持负压不高于-0.4bar，保压不少于60s，充氮保持氮气正压不低于0.6bar，保压60s。

优选地，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。

优选地，所述pH值为9.3-12.8。

优选地，所述剪切转速为10000rpm。

优选地，所述乳化时间为5min。

优选地，所述低压均质压力为100～150bar、所述高压均质压力为500～800bar。

所述初乳液制备时控制油相及水相流量，所述油相流速30-40kg/min，所述水相流速70-80kg/min。

本发明技术方案，具有如下优点：

本发明提供的中长链脂肪乳注射液的制备方法，制备得到的注射液的乳粒均一，经长期试验乳粒变化不明显，符合质量标准的要求，从而改善了制剂的稳定性和实用性。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

实施例1

处方

制备工艺

(1)称量：按处方量称取大豆油、中链甘油三酸酯、蛋黄卵磷脂、甘油、油酸钠。

(2)水相的制备：水相配制过程中持续充氮保护，水相中加入处方量约70％左右的注射用水，再加入处方量的甘油、油酸钠搅拌5min使混合均匀，用1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至10.5，60-80℃保温备用；

(3)油相的制备：油相配制过程中持续充氮保护，加入处方量的大豆油升温至60-80℃，加入蛋黄卵磷脂，设置剪切机转速为10000rpm，60-80℃保温备用；

(4)初乳液的制备：以油相流速30-40kg/min，水相流速70-80kg/min进行乳化，乳化过程中持续充氮保护，设置剪切机转速为10000rpm，乳化油水混合时间5min。

(5)精乳液的制备：初乳进入均质机，低压均质1次，压力设定120bar，高压均质6～7次，压力设定600bar。

(6)灌封，灭菌30分钟，灯检、包装，得成品。

对实施例进行稳定性考察，检测性状、pH、含量、乳粒、游离脂肪酸、过氧化值和甲氧基苯胺值。

将本发明实施例制得的成品制剂置于40℃±2℃、RH75％±5％恒温恒湿箱中，分别于0、1、2、3、6月取样，检测含量、pH、有关物质，具体结果见表1。

表1加速试验考察结果

以上结果表明：按照实施例1制得的成品在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下，经过加速6个月的考察，稳定性较其他实施例显著提高，说明通过本发明的方法制备中/长链脂肪乳注射液可显著提高产品稳定性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）称量：称取大豆油、中链甘油三酸酯、甘油、蛋黄卵磷脂、油酸钠；

（2）水相的制备：水相配制系统进行充氮置换操作，水相中加入批处方量70%左右的注射用水，再加入批处方量的甘油、油酸钠搅拌使混合均匀，用氢氧化钠溶液调节药液pH值，在65-80℃保温备用；

（3）油相的制备：油相配制配制系统进行充氮置换操作，加入批处方量的大豆油和中链甘油三酸脂升温至60-80℃，加入蛋黄卵磷脂，剪切，60-80℃保温备用；

（4）初乳液的制备：油相、水相经乳化泵混合打入配药罐中，剪切，乳化；

（5）精乳液的制备：初乳液进入均质机，先低压均质1次，再高压均质6~7次；

（6）灌封、灭菌、灯检、包装后得到中长链脂肪乳注射液。

2.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述充氮置换操作为：抽真空保持负压不高于-0.4bar，保压不少于60s，充氮保持氮气正压不低于0.6bar，保压60s。

3.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。

4.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述pH值为9.3-12.8。

5.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述剪切转速为10000rpm。

6.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述乳化时间为5min。

7.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述低压均质压力为100~150bar、所述高压均质压力为500~800bar。

8.根据权利要求1所述的中长链脂肪乳注射液的制备方法，其特征在于，所述初乳液制备时控制油相及水相流量，所述油相流速30-40kg/min，所述水相流速70-80kg/min。