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CN112972374A - 含鸦胆子油的乳剂的制备方法 - Google Patents

含鸦胆子油的乳剂的制备方法 Download PDF

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CN112972374A CN201911290063.4A CN201911290063A CN112972374A CN 112972374 A CN112972374 A CN 112972374A CN 201911290063 A CN201911290063 A CN 201911290063A CN 112972374 A CN112972374 A CN 112972374A
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Abstract

本发明提供一种含鸦胆子油的乳剂的制备方法，包括以下步骤：先将水相物料和油相物料进行循环乳化剪切，形成初乳，然后将所述初乳进行循环均质，从而得到能够通过除菌过滤器过滤的均匀乳化液；其中，所述循环乳化剪切包括物料在乳化剪切罐和管路剪切器中循环剪切。采用本发明的方法制备的含鸦胆子油的乳剂的平均粒径显著减小，能够通过除菌级过滤器过滤，符合无菌检验要求，并且稳定性大大提高。

Description

含鸦胆子油的乳剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种含鸦胆子油的乳剂的制备方法。
背景技术
中药鸦胆子为苦木科鸦胆子属植物鸦胆子(Brucea javanica(L.)Merr)的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。鸦胆子始载于清代赵学敏所著的《本草纲目拾遗》。《中华人民共和国药典》中收载的功效为清热解毒、截疟、止痢、腐蚀赘疣。用于痢疾、疟疾，外治赘疣、鸡眼。
鸦胆子的有机成分中含水溶性成份及油溶性成分两部分，其毒性成分存在于水溶性苦味成分中；而油溶性成分，即鸦胆子油治疗效果较好，被广泛地应用于临床中。目前比较普遍的鸦胆子油(或称鸦胆子总脂肪油)的提取方法是将鸦胆子药材破碎，用石油醚提取，提取液回收石油醚，简单精制后所得的石油醚提取物。
20世纪70年代，鸦胆子油的抗肿瘤作用逐渐被发现和认可，其中20世纪80年代上市的鸦胆子油乳注射液和鸦胆子油口服乳液更广泛用于治疗肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤以及肝癌的临床治疗。
由于当时制剂工艺水平有限，鸦胆子油乳注射液长时间加热易导致乳剂稳定性降低，出现初乳分层的现象，生产中采用湿热灭菌(100℃，30min)作为产品灭菌工艺，此灭菌工艺F0值小于8，为非最终灭菌制剂。这种灭菌工艺可能会导致灭菌不完全，使得鸦胆子油乳注射液在临床使用中存在安全风险。
要实现所需无菌级别，可以采取增加除菌步骤的方式。在鸦胆子油乳注射液制备过程中增加过滤除菌步骤，即将制备所得的鸦胆子油乳注射液通过0.22μm或者更小孔径或相同过滤效力的除菌级过滤器，之后再进行与原鸦胆子油乳注射液制备工艺方法相同的湿热灭菌，可实现鸦胆子油乳注射液无菌性。
增加过滤除菌步骤要求鸦胆子油乳注射液乳粒的粒径D90小于除菌级过滤器的孔径，即小于0.22μm。然而，目前的生产工艺得到的鸦胆子油乳注射液产品大粒子比例高，无法通过0.22μm的除菌级过滤器，这使得无法通过增加过滤除菌步骤实现鸦胆子油乳注射液的无菌级别，使得鸦胆子油乳注射液存在临床使用时安全风险高的问题。
发明内容
为了实现鸦胆子油乳剂乳粒粒径减小至能够通过除菌级过滤器过滤，达到无菌级别，同时减少生产成本的增加，本发明提供一种鸦胆子油乳剂的制备方法。
在本发明中，术语“鸦胆子油”是鸦胆子药材(或鸦胆子药材脱壳后)经石油醚提取得到的提取物，提取物可经精制、纯化等步骤进行处理。
在本发明中，术语“含鸦胆子油的乳剂”也称为“鸦胆子油乳剂”、“鸦胆子油乳”、“鸦胆子油乳组合物”等，其是含有鸦胆子油作为有效成分的乳剂，包括鸦胆子油乳注射液和鸦胆子油口服乳液等。鸦胆子油乳注射液和鸦胆子油口服乳液二者的处方工艺基本相同，区别在于两者生产环境要求不同，且鸦胆子油口服乳液不进行体内注射，通常选择不加入渗透压调节剂。
为了实现本发明的目的，本发明人尝试在产品乳化均质的工艺上寻求改进。通常的做法是使用乳化剪切罐和高压均质机来对乳液进行乳化均质，并通过增加高压均质机的均质次数和乳化剪切罐的剪切次数来实现乳粒粒径的减小。但是本发明人通过大量实验研究发现，通过增加高压均质机的均质次数和乳化剪切罐的剪切次数并不能使鸦胆子油乳剂的乳粒粒径减少至期望的目标粒径。并且剪切次数过多或者剪切时间太长，会使得剪切的混合溶液温度上升，不利于乳液的形成和稳定，同时提高了生产成本。而本发明人出乎意料地发现，通过采用本发明的方法，使物料在乳化剪切罐和管路剪切器中循环剪切然后再进行循环均质，可以将乳粒粒径降低至期望的水平，同时能够减少生产成本的增加。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一方面，本发明提供一种制备含鸦胆子油的乳剂的方法，包括以下步骤：先将水相物料和油相物料进行循环乳化剪切，形成初乳，然后将所述初乳进行循环均质，从而得到能够通过除菌过滤器过滤的均匀乳化液；其中，所述循环乳化剪切包括物料在乳化剪切罐和管路剪切器中循环剪切。
在本发明的某些实施方案中，所述水相物料包含注射用水、乳化剂和任选的渗透压调节剂、稳定剂和/或pH调节剂，所述油相物料包含鸦胆子油。
在本发明的某些实施方案中，所述方法还包括对所述乳化液进行灭菌的步骤，优选地，所述灭菌步骤包括将所述乳化液经除菌过滤器过滤，之后进行湿热灭菌。
在本发明的某些实施方案中，所述除菌过滤器为0.22μm或者更小孔径或相同过滤效力的除菌过滤器。
在本发明的某些实施方案中，所述循环乳化剪切是在乳化剪切的循环通路中进行的，所述乳化剪切的循环通路包括乳化剪切罐5、管路剪切器7、以及连通所述乳化剪切罐5和管路剪切器7的物料管，并且所述循环乳化剪切是通过以下步骤完成的：使物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐5和所述管路剪切器7进行乳化剪切，物料在所述乳化剪切的循环通路中循环一周完成一次循环乳化剪切；和/或所述循环均质是在均质循环通路中进行的，所述均质循环通路包括乳化剪切罐5、均质机6、周转罐11、以及连通所述乳化剪切罐5、均质机6和周转罐11的物料管；并且所述循环均质是通过以下步骤完成的：将所述初乳由所述乳化剪切罐5流入所述均质机6进行均质，均质后的物料由所述均质机6流入周转罐11，从而完成一次循环均质，之后再将流入所述周转罐11内的物料重新流回所述均质机6进行再次均质，再次均质后的物料再由所述均质机6流入所述乳化剪切罐5，从而完成又一次循环均质。
在本发明的某些实施方案中，所述水相物料是通过分批加入进行循环乳化剪切的，优选地，先加入部分水相物料进行循环乳化剪切，然后加入油相物料进行循环乳化剪切，再加入其余部分水相物料进行循环乳化剪切。
在本发明的某些实施方案中，所述循环乳化剪切包括以下步骤：使所述水相物料先经所述乳化剪切罐5进行乳化剪切，再经所述管路剪切器7进行乳化剪切；并且使所述油相物料先经所述管路剪切器7进行乳化剪切，再经所述乳化剪切罐5进行乳化剪切。
本发明人通过反复试验，出乎意料地发现，通过分批加入水相物料，特别是先加入部分水相物料，使其与油相物料均匀混合后再加入其余部分水相物料进行乳化，和/或通过将水相物料先经所述乳化剪切罐进行乳化剪切，再经所述管路剪切器进行乳化剪切；并且使所述油相物料先经所述管路剪切器进行乳化剪切，再经所述乳化剪切罐进行乳化剪切的这种分开加入并且进行循环乳化剪切的方式，可以使物料乳化效果更好，从而有助于乳剂的形成并进一步提高乳剂的稳定性。
在本发明的某些实施方案中，所述制备含鸦胆子油的乳剂的方法包括以下步骤：
1)将包含注射用水、乳化剂和任选的渗透压调节剂的水相物料加入所述乳化剪切罐5中，并通过所述乳化剪切的循环通路进行循环乳化剪切以使物料充分混合，其中，物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐5和所述管路剪切器7进行循环乳化剪切。
在本发明的某些实施方案中，所述制备含鸦胆子油的乳剂的方法还包括以下步骤：
2)将所述油相物料加入所述管路剪切器7中，并在所述管路剪切器7中与步骤1)中的水相物料混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器7和所述乳化剪切罐5进行循环乳化剪切得到均匀的油水混合物料。
在本发明的某些实施方案中，所述制备含鸦胆子油的乳剂的方法还包括以下步骤：
3)任选地在所述乳化剪切罐5中向步骤2)中所述均匀混合的物料中加入稳定剂和/或pH调节剂，在所述乳化剪切罐5中加入余量注射用水，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐5和所述管路剪切器7进行循环乳化剪切得到初乳。
在本发明的某些实施方案中，在所述步骤1)中，先将所述乳化剂和第一部分注射用水加入所述乳化剪切罐5中，并使所述乳化剂和第一部分注射用水在所述乳化剪切的循环通路中进行第一循环乳化剪切，再向所述乳化剪切罐5中加入第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液，并使所得混合物继续在所述乳化剪切的循环通路中进行第二循环乳化剪切；其中，所述第一循环乳化剪切进行1次，共10～80分钟；所述第二循环乳化剪切进行2-4次，每次10～60分钟；优选地，所述步骤1)中，所述第一部分注射用水、第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液的温度为40℃～100℃。
在本发明的某些实施方案中，在所述步骤2)中，所述油相物料为鸦胆子油，所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中进行的所述循环乳化剪切为第三循环乳化剪切，所述第三循环乳化剪切进行2-4次，每次10～60分钟；优选地，所述步骤2)中，所述鸦胆子油的温度为50℃～100℃。
在本发明的某些实施方案中，在所述步骤3)中，所述全量药液在所述乳化剪切的循环通路中进行的所述循环乳化剪切为第四循环乳化剪切，所述第四循环乳化剪切进行1次，共10～60分钟；优选地，所述步骤3)中，所述余量注射用水的温度为70℃以上，加入所述pH调节剂调节药液pH值至4.0～6.0。
在本发明的某些实施方案中，所述循环均质在压力为400～1200bar的均质机6中进行2～6次。
在本发明的某些实施方案中，所述剪切乳化罐的剪切频率为40～60Hz，优选50Hz；所述管路剪切器7的剪切频率为40～60Hz，优选50Hz。
在本发明的某些实施方案中，所述过滤是经0.22μm以下孔径滤芯的除菌过滤器在滤压为30～120psi下进行的；和/或所述湿热灭菌是在100℃流通蒸汽下进行的。
在本发明的某些实施方案中，按鸦胆子油的量为1000ml计，所述乳化剂的量为40～500g，优选80～250g；所述第一部分注射用水的量为200～10000g，优选1000～3000g；所述第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液的量为0.15～3500g，优选5～3500g；所述渗透压调节剂的量为0～700g，优选0～300g；所述稳定剂的量为0～100g，优选5～10g；所述余量注射用水的量加至3000～20000ml，优选10000ml。
在本发明的某些实施方案中，所述乳化剂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、乙酸单甘油酯、聚山梨酯或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇或木糖醇中的一种或多种；所述稳定剂选自维生素E、抗坏血酸、油酸、油酸纳、胆酸、脱氧胆酸或脱氧胆酸钠中的一种或多种；和/或所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸及其盐、碳酸及其盐、乳酸、柠檬酸或醋酸中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述水相物料和所述油相物料在进行循环乳化剪切之前进行过滤除菌处理。
在本发明的某些实施方案中，所述管路剪切器7的个数为一个或多个，优选2个；并且当所述管路剪切器7的个数为多个时，各个管路剪切器7之间通过串联方式依次连接。
本发明取得的有益效果如下：
采用本发明的方法制备的鸦胆子油乳剂的平均粒径显著减小，D90下降到200nm以下，能够通过除菌级过滤器过滤，制备的鸦胆子油乳剂符合无菌检验要求。此外，采用本发明的方法制备的鸦胆子油乳剂的离心稳定常数(Ke值)显著降低，乳剂稳定性显著提高，在加速试验和长期稳定性试验中均符合质量标准要求。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为用于本发明的实施例1和2中的制备含鸦胆子油的乳剂的方法中的生产设备的结构示意图，其中，在实施例1所使用的设备中，管路剪切器的数量为2，在实施例2所使用的设备中，管路剪切器的数量为3，各个管路剪切器之间通过串联方式依次连接，为了简明，图中仅示出一个管路剪切器；
图2为用于本发明的实施例3中的制备含鸦胆子油的乳剂的方法中的生产设备的结构示意图；
图3为用于本发明的实施例4中的制备含鸦胆子油的乳剂的方法中的生产设备的结构示意图；
图4为本发明图1中提供的第一种生产设备的循环乳化剪切示意图；
图5为本发明图1中提供的第一种生产设备的循环均质示意图；
图中：1-水相罐；2-油相罐；3-第一过滤装置；4-第二过滤装置；5-乳化剪切罐；6-均质机；7-管路剪切器；8-第一水泵；9-第一检测阀；10-第二检测阀；11-周转罐；12-接收罐；13-乳化剪切装置；16-物料罐；17-换热器；18-第一控制阀；19-第二控制阀；20-第三控制阀；21-第四控制阀；22-第五控制阀；23-第六控制阀；24-第七控制阀；25-第八控制阀；26-第九控制阀；27-第十控制阀；28-第十一控制阀；29-第十二控制阀；30-第十三控制阀。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步详细的描述，给出的实施例仅为阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
在以下实施例1～4中，所述乳化剪切罐与管路剪切器连通并形成乳化剪切的循环通路，并且所述乳化剪切罐与所述均质机连通并形成均质循环通路。图1～3中分别示出了用于本发明的实施例1～4中的制备含鸦胆子油的乳剂的方法中的三种生产设备的结构示意图。
鸦胆子油乳的油相物料通过管路剪切器7流入到乳化剪切罐5内，即鸦胆子油乳的油相物料先进入管路剪切器7，管路剪切器7可以先将鸦胆子油的油相物料进行剪切，经管路剪切器7剪切后的鸦胆子油的油相物料再从管路剪切器7进入乳化剪切罐5，管路剪切器7可以对鸦胆子油的油相物料进行初步的剪切，以初步减小鸦胆子油的油相物料中粒子的粒径。
乳化剪切罐5与管路剪切器7连通并形成乳化剪切的循环通路，也就是说，鸦胆子油中的油乳混合物可以经乳化剪切罐5与管路剪切器7进行循环的剪切，以保证鸦胆子油的油乳混合物可以得到充分的剪切。
乳化剪切罐5与均质机6连通并形成均质的循环通路，经乳化剪切罐5与管路剪切器7充分剪切的鸦胆子油的油乳组合物，从乳化剪切罐5进入均质机6进行均质，由于乳化剪切罐5与均质机6形成均质的循环通路，即充分剪切后的鸦胆子油的油乳组合物可以经乳化剪切罐5与均质机6进行循环均质，使得鸦胆子油的油乳组合物可以得到充分的均质，循环均质的鸦胆子油的油乳组合物的粒子的粒径等于或小于0.22μm，可以通过滤芯孔径为0.22μm的鸦胆子油乳组合物的除菌过滤装置，使得鸦胆子油乳组合物的除菌过滤装置可以对鸦胆子油的油乳组合物进行除菌过滤，以降低鸦胆子油乳组合物中的有菌发生率。
本实施例提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备还包括水相罐1和油相罐2，水相罐1与乳化剪切罐5连通，且水相罐1与乳化剪切罐5之间设置有第一过滤装置3。油相罐2与管路剪切器7连通，油相罐2与管路剪切器7之间设置有第二过滤装置4。
水相罐1中装有水相物料，水相罐1中水相物料可以通过第一过滤装置3进入乳化剪切罐5，第一过滤装置3可以对水相物料进行初步的除菌过滤。由于乳化剪切罐5与管路剪切器7连通，进入乳化剪切罐5内的水相物料可以管路剪切器7进行循环剪切。
油相罐2中装有油相物料，油相罐2中的油相物料可以通过第二过滤装置4进入管路剪切器7，第二过滤装置4可以对油相物料进行初步的除菌过滤。由于油相罐2与管路剪切器7连通，油相罐2内的油相物料可以先进入管路剪切器7进行剪切，经管路剪切器7剪切后的油相物料再进入乳化剪切罐5。
具体地，水相罐1中的水相物料先进入乳化剪切罐5，并通过乳化剪切罐5与管路剪切器7进行循环剪切，当水相物料通过乳化剪切罐5与管路剪切器7循环剪切时，油相罐2中的油相物料进入到管路剪切器7中，也就是说，水相物料与油相物料在管路剪切器7中混合，管路剪切器7对水相物料与油相物料组成的混合物料进行剪切，混合物料经管路剪切器7剪切后再进入乳化剪切罐5中，乳化剪切罐5与管路剪切器7再对混合物料进行循环剪切，使得混合物料可以充分的循环剪切，形成鸦胆子油乳组合物的初乳。
需要说明的是，管路剪切器7的数量为一个或多个，其中，较佳地，管路剪切器7的数量为1-3个，当管路剪切器7的数量为一个时，可按上述连接方式将管路剪切器7分别与乳化剪切罐5和均质机6进行连通，当管路剪切器7的数量为2个或3个时，2个/3个管路剪切器7进行串联，最首端的管路剪切器7和最尾端的管路剪切器7分别与乳化剪切罐5相连通形成乳化剪切循环通路。同理，当管路剪切器7的数量为多个时，多个管路剪切器7顺次串联连通，对油乳组合物进行多次剪切。在本实施例中，管路剪切器7的数量优选为2个，经过两次管路剪切器7进行剪切并且同时在乳化剪切循环通路和均质循环通路的作用之后，油乳组合物可以通过滤芯孔径为0.22μm的油乳组合物的除菌过滤装置，既保证了制备条件，并在最大程度上节约工序。
具体地，水相罐1与第一过滤装置3之间设置有第二水泵(图中未示出)，第二水泵可以将水相罐1内的水相物料输送至乳化剪切罐5内；油相罐2与第二过滤装置4之间设置有第三水泵(图中未示出)，第三水泵可以将油相罐2内的油相物料输送至管路剪切器7内。
第二水泵与第三水泵的个数均可为多个，此处不作具体限定，可以根据实际情况具体设定。
可选地，水相罐1的外侧壁上、油相罐2的外侧壁上、乳化剪切罐5的外侧壁上均设置有控温层，为了不破坏水相罐1、油相罐2以及乳化剪切罐5上的控温层，优选地，水相罐1的进口设置于水相罐1的顶部，油相罐2的进口设置于油相罐2的顶部，乳化剪切罐5的进口设置于乳化剪切罐5的顶部。
为了便于促使水相罐1、油相罐2、乳化剪切罐5内的物料能够全部流出，优选地，水相罐1的出口设置于水相罐1的底部，油相罐2的出口设置于油相罐2的底部，乳化剪切罐5的出口设置于乳化剪切罐5的底部。
本实施例中，第一过滤装置3的过滤孔与第二过滤装置4的过滤孔径均小于等于0.22μM且大于等于0.1μM，进而使得第一过滤装置3和第二过滤装置4具有更为良好的除菌效果。
本实施例提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备还包括周转罐11，乳化剪切罐5、均质机6和周转罐11依次连通，均质机6与周转罐11之间设置有换热器17。
乳化剪切罐5内的物料依次通过乳化剪切罐5、均质机6和换热器17流入周转罐11内，周转罐11内的物料依次通过均质机6和换热器17流入乳化剪切罐5内，以实现对物料的均质。
乳化剪切罐5内的初乳通过均质机6进行均质，乳化剪切罐5内的初乳通过均质机6流入周转罐11，为了将初乳进行充分的均质，周转罐11内的初乳再通过均质机6流入乳化剪切罐5，也就是说，乳化剪切罐5内的初乳经过均质机6流到周转罐11内，周转罐11内的初乳经过均质机6流入乳化剪切罐5内，如此进行循环均质，使得初乳可以得到充分的均质，形成乳剂。
优选地，由于均质后的乳剂具有较高的温度，因此均质机6与周转罐11之间设置有换热器17，可以对均质后的乳剂进行降温处理。
本实施例提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备还包括第一水泵8，乳化剪切罐5、第一水泵8和管路剪切器7依次连通形成乳化剪切的循环通路；乳化剪切罐5、第一水泵8和均质机6依次连通。
具体地，乳化剪切罐5、第一水泵8和管路剪切器7依次连通形成乳化剪切的循环通路，也就是说，乳化剪切罐5通过第一水泵8与管路剪切器7连通，第一水泵8可以将乳化剪切罐5内的物料输送至管路剪切器7中。乳化剪切罐5、第一水泵8和均质机6依次连通，第一水泵8可以将乳化剪切罐5内的初乳输送至均质机6，进行均质。
可选地，第一水泵8的个数不做具体限定，可以根据实际需要，具体设定。
本实施例提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备还包括接收罐12，接收罐12与周转罐11连通，周转罐11内的物料通过第一水泵8流入接收罐12内。也就是说，周转罐11、第一水泵8和接收罐12依次连通，周转罐11内均质后的乳剂通过第一水泵8流入到接收罐12内。
本实施例的一种优选的实施方式中，乳化剪切罐5与第一过滤装置3之间设置有第一检测阀9，第二过滤装置4与管路剪切器7之间设置有第二检测阀10。
水相罐1内的水相物料经过第一过滤装置3后，可以通过第一检测阀9检测经过第一过滤装置3除菌过滤后的水相物料的成分，通过第一过滤装置3除菌过滤后的水相物料的成分可以得知第一过滤装置3的除菌效果。油相罐2内的油相物料经过第二过滤装置4后，可以通过第二检测阀10检测经过第二过滤装置4除菌过滤后的油相物料的成分，通过第二过滤装置4除菌过滤后的油相物料的成分可以得知第二过滤装置4的除菌效果。
本实施例中，乳化剪切罐5设置有乳化剪切装置13，乳化剪切装置13包括转动轴和第一搅拌桨，转动轴伸入乳化剪切罐5内，转动轴沿轴向间隔连接有多个第一搅拌桨。
第一搅拌桨的个数可以为1个、2个或多个，此处不做具体限定，可根据具体情况具体设定。
进一步地，水相罐1、油相罐2、周转罐11和接收罐12上均设置有搅拌装置。搅拌装置包括电机和第二搅拌桨，第二搅拌桨设置于电机的输出轴，第二搅拌桨包括多个桨叶。
本实施例的一种优选的实施方式中，第一过滤装置3和第二过滤装置4的个数均为多个。
具体地，水相罐1与乳化剪切罐5之间可间隔设置有多个第一过滤装置3，水相罐1中的水相物料可经过多个第一过滤装置3进行充分的过滤。油相罐2与乳化剪切罐5之间可间隔设置有多个第二过滤装置4，油相罐2中的油相物料可经过多个第二过滤装置4进行充分的过滤。
具体实施时，水相罐1与第一过滤装置3之间通过第一物料管连通，第一过滤装置3与乳化剪切罐5之间通过第二物料管与第三物料管连通，即水相罐1、第一物料管、第一过滤装置3、第二物料管、第三物料管和乳化剪切罐5依次连通，其中，第二物料管上设置有第一控制阀18，第三物料管上设置有第二控制阀19。
乳化剪切罐5与第一水泵8之间通过第四物料管连通，第四物料管上设置有第三控制阀20，第一水泵8与管路剪切器7之间通过第五物料管连通，第五物料管上设置有第四控制阀21，管路剪切器7与乳化剪切罐5之间通过第六物料管连通，第六物料管上设置有第五控制阀22。
如图1所示，水相罐1中的水相物料通过第一物料管流入到第一过滤装置3中，打开第一控制阀18与第二控制阀19，第一过滤装置3中的水相物料通过第二物料管、第三物料管流入到乳化剪切罐5中。打开第三控制阀20，乳化剪切罐5中的水相物料通过第四物料管流入第一水泵8，打开第四控制阀21，第一水泵8通过第五物料管将水相物料输送至管路剪切器7中，管路剪切器7再将剪切的水相物料通过第六物料管输送至乳化剪切罐5中，此时第五控制阀22为打开状态。
油相罐2与第二过滤装置4通过第七物料管连通，第二过滤装置4与管路剪切器7之间可以依次通过第八物料管、第三物料管、第九物料管连通如图1所示。第八物料管上设置有第六控制阀23，第九物料管与第三物料管相连通的一端设置有第七控制阀24，第九物料管与第五物料管相连通的一端设置有第八控制阀25。
油相罐2中的油相物料通过第七物料管流入第二过滤装置4，打开第六控制阀23、第七控制阀24和第八控制阀25，第二过滤装置4中的油相物料通过第八物料管、第三物料管和第九物料管流入管路剪切器7中。
水相物料先进入乳化剪切罐5，通过乳化剪切罐5与管路剪切器7进行循环剪切，然后油相物料再进入管路剪切器7进行剪切，由于第九物料管与第五物料管连通，即第九物料管内的油相物料与第五物料管内的水相物料在管路剪切器7的入口处混合，混合后的混合物料进入管路剪切器7，进行剪切，经管路剪切器7剪切的混合物料通过第六物料管进入乳化剪切罐5。混合物料经过乳化剪切罐5与管路剪切器7进行循环剪切。
第二水泵设置于第一物料管上，第三水泵设置于第七物料管上。
其中，可选地，在图中示出的管路剪切器7和乳化剪切罐5之间的第六物料管上还可设置另外的管路剪切器7。优选地，在图中示出的管路剪切器7和乳化剪切罐5之间的第六物料管上再设置1-2个管路剪切器7。更优选地，在图中示出的管路剪切器7和乳化剪切罐5之间的第六物料管上再设置1个管路剪切器7，实现对乳剂进行充分剪切，使得剪切完成的乳剂的粒径达到预定大小，能够顺利通过各个过滤装置、除菌装置等。
可选地，第二过滤装置4与管路剪切器7的连接方式还可以改设成：第二过滤装置4与管路剪切器7之间直接通过第八物料管连通(见图2)。
乳化剪切罐5与均质机6之间通过第四物料管、第五物料管和第十物料管连通，其中第一水泵8位于第四物料管与第五物料管之间，第十物料管上设置有第九控制阀26。均质机6与换热器17之间通过第十一物料管连通，换热器17与周转罐11之间通过第十二物料管连通，第十二物料管上设置有第十控制阀27。
乳化剪切罐5剪切后的初乳通过第四物料管流入第一水泵8内，关闭第四控制阀21，打开第九控制阀26，第一水泵8内的初乳通过第五物料管、第十物料管流入均质机6中，均质机6中的初乳通过第十一物料管流入换热器17，打开第十控制阀27，换热器17中的初乳通过第十二物料管进入周转罐11。
为了将初乳进行循环的均质，周转罐11中的初乳经过第一水泵8、均质机6和换热器17流回乳化剪切罐5，周转罐11与第一水泵8之间依次通过第十三物料管、第四物料管连通，第十三物料管上设置有第十一控制阀28，换热器17与乳化剪切罐5之间通过第十四物料管连通，第十四物料管上设置有第十二控制阀29。
周转罐11内的初乳通过第十三物料管和第四物料管流入第一水泵8中，此时第十一控制阀28为打开状态，第三控制阀20为关闭状态，第一水泵8中的初乳通过第五物料管与第十物料管进入均质机6，均质机6内的初乳通过第十一物料管进入换热器17，打开第十二控制阀29，关闭第十控制阀27，换热器17中的初乳通过第十四物料管流入乳化剪切罐5。乳化剪切罐5内的初乳经过均质机6流到周转罐11内，周转罐11内的初乳经过均质机6流入乳化剪切罐5内，往复循环均质，形成乳剂。
周转罐11通过第十三物料管、第四物料管、第五物料管和第十五物料管连通，第十五物料管上设置有第十三控制阀30。周转罐11内的乳剂通过第十三物料管、第四物料管流入第一水泵8中，打开第十三控制阀30，关闭第九控制阀26，第一水泵8中的乳剂通过第五物料管、第十五物料管流入接收罐12中。
图3示出了用于本发明实施例的另一种鸦胆子油乳组合物的生产设备，图3中提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备与图1中提供的鸦胆子油乳组合物的生产设备基本相同，区别之处在于水相罐1和油相罐2用一个物料罐16代替。
图3中示出鸦胆子油乳组合物的生产设备包括物料罐16，物料罐16分别与乳化剪切罐5和管路剪切器7连通，物料罐16与乳化剪切罐5之间设置有第一过滤装置3，物料罐16与管路剪切器7之间设置有第二过滤装置4。
具体实施时，物料罐16中先通入水相物料，水相物料通过第一过滤装置3流入乳化剪切罐5后，再向物料罐16中通入油相物料，油相物料再通过第二过滤装置4流入管路剪切器7。如此设置，可以减少物料罐16的使用，节约成本。
下面结合具体实施例进一步详细描述本发明，其中所用设备如下：
乳化剪切罐购自吉林省华迪制药设备有限公司，型号：MT500V3。
乳化罐剪切器购自艾卡(广州)仪器设备有限公司(IKA中国)，型号：UTS TM150/2KT。定频50Hz，转子速度(50Hz)：2800rpm，转子外侧周向速率：21m/s，最大允许工作压力：16bar。
管路剪切器购自艾卡(广州)仪器设备有限公司(IKA中国)，型号：DRS2000/05。定频50Hz，最大动转子转速(50Hz下)：7300rpm，最大线速度(50Hz下)：42m/s，最大压力：16bar，最大加热温度：120℃，加热套最大压力：2.5bar。
均质机购自上海杭杰生物科技有限公司，型号：NS3110H。
实施例1
鸦胆子油乳剂(样品1)的制备
(1)将乳化剂大豆磷脂150g加入乳化剪切罐中，加入3000g 50℃的注射用水，通过乳化剪切罐和管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行一次40分钟循环乳化剪切以使其充分混合。再加入600g 80℃甘油水溶液(其中甘油与注射用水按1∶1的质量比均匀混合)，继续通过乳化剪切罐和管路剪切器对所得混合物进行循环乳化剪切3次，第一次20分钟，第二次20分钟，第三次10分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至80℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，并在所述管路剪切器中与步骤(1)中所述混合物进行混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器和所述乳化剪切罐进行循环乳化剪切3次，每次10分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为70℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐和所述管路剪切器进行一次30分钟循环乳化剪切，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质3次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为1200bar。
(5)将步骤(4)所得均匀乳化液在30psi滤压下，经0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤。
(6)将滤液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例2
鸦胆子油乳剂(样品2)的制备
(1)将乳化剂(蛋黄卵磷脂与泊洛沙姆，质量比为1∶1)共250g加入乳化剪切罐中，加入3750g 90℃的注射用水，通过乳化剪切罐和管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行一次80分钟循环乳化剪切以使其充分混合。再加入375g 100℃的丙二醇、甘露醇与注射用水的均匀混合溶液(其中，丙二醇、甘露醇和注射用水的质量比为2∶1：1.5)，继续通过乳化剪切罐和管路剪切器对所得混合物进行循环乳化剪切4次，每次10分钟。
(2)将鸦胆子油3000ml加热至100℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，并在所述管路剪切器中与步骤(1)中所述混合物进行混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器和所述乳化剪切罐进行循环乳化剪切2次，每次60分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中加入维生素E 25g、盐酸调整pH值至4.0～6.0，逐渐加入90℃注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐和所述管路剪切器进行一次60分钟循环乳化剪切，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质4次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为800bar。
(5)将步骤(4)所得均匀乳化液在120psi滤压下，经0.1μm～0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤。
(6)将滤液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例3
鸦胆子油乳剂(样品3)的制备
(1)将乳化剂大豆卵磷脂120g加入乳化剪切罐中，加入600g 40℃的注射用水，通过乳化剪切罐和管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行一次10分钟循环乳化剪切以使其充分混合。再加入1750ml 50℃注射用水，继续通过乳化剪切罐和管路剪切器对所得混合物进行循环乳化剪切2次，每次60分钟。
(2)将鸦胆子油500ml加热至50℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，并在所述管路剪切器中与步骤(1)中所述混合物进行混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器和所述乳化剪切罐进行循环乳化剪切4次，每次10分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中加入油酸50g、氢氧化钠调整pH值至4.0～6.0，逐渐加入100℃注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐和所述管路剪切器进行一次10分钟循环乳化剪切，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质6次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为400bar。
(5)将步骤(4)所得均匀乳化液在80psi滤压下，经0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤。
(6)将滤液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例4
鸦胆子油乳剂(样品4)的制备
(1)将乳化剂聚山梨酯200g加入乳化剪切罐中，加入2000g 70℃的注射用水，通过乳化剪切罐和管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行一次60分钟循环乳化剪切以使其充分混合。再加入6g 70℃的聚乙二醇与注射用水的均匀混合溶液(其中聚乙二醇与注射用水的质量比为1：5)，继续通过乳化剪切罐和管路剪切器对所得混合物进行循环乳化剪切3次，每次40分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至70℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，并在所述管路剪切器中与步骤(1)中所述混合物进行混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器和所述乳化剪切罐进行循环乳化剪切2次，第一次30分钟，第二次60分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为80℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐和所述管路剪切器进行一次60分钟循环乳化剪切，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质5次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为600bar。
(5)将步骤(4)所得均匀乳化液在60psi滤压下，经0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤均匀乳化液。
(6)将滤液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
在以下对比例1～2中，未使用管路剪切器，仅通过使用乳化剪切罐来对物料进行乳化剪切，并使用由所述乳化剪切罐与均质机、周转罐连通而形成的均质循环通路对物料进行乳化均质。
对比例1
制备鸦胆子油乳剂对比样品(对比样品1)
使用与实施例1相同的配方和工艺参数制备鸦胆子油乳剂，不同之处在于未使用管路剪切器，而是仅通过乳化剪切罐来对物料进行乳化剪切，具体操作过程如下：
(1)将乳化剂大豆磷脂150g加入乳化剪切罐中，加入3000g 50℃的注射用水，通过乳化剪切罐对所述乳化剂和注射用水进行40分钟乳化剪切以使其充分混合。再加入600g80℃甘油水溶液(其中甘油与注射用水按1∶1的质量比均匀混合)，继续通过乳化剪切罐对所得混合物进行乳化剪切3次，第一次20分钟，第二次20分钟，第三次10分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至80℃，缓慢加入至所述乳化剪切罐中，得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切罐中进行乳化剪切3次，每次10分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为70℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切罐中进行乳化剪切30分钟，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质3次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为1200bar。
(5)将乳化液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
在本对比例中，由于步骤(4)所得均匀乳化液粒径太大，无法通过0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤，因此乳化液未经过滤操作，直接灌封后用100℃流通蒸汽灭菌30分钟得到鸦胆子油乳剂(对比样品1)。
对比例2
制备鸦胆子油乳剂对比样品(对比样品2)
使用与对比例1相同的配方和设备来制备鸦胆子油乳剂，不同之处在于增加乳化剪切和均质的时间，具体操作过程如下：
(1)将乳化剂大豆磷脂150g加入乳化剪切罐中，加入3000g 50℃的注射用水，通过乳化剪切罐对所述乳化剂和注射用水进行90分钟乳化剪切以使其充分混合。再加入600g80℃甘油水溶液(其中甘油与注射用水按1∶1的质量比均匀混合)，继续通过乳化剪切罐对所得混合物进行乳化剪切5次，每次90分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至80℃，缓慢加入至所述乳化剪切罐中，得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切罐中进行乳化剪切5次，每次90分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为70℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切罐中进行乳化剪切90分钟，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行循环均质8次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为1200bar。
(5)将乳化液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
在本对比例中，由于步骤(4)所得均匀乳化液粒径太大，无法通过0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤，因此乳化液未经过滤操作，直接灌封后用100℃流通蒸汽灭菌30分钟得到鸦胆子油乳剂(对比样品2)。
对比例3
制备鸦胆子油乳剂对比样品(对比样品3)
使用与实施例1相同的配方和工艺参数制备鸦胆子油乳剂，不同之处在于未使用乳化剪切罐，而是仅通过以串联方式连接的两个管路剪切器来对物料进行乳化剪切，具体操作过程如下：
(1)将乳化剂大豆磷脂150g加入管路剪切器中，加入3000g 50℃的注射用水，通过管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行40分钟乳化剪切以使其充分混合。再加入600g80℃甘油水溶液(其中甘油与注射用水按1∶1的质量比均匀混合)，继续通过管路剪切器对所得混合物进行乳化剪切3次，第一次20分钟，第二次20分钟，第三次10分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至80℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述管路剪切器中进行乳化剪切3次，每次10分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为70℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述管路剪切器中进行乳化剪切30分钟，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行均质3次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为1200bar。
(5)将乳化液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
在本对比例中，由于步骤(4)所得均匀乳化液粒径太大，无法通过0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤，因此乳化液未经过滤操作，直接灌封后用100℃流通蒸汽灭菌30分钟得到鸦胆子油乳剂(对比样品3)。
对比例4
制备鸦胆子油乳剂对比样品(对比样品4)
使用与对比例3相同的配方和设备来制备鸦胆子油乳剂，不同之处在于增加乳化剪切和均质的时间，具体操作过程如下：
(1)将乳化剂大豆磷脂150g加入管路剪切器中，加入3000g 50℃的注射用水，通过管路剪切器对所述乳化剂和注射用水进行90分钟乳化剪切以使其充分混合。再加入600g80℃甘油水溶液(其中甘油与注射用水按1∶1的质量比均匀混合)，继续通过管路剪切器对所得混合物进行乳化剪切5次，每次90分钟。
(2)将鸦胆子油1000ml加热至80℃，缓慢加入至所述管路剪切器中，得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述管路剪切器中进行乳化剪切5次，每次90分钟，得到均匀的油水混合物料。
(3)向步骤(2)所得均匀的油水混合物料中逐渐加入温度为70℃的注射用水至10000ml，得到全量药液，使所得全量药液在所述管路剪切器中进行乳化剪切90分钟，得到初乳。
(4)将步骤(3)所得初乳通过包括乳化剪切罐、均质机和周转罐的均质循环通路进行均质8次，得到均匀乳化液，其中均质机压力为1200bar。
(5)将乳化液灌封、并用100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
在本对比例中，由于步骤(4)所得均匀乳化液粒径太大，无法通过0.22μm孔径滤芯的除菌过滤器过滤，因此乳化液未经过滤操作，直接灌封后用100℃流通蒸汽灭菌30分钟得到鸦胆子油乳剂(对比样品4)。
测试例1
乳剂稳定常数(Ke值)的测定：
Ke值越小，说明乳剂中分散液滴在离心力的作用下上浮的越少，此乳剂越稳定，故以Ke值来评价乳剂的物理稳定性。
分别取样品1-4和对比样品1-4各7ml，放入离心管。4000r/min离心15分钟，取下层乳液，用注射用水稀释至样品吸光度在0.3-0.7之间，分别放入日本岛津紫外可见光分光光度计UV-2550样品池样品放置区，以注射用水作为空白溶剂对照。在500nm波长下测定离心前样品和离心后下层溶液吸光度，并计算Ke值。
计算公式：
Figure BDA0002318831190000201
(式中A0为离心前样品吸光度，A为离心后下层溶液样品吸光度)
结果见表1。
表1
Figure BDA0002318831190000202
由表1的结果可以看出，采用本发明的方法制备的样品1-4的Ke值显著低于由对比例的方法制备的对比样品1-4的Ke值。这表明本发明的方法制备的乳剂比对比例的方法制备的乳剂显著更稳定。
测试例2
粒径测定方法：
分别取样品1-4和对比样品1-4各11μl，置于已分别加入10ml注射用水的离心管中。轻摇，至均匀。打开PSS激光粒度仪(购自上海奥法美嘉生物科技有限公司)，将待测样品放入样品池检测位置，调节光强值300±30KHz，设定循环2周，点击检测，打印报告，记录数据。结果见下表2：
表2
Figure BDA0002318831190000211
由表2可见，本发明提供的方法可以使鸦胆子油乳剂D90下降到200nm以下，能够通过除菌级过滤器过滤，采用本发明的方法制备的鸦胆子油乳剂符合无菌检验要求。
测试例3
1.稳定性试验
分别取样品1-4和对比样品1-4，在同样的条件下进行加速试验和长期稳定性试验。
加速试验是将八组样品在温度40℃±2℃，湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样检测，与0月的检测结果做比较；长期稳定性试验是将样品在温度20℃、湿度60％±10％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24个月取样检测，与0月的检测结果做比较。观察样品的外观，并按照测试例1和测试例2的方法对样品的Ke值、D90、P.I.进行测量和计算。
2.加速试验结果
表3.加速试验下稳定性考察结果(n＝8)
Figure BDA0002318831190000212
Figure BDA0002318831190000221
Figure BDA0002318831190000231
Figure BDA0002318831190000241
Figure BDA0002318831190000251
对比样品1-2自第3个月开始出现出油现象，并且随着放置时间的延长，对比样品1出油现象加重，进而产生油层；对比样品3第6个月开始出现出油现象；对比样品4和样品1-4均符合质量标准要求。
3.长期稳定性试验结果
表4长期稳定性试验考察结果(n＝8)
Figure BDA0002318831190000252
Figure BDA0002318831190000261
Figure BDA0002318831190000271
Figure BDA0002318831190000281
Figure BDA0002318831190000291
对比样品1自第9个月开始出现出油现象，对比样品2自第12个月开始出现出油现象，并随着时间的延长，出油明显。对比样品3-4自第18个月开始出现出油现象，未分层。样品1-4均符合的质量标准要求。

Claims (13)

1.一种制备含鸦胆子油的乳剂的方法，包括以下步骤：先将水相物料和油相物料进行循环乳化剪切，形成初乳，然后将所述初乳进行循环均质，从而得到能够通过除菌过滤器过滤的均匀乳化液；其中，所述循环乳化剪切包括物料在乳化剪切罐(5)和管路剪切器(7)中循环剪切；
优选地，所述水相物料包含注射用水、乳化剂和任选的渗透压调节剂、稳定剂和/或pH调节剂，所述油相物料包含鸦胆子油。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括对所述乳化液进行灭菌的步骤，优选地，所述灭菌步骤包括将所述乳化液经除菌过滤器过滤，之后进行湿热灭菌；优选地，所述除菌过滤器为0.22μm或者更小孔径或相同过滤效力的除菌过滤器。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述循环乳化剪切是在乳化剪切的循环通路中进行的，所述乳化剪切的循环通路包括乳化剪切罐(5)、管路剪切器(7)、以及连通所述乳化剪切罐(5)和管路剪切器(7)的物料管，并且所述循环乳化剪切是通过以下步骤完成的：使物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐(5)和所述管路剪切器(7)进行乳化剪切，物料在所述乳化剪切的循环通路中循环一周完成一次循环乳化剪切；和/或
所述循环均质是在均质循环通路中进行的，所述均质循环通路包括乳化剪切罐(5)、均质机(6)、周转罐(11)、以及连通所述乳化剪切罐(5)、均质机(6)和周转罐(11)的物料管；并且所述循环均质是通过以下步骤完成的：将所述初乳由所述乳化剪切罐(5)流入所述均质机(6)进行均质，均质后的物料由所述均质机(6)流入周转罐(11)，从而完成一次循环均质，之后再将流入所述周转罐(11)内的物料重新流回所述均质机(6)进行再次均质，再次均质后的物料再由所述均质机(6)流入所述乳化剪切罐(5)，从而完成又一次循环均质。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述水相物料是通过分批加入进行循环乳化剪切的，优选地，先加入部分水相物料进行循环乳化剪切，然后加入油相物料进行循环乳化剪切，再加入其余部分水相物料进行循环乳化剪切。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述循环乳化剪切包括以下步骤：使所述水相物料先经所述乳化剪切罐(5)进行乳化剪切，再经所述管路剪切器(7)进行乳化剪切；并且使所述油相物料先经所述管路剪切器(7)进行乳化剪切，再经所述乳化剪切罐(5)进行乳化剪切。
6.根据权利要求3所述的方法，包括以下步骤：
1)将包含注射用水、乳化剂和任选的渗透压调节剂的水相物料加入所述乳化剪切罐(5)中，并通过所述乳化剪切的循环通路进行循环乳化剪切以使物料充分混合，其中，物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐(5)和所述管路剪切器(7)进行循环乳化剪切；
优选地，所述的方法还包括以下步骤：
2)将所述油相物料加入所述管路剪切器(7)中，并在所述管路剪切器(7)中与步骤1)中的水相物料混合得到油水混合物料，使所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述管路剪切器(7)和所述乳化剪切罐(5)进行循环乳化剪切得到均匀的油水混合物料；
进一步优选地，所述的方法还包括以下步骤：
3)任选地在所述乳化剪切罐(5)中向步骤2)中所述均匀混合的物料中加入稳定剂和/或pH调节剂，在所述乳化剪切罐(5)中加入余量注射用水，得到全量药液，使所得全量药液在所述乳化剪切的循环通路中流动并依次由所述乳化剪切罐(5)和所述管路剪切器(7)进行循环乳化剪切得到初乳。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，
在所述步骤1)中，先将所述乳化剂和第一部分注射用水加入所述乳化剪切罐(5)中，并使所述乳化剂和第一部分注射用水在所述乳化剪切的循环通路中进行第一循环乳化剪切，再向所述乳化剪切罐(5)中加入第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液，并使所得混合物继续在所述乳化剪切的循环通路中进行第二循环乳化剪切；其中，所述第一循环乳化剪切进行1次，共10～80分钟；所述第二循环乳化剪切进行2-4次，每次10～60分钟；优选地，所述步骤1)中，所述第一部分注射用水、第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液的温度为40℃～100℃；
在所述步骤2)中，所述油相物料为鸦胆子油，所述油水混合物料在所述乳化剪切的循环通路中进行的所述循环乳化剪切为第三循环乳化剪切，所述第三循环乳化剪切进行2-4次，每次10～60分钟；优选地，所述步骤2)中，所述鸦胆子油的温度为50℃～100℃；和/或
在所述步骤3)中，所述全量药液在所述乳化剪切的循环通路中进行的所述循环乳化剪切为第四循环乳化剪切，所述第四循环乳化剪切进行1次，共10～60分钟；优选地，所述步骤3)中，所述余量注射用水的温度为70℃以上，加入所述pH调节剂调节药液pH值至4.0～6.0。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述循环均质在压力为400～1200bar的均质机(6)中进行2～6次；和/或
所述剪切乳化罐(5)的剪切频率为40～60Hz，优选50Hz；所述管路剪切器(7)的剪切频率为40～60Hz，优选50Hz。
9.根据权利要求2所述的方法，其中，所述过滤是经0.22μm以下孔径滤芯的除菌过滤器在滤压为30～120psi下进行的；和/或
所述湿热灭菌是在100℃流通蒸汽下进行的。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，按鸦胆子油的量为1000ml计，所述乳化剂的量为40～500g，优选80～250g；所述第一部分注射用水的量为200～10000g，优选1000～3000g；所述第二部分注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液的量为0.15～3500g，优选5～3500g；所述渗透压调节剂的量为0～700g，优选0～300g；所述稳定剂的量为0～100g，优选5～10g；所述余量注射用水的量加至3000～20000ml，优选10000ml。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述乳化剂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、乙酸单甘油酯、聚山梨酯或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；
所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇或木糖醇中的一种或多种；
所述稳定剂选自维生素E、抗坏血酸、油酸、油酸纳、胆酸、脱氧胆酸或脱氧胆酸钠中的一种或多种；和/或
所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸及其盐、碳酸及其盐、乳酸、柠檬酸或醋酸中的一种或多种。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述水相物料和所述油相物料在进行循环乳化剪切之前进行过滤除菌处理。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述管路剪切器(7)的个数为一个或多个，优选2个；并且当所述管路剪切器(7)的个数为多个时，各个管路剪切器(7)之间通过串联方式依次连接。
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Denomination of invention: Preparation Method of Emulsion Containing Brucea Javanica Oil

Effective date of registration: 20230922

Granted publication date: 20221104

Pledgee: Bank of China Limited Shenyang Tiexi sub branch

Pledgor: SHENYANG YAODA LEIYUNSHANG PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Registration number: Y2023210000241