CN117642396A - αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 - Google Patents
αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117642396A CN117642396A CN202280034191.6A CN202280034191A CN117642396A CN 117642396 A CN117642396 A CN 117642396A CN 202280034191 A CN202280034191 A CN 202280034191A CN 117642396 A CN117642396 A CN 117642396A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- halogen
- compound
- carbocycles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 102000012355 Integrin beta1 Human genes 0.000 title description 2
- 108010022222 Integrin beta1 Proteins 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 104
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 480
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 448
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 429
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 429
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 315
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 290
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 252
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 252
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 223
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 203
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 188
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 152
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 137
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 126
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 118
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 79
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 69
- -1 heteroalkenyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 39
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- SEANUXNEXWQEMV-UHFFFAOYSA-N quinoline;1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SEANUXNEXWQEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 7
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010021309 integrin beta6 Proteins 0.000 claims 1
- IGSDWNXTIHUCGB-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C2CCCC2=C1 IGSDWNXTIHUCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 492
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 43
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 38
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 16
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- FCZNGMZRLGOAQE-UHFFFAOYSA-N spiro[1,2-dihydroindene-3,1'-cyclopropane] Chemical compound C1CC11C2=CC=CC=C2CC1 FCZNGMZRLGOAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolizine Chemical compound C1=CC=C2CC=CN21 ODMMNALOCMNQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBWXZZIIMVVCNZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroacephenanthrylene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 ZBWXZZIIMVVCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 2
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBIOIRWAYBCKK-UHFFFAOYSA-N pyranthrene-8,16-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=C3C=C4C5=CC=CC=C5C(=O)C5=C4C4=C3C2=C1C=C4C=C5 LLBIOIRWAYBCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N triphenylene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006737 (C6-C20) arylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical group [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000951471 Citrus junos Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100379081 Emericella variicolor andC gene Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- LJMPQFUGXWHZLZ-UHFFFAOYSA-N ac1lcw6k Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 LJMPQFUGXWHZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical group [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005510 but-1-en-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005514 but-1-yn-3-yl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- KDEZIUOWTXJEJK-UHFFFAOYSA-N heptacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 KDEZIUOWTXJEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,3-diene Chemical compound CCC=CC=C AHAREKHAZNPPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N ovalene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3C5=C6C(C=C3)=CC=C3C6=C6C(C=C3)=C3)C4=C5C6=C2C3=C1 LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000006238 prop-1-en-1-yl group Chemical group [H]\C(*)=C(/[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本文提供了αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂，制备此类αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂的方法，αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂的药物组合物，以及通过向有需要的对象施用αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂来治疗和/或预防对象中各种医学病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月10日提交的美国临时申请第63/159,063号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文提供了αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂，制备此类αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂的方法，αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂的药物组合物，以及通过向有需要的对象施用αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂来治疗和/或预防对象中的各种医学病症的方法。
背景技术
整联蛋白是α/β异二聚体跨膜蛋白，其参与细胞与多种细胞外基质蛋白的粘附，该细胞外基质蛋白介导细胞间相互作用、细胞迁移、细胞增殖、细胞存活和组织完整性的维持(Barczyk等人，Cell and Tissue Research 2010,339,269)。在哺乳动物中，存在24种α/β整联蛋白异二聚体，其来源于18种α亚基和8种β亚基的组合。转化生长因子β(TGFβ)在驱动纤维化、细胞生长和自身免疫性疾病背后的许多病理过程中起着核心作用。αV(αV)整联蛋白包括αVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6和αVβ8，参与导致潜在TGFβ转化为活性形式的关键途径(Henderson,N.C.；Sheppard,D.Biochim,Biophys.Acta 2013,1832,891)。因此，对此类αV整联蛋白介导的潜在TGFβ激活的拮抗作用提供了一种干预TGFβ驱动的病理状态的可行的治疗方法(Sheppard,D.Eur.Resp.Rev.2008,17,157；Goodman,S.L.；Picard,M.TrendsPharmacol.Sciences 2012,33(7),405；Hinz,B.,Nature Medicine 2013,19(12),1567；Pozzi,A.；Zent,R.J.Am.Soc.Nephrol.2013,24(7),1034)。所有五种αV整联蛋白都属于整联蛋白的小的子集(24种中有8种)，其识别天然配体如纤连蛋白、玻连蛋白和潜伏相关肽(LAP)中存在的精氨酸甘氨酸天冬氨酸(RGD)基序。
整联蛋白在大多数人类细胞的表面上表达。例如，αVβ6和αVβ1整联蛋白在健康组织中在上皮细胞上以非常低的水平表达，但在炎症和伤口愈合期间被显著上调。整联蛋白病理学导致一系列不同的人类疾病的集合，包括例如，血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性和各种自身免疫性和慢性炎症疾病。
因此，αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂已经被广泛地研究，但尽管付出了巨大的努力，仍难以取得治疗成功。因此，对αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂存在需求，所述αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂在一些实施方案中是可口服递送的，并且可以例如治疗和/或预防血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性和各种自身免疫性和慢性炎症疾病。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种满足此需求和其他需求的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
每个R1独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0、1、2或3；每个R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子一起形成C4-C8环烷基环；
E是-CH2-或-CH2Z-；Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；X-Y是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基或卤基；B是氢、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；R54是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；R55-R57是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；R5是氢或-F；R6是氢、-F或-OR63；并且R7是氢、-F或-OR64；条件是当R4是-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44或-CN时，R5是氢；条件是当B是氢或卤基时，A不是氢、卤基或-OR52；条件是当A是氢、卤基或-OR52时，B不是氢或卤基；条件是当B是卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2R57时，R7是氢；条件是仅当X-Y是-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或环丙基时，R6是-OR63；条件是当R6是-OR63时，A不是-OR52；并且条件是当R6是-F时，A不是-Cl、-Br或-I。
在另一方面，提供了本文所述的式(I)的化合物的衍生物，包括盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶剂化物、水合物、代谢物和前药。进一步提供了包含本文提供的式(I)的化合物和药学上可接受的媒介物的药物组合物。
本文提供了治疗、预防或改善医学病症的症状的方法，所述医学病症如例如血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松症、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性和各种自身免疫性和慢性炎症疾病。在实施所述方法时，向患有该病症或病况的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。
本文描述了用于在患者中抑制αVβ6整联蛋白的方法。在实施所述方法时，向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。
本文描述了用于在患者中抑制αVβ1整联蛋白的方法。在实施所述方法时，向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。
本文提供了抑制细胞中TGFβ活化的方法。在实施所述方法时，向细胞施用有效量的式(I)的化合物或其药物组合物。
在一个方面，本文提供了一种满足此需求和其他需求的式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
q是1、2或3；
R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O、＝S和–CN；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2、–CN和–NO2；
n是0、1或2；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)；
D选自键、–C(O)–、–C≡CCH2–和–CH＝CHCH2–；
E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，
其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–；
X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；
其中λ表示X-Y与的附接；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：
氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16和–CN；
A选自(i)和(ii)：
(i)氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(ii)–OR17、–SR17、–N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–S(O)R17、–S(O)2R17和–S(O)2N(R17)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
当A选自(ii)时，B选自(I)，或者
当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(II)–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
R11、R12、R13、R14和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R21和R22在每次出现时各自独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、–N(R23)2和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)的化合物或盐。
在一个方面，本公开提供了一种在有需要的对象中调节αV整联蛋白的方法，包括向对象施用式(Ia)的化合物或盐或式(Ia)的药物组合物。
在一些实施方案中，αV整联蛋白是αVβ1整联蛋白。
在一些实施方案中，αV整联蛋白是αVβ6整联蛋白。
在一个方面，本公开提供了一种治疗疾病或病况的方法，包括向有需要的对象施用式(Ia)的化合物或盐或包含式(Ia)的化合物或盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病况选自：特发性肺纤维化、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺疾病、辐射诱导的纤维化、博莱霉素诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉狭窄和心脏纤维化。
附图说明
图1示出了描述中间体10的合成的方案1。
图2示出了描述式(VII)的化合物的合成的方案2。
图3示出了描述式(VII)的化合物的另一种合成的方案4。
图4示出了描述式(VIII)的化合物的合成的方案6。
图5示出了描述式(VIII)的化合物的另一种合成的方案10。
图6示出了描述式(VIII)的酰胺和磺酰胺的合成的方案12。
图7示出了描述中心哌啶环被取代并且/或者E-D不是丙基的化合物的合成的方案14。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就像每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指出通过引用并入本文一样。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如果对于术语在本文中存在多个定义，则以本章节中的那些定义为准，除非另有说明。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“约”和“大约”当与具有数值或数值的范围的性质结合使用时，表示该数值或数值的范围可以偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述特定性质。具体而言，术语“约”和“大约”，当在上下文中使用时，表示数值或数值的范围可以变化所叙述的数值或数值的范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。
“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和、支链或直链单价烃基团。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基等；等等。在一些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至10个碳原子(C1-C10烷基)。在另外其他实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(C1-C6烷基)。
“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳双键的支链或直链烷基。该基团通过从母体烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。该基团可以是关于双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。在一些实施方案中，烯基包含1至20个碳原子(C1-C20烯基)。在其他实施方案中，烯基包含1至10个碳原子(C1-C10烯基)。在另外其他实施方案中，烯基包含1至6个碳原子(C1-C6烯基)。
“炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有至少一个碳-碳三键的支链或直链烷基。该基团通过从母体炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些实施方案中，炔基包含1至20个碳原子(C1-C20炔基)。在其他实施方案中，炔基包含1至10个碳原子(C1-C10炔基)。在另外其他实施方案中，炔基包含1至6个碳原子(C1-C6炔基)。
“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体芳环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而衍生的单价芳族烃基团，如本文所定义。典型的芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲、联三萘等的基团。在一些实施方案中，芳基包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其他实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C15芳基)。在另外其他实施方案中，芳基包含6至10个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环烷基，其中键合至碳原子(通常为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被如本文定义的芳基替换。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在一些实施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分是(C1-C10)烷基，并且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他实施方案中，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分是(C1-C8)烷基，并且芳基部分是(C6-C12)芳基。在另外其他实施方案中，芳基烷基是(C6-C15)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷基部分是(C1-C5)烷基，并且芳基部分是(C6-C10)芳基。
“芳基烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环烯基，其中键合至碳原子的氢原子之一被如本文定义的芳基替换。在一些实施方案中，芳基烯基是(C6-C30)芳基烯基，例如，芳基烯基的烯基部分是(C1-C10)烯基，并且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他实施方案中，芳基烯基是(C6-C20)芳基烯基，例如，芳基烯基的烯基部分是(C1-C8)烯基，并且芳基部分是(C6-C12)芳基。在另外其他实施方案中，芳基烯基是(C6-C15)芳基烯基，例如，芳基烯基的烯基部分是(C1-C5)烯基，并且芳基部分是(C6-C10)芳基。
“芳基炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指无环炔基，其中键合至碳原子的氢原子之一被如本文定义的芳基替换。在一些实施方案中，芳基炔基是(C6-C30)芳基炔基，例如，芳基炔基的炔基部分是(C1-C10)炔基，并且芳基部分是(C6-C20)芳基。在其他实施方案中，芳基炔基是(C6-C20)芳基炔基，例如，芳基炔基的炔基部分是(C1-C8)炔基，并且芳基部分是(C6-C12)芳基。在另外其他实施方案中，芳基炔基是(C6-C15)芳基炔基，例如，芳基炔基的炔基部分是(C1-C5)炔基，并且芳基部分是(C6-C10)芳基。
如本文所用的“碳环”是指饱和环、不饱和环或芳环，其中环的每个原子是碳。碳环包括3至10元单环和6至12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。双环碳环可以是稠合的系统、桥连的系统或螺环系统。在一些实施方案中，碳环是芳基。在一些实施方案中，碳环是环烷基。在一些实施方案中，碳环是环烯基。在一个示例性实施方案中，芳环，例如苯基，可以与饱和环或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。只要化合价允许，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。碳环可以任选地被一个或多个取代基(如本文所述的那些取代基)取代。
“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体环烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的饱和环状单价烃基团。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基等；等等。在一些实施方案中，环烷基包含3至15个碳原子(C3-C15环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子(C3-C10环烷基)。在另外其他实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(C3-C8环烷基)。术语“环烷基”还包括具有单个基团和5至15个碳原子的多环烃环系统。示例性的多环环烷基环包括桥连的、稠合的和螺环烷基环系统，包括例如降冰片基、蒎基和金刚烷基。
“环烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母体环烯烃的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的不饱和环状单价烃基团。典型的环烯基包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯等；等等。在一些实施方案中，环烯基包含3至15个碳原子(C3-C15环烯基)。在其他实施方案中，环烯基包含3至10个碳原子(C3-C10环烯基)。在另外其他实施方案中，环烯基包含3至8个碳原子(C3-C8环烯基)。术语“环烯基”还包括具有单个基团和带有烯基的5至15个碳原子的多环烃环系统。
“杂环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指如本文定义的环烷基，其中碳原子中的一个或多个(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的如下面“杂烷基”中所定义的杂原子或杂原子基团替换。在一些实施方案中，杂环烷基包含3至15个碳原子(C3-C15杂环烷基)。在其他实施方案中，杂环烷基包含3至10个碳原子(C3-C10杂环烷基)。在另外其他实施方案中，杂环烷基包含3至8个碳原子(C3-C8杂环烷基)。术语“杂环烷基”还包括具有单个基团和5至15个碳原子的具有至少一个杂原子的多环烃环系统。
“杂环烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指如本文所定义的环烯基，其中碳原子中的一个或多个(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换，如以下“杂烯基”中所定义的。在一些实施方案中，杂环烯基包含3至15个碳原子(C3-C15杂环烯基)。在其他实施方案中，杂环烷基包含3至10个碳原子(C3-C10杂环烯基)。在另外其他实施方案中，杂环烷基包含3至8个碳原子(C3-C8杂环烯基)。术语“杂环烯基”还包括具有至少一个杂原子和一个烯基、具有单个基团和5至15个碳原子的多环烃环系统。
“化合物”是指由本文公开的结构式所涵盖的化合物，并且包括在这些结构式中其结构在本文中公开的任何特定化合物。化合物可以通过它们的化学结构和/或化学名称来识别。本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，所述立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描绘的化学结构涵盖在结构中描绘的立体异构纯形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映体纯)。本文所述的化学结构还涵盖所描绘的化合物的对映异构体和立体异构体衍生物。使用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。这些化合物也可以以若干种互变异构形式(包括烯醇形式、酮形式及其混合物)存在。因此，本文描绘的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有的原子量不同于在自然界中常规发现的原子量。可以并入到本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，化合物可以是水合的或溶剂化的。某些化合物可能以多种结晶形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文预期的用途都是等同的，并且都旨在在本公开的范围内。此外，应当理解，当说明化合物的部分结构时，波浪线表示部分结构与分子的其余部分的附接点。
“卤基”本身或作为另一取代基的一部分是指基团-F、-Cl、-Br或-I。
“杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中碳原子中的一个或多个(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换的烷基。可以替换碳原子的典型杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可以位于烷基的任何内部位置。可以包含在这些基团中的典型杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR501R502、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR503R504、-PR505-、-P(O)2-、-POR506-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR507R508等，其中R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507和R508独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基以及它们的取代的对应物。
“杂烯基”是指其中碳原子中的一个或多个(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换的烯基。可以替换碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可以位于烯基的任何内部位置。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR509R510、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR511R512、-PR514-、-P(O)2-、-POR514-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR515R516等，其中R509、R510、R511、R512、R513、R514、R515和R516独立地是氢、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、杂芳基或取代的杂芳基。
“杂炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中碳原子中的一个或多个(和任选地任何相关的氢原子)各自彼此独立地被相同或不同的杂原子或杂原子基团替换的炔基。可以替换碳原子的典型的杂原子或杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及其组合。杂原子或杂原子基团可以位于炔基的任何内部位置。可以包括在这些基团中的典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR517R518、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR519R520、-PR521-、-P(O)2-、-POR522-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-SnR523R524等，其中R517、R518、R519、R520、R521、R522、R523和R524独立地是氢、烷基、芳基、取代的芳基、杂烷基、杂芳基或取代的杂芳基。
“杂芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指通过从如本文所定义的母体杂芳环系统的单个原子上去除一个氢原子而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自吖啶、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶(perimidine)、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。在一些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其他实施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性的杂芳基包括衍生自呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、噁唑、异噁唑和吡嗪的基团。
“杂芳基烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中键合至碳原子(通常为末端或sp3碳原子)的氢原子之一被杂芳基替换的无环烷基。在一些实施方案中，杂芳基烷基是6-21元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基部分是(C1-C6)烷基，并且杂芳基部分是5-15元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基烷基是6-13元杂芳基烷基，例如，杂烷基部分是(C1-C3)烷基，并且杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“杂芳基烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中键合至碳原子的氢原子之一被杂芳基替换的无环烯基。在一些实施方案中，杂芳基烯基是5-21元杂芳基烯基，例如，杂芳基烯基的烯基部分是(C2-C6)烯基，并且杂芳基部分是3-15元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基烯基是6-13元杂芳基烯基，例如烯基部分是(C3)烯基，并且杂芳基部分是3-10元杂芳基。
“杂芳基炔基”本身或作为另一取代基的一部分是指其中键合至碳原子的氢原子之一被杂芳基替换的无环炔基。在一些实施方案中，杂芳基炔基是5-21元杂芳基炔基，例如，杂芳基炔基的炔基部分是(C2-C6)炔基，并且杂芳基部分是3-15元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基炔基是6-13元杂芳基炔基，例如，炔基部分是(C3)炔基，并且杂芳基部分是3-10元杂芳基。
如本文所用的“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和环、不饱和环、非芳族环或芳族环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环和6至12元双环。双环杂环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳环。在一些实施方案中，杂环包含至少一个选自氧、氮、硫或其任何组合的杂原子。在一些实施方案中，杂环包含至少一个选自氧、氮或其任何组合的杂原子。在一些实施方案中，杂环包含至少一个选自氧、硫或其任何组合的杂原子。在一些实施方案中，杂环包含至少一个选自氮、硫或其任何组合的杂原子。如果化合价允许，杂环可以通过杂环的任何原子(例如杂环的碳原子或氮原子)附接到分子的其余部分。在一些实施方案中，杂环是杂芳基。在一些实施方案中，杂环是杂环烷基。示例性的杂环包括吡咯烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吗啉基、吲唑基、吲哚基和喹啉基。双环杂环可以是稠合的、桥连的或螺环系统。在一个示例性的实施方案中，杂环(例如吡啶基)可以与饱和环或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。杂环可以任选地被一个或多个取代基(如本文所述的那些取代基)取代。
“水合物”是指以化学计量比例将水并入到本文所述的化合物的晶格中，导致形成加合物。本文给出的化合物的水合形式也被认为是本文公开的。制备水合物的方法包括但不限于在含有水蒸气的气氛中储存，包括水的剂型，或常规的药物加工步骤，如例如结晶(即，从水或混合的水性溶剂中结晶)、冻干、湿法制粒、水性膜包衣或喷雾干燥。在某些情况下，水合物也可以由结晶溶剂化物在暴露于水蒸气时或在无水材料悬浮于水中时形成。水合物也可以以超过一种形式结晶，从而产生水合物多晶性。参见例如(Guillory,K.,Polymorphismin Pharmaceutical Solids中的第202-205页第5章,(Brittain,H.编著),Marcel Dekker,Inc.,New York,NY 1999)。上述用于制备水合物的方法完全在本领域技术人员的能力范围内，完全是常规的并且不需要任何超出本领域常规的实验。水合物可以通过本领域技术人员熟知的方法来表征和/或分析，如例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏振光学显微术、热显微术、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、IR光谱法、拉曼光谱法和NMR谱法。(Brittain,H.,Polymorphismin Pharmaceutical Solids中的第205-208页第6章,(Brittain,H.编著),Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。另外，许多商业公司常规提供服务，其包括水合物的制备和/或表征，如例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie del'Innovation,27 100Val de Reuil,France(http://www.holodiag.com)。
“母体芳环系统”是指具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环系统。在“母体芳环系统”的定义中具体包括稠环系统，其中一个或多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的，如例如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳环系统包括但不限于：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。饱和环系统可以包括一个或多个杂原子。
“母体杂芳环系统”是指其中一个或多个碳原子(和任选地任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子替换的母体芳环系统。替换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。在“母体杂芳环系统”的定义中具体包括稠环系统，其中一个或多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的，如例如苯并二氧六环、苯并呋喃、色满、色烯、吲哚、吲哚啉、呫吨等。典型的母体杂芳环系统包括但不限于砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。饱和环系统可以包括一个或多个杂原子。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。此类盐包括：(1)酸加成盐，与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或与诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成；或(2)碱加成盐，其当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时形成；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等有机碱配位形成。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指获得疾病或病症的风险降低(即，导致该疾病的至少一种临床症状不在患者中发展，该患者可能暴露于或易患该疾病，但尚未经历或显示该疾病的症状)。用于预防疾病或病症或疾病或病症预防的治疗剂的应用被称为“预防(prophylaxis)”。在一些实施方案中，本文提供的化合物由于在长时间段内较低的长期副作用而提供优异的预防。
“保护基团”是指一组原子，当连接到分子中的反应性官能团时，它们掩盖、降低或预防该官能团在化学合成期间的反应性。保护基团的实例可以在Green等人,“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”,(Wiley,第2版.1991)和Harrison等人,“Compendium ofSynthetic Organic Methods”,第1-8卷(John Wiley and Sons,1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团包括但不限于其中羟基被酰化或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“溶剂化物”是指将溶剂以化学计量比例并入到本文所述化合物的晶格中，从而导致形成加合物。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文给出的化合物的溶剂化形式也被认为是本文所公开的。制备溶剂化物的方法包括但不限于在含有溶剂的气氛中储存，包括溶剂的剂型，或常规的药物加工步骤，如例如结晶(即，从溶剂或混合溶剂中结晶)、蒸汽扩散等。在某些情况下，溶剂化物也可以由其他结晶溶剂化物或水合物在暴露于溶剂时或在材料悬浮于溶剂中时形成。溶剂化物也可以以超过一种形式结晶，从而产生溶剂化物多晶性。参见例如(Guillory,K.,Polymorphismin Pharmaceutical Solids中的第205-208页第5章,(Brittain,H.编著),Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1999))。上述用于制备溶剂化物的方法完全在本领域技术人员的能力范围内，完全是常规的并且不需要任何超出本领域常规的实验。溶剂化物可以通过本领域技术人员熟知的方法来表征和/或分析，如例如单晶X射线衍射、X射线粉末衍射、偏振光学显微术、热显微术、热重分析、差示热分析、差示扫描量热法、IR光谱法、拉曼光谱法和NMR谱法。(Brittain,H.,Polymorphismin PharmaceuticalSolids中的第205-208页第6章,(Brittain,H.编著),Marcel Dekker,Inc.New York,1999)。另外，许多商业公司常规提供服务，其包括溶剂化物的制备和/或表征，如例如HOLODIAG,Pharmaparc II,Voie de l'Innovation,27 100Val de Reuil,France(http://www.holodiag.com)。
“取代的”，当用于修饰指定的基团或自由基时，意指所述指定的基团或自由基的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的取代基替换。用于取代所述指定的基团或自由基中饱和碳原子的取代基包括Ra、卤基、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N-ORb、-N-NRcRc、-NRbS(O)2Rb、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRbRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-OS(O)2NRcNRc、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(O)NRb-ORb-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(O)NRcRc、-OC(NCN)NRcRc-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(NCN)ORb、-NRbS(O)2NRcRc、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(S)NRcRc、-NRbC(S)NRbC(O)Ra、-NRbS(O)2ORb、-NRbS(O)2Rb、-NRbC(NCN)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中每个Ra独立地是芳基、取代的芳基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；每个Rb独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；并且每个Rc独立地是Rb，或者可替代地，两个Rc与它们所键合的氮原子结合在一起以形成4、5、6或7元杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基或与芳基稠合的杂环烷基或杂环烯基，所述芳基可以任选地包括1至4个选自O、N和S的相同或不同的额外杂原子。作为具体实例，-NRcRc意指包括–NH2、-NH-烷基、N-烯基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。在其他实施方案中，用于取代所述指定的基团或自由基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤基、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、＝N-ORb、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc和-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb和Rc如上面先前所定义。
用于取代所述指定的基团或取代基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-OS(O)2O-、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-OC(O)NRcRc、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2ORa、-NRbS(O)2Ra、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如先前所定义。在其他实施方案中，用于取代所述指定的基团或取代基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤基、-ORb、-SRb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-S(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb和Rc如先前所定义。
用于取代杂烷基和杂环烷基中的氮原子的取代基包括-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如先前在上面“取代的”的第一实施方案中所定义。在一些实施方案中，用于取代杂烷基、杂烯基、杂环烷基和杂环烯基中的氮原子的取代基包括Ra、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中Ra、Rb和Rc如先前在上面“取代的”的第一实施方案中所定义。
在一些实施方案中，用于取代所述指定的基团或自由基中的饱和碳原子的取代基包括Ra、卤基、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、＝N-ORb、-CN、-NRbS(O)2Rb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcNRc、-OC(O)NRcRc和-NRbC(O)ORb，用于取代所述指定的基团或自由基中的不饱和碳原子的取代基包括-Ra、卤基、-ORb、-SRb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-S(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，并且用于取代杂烷基、杂烯基、杂环烷基或杂环烯基中的氮原子的取代基包括Ra、-ORb、-NRcRc、三卤代甲基、-CN、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2ORb、-C(O)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)ORb、-OS(O)2NRcNRc、-NRbC(O)Rb和-NRbC(O)ORb，其中每个Ra独立地是芳基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；Rb独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、取代的杂炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基，并且每个Rc独立地是Rb，或者可替代地，两个Rc与它们所键合的氮原子结合在一起以形成4、5、6或7元杂环烷基或杂环烯基环。
在一些实施方案中，用于取代指定的基团的取代基可以被进一步取代，通常被一个或多个选自上面指定的各种基团的相同或不同的基团取代。
“对象”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，并且是指脊椎动物，优选地哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠、啮齿动物、猿猴、人类、农场动物、运动动物和宠物。
在一些实施方案中，对任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善该疾病或病症(即，阻滞或减少该疾病或其至少一种临床症状的发展)。治疗也可以被认为包括先发性或预防性施用以改善、阻滞或预防疾病或至少一种临床症状的发展。在另外的特征中，所提供的治疗在多年内具有较低的长期副作用的可能性。在其他实施方案中，“治疗”或“治疗”是指改善患者可能无法判别的至少一个物理参数。在又其他实施方案中，“治疗”或“治疗”是指在物理上(例如，可判别的症状的稳定)、在生理学上(例如，物理参数的稳定)或在这两个方面抑制疾病或病症。在又其他实施方案中，“治疗”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
“治疗有效量”意指当施用于患者以用于治疗疾病时，足以治疗疾病的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗患者的年龄、体重、吸收、分布、代谢和排泄等而变化。
“媒介物”是指与化合物一起施用于对象的稀释剂、赋形剂或载剂。在一些实施方案中，媒介物是药学上可接受的。
化合物
本文提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
每个R1独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0、1、2或3；每个R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子一起以形成C4-C8环烷基环；
E是-CH2-或-CH2Z-；Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；X-Y是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基或卤基；B是氢、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；R54是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；
R55-R57是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；R5是氢或-F；R6是氢、-F或-OR63；并且R7是氢、-F或-OR64；条件是当R4是-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44或-CN时，R5是氢；条件是当B是氢或卤基时，A不是氢、卤基或-OR52；条件是当A是氢、卤基或-OR52时，B不是氢或卤基；条件是当B是卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2R57时，R7是氢；条件是仅当X-Y是-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或环丙基时，R6是-OR63；条件是当R6是-OR63时，A不是-OR52；并且条件是当R6是-F时，A不是-Cl、-Br或-I。
在一些实施方案中，在式(I)的化合物中，每个R1独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0、1、2或3；每个R2独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子结合在一起以形成C4-C8环烷基环；
R5是氢、-F、-CF3或烷基；E是-CH2-、-CH2Z-，Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；E是-CH2-、-CH2Z，Z是-NR45-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；
X-Y是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或卤基；B是氢、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；R55-R57是烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或杂芳基炔基；R5是氢或氟；R6是氢、氟或-OR63；并且R7是氢、氟或-OR64。
在另外其他实施方案中，在式(I)的化合物中，每个R1独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0或1；每个R2独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子结合在一起以形成C4-C8环烷基环；
R5是氢、-F、-CF3或烷基；E是-CH2-、-CH2Z-，Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；E是-CH2-、-CH2Z，Z是-NR45-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；
X-Y是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或卤基；B是氢、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；R55-R57是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；R5是氢或氟；R6是氢、氟或-OR63；并且R7是氢、氟或-OR64。
在另外其他实施方案中，在式(I)的化合物中，每个R1独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0或1；每个R2独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子结合在一起以形成C4-C8环烷基环；
R5是氢、-F、-CF3或烷基；E是-CH2-、-CH2Z-，Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；E是-CH2-、-CH2Z，Z是-NR45-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；
X-Y
是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基或卤基；B是氢、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；R55-R57是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；R5是氢或氟；R6是氢、氟或-OR63；并且R7是氢、氟或-OR64。
在另外其他实施方案中，在式(I)的化合物中，每个R1独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；m是0或1；每个R2独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；n是0、1或2；每个R3独立地是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂炔基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；q是0、1、2或3；当q是0时，o是0、1或2；当q是1时，o是0、1、2或3；当q是2时，o是0、1、2、3或4；当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；R4是氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或者R4和R5与它们所键合的原子结合在一起以形成C4-C8环烷基环；
R5是氢、-F、-CF3或烷基；E是-CH2-、-CH2Z-，Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；E是-CH2-、-CH2Z，Z是-NR45-、-S-、-SO2-或-O-；当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；
X-Y
是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；A是氢、-OR52、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、杂芳基烷基或卤基；B是氢、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；R55-R57是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R5是氢或氟；R6是氢、氟或-OR63；并且R7是氢、氟或-OR64。
在一些实施方案中，提供了式(II)的化合物：
在其他实施方案中，提供了式(III)的化合物：
在另外其他实施方案中，提供了式(IV)的化合物：
在另外其他实施方案中，提供了式(V)的化合物：
在另外其他实施方案中，提供了式(VI)的化合物：
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)OR15、-CF3或-OR18。在其他实施方案中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，m是0或1。在其他实施方案中，n是0或1。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，每个R2独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂烷基、杂环烷基或杂环烯基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29。在其他实施方案中，每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、卤基、C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，每个R3独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-OC(O)OR37、-CF3或-OR40。在其他实施方案中，每个R3独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，o是0或1。在其他实施方案中，o是0、1、2或3。在一些实施方案中，o是1、2或3。在一些实施方案中，o是1或2。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44或-CF3。在式(I-VI)的化合物的其他实施方案中，R4是氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、-F或-CF3。
在式(I-VI)的一些实施方案中，R5是氢或-F。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R8-R53和R58-R64独立地是氢、(C1-C4)烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，R55-R57独立地是烷基、烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R55-R57独立地是(C1-C4)烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
在式(I-VI)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)OR15、-CF3或-OR18，m是0或1，每个R2独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂烷基、杂环烷基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29，n是0或1，每个R3独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-OC(O)OR37、-CF3或-OR40，o是0、1、2或3，R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)OR43、-C(O)OR44或-CF3，并且R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。在其他实施方案中，R1独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3，m是0或1，每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、卤基、C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29，是0或1，每个R3独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3，o是0或1，R4是氢、C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、-F或-CF3，并且R8-R53和R58-R64独立地是氢、(C1-C4)烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
在式(I、II、IV和V)的化合物的一些实施方案中，A是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基。在其他实施方案中，A是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在式(I、II、IV和V)的化合物的另外其他实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
在式(I、III、IV和VI)的化合物的一些实施方案中，B是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基。在其他实施方案中，B是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。在另外其他实施方案中，B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在另外其他实施方案中，B是-NR53R54。在另外其他实施方案中，B是-NHR54，R54是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。在另外其他实施方案中，B是-NHR54并且R54是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
在式(I)和(IV)的化合物的一些实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基并且B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在式(I)和(IV)的化合物的其他实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基并且B是-NR53R54。在式(I)和(IV)的化合物的另外其他实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基并且B是-NHR54，R54是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。在式(I)和(IV)的化合物的另外其他实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基并且B是-NHR54并且R54是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
在一些实施方案中，提供了式(VII)的化合物：
在一些实施方案中，A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在其他实施方案中，A是芳基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，提供了式(VIIII)的化合物：
在一些实施方案中，B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在其他实施方案中，B是芳基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。在另外其他实施方案中，B是-NHR54并且R54是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
在一些实施方案中，提供了一种(IX)的化合物：
在一些实施方案中，A是苯基或取代的苯基。
在一些实施方案中，在式(Ia)的化合物中，或其药学上可接受的盐；
其中：
q是1、2或3；
R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O、＝S和–CN；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2、–CN和–NO2；
n是0、1或2；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)；
D选自键、–C(O)–、–C≡CCH2–和–CH＝CHCH2–；
E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，
其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–；
X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；
其中λ表示X-Y与的附接；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：
氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16和–CN；
A选自(i)和(ii)：
(i)氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(ii)–OR17、–SR17、–N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–S(O)R17、–S(O)2R17和–S(O)2N(R17)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(II)–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R11、R12、R13、R14和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R21和R22在每次出现时各自独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、–N(R23)2和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；
并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，提供了式(IIa)的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：q是1、2或3；
R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O、＝S和–CN；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2、–CN和–NO2；
n是0、1或2；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)；
D选自键、–C(O)–、–C≡CCH2–和–CH＝CHCH2–；
E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，
其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–；
X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；
其中λ表示X-Y与的附接；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：
氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16和–CN；
A选自
–OR17、–SR17、–N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–S(O)R17、–S(O)2R17和–S(O)2N(R17)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
R11、R12、R13、R14和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R21在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、–N(R23)2和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在其他实施方案中，提供了式(IIIa)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：q是1、2或3；
R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O、＝S和–CN；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2、–CN和–NO2；
n是0、1或2；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)；
D选自键、–C(O)–、–C≡CCH2–和–CH＝CHCH2–；
E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，
其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–；
X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；
其中λ表示X-Y与的附接；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：
氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16和–CN；
B选自：
–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R11、R12、R13、R14和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代：以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R22在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、–N(R23)2和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，q是1、2或3。在一些实施方案中，q选自1、2和3。在一些实施方案中，q选自1和2。在一些实施方案中，q选自2和3。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O和–CN。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11和＝O。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11和–CN。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2和–C(O)OR11。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–C(O)N(R11)2和–C(O)OR11。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–C(O)N(R11)2和–C(O)OR11。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–C(O)N(R11)2。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、–C(O)N(R11)2和–C(O)OR11。在一些实施方案中，R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基和–C(O)N(R11)2。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，m选自0、1、2、3、4、5和6。在一些实施方案中，m选自0、1、2、3、4和5。在一些实施方案中，m选自0、1、2、3和4。在一些实施方案中，m选自1、2、3和4。在一些实施方案中，m选自0、1、2和3。在一些实施方案中，m选自0、1和2。在一些实施方案中，m选自0和1。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8。在一些实施方案中，o选自0、1、2、3、4、5、6和7。在一些实施方案中，o选自0、1、2、3、4、5和6。在一些实施方案中，o选自0、1、2、3、4和5。在一些实施方案中，o选自0、1、2、3和4。在一些实施方案中，o选自1、2、3和4。在一些实施方案中，o选自0、1、2和3。在一些实施方案中，o选自0、1和2。在一些实施方案中，o选自0和1。在一些实施方案中，o是0。在一些实施方案中，o是1。在一些实施方案中，o是2。在一些实施方案中，o是3。在一些实施方案中，o是4。在一些实施方案中，o是5。在一些实施方案中，o是6。在一些实施方案中，o是7。在一些实施方案中，o是8。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2和–CN。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–N(R12)2和–CN。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12和–CN。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–N(R12)2和–CN。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12和–N(R12)2。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–CN。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–N(R12)2。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–OR12。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自卤素。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自C1-4烷基。在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，n是0、1或2。在一些实施方案中，n选自0、1和2。在一些实施方案中，n选自0和1。在一些实施方案中，n选自1和2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O和＝N(R13)。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2和–CN；或R4和R5结合在一起以形成＝O。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13和–N(R13)2；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O和＝N(R13)。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13和–N(R13)2；或R4和R5结合在一起以形成＝O。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–OR13；或R4和R5结合在一起以形成＝O。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–N(R13)2；或R4和R5结合在一起以形成＝O。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基；或R4和R5结合在一起以形成＝O。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷基；或R4和R5结合在一起以形成＝O。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–N(R13)2和–CN。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13和–N(R13)2。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13和–CN。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–N(R13)2和–CN。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–CN。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢、卤素和C1-4烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自氢和卤素。在一些实施方案中，R4和R5各自是氢。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)。在一些实施方案中，R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O和＝N(R13)。在一些实施方案中，对于式(I)的化合物或盐，R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O和＝S。在一些实施方案中，R4和R5结合在一起以形成＝O。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，D选自键、–C(O)–和–C≡CCH2–。在一些实施方案中，D选自键、–C(O)–和–CH＝CHCH2–。在一些实施方案中，D选自键和–C(O)–。在一些实施方案中，D是键。在一些实施方案中，D是–C(O)–。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，E选自C1-4亚烷基。在一些实施方案中，E选自–(CH2)Z–，其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–。在一些实施方案中，E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，其中Z选自–NH–、–S–和–O–。在一些实施方案中，E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，其中Z选自–NH–、–SO2–和–O–。在一些实施方案中，E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，其中Z选自–NH–和–O–。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，D选自键和–C(O)–；并且E选自C1-4亚烷基。在一些实施方案中，D是键；并且E选自C1-4亚烷基。在一些实施方案中，D是–C(O)–；并且E选自C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；其中λ表示X-Y与的附接。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ-C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ-OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–和λ–N(R14)C(O)–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–。在一些实施方案中，X-Y是λ–C(O)N(R14)–，在一些实施方案中，X-Y是λ–N(R14)C(O)–。在一些实施方案中，X-Y是λ–C(R15)2C(R15)2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–N(R14)C(R15)2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–C(R15)2N(R14)–。在一些实施方案中，X-Y是λ–O–。在一些实施方案中，X-Y是λ–OC(R15)2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–C(R15)2O–。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，X-Y选自λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)CH2–、λ–CH2CH2–、λ–N(R14)CH2–、λ–CH2N(R14)–、λ–O–、λ–OCH2–和λ–CH2O–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–OC(R15)2–和λ–C(R15)2O–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–和λ–N(R14)C(O)–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–、λ–N(H)C(O)–、λ–CH2CH2–、λ–N(H)CH2–、λ–CH2N(H)–、λ–O–、λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–、λ–N(H)C(O)–、λ–N(H)CH2–、λ–CH2N(H)–、λ–O–、λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–、λ–N(H)C(O)–、λ–N(H)CH2–、λ–CH2N(H)–、λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–、λ–N(H)C(O)–、λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–、λ–N(H)C(O)–、λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–C(O)N(H)–和λ–N(H)C(O)–。在一些实施方案中，X-Y选自：λ–OCH2–和λ–CH2O–。在一些实施方案中，X-Y是λ–C(O)N(H)–。在一些实施方案中，X-Y是λ–N(H)C(O)–。在一些实施方案中，X-Y是λ–CH2CH2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–N(H)CH2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–CH2N(H)–。在一些实施方案中，X-Y是λ–O–。在一些实施方案中，X-Y是λ–OCH2–。在一些实施方案中，X-Y是λ–CH2O–。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16、–N(R16)2和–CN。在一些实施方案中，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和–OR16。在一些实施方案中，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基和–OR16。在一些实施方案中，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢、卤素和–OR16。在一些实施方案中，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢和卤素。在一些实施方案中，R6和R7在每次出现时各自独立地选自：氢和–OR16。在一些实施方案中，R6和R7各自是氢。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自(i)和(ii)：
(i)氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；和
(ii)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自(i)和(ii)：
(i)氢；以及
(ii)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自(i)和(ii)：
(i)氢；以及
(ii)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自(i)和(ii)：
(i)氢；以及
(ii)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自(i)和(ii)：
(i)氢；以及
(ii)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR17；任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；其中R17在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环。在一些实施方案中，A选自氢和卤素，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环。在一些实施方案中，A是氢，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环。在一些实施方案中，A选自氢、卤素和–CN。在一些实施方案中，A选自氢和卤素。在一些实施方案中，A选自氢和–CN。在一些实施方案中，A是氢。在一些实施方案中，A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环。在一些实施方案中，A和R6结合在一起以形成C3-6碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR17；任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–NO2、＝O和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O和–CN。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–N(R21)2、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、＝O和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、＝O和–CN。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R17在每次出现时独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、＝O和–CN；以及C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、＝O和–CN。在一些实施方案中，R17在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R21在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R21在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6碳环和3至6元杂环，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基、吡啶和吡唑，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自多环C7-12碳环和7至12元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；和2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A上的一个或多个任选的取代基选自：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A上的一个或多个任选的取代基选自：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A上的一个或多个任选的取代基选自：
卤素、–OR17、N(R17)2、–C(O)R17、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、＝O、＝S和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR17、–N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、＝O和–CN的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。a
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A上的一个或多个任选的取代基选自：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素；–OR17；任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。在一些实施方案中，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。在一些实施方案中，R17在每次出现时独立地选自氢；任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、＝O和–CN；以及C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、＝O和–CN。在一些实施方案中，R17在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR17；任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3-12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基、吡啶和吡唑，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基、吡啶和吡唑，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基、吡啶和吡唑，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基、吡啶和吡唑，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自多环C7-12碳环和7至12元多环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自多环C7-12碳环和7至12元多环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自多环C7-12碳环和7至12元多环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自多环C7-12碳环和7至12元多环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；和2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；和2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–NO2、＝O、–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；和2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A的C3-12碳环和3至12元杂环选自茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；和2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自：
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，A选自：
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(II)–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(II)–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、＝O–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢和卤素；
(II)–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)；
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)2R18、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)2R18、＝O、–CN和C3-6碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢和卤素；
(II)–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢和卤素；
(II)–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，当A选自(ii)时，B选自(I)，或者当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢和卤素；
(II)C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环。在一些实施方案中，B选自氢和卤素，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环。在一些实施方案中，B选自氢和卤素，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环。在一些实施方案中，B选自氢、卤素和-CN。在一些实施方案中，B选自氢和卤素。在一些实施方案中，B选自氢和卤素。在一些实施方案中，B选自氢。在一些实施方案中，B选自卤素。在一些实施方案中，B和R7结合在一起以形成C3-6碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。在一些实施方案中，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：氢；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R22在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R22在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6碳环和3至6元杂环，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B上的一个或多个任选的取代基独立地选自：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B上的一个或多个任选的取代基独立地选自：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B上的一个或多个任选的取代基独立地选自
卤素和–OR18；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B的C3-12碳环和3至12元杂环选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自苯基和吡啶基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自双环C6-12碳环和双环6至12元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18和＝O；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–N(R18)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素；–OR18；任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素和C3-6碳环的取代基取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18和C3-6碳环的取代基取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代；其中R18在每次出现时独立地选自：氢、C1-6烷基和任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代的C3-10碳环。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自：
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2。在一些实施方案中，B选自–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B选自–OR18、–N(R18)2、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B选自–OR18、–N(R18)2、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自–OR18、–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B选自–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B选自–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B选自–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。在一些实施方案中，B是–N(R18)2。在一些实施方案中，B是–N(R18)C(O)R18。在一些实施方案中，B是–N(R18)C(O)N(R18)2。在一些实施方案中，B是–N(R18)S(O)2(R18)。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18每次出现时独立地选自：氢和任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR22、–N(R22)2、＝O、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环；其中C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立选自卤素和C1-6烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R22在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R22在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6碳环和3至6元杂环，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；并且R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自氢；和吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吡咯烷、哌啶、苯基、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R18在每次出现时独立地选自氢；以及吡咯烷、哌啶、苯基、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自双环C6-10碳环和双环6至10元双环杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满和噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R18在每次出现时独立地选自氢；以及吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满和噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–S(O)2R22、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R18的C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、＝O、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代，其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立选自卤素和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、 在一些实施方案中，R18的C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18在每次出现时独立地选自：氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环选自吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环选自吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环选自吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环选自吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自单环C3-6碳环和3至7元单环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吡咯烷、哌啶、苯基、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶和环丙基，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吡咯烷、哌啶、苯基、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶和环丙基，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吡咯烷、哌啶、苯基、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶和环丙基，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自双环C6-10碳环和双环6至10元双环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自双环C6-10碳环和双环6至10元双环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自双环C6-10碳环和双环6至10元双环杂环，它们中的任一者在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满和噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
氢、C3-10碳环和3至10元杂环，其中R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满和噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，R18的每个C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满和噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自
在一些实施方案中，对于式(Ia)、(IIa)或(IIIa)的化合物或盐，B选自
在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物或盐选自下表1中的化合物：
表1
合成方法
现在参考图1，其描述了中间体10的合成，吡啶醛1与酮酯2在吡咯烷的存在下在硫酸中缩合得到环化酯3，该环化酯在常规条件下被还原以提供粗吡啶酯4。保护游离胺得到Boc衍生物5，其用硼氢化锂还原以提供醇6。醇6的Parikh-Doering氧化得到粗醛7，该粗醛在还原条件下与胺8缩合以提供3-吡啶酯9。酯9的水解提供了粗锂盐10。
现在参考图2，其描述了式(VII)的化合物的合成，在甲酸铵的存在下，通用醛11与丙二酸12缩合以提供β氨基酸13，然后将其酯化以得到β氨基酯14。β氨基酯14与化合物10的反应提供了β氨基酯酰胺15，其被完全脱保护，以得到式(VII)的化合物。
现在参考图3，其描述了式(VII)的化合物的另一种合成，芳基卤化物与过渡金属化合物的交叉偶联在酸脱保护后提供了化合物21，其与化合物10反应以产生酯酰胺22，该酯酰胺被完全脱保护以得到式(VII)的化合物。
现在参考图4，其描述了式(VIII)的化合物的合成，腈28与碳酸二甲酯29反应以得到酯30。腈的还原和胺的保护提供了β氨基酯31，将β氨基酯脱保护以得到胺盐32。胺盐32与化合物10反应产生酯酰胺33，将该酯酰胺完全脱保护以得到式(VIII)的化合物。
现在参考图5，其描述了式(VIII)的化合物的另一种合成，芳基卤化物42与过渡金属化合物的交叉偶联提供了化合物43，将其脱保护以得到化合物44。化合物44与化合物10的反应产生酯酰胺45，将该酯酰胺完全脱保护以得到式(VIII)的化合物。
现在参考图6，其描述了式(VIII)的酰胺和磺酰胺的合成，游离胺51在各种条件下的反应可以用于提供胺、酰胺、脲或磺酰胺52，将其脱保护以提供胺盐53。胺盐53与化合物10的反应产生酯酰胺45，将该酯酰胺完全脱保护以得到式(VIII)的化合物。
现在参考图7，用取代的哌啶酯63将化合物62酰化或还原烷基化，以提供化合物64。化合物64的水解得到锂盐65，然后使该锂盐与酯66反应以提供化合物67，将该化合物完全脱保护以得到化合物68。
本领域技术人员将理解，可以实施许多其他合成路线来提供式(I)至(VIII)和(Ia)至(IIIa)的化合物。因此，图1-7中所示的方法应该被认为是代表性的，而不是全面的。
使用方法
提供了在有需要的患者中治疗、预防或改善医学病症的症状的方法，所述医学病症如例如特发性肺纤维化、系统性硬化相关间质性肺疾病、肌炎相关间质性肺疾病、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病、类风湿性关节炎、相关间质性肺疾病、糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺疾病、辐射诱导的纤维化、博莱霉素诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉狭窄和心脏纤维化。在实施所述方法时，将治疗有效量的式(I)的化合物和/或其药物组合物施用于患有该病症或病况的患者。
可以用式(I)的化合物及其药物组合物治疗的示例性的实体瘤(例如，肉瘤、癌和淋巴瘤)包括，例如，尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、脊髓肉瘤、软骨肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管癌、前列腺癌、乳腺癌(breastcancer)、胰腺癌、胃肠癌、结肠癌(colon cancer)、直肠癌、结肠癌(colon carcinoma)、结肠直肠腺瘤、甲状腺癌、肝癌、肝内胆管癌、肝细胞癌、肾上腺癌、胃部癌症、胃癌、神经胶质瘤(如成人、儿童期脑干、儿童期脑星形细胞瘤、儿童期视觉通路和下丘脑)、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、脑癌(例如，脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤)、唇癌和口腔癌以及咽癌、喉癌、小肠癌、黑色素瘤、绒毛状结肠腺瘤、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤(例如，艾滋相关的、伯基特氏病、皮肤T细胞、霍奇金氏病、非霍奇金氏病和原发性中枢神经系统)、乳腺癌(mammary carcinoma)、基底细胞癌、鳞状细胞癌、光化性角化病、肿瘤疾病，包括实体瘤、颈部或头部肿瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴髓样化生、Waldenstrom巨球蛋白血症、肾上腺皮质癌、艾滋相关癌症、儿童小脑星形细胞瘤、儿童小脑星形细胞瘤、基底细胞癌、肝外胆管癌、恶性纤维组织细胞瘤骨癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠道类癌瘤、原发性中枢神经系统肿瘤、小脑星形细胞瘤、儿童癌症、室管膜瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼内黑色素瘤眼癌、视网膜母细胞瘤眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、生殖细胞肿瘤(例如颅外、性腺外和卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、肝细胞癌、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、胰岛细胞癌(内分泌胰腺)、喉癌、骨的恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤、髓母细胞瘤、间皮瘤、具有隐匿原发性的转移性鳞状颈部癌症、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰岛细胞胰腺癌、甲状旁腺癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、Sezary综合征、非黑色素瘤皮肤癌、Merkel细胞癌、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤、妊娠滋养细胞瘤和Wilms瘤。
可以用式(I)的化合物及其药物组合物治疗的示例性的血液肿瘤(例如，肉瘤、癌和淋巴瘤)包括，例如，急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
本文还提供了用于在患者中抑制αVβ6整联蛋白的方法。在实施所述方法时，将治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物施用于患有该病症或病况的患者。
本文还提供了用于在患者中抑制αVβ1整联蛋白的方法。在实施所述方法时，将治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物施用于患有该病症或病况的患者。
本文还提供了用于在细胞中抑制TGFβ活化的方法。在实施所述方法时，将有效量的式(I)的化合物或其药物组合物施用于患有该病症或病况的患者。
组合物和施用方法
本文提供的组合物含有治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物和媒介物，所述化合物用于预防、治疗或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。适合于施用本文提供的化合物的媒介物包括本领域技术人员已知适合于特定施用方式的任何此类载剂。此外，所述化合物可以被配制成组合物中唯一的活性成分或者可以与其他活性成分组合。
所述组合物含有一种或多种本文提供的化合物。在一些实施方案中，将化合物配制成合适的制剂，如溶液、悬浮液、片剂、分散片、丸剂(pill)、胶囊、粉剂、持续释放制剂或酏剂，以用于口服施用，或在无菌溶液或悬浮液中以用于肠胃外施用，以及局部施用、经皮施用和经由雾化器、加压计量的剂量吸入器和干粉吸入器口服吸入。在一些实施方案中，使用本领域中熟知的技术和程序将上述化合物配制成组合物(参见例如Ansel,Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms,第七版(1999))。
在组合物中，有效浓度的一种或多种化合物或其衍生物与合适的媒介物混合。如上所述，化合物可以在配制之前衍生为相应的盐、酯、烯醇醚或酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、离子对、水合物或前药。组合物中化合物的浓度对于递送一定的量是有效的，该量在施用后治疗、导致预防或改善本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，将组合物配制成用于单剂量施用。为了配制组合物，将一定重量分数的化合物以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在选定的媒介物中，使得所治疗的病况得到缓解、预防，或者一种或多种症状被改善。
活性化合物以足以对所治疗的患者发挥治疗上有用的作用而没有不希望的副作用的量被包含在媒介物中。治疗有效浓度可以通过在本领域技术人员熟知的体外和体内系统中测试化合物，然后由此推算用于人类的剂量来凭经验预测。然后通常在临床试验中对人类剂量进行微调，并且根据响应进行滴定。
组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化学特性，剂量时间表和施用的量，以及本领域技术人员已知的其他因素。例如，递送的量足以改善如本文所述的疾病或病症的一种或多种症状。
在化合物表现出溶解度不足的情况下，可以使用用于溶解化合物的方法，例如使用脂质体、前药、络合/螯合、纳米颗粒或乳液或三级模板化。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用共溶剂如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂或表面改性剂如络合剂如环糊精或通过增强的电离来溶解(即溶解在碳酸氢钠水溶液中)。化合物的衍生物(如化合物的前药)也可以用于配制有效的组合物。
在混合或加入化合物后，所得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得的混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式以及化合物在选定的媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病况的症状并且可以凭经验确定。
提供组合物以用于以适合适应症的剂型施用于人类和动物，例如干粉吸入器(DPI)、加压计量的剂量吸入器(pMDI)、雾化器、片剂、胶囊、丸剂、舌下贴剂/生物侵蚀条、片剂或胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、洗剂、药膏、栓剂、速溶剂、经皮贴剂或其他经皮应用装置/制品、无菌肠胃外溶液或悬浮液、和口服溶液或悬浮液，以及含有合适的量的化合物或其衍生物的油水乳液。在一些实施方案中，治疗活性化合物及其衍生物以单位剂量形式或多剂量形式配制并施用。如本文所用的单位剂量形式是指适合于人和动物对象并且如本领域已知单独包装的物理离散单元。每个单位剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的治疗活性化合物以及所需的媒介物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以以几份或多次施用。多剂量形式是包装在单一容器内从而以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括装有片剂或胶嚢的小瓶、瓶子，或品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂量形式是未在包装中隔离的多个单位剂量。
例如，液体组合物可以通过如下来制备：将如上定义的活性化合物和任选的佐剂溶解、分散或以其他方式混合在媒介物(如例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等)中，从而形成溶液或悬浮液、胶体分散体、乳液或脂质体制剂。如果需要，待施用的组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺和其他此类剂。
制备此类剂型的实际方法对本领域技术人员而言是已知的或将是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第15版，1975或其后续版本。
可以制备含有在0.005％至100％的范围内的活性成分而余量由媒介物或载剂组成的剂型或组合物。用于制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。预期的组合物可以含有0.001％-100％的活性成分，在一个实施方案中为0.1-95％，在另一实施方案中为0.4-10％。
在某些实施方案中，组合物是不含乳糖的组合物，其含有本领域中熟知的并且例如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列出的赋形剂。通常，不含乳糖的组合物含有相容量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。特定的无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
进一步提供了包含活性成分的无水组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，加入水(例如5％)被广泛接受为模拟长期储存的手段，以便确定诸如制剂的储存期限或随时间的稳定性等特性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热量会加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能非常重要，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间通常会遇到水分和/或湿气。
本文提供的无水组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分在低水分或低湿度条件下制备。
应当制备并储存无水组合物，以使得其无水性质被保持。因此，无水组合物通常使用已知防止暴露于水的材料进行包装，使得它们可以容纳在合适的制剂试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密地密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
口服剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括压制的咀嚼锭剂和可以肠溶包衣、糖包衣或膜包衣的片剂。胶囊可以是硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其他成分组合以非泡腾形式或泡腾形式提供。在某些实施方案中，制剂是固体剂型，如例如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有一种或多种以下成分或类似性质的化合物：粘合剂；润滑剂；稀释剂；助流剂；崩解剂；着色剂；甜味剂；调味剂；润湿剂；肠溶衣；膜包衣剂和改性脱模剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、聚环氧烷、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、聚维酮、交聚维酮、蔗糖和淀粉及淀粉衍生物。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁/硬脂酸钙、石松和硬脂酸。稀释剂包括，例如，乳糖、蔗糖、海藻糖、赖氨酸、亮氨酸、卵磷脂、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括，例如，任何经批准的认证水溶性FD和C染料、其混合物；以及悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD和C染料以及本领域技术人员已知的高级着色或防伪颜色/乳白色添加剂。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味剂，如糖精和任何量的喷雾干燥香料。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料，和产生令人愉悦的感觉或掩盖令人不快的味觉的化合物的合成共混物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡类、虫胶、氨合虫胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸醋酸纤维素。改性脱模剂包括聚合物，如系列和纤维素酯。
所述化合物或其衍生物可以以保护其免受胃的酸性环境影响的组合物的形式提供。例如，该组合物可以被配制成肠溶衣，该肠溶衣在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。该组合物还可以与抗酸剂或其他此类成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，除了以上类型的材料外，它还可以含有液体载剂，如脂肪油。此外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖包衣和其他肠溶剂。化合物也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆、扁囊剂、撒布剂、口香糖等的组分施用。除了活性化合物外，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料、着色剂和调味剂。
活性材料也可以与不损害期望的作用的其他活性材料混合，或与补充期望的作用的材料(如抗酸剂、H2阻滞剂和利尿剂)混合。活性成分是如本文所述的化合物或其衍生物。可以包括更高浓度的活性成分，最多可达约98重量％。
在所有实施方案中，片剂和胶囊制剂可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以便改善或维持活性成分的溶出。因此，例如，它们可以用常规的肠易消化的包衣如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸醋酸纤维素包覆。
液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或由非泡腾颗粒重构的悬浮液以及从泡腾颗粒重构的泡腾制剂。水溶液包括，例如，酏剂和糖浆。乳液是水包油或油包水型。
酏剂是澄清的、甜味的水醇制剂。酏剂中使用的媒介物包括溶剂。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中。乳液中使用的载剂是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液使用悬浮剂和防腐剂。在将要重构成液体口服剂型的非泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在将要重构成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂在所有上述剂型中使用。
溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum和阿拉伯胶。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经批准的认证水溶性FD和C染料，及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料，和产生令人愉悦的味觉的化合物的合成共混物。
对于固体剂型，在一些实施方案中，溶液或悬浮液(例如碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯)被封装在明胶胶囊中。此类溶液及其制备和封装公开于美国专利第4,328,245号、第4,409,239号和第4,410,545号中。对于液体剂型，例如如聚乙二醇中的溶液可以用足量的液体媒介物例如水稀释，以便易于测量用于施用。
可替代地，液体或半固体口服制剂可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸亚丙酯)和其他此类载剂中，并且将这些溶液或悬浮液封装在硬明胶胶囊壳或软明胶胶囊壳中而制备。其他有用的制剂包括在美国专利第RE28,819号和第4,358,603号中描述的那些制剂。简而言之，此类制剂包括但不限于这样的制剂，其含有本文提供的化合物、二烷基化单或聚亚烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量，以及一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括但不限于包括乙缩醛的水性醇溶液。在这些制剂中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何与水混溶的溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基乙缩醛。
在一些以皮下、肌肉内或静脉内注射为特征的实施方案中，本文也考虑肠胃外施用。可注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式或作为乳液进行制备。可注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是，例如，水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，待施用的组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其他此类剂，如例如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。
本文中也考虑缓慢释放或持续释放系统的植入，使得维持恒定的剂量水平(参见，例如，美国专利第3,710,795号)。简而言之，本文提供的化合物被分散在固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外聚合物膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。该化合物在释放速率控制步骤中扩散通过外聚合物膜。此类肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质，以及化合物的活性和对象的需求。
组合物的肠胃外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液、准备在临使用前与溶剂混合的无菌干燥可溶性产品，如冻干的粉末，包括皮下片剂、准备注射的无菌悬浮液、准备在临使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可以是水性的或非水性的。
如果静脉内施用，则合适的载剂包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。
在肠胃外制剂中使用的媒介物包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲液、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、隔离剂或螯合剂和其他物质。
水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲液包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的隔离剂或螯合剂包括EDTA。载剂还包括用于可与水混溶的媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于调节pH的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节化合物的浓度使得注射剂提供有效量以产生所需的药理效应。确切的剂量取决于如本领域中已知的患者或动物的年龄、体重、体表面积和状况。
单位剂量肠胃外制剂被包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如如本领域已知和实践的那样，所有用于肠胃外施用的制剂都必须是无菌的。
说明性地，静脉内或动脉内输注含有活性化合物的无菌水溶液是有效的施用方式。另一实施方案是含有活性材料的无菌水溶液或油性溶液或悬浮液，其根据需要注射以产生所需的药理效应。
注射剂针对局部和全身施用来设计。在一些实施方案中，治疗有效剂量被配制成针对所治疗的组织含有至少约0.01％w/w直至约90％w/w或更高的浓度，在某些实施方案中超过0.1％w/w的活性化合物。
化合物可以以微粉化或其他合适的形式悬浮，或者可以被衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得的混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式以及化合物在选定的载剂或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善病况的症状并且可以凭经验确定。
本文提供的活性成分可以通过受控释放手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用。实例包括但不限于在美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；第6,699,500号和第6,740,634号中描述的那些。此类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放或受控释放，例如使用羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供不同比例的所需释放概况。本领域普通技术人员已知的合适的受控释放制剂(包括本文所述的那些)可以容易地选择用于与本文提供的活性成分一起使用。
所有受控释放产品都具有共同的目标，即相对于由非受控释放产品所达到的效果改善药物疗法。理想地，在医学治疗中使用优化设计的受控释放制剂的特征在于使用最少的原料药在最短的时间内治愈或控制病况。受控释放制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的患者依从性。此外，受控释放制剂可以用于影响作用开始的时间或其他特性，如药物的血液水平，从而可以影响副作用(例如，不良反应)的发生。
大多数受控释放制剂被设计成最初释放一定量的药物(活性成分)，以迅速产生所需的治疗效果，然后逐渐并持续释放其他量的药物，以在延长的时间段内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将替代体内代谢和排泄的药物的量。活性成分的受控释放可以通过各种条件来刺激，所述各种条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可以使用静脉输注、植入式渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其他施用模式来施用药剂。在一些实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在其他实施方案中，可以使用聚合物材料。在其他实施方案中，受控释放系统可以放置在治疗靶标附近，即，因此只需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984))。在一些实施方案中，将受控释放装置引入到对象中不适当的免疫激活或肿瘤部位附近。其他受控释放系统在Langer的综述(Science 249:1527-1533(1990))中讨论。活性成分可以分散在固体内部基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外聚合物膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不溶于体液。然后活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外聚合物膜。此类肠胃外组合物中包含的活性成分的百分比高度取决于其具体性质以及对象的需求。
本文中感兴趣的还有冻干粉末，其可以被重构以用于作为溶液、乳液和其他混合物来施用。它们也可以被重构并被配制成固体或凝胶。
无菌的冻干粉末通过将本文提供的化合物或其衍生物溶解在合适的溶剂中来制备。溶剂可以含有改善粉末或由粉末制备的重构溶液的稳定性或其他药理学成分的赋形剂。可以使用的赋形剂包括但不限于抗氧化剂、缓冲液和增容剂。在一些实施方案中，赋形剂选自右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖和其他合适的剂。溶剂可以含有缓冲液，如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的其他此类缓冲液，pH为约中性。对溶液的随后无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，提供了所需的制剂。在一些实施方案中，将所得的溶液分配到小瓶中用于冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉末可以储存在适当条件下，如被储存在约4℃至室温。
用注射用水重构该冻干粉末提供了用于肠胃外施用的制剂。为了重构，将冻干粉末加入到无菌水或另一种合适的载剂中。精确的量取决于选定的化合物。此类量可以凭经验确定。
局部混合物如针对局部和全身施用所述来制备。所得的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且被配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂或其他任何适合于局部施用的制剂。
化合物或其衍生物可以被配制成用于局部应用的气雾剂，例如通过吸入应用(参见，例如，美国专利第4,044,126号、第4,414,209号和第4,364,923号，它们描述了用于递送用于治疗炎性疾病(特别是哮喘)的类固醇的气雾剂)。这些用于施用于呼吸道的制剂可以是气雾剂或用于雾化器的溶液的形式，或者作为用于吹入的微细粉末，它们单独使用或与惰性载剂如乳糖组合。在此类情况下，在一些实施方案中，制剂的颗粒将具有小于5微米，在其他实施方案中小于10微米的质量中值几何直径。
适合于吸入的化合物或衍生物的口服吸入制剂包括计量的剂量吸入器、干粉吸入器和用于从雾化器或计量的剂量液体分配系统施用的液体制剂。对于计量的剂量吸入器和干粉吸入器，化合物或衍生物的结晶形式是药物的优选物理形式，以赋予更长的产品稳定性。
除了本领域技术人员已知的粒度减小方法之外，还可以使用超临界流体加工来生成化合物或衍生物的结晶颗粒，所述超临界流体加工通过以单个步骤产生所需大小的可吸入颗粒在生产用于吸入递送的此类颗粒方面提供了显著优势(例如，国际公开号WO2005/025506)。可以选择微晶的受控粒度以确保显著比例的化合物或衍生物被沉积在肺中。在一些实施方案中，这些颗粒具有约0.1至约10微米，在其他实施方案中约1至约5微米，并且在另外其他实施方案中约1.2至约3微米的质量中值空气动力学直径。
惰性且不易燃的HFA推进剂选自HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)和HFA 227e(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，并且单独提供或以与化合物或衍生物的晶体颗粒的密度相匹配的比率提供。还选择了比率，以确保产品悬浮液避免有害的沉降或乳膏(这会导致不可逆的团聚)，而是促进松散絮凝的系统，其在摇动时容易分散。松散波动的系统被广泛认为能为pMDI罐提供最佳稳定性。由于制剂的性质，该制剂不包含乙醇，并且不包含表面活性剂/稳定剂。
可以将化合物配制成用于局部或经表面(topical)应用，如例如经表面施加至皮肤和粘膜，例如在眼中，以凝胶、乳膏和洗剂的形式应用，以及施加至眼睛或用于脑池内或脊柱内应用。考虑经表面施用以用于经皮递送，并且也用于施用至眼睛或粘膜，或用于吸入疗法。活性化合物的鼻用溶液也可以单独施用或与其他赋形剂组合施用。
对于经鼻施用，制剂可以含有溶解或悬浮在液体载剂(特别是水性载剂)中的酯化膦酸酯化合物，以用于气雾剂应用。载剂可以含有增溶剂或悬浮剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂或环糊精，或防腐剂。
溶液(尤其是打算眼科使用的溶液)可以被配制成0.01％-10％等渗溶液，pH为约5-7.4，采用适当的盐。
在本文中还考虑其他施用途径，如经皮贴剂，包括离子电渗和电泳装置，以及直肠施用。
经皮贴剂包括离子电渗和电泳装置，是本领域技术人员熟知的。例如，此类贴剂公开于美国专利第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号和第5,860,957号中。
例如，用于直肠施用的剂型是用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。直肠栓剂在本文中意指用于插入到直肠中的固体，其在体温下熔化或软化，释放一种或多种药理学活性成分或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的物质是基质或媒介物和提高熔点的剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩的方法或通过模塑来制备。在一个实施方案中，直肠栓剂的重量为约2至3克。用于直肠施用的片剂和胶囊使用与用于口服施用的制剂相同的物质并且通过与用于口服施用的制剂相同的方法来制备。
本文提供的化合物或其衍生物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗的对象的身体的其他区域。许多此类靶向方法是本领域技术人员熟知的。此处考虑了所有此类靶向方法用于本发明组合物。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号和第5,709,874号。
在一些实施方案中，脂质体悬浮液，包括靶向组织的脂质体，如靶向肿瘤的脂质体，也可以适合作为载剂。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备。例如，脂质体制剂可以如美国专利第4,522,811号中所述来制备。简而言之，脂质体如多层囊泡(MFV)可以通过在烧瓶内部干燥磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。加入本文提供的化合物在缺乏二价阳离子的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶液，并且摇动烧瓶直到脂质膜分散。洗涤所得到的囊泡以去除未包封的化合物，通过离心沉淀，然后重悬于PBS中。
化合物或衍生物可以被包装成制品，所述制品含有包装材料，在包装材料内的本文提供的化合物或其衍生物，其可以有效治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状，以及指示该化合物或组合物或其衍生物用于治疗、预防或改善上述疾病或病症的一种或多种症状的标签。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装产品的包装材料是本领域技术人员熟知的。参见，例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，和任何适合于选定的制剂和预期的施用和治疗模式的包装材料。本文提供的化合物和组合物的多种制剂都被考虑用作本文所述的任何疾病或病症的多种治疗。
剂量
为了用于治疗或预防疾病，以治疗有效量施用或应用本文所述的化合物或其药物组合物。在人类治疗中，医生将根据预防性或治愈性治疗并且根据待治疗的对象特定的年龄、体重、疾病阶段和其他因素来确定最合适的剂量方案。本文提供的制剂中将有效预防或治疗感染性疾病的活性成分的量将随着疾病或病况的性质和严重程度以及活性成分施用的途径而变化。频率和剂量也将根据每个对象特定的因素而变化，这取决于所施用的具体疗法(例如，治疗药剂或预防药剂)、感染的严重程度、施用途径以及对象的年龄、体重、响应以及既往病史。
制剂的示例性剂量包括毫克或微克量的活性化合物/千克对象(例如，约1微克/千克至约50毫克/千克、约10微克/千克至约30毫克/千克、约100微克/千克至约10毫克/千克，或约100微克/千克至约5毫克/千克)。
在一些实施方案中，治疗有效剂量应当产生约0.001ng/ml至约50-200μg/ml的活性成分的血清浓度。在其他实施方案中，组合物应当提供约0.0001mg至约70mg化合物/千克体重/天的剂量。制备剂量单位形式以提供每个剂量单位形式约0.01mg、0.1mg或1mg至约500mg、1000mg或5000mg，并且在一些实施方案中约10mg至约500mg的活性成分或基本成分的组合。
活性成分可以施用一次，或者可以分成多个较小的剂量以一定的时间间隔施用。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间是所治疗的疾病的函数，并且可以使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试数据或随后的临床测试推算来经验性地确定。应当指出，浓度和剂量值也可以随待缓解的病况的严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何特定的对象，具体的剂量方案应当根据个体的需要和施用或监督组合物的施用的人员的专业判断随时间而调整，并且本文所提出的浓度范围仅为示例性的，并且不旨在限制所请求保护的组合物的范围或实施。
在一些情况下，使用本文公开的范围之外的活性成分的剂量可能是必要的，如对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。此外，应当注意，临床医生或治疗医师结合对象响应将知道如何以及何时中断、调整或终止疗法。
对于全身施用，可以最初从体外测定来估计治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中调配剂量以达到循环浓度范围，其包括如在细胞培养中确定的IC50(即，对细胞培养物的50％致死的测试化合物的浓度)，或如在细胞培养中确定的IC100(即，对细胞培养物的100％致死的化合物的浓度)。此类信息可以用来更准确地确定在人体中有用的剂量。
还可以使用本领域中熟知的技术从体内数据(例如，动物模型)估计初始剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据容易地优化对人的施用。
可替代地，可以通过将本文公开的具体化合物的IC50、MIC和/或I100与已知药剂的IC50、MIC和/或I100进行比较并相应地调整初始剂量，从已知药剂的施用的剂量来确定初始剂量。最佳剂量可以通过常规优化从这些初始值获得。
在局部施用或选择性摄取的情况下，所使用的有效局部浓度化合物可能与血浆浓度无关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量而无需过度的实验。
理想地，本文所述的化合物的治疗有效剂量将提供治疗益处而不引起显著毒性。可以在细胞培养物或实验动物中使用标准药物程序来确定化合物的毒性，例如，通过确定LD50(对群体的50％致死的剂量)或LD100(对群体的100％致死的剂量)。毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数。表现出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于调配对对象使用而言无毒的剂量范围。本文所述的化合物的剂量优选地处于包括有效剂量且没有或几乎没有毒性的循环浓度范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所采用的施用途径。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体医师根据患者的状况来选择(参见，例如，Fingl等人,1975,在The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第1章,第1页中)。
可以间歇性地重复治疗。在某些实施方案中，可以重复本文提供的相同制剂的施用，并且施用可以相隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。
组合疗法
本文公开的式(I)的化合物及其药物组合物也可以与一种或多种其他活性成分组合使用。在某些实施方案中，式(I)的化合物及其药物组合物可以与另一种治疗药剂组合或依次施用。此类其他治疗药剂包括已知用于治疗、预防或改善与特发性肺纤维化、间质性肺疾病、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺疾病、辐射诱导的纤维化、博莱霉素诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉狭窄和心脏纤维化相关的一种或多种症状的那些治疗药剂。
可以与式(I)的化合物及其药物组合物一起使用的示例性的治疗药剂包括但不限于以下的组分和片段：蜂毒、花粉、乳、花生、CpG基序、胶原蛋白、细胞外基质的其他组分、抗组胺剂(例如，西替利嗪、氯雷替丁(loratidine)、阿伐斯汀、非索非尼定(fexofenidine)、扑尔敏等)、皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德、氟尼缩松、泼尼松龙、氢化可的松等)、NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、萘普生等)、白三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特等)、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、p38抑制剂(例如，洛批莫德(losmapimod)、度马莫得(dilmapimod)等)、弹性蛋白酶抑制剂、β2激动剂、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、pl 3Kδ抑制剂、溶血磷脂酶抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂(例如3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠等)、腺苷激动剂(例如腺苷、瑞加德松(regadenoson)等)、趋化因子拮抗剂(例如，CCR3拮抗剂、CCR4拮抗剂等)、介质释放抑制剂、DMARDS(例如，甲氨蝶呤、来氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)等)、生物药物疗法(例如，抗lgE、抗TNF、抗白介素(例如，抗IL-1、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-17、抗IL-18等)、受体疗法(例如依那西普)、干扰素、细胞因子、趋化因子、细胞因子和趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂、TGF合成抑制剂(例如吡非尼酮(pirfenidone))、靶向血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶的酪氨酸激酶抑制剂、甲磺酸伊马替尼(即格列卫(Gleevec))、内皮素受体拮抗剂(例如安贝生坦(ambrisentan)或马西替坦(macitentan))、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸(NAC))、广谱抗生素(例如复方新诺明、四环素等)、磷酸二酯酶5抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、抗ανβχ抗体和抗ανββ单克隆抗体、支气管扩张剂(例如沙丁胺醇)、长效2-激动剂(例如沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、维兰特罗(vilanterol)等)、短效毒蕈碱拮抗剂(例如异丙托溴铵(ipratropiumbromide))、长效毒蕈碱拮抗剂(例如噻托溴铵、芜地溴铵(umeclidinium))、和
应当理解，本文提供的化合物和组合物与一种或多种上述治疗药剂和任选地一种或多种其他药理学活性物质的任何合适的组合被认为在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文提供的化合物和组合物在一种或多种另外的活性成分之前或之后施用。
最后，应当注意，存在实施本发明的替代方式。因此，本发明的实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明不限于本文中给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内进行修改。本文引用的所有出版物和专利都通过引用以其整体并入。
以下实施例仅出于说明的目的而提供并且不旨在限制本发明的范围。
实施例
方案1
图1
图1的方案1示出了关键中间体化合物10的合成。
化合物3的制备
向化合物1(60.0g，491mmol，1.00当量)和化合物2(70.3g，540mmol，66.9mL，1.10当量)在EtOH(500mL)中的溶液中加入H2SO4(2.36g，24.0mmol，1.28mL，0.0490当量)和吡咯烷(38.4g，540mmol，45.1mL，1.10当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS检测到所需的质量。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物在25℃下用EtOAc(80.0mL)研磨30分钟。获得呈浅黄色固体的化合物3(52.0g，231mmol，47.0％产率，96.1％纯度)。LC-MS(M+H)+：217.2；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.04(dd,J1＝4.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.13(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),3.64(s,3H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H)。
化合物4的制备
在N2气氛下，向化合物3(52.0g，240mmol，1.00当量)在MeOH(500mL)中的溶液中加入Pd/C(7.60g，2.03mL，10.0％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次，并且在H2(50Psi)下在25℃下搅拌12小时。LC-MS检测到一个具有所需质量的主峰。过滤反应混合物并浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物4(52.2g，粗品)。LC-MS(M+H)+：221.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.01(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.40-3.25(m,2H),2.90-2.71(m,2H),2.70-2.55(m,4H),1.95-1.70(m,2H)。
化合物5的制备
将化合物4(47.0g，213mmol，1.00当量)和(Boc)2O(139g，640mmol，147mL，3.00当量)的混合物在75℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至0:1，石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.50)纯化，以得到呈黄色固体的化合物5(35.0g，92.9mmol，43.5％产率，85.1％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),3.75(t,J＝5.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.03(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(t,J＝7.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.52(s,9H)；LC-MS：(M-55)+：265.2。
化合物6的制备
在0℃下，向化合物5(30.0g，93.6mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液中加入LiBH4(4.00M，30.4mL，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌8小时。LC-MS显示化合物5被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将反应混合物通过在0℃下加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(300mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:EtOAc＝1:0至1:2，石油醚:EtOAc＝1:1，Rf＝0.25)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物6(23.0g，78.6mmol，84.0％产率)。LC-MS(M-55)+：237.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.78-3.73(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(t,J＝6.8Hz,2H),1.98-1.86(m,4H),1.53(s,9H)。
化合物7的制备
向化合物6(5.00g，17.1mmol，1.00当量)在DCM(50.0mL)中的溶液中加入DMSO(4.01g，51.3mmol，4.01mL，3.00当量)、SO3·Py(8.17g，51.3mmol，3.00当量)和DIEA(6.63g，51.3mmol，8.94mL，3.00当量)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物6被完全消耗。将反应混合物用饱和柠檬酸溶液(30.0mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的化合物7(6.00g，粗品)。LC-MS(M-55)+：235.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.97-2.87(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),1.83-1.76(m,2H),1.43(s,9H)。
化合物9的制备
向化合物7(4.00g，13.7mmol，1.00当量)在MeOH(40.0mL)中的溶液中加入AcONa(1.47g，17.9mmol，1.30当量)、NaBH3CN(1.73g，27.5mmol，2.00当量)和化合物8(2.97g，16.5mmol，1.20当量，HCl)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS检测到约50％的所需质量。将反应混合物通过在0℃下加入水(15.0mL)淬灭，并用EtOAc(40.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。HPLC显示检测到50.5％的所需化合物。将粗产物与以1.80g规模运行的类似反应合并，用于进一步纯化。合并的粗产物通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：45％-70％，17min)来纯化。获得呈棕色油状物的化合物9(2.35g，5.63mmol，20.43％产率)。LC-MS(M+H)+：418.3；HPLC纯度：50.5％(220nm)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.39(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(s,3H),2.80(d,J＝9.2Hz,1H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,3H),2.49-2.44(m,1H),2.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.12(t,J＝10.0Hz,1H),1.96(t,J＝10.4Hz,1H),1.85-1.73(m,5H),1.66-1.57(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.43(s,9H),1.40-1.35(m,1H)；SFC手性纯度：95.6％。
化合物10的制备
向化合物9(2.35g，5.63mmol，1.00当量)在MeOH(20.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(354mg，8.44mmol，1.50当量)在H2O(5.00mL)中的溶液，并且将混合物在25℃下搅拌6小时。LC-MS显示化合物9被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。在减压下浓缩反应混合物，以得到呈棕色固体的化合物10(2.31g，粗品)。LC-MS(M+H)+：404.1。
方案2
图2
上述图2的方案2示出了制备式(VII)的一些化合物的一般程序。
用于制备氨基酸13的一般程序
向醛11(1.00当量)和丙二酸12(1.10当量)在EtOH(2.00mL)中的溶液中加入氨和甲酸(2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。使用TLC和LC-MS监测反应，并且在真空中浓缩混合物，以得到粗产物13，使用LC-MS确认该粗产物的结构。
用于制备氨基酯14的一般程序
向氨基酸13(1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入SOCl2(0.50当量)，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。使用TLC和LC-MS监测反应，并且浓缩混合物以获得氨基酯14。
用于制备氨基酯15的一般程序
向氨基酯14(1.00当量)和化合物10(1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入T3P(1.00当量)和DIEA(1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时，并且使用TLC和LC-MS监测。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，并用DCM(10.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(20.0mL)洗涤，经干燥Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：水(10mM NH4HCO3)–乙腈)纯化，以得到化合物15。
用于制备式(VII)的一些化合物的一般程序
将化合物15(1.00当量)溶解在HCl(121当量)的溶液中，并且将混合物在60℃下搅拌2小时，同时通过TLC和LC-MS监测。浓缩反应混合物，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN])纯化，以获得式(VII)的化合物。当需要时，使用SFC来分离异构体(对映异构体或非对映异构体或差向异构体)。
方案3
方案3示出了化合物201的合成，其举例说明了图2的方案2中所示的式(VII)的化合物的合成。
3-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸(17)的制备
向2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛16(300mg，2.05mmol，1.00当量)和丙二酸12,235mg，2.26mmol，235uL，1.10当量)在EtOH(2.00mL)中的溶液中加入氨；甲酸(259mg，4.10mmol，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时，此时TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf(P1)＝0.80)表明化合物16被完全消耗。浓缩混合物，以得到呈白色固体的粗品3-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸17(200mg)，其结构通过LC-MS确认。
3-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(18)的制备
向化合物17(100mg，487umol，1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入SOCl2(29.0mg，244umol，17.7uL，0.500当量)，并且将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS检测到所需质量的存在。浓缩反应混合物，以得到粗品3-氨基-3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙酸甲酯盐酸盐18(70.0mg，白色固体)。LC-MS(M+H)+：220.2。
7-(3-((3R)-3-((1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19)的制备
向化合物18(70.0mg，274umol，1.00当量，HCl)和化合物10(117mg，274umol，1.00当量，LiOH)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入T3P(174mg，274umol，163uL，50.0％纯度，1.00当量)、DIEA(35.4mg，274umol，47.7uL，1.00当量)，并且将混合物在25℃下搅拌5小时，此时LC-MS显示化合物18被完全消耗。检测到正确质量的新主峰。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，并用DCM(10.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(20.0mL)洗涤，经干燥Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-85％，18min)纯化，以得到呈浅黄色油状物的化合物19(40.0mg，66.1umol，24.2％产率)。LC-MS(M+H)+：605.6。
实施例1：3-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(201)
将化合物19(40.0mg，66.1umol，1.00当量)溶解在HCl(6.00M，1.33mL，121当量)中，并且在60℃下搅拌2小时，此时LC-MS检测到所需产物。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80*40mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：0％-60％，10min)纯化，以提供呈白色固体的化合物201(24.03mg，44.8umol，67.7％产率，98.3％纯度，HCl)。LC-MS(M+H)+:491.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.1-14.0(m,1H),10.7-10.6(m,1H),8.83-8.65(m,1H),8.25-7.84(m,1H),7.62(t,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.21-5.08(m,1H),3.36-3.21(m,5H),3.08-3.00(m,2H),2.96-2.69(m,12H),2.68-2.61(m,2H),2.20-2.05(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.93-1.81(m,4H)。制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相:[0.1％NH3H2O IPA]；B％:65％-65％,4.0min；20min,SFC(EW24694-70-P1A_A13),RT(峰1)＝0.541min,RT(峰2)＝1.521min)。
使用制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％:65％-65％,4.0min；20min,SFC,RT(峰1)＝0.541min,RT(峰2)＝1.521min)来拆分化合物201的立体异构体，以提供两种异构体：化合物201-A和化合物201-B。
化合物201-A：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.6(br s,1H),9.28(br s,1H),7.33(s,1H),7.23-7.17(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝7.6Hz,1H),5.45-5.43(m,1H),3.43-3.36(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.07-2.92(m,3H),2.91-2.75(m,7H),2.70-2.64(m,3H),2.55-2.39(m,3H),2.14-2.08(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.89-1.82(m,2H),1.79-1.73(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.33-1.25(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.2；HPLC纯度：85.3％(220nm)；SFC手性纯度：100％。
化合物201-B：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(br s,1H),8.40(br s,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.15-7.10(m,2H),6.48(d,J＝7.2Hz,1H),5.34-5.33(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.73(br s,1H),3.51-3.40(m,3H),3.24-3.15(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.95-2.78(m,8H),2.75-2.71(m,3H),2.37-2.29(m,1H),2.06-2.00(m,2H),1.95-1.87(m,3H),1.75-1.64(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.34-1.24(m,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,2H)；LC-MS(M+H)+:491.2；HPLC纯度：91.5％(215nm)；SFC手性纯度：97.8％。
实施例2：(S)-3-苯基-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(202)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物202。LC-MS(M+H)+:451.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.1(s,1H),10.9(br s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.30(m,4H),7.24-7.22(m,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.17-5.12(m,1H),3.43-3.41(m,4H),3.06-3.02(m,2H),2.93-2.89(m,2H),2.75-2.68(m,5H),2.68-2.65(m,2H),2.12-2.09(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.83-1.80(m,3H),1.33-1.27(m,1H)；HPLC纯度：99.5％(215nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例3：3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸盐酸盐(203)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物203，使用实施例1的一般程序将该化合物拆分，得到两种异构体化合物203-A和化合物203-B。
化合物203-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(q,J＝6.0Hz,1H),3.25-3.19(m,3H),2.69(d,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.56(m,3H),2.44-2.36(m,3H),2.34-2.25(m,3H),2.24-2.15(m,1H),1.79-1.65(m,4H),1.62-1.50(m,3H),1.46-1.38(m,1H)；LC-MS(M+H)+:519.1。
化合物203-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.78(m,1H),7.66-7.46(m,4H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.73(m,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.20(q,J＝7.2Hz,1H),3.25-3.21(m,3H),2.76-2.68(m,1H),2.65-2.57(m,4H),2.47-2.42(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.31-2.24(m,2H),2.04-1.95(m,1H),1.78-1.67(m,4H),1.66-1.57(m,2H),1.47-1.30(m,2H)；LC-MS(M+H)+:519.1。
实施例4：
3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸(204)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物204，使用实施例1的一般程序将该化合物拆分，得到两种异构体化合物204-A和化合物204-B。
化合物204-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7-10.6(m,1H),9.96-9.75(m,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),5.46-5.35(m,1H),4.78-4.51(m,1H),3.47-3.32(m,2H),2.95-2.80(m,5H),2.71-2.55(m,8H),2.52-2.37(m,3H),2.33-2.30(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.32-1.21(s,6H)；LC-MS(M+H)+:505.6。
化合物204-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(br s,1H),9.34(br s,1H),7.19-7.15(m,3H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.43-5.41(m,1H),3.39(br s,2H),3.32-3.29(m,1H),3.12-2.95(m,3H),2.93-2.77(m,3H),2.74-2.60(m,7H),2.51-2.35(m,3H),2.22-1.99(m,4H),1.90-1.81(m,2H),1.60-1.46(m,2H),1.39-1.24(m,4H)；LC-MS:(M+H)+:505.5。
实施例5：
(S)-3-(3-溴苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(205)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物205。LC-MS(M+H)+:531.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(br s,1H),8.12-7.66(m,1H),7.64-7.53(m,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.25(m,2H),6.63(d,J＝6.0Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),3.51-3.40(m,5H),3.05(t,8.0Hz,3H),2.92-2.91(m,2H),2.78-2.67(m,6H),2.17-2.06(m,2H),1.95-1.77(m,5H)。
实施例6：
(R)-3-(萘-2-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(206)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物206。LC-MS(M+H)+:501.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.1(s,1H),10.8(s,1H),8.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.89-7.86(m,3H),7.77(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(q,J＝7.2Hz,1H),3.41-3.38(m,2H),3.13-2.87(m,5H),2.88-2.81(m,7H),2.21-2.06(m,2H),2.02-1.75(m,5H),1.41-1.20(m,2H)；HPLC纯度：93.9％(220nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例7：
(S)-3-(萘-2-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(207)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物207。LC-MS(M+H)+:501.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3(s,1H),11.0(s,1H),8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.89-7.87(m,3H),7.80(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(q,J＝7.2Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.09-2.96(m,3H),2.95-2.91(m,2H),2.86-2.69(m,8H),2.20-2.12(m,2H),2.03-2.88(m,2H),2.86-2.70(m,4H),1.51-1.45(m,1H)；HPLC纯度：93.7％(220nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例8：
3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(208)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物208，将该化合物按照实施例1的一般程序进行分离，以得到两种异构体化合物208-A和化合物208-B。
化合物208-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.6(s,1H),10.04(br s,1H),7.49(s,1H),7.29(d,J＝10Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.55-5.52(m,1H),3.39(t,J＝5.20Hz,2H),3.02(s,2H),2.91-2.86(m,3H),2.67(t,J＝6.0Hz,4H),2.56-2.51(m,1H),2.48-2.43(m,3H),2.01(d,J＝12.4Hz,2H),1.90-1.79(m,6H)；LC-MS:(M+H)+:537.3；HPLC纯度：100％(220nm)；SFC手性纯度：100％。
化合物208-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(br s,1H),7.60(s,1H),7.46-7.30(m,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(s,1H),3.49-3.37(m,2H),3.29-3.00(m,2H),2.92-2.84(m,5H),2.77-2.49(m,5H),2.42-2.30(br s,1H),2.20-1.65(m,3H),1.86(t,J＝5.2Hz,3H),1.75(s,2H)；LC-MS:(M+H)+:537.7；SFC手性纯度：100％。
实施例9：
3-(3-苯氧基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(209)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物209，将该化合物按照实施例1的一般程序进行拆分，以得到两种异构体化合物209-A和化合物209-B。
化合物209-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.63(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.99-6.95(m,3H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),5.16-5.11(m,1H),3.26-3.22(m,4H),2.64-2.56(m,4H),2.46-2.41(m,3H),2.33-2.29(m,2H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.08-1.95(m,2H),1.79-1.66(m,4H),1.59-1.58(m,2H)；LC-MS(M+H)+:543.4。
化合物209-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(brs,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),7.01-6.98(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(brs,1H),5.15-5.13(m,1H),3.33-3.25(m,4H),3.06-2.96(m,3H),2.91-2.79(m,2H),2.68-2.63(m,4H),2.57-2.54(m,2H),2.01(brs,2H),1.87-1.75(m,5H),1.52-1.49(m,1H)；LC-MS(M+H)+:543.4。
实施例10：
3-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(210)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物210。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.1(brs,1H),10.9-10.7(m,1H),8.79-8.75(m,1H),8.09-7.99(m,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H,),6.97-6.89(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.69-6.60(m,1H),5.52-5.44(m,1H),3.71-3.70(m,3H),3.42-3.34(m,6H),3.24-3.15(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.93-2.2.86(m,2H),2.77-2.71(m,4H),2.67-2.59(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.23(s,2H),1.18(d,J＝8.0Hz,6H)；LC-MS(M+H)+:523.2。
实施例11：
3-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(211)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物211，将该化合物按照实施例1的一般程序进行拆分，以得到两种异构体化合物211-A和化合物211-B。
化合物211-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.42(m,1H),7.10-7.01(m,4H),6.57-6.51(m,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.21-5.16(m,1H),3.24-3.22(m,2H),2.93-2.81(m,5H),2.69-2.66(m,1H),2.62-2.56(m,5H),2.33-2.32(m,2H),2.29-2.24(m,2H),2.03-1.92(m,4H),1.77-1.66(m,4H),1.64-1.54(m,2H),1.26-1.24(m,3H):LC-MS(M+H)+:419.5。
化合物211-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.05(m,4H),6.34(d,J＝6.4Hz,1H),5.26-5.19(m,1H),3.251-3.20(m,2H),3.04-2.96(m,3H),2.94-2.79(m,8H),2.64-2.60(m,4H),2.03-1.96(m,4H),1.84-1.71(m,4H),1.59-1.44(m,2H),1.26-1.24(m,3H)；LC-MS(M+H)+:419.5。
实施例12：
3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)丙酸(212)
按照图2的方案2中示出的程序得到，将其按照实施例1的一般程序进行拆分，以得到两种异构体化合物212-A和化合物212-B。
化合物212-A：1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,2H),6.90(d,J＝6.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.24(d,J＝6.8Hz,1H),5.33(d,J＝5.6Hz,1H),3.30-3.19(m,3H),2.90-2.80(m,1H),2.75-2.55(m,7H),2.44-2.38(m,1H),2.35-2.20(m,3H),2.08-1.90(m,2H),1.80-1.60(m,8H),1.59-1.50(m,1H),1.48-1.25(m,2H),1.15-1.10(m,3H):LC-MS(M+H)+:505.5。
化合物212-B：1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.01(m,2H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(t,J＝6.4Hz,1H),3.37-3.33(m,2H),3.31-3.26(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.82-2.73(m,2H),2.73-2.61(m,7H),2.60-2.56(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.85-1.57(m,9H),1.53-1.35(m,1H),1.22-1.12(m,2H)；LC-MS(M+H)+:505.5。
实施例13：
3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(213)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物213。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3(br s,1H),10.9(br s,1H),8.68(s,1H),8.06(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(t,J＝6.4Hz,1H),6.71-6.61(m,2H),5.15-5.00(m,1H),4.48(t,J＝8.8Hz,2H),3.62-3.56(m,1H),3.18-2.98(m,5H),2.93-2.84(m,2H),2.81-2.69(m,5H),2.68-2.56(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.96-1.74(m,5H),1.52-1.25(m,1H)；LC-MS(M+H)+:493.3。
实施例14：
(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(214)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物214。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(brs,1H),9.62(br s,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝1.6Hz,1H),6.86(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.88-5.87(m,2H),5.36(br s,1H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.93-2.89(m,4H),2.79(d,J＝4.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,4H),2.56-2.55(m,2H),2.40-2.38(m,1H),1.90-1.86(m,5H),1.82-1.79(m,1H),1.67(br s,2H)；LC-MS(M+H)+:495.4。
实施例15：
3-(喹喔啉-6-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(215)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物215，将该化合物按照实施例1的一般程序进行拆分，以得到两种异构体化合物215-A和化合物215-B。
化合物215-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.18(s,1H),10.96(s,1H),9.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(d,J＝3.6Hz,2H),8.06-8.03(m,1H),7.96(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.39-5.37(m,1H),3.49-3.43(m,4H),3.04-2.85(m,4H),2.83-2.75(m,4H),2.73-2.72(m,4H),2.18-2.11(m,2H),1.99-1.93(m,2H),1.83-1.80(m,3H)；LC-MS(M+H)+:503.4。
化合物215-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.12(s,1H),10.80(s,1H),9.01-8.99(m,1H),8.94-8.93(m,2H),8.09-8.07(m,1H),8.00(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(q,J＝8.0Hz,1H),3.47-3.42(m,4H),3.03(m,2H),2.85-2.74(m,6H),2.73-2.72(m,4H),2.12-2.09(m,2H),1.99-1.92(m,2H),1.81-1.79(m,3H)；LC-MS(M+H)+:503.4。
实施例16：
3-(色满-5-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(216)
按照图2的方案2所示的程序，得到化合物216，将该化合物按照实施例1的程序进行拆分，以得到化合物216-A和化合物216-B。
化合物216-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.52(s,2H),5.28(q,J＝7.2Hz,1H),4.12-3.97(m,2H),3.07-3.00(m,3H),2.95-2.86(m,3H),2.84-2.78(m,2H),2.73-2.65(m,4H),2.60(d,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.31(m,1H),2.06-1.84(m,6H),1.83-1.74(m,4H),1.24-1.22(m,2H)；LC-MS(M+H)+:507.5。
化合物216-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78-8.70(m,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,2H),5.39-5.20(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.06-2.97(m,3H),2.94-2.82(m,4H),2.80-2.71(m,2H),2.69-2.57(m,5H),2.34-2.30(m,1H),2.04-1.85(m,6H),1.84-1.74(m,4H),1.28-1.20(m,2H)；LC-MS(M+H)+:507.5。
实施例17：
3-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(217)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物217。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3-14.1(m,1H),8.71(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.53(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.82-6.58(m,3H),5.15-5.01(m,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,2H),3.47-3.40(m,4H),3.18-2.97(m,5H),2.95-2.85(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.66-2.56(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.93-1.76(m,4H),1.52-1.20(m,2H)；LC-MS(M+H)+:493.2。
实施例18：
3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(218)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物218。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br s,1H),10.95(s,1H),8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.75(m,3H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.00(d,J＝9.2Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),3.42-3.37(m,4H),3.05(br s,2H),2.98-2.88(m,2H),2.81-2.68(m,5H),2.66-2.62(m,2H),2.18-2.08(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.39-1.29(m,1H)；LC-MS(M+H)+:495.2。
实施例19：
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(219)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物219。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66-10.50(m,1H),8.77-8.73(m,1H),7.99(br s,1H),7.60(t,J＝6.4Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.78(t,J＝8.4Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),5.09(q,J＝7.6Hz,1H),4.50(t,J＝8.8Hz,1H),3.41-3.40(m,4H),3.23-3.16(m,3H),3.05-3.01(m,2H),2.88-2.82(m,2H),2.73-2.63(m,6H),2.10-2.08(m,2H),1.93-1.75(m,5H),1.47-1.25(m,1H)；LC-MS(M+H)+:493.2。
实施例20：
(S)-3-(3,5-二氯苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(220)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物220。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(brs,1H),9.93(br s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,2H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),6.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.43(br s,1H),3.41(t,J＝5.6Hz,2H),2.99-2.95(m,3H),2.83(t,J＝4.4Hz,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,3H),2.63-2.32(m,5H),1.97-1.84(m,8H)；LC-MS(M+H)+:519.3。
实施例21：
(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(221)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物221。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(br s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.67-7.61(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.76-6.75(m,1H),6.27(d,J＝6.8Hz,1H),5.22-5.09(m,1H),3.81(s,3H),3.22(br s,3H),2.61-2.58(m,6H),2.32-2.26(m,7H),2.05-1.98(m,1H),1.74-1.38(m,7H)；LC-MS(M+H)+:481.2。
实施例22：
3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(222)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物222。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(br s,1H),10.90-10.67(m,1H),8.94-8.89(m,1H),8.00(br s,1H),7.75-7.60(m,4H),6.66(t,J＝8.0Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),3.45-3.44(m,2H),3.04(br s,3H),2.90-2.89(m,2H),2.75-2.73(m,7H),2.52-2.51(m,1H),2.12-2.11(m,2H),1.94-1.81(m,5H),1.46-1.34(m,1H)；LC-MS(M+H)+:553.3。
实施例23：
3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸甲酸(223)
按照图2的方案2中示出的程序，得到化合物223。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.89(m,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J1＝35.6Hz,J2＝7.2Hz,1H),6.32(dd,J1＝18.8Hz,J2＝7.2Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),4.57-4.43(m,2H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),2.75-2.59(m,7H),2.47-2.42(m,4H),1.74-1.37(m,8H)；LC-MS(M+H)+:587.7。
表2中列出的下列化合物是根据方案2中示出的一般程序或其类似程序制备的：
表2
方案4
图3
图3的方案4示出了用于制备式(VII)的化合物的一般程序，其中A是取代的芳基或取代的杂芳基。
用于制备化合物21的一般程序
步骤1
在N2下，向化合物20(1.00当量)、硼酸/酯(1.50当量)、K2CO3(3.00当量)在二噁烷和H2O中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.100当量)。将混合物在80℃下搅拌5小时，用水淬灭并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法纯化以得到过渡金属介导的交叉偶联的Boc保护的产物。
步骤2
在0℃下，向来自步骤1的交叉偶联反应的Boc保护的产物(1.00当量)在DCM中的溶液中加入HCl/二噁烷(5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时并浓缩，以得到粗化合物21。
用于制备化合物22的一般程序
向化合物21(1.20当量)和化合物10(1.00当量)在DCM中的溶液中加入T3P(2.00当量)和DIEA(2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用水稀释并用EtOAc提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN])纯化，以提供化合物22。
用于制备式(VII)的化合物的一般程序
向化合物22(1.00当量)在H2O中的溶液中加入HCl/二噁烷(100当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时，浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]纯化，以提供式(VII)的化合物。当必要时，使用SFC来分离异构体。
方案5
方案5示出了化合物224的合成，并且举例说明了如图3的方案4中所示的式(VII)的化合物的制备。
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-环丙基苯基)丙酸甲酯(25)的制备
在N2下，向(S)-3-(3-溴苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(23)(0.500g，1.40mmol，1.00当量)和环丙基硼酸(24)(180mg，2.09mmol，1.50当量)、K2CO3(579mg，4.19mmol，3.00当量)在二噁烷(8.00mL)和H2O(2.00mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(102mg，139umol，0.100当量)，并且将混合物在80℃下搅拌5小时，直到TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.38)表明化合物23被完全消耗，并且检测到若干个具有更大极性的新斑点。将反应混合物用水(15.0mL)淬灭，并用30.0mL乙酸乙酯(10.0mL*3)提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至20:1)纯化，以得到呈无色油状物的化合物25(320mg，956umol，68.5％产率，95.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(br s,1H),5.06(br s,1H),3.63(s,3H),2.86-2.78(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.43(s,9H),0.97-0.93(m,2H)),0.70-0.67(m,2H)；LC-MS(M+H)+:320.2；SFC手性纯度：99.4％。
(S)-3-氨基-3-(3-环丙基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(26)的制备
在0℃下，向化合物25(0.300g，939umol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.17mL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，直到LC-MS显示化合物25被完全消耗，并且检测到具有正确质量的一个主峰。将反应混合物浓缩，以得到呈黄色固体的化合物26(240mg，938umol，99.9％产率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,3H),7.28-7.22(m,3H),7.11-7.08(m,1H),4.53(d,J＝3.2Hz,1H),3.56(s,3H),3.47-3.36(m,2H),1.95-1.87(m,1H),0.99-0.94(m,2H),0.73-0.69(m,2H)。
7-(3-((R)-3-(((S)-1-(3-环丙基苯基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基甲酰基)哌啶-1-基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27)的制备
向化合物26(59.8mg，234umol，1.20当量，HCl)和化合物10(80.0mg，195umol，1.00当量，Li)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入T3P(124mg，390umol，116uL，2.00当量)和DIEA(50.4mg，390umol，67.9uL，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，直到LC-MS检测到约50％的所需产物，用水(2.00mL)稀释并用EtOAc(3.00mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(3.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物与以10.0mg规模运行的类似反应合并，并且将合并的残余物通过制备型HPLC(碱性条件，柱：WatersXbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：48％-78％，10min)纯化，以得到呈无色油状物的化合物27(38.0mg，54.0umol，13.8％产率，85.9％纯度)。LC-MS(M+H)+：605.5；SFC手性纯度：100％。
实施例24：
(S)-3-(3-环丙基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(224)
向化合物27(28.0mg，46.3umol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.07mL，100当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时，直到LC-MS显示化合物27完全消耗，并且检测到具有正确质量的一个主峰。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：11％-41％，10min)纯化，以得到呈白色固体的化合物224(23.7mg，44.9umol，97.1％产率，97.7％纯度，HCl)。LC-MS(M+H)+:491.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.11(q,J＝7.6Hz,1H),3.21-3.16(m,2H),3.10-3.02(m,3H),2.93-2.86(m,2H),2.76-2.54(m,8H),2.10(s,2H),1.92-1.76(m,6H),1.41-1.28(m,1H),0.97-0.90(m,2H),0.64-0.60(m,2H)；HPLC纯度：97.7％(215nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例25：
(S)-3-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(225)的制备
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物225。LC-MS(M+H)+:545.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.44(brs,1H),11.20(brs,1H),8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(brs,1H),7.61(d,J＝3.2Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,2H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.23-5.17(m,1H),3.42-3.38(m,4H),3.04-2.89(m,4H),2.83-2.67(m,7H),2.54(m,1H),2.28(s,3H),2.18-2.12(m,5H),2.00-1.90(m,2H),1.82-1.77(m,3H)；HPLC纯度：92.6％(254nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例26：
(S)-3-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(226)的制备
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物226。LC-MS(M+H)+:545.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.32(s,1H),11.08(s,1H),8.88(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.38-7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.27(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),5.22(q,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.42-3.40(m,4H),3.05-3.04(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.76-2.73(m,7H),2.19-2.12(m,2H),1.96(s,3H),1.92-1.76(m,5H),1.34-1.31(m,1H)；HPLC纯度：93.7％,(220nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例27：
(S)-3-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(227)的制备
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物227。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.09-7.04(m,2H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),6.45(s,1H),6.37(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H),6.28(d,J＝7.6Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),3.23(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(t,J＝7.6Hz,4H),2.67-2.66(m,1H),2.63-2.59(m,4H),2.52-2.51(m,2H),2.47-2.45(m,4H),1.94-1.92(m,6H),1.76-1.70(m,4H),1.44-1.14(m,2H)；LC-MS(M+H)+:520.4；HPLC纯度：97.5％(220nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例28：
(S)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(228)的制备
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物228。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.66(brs,1H),9.79(br s,1H),7.18-7.11(m,2H),7.01(s,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.47-5.45(m,1H),3.40-3.39(m,2H),3.17(t,J＝4.4Hz,4H),2.89-2.80(m,5H),2.67-2.60(m,4H),2.56(t,J＝4.8Hz,4H),2.52-2.37(m,3H),2.35(s,3H),2.33-2.28(m,1H),1.88-1.79(m,6H),1.59-1.56(m,2H)；LC-MS(M+H)+:549.5；HPLC纯度：96.6％,(220nm)；SFC手性纯度：100％。
实施例29：
(S)-3-(3-吗啉代苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(229)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物229。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.22(s,1H),11.05(s,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),3.76(t,J＝4.8Hz,4H),3.12(s,4H),3.04-2.91(m,6H),2.79-2.63(m,9H),2.16-2.14(m,2H),1.93-1.80(m,6H)；LC-MS(M+H)+:536.6。
实施例30：
(S)-3-(3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(230)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物230。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs,1H),9.79(br s,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(dd,J1＝8.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.48-5.45(m,1H),3.40-3.39(m,2H),3.02-2.99(m,2H),2.89-2.85(m,5H),2.73(d,J＝4.4Hz,2H),2.67-2.40(m,7H),2.34-2.29(m,1H),1.88-1.80(m,6H),1.78-1.64(m,4H),1.32-1.29(m,2H),0.96(s,6H)；LC-MS(M+H)+:562.2。
实施例31：
(S)-3-(3-环戊基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(231)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物231。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.4-14.1(m,1H),11.2-10.9(m,1H),8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.07(m,1H),3.46-3.42(m,3H),3.13-2.84(m,6H),2.83-2.60(m,7H),2.21-2.10(m,2H),2.04-1.88(m,4H),1.86-1.70(m,5H),1.68-1.58(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.43-1.25(m,1H)；LC-MS(M+H)+:519.4。
实施例32：
(S)-3-(3-(哌啶-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(232)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物232。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3-14.1(m,1H),11.1-10.8(m,1H),8.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(s,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.62-4.47(m,1H),3.40-3.34(m,8H),3.12-3.01(m,3H),3.00-2.87(m,3H),2.82-2.65(m,6H),2.22-2.09(m,2H),2.03-1.77(m,9H),1.68-1.59(m,2H),1.40-1.22(m,1H)；LC-MS(M+H)+:534.4。
实施例33：
3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(233)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物233。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.24(br s,1H),10.92-10.82(m,1H),8.66(d,J＝6.4Hz,1H),8.38(d,J＝12.0Hz,1H),8.06(brs,1H),7.77(dd,J1＝7.2Hz,J2＝5.6Hz,2H),7.63-7.50(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,2H),7.29(m,1H),6.67(t,J＝8.0Hz,1H),5.21(dd,J1＝7.2Hz,J2＝4.4Hz,1H),3.29(m,2H),3.06(brs,2H),2.79(m,10H),2.14(s,2H),1.91-1.80(m,5H),1.44-1.41(m,1H)；LC-MS(M+H)+:517.3。
实施例34：
(S)-3-(3-(2,2-二甲基吗啉代)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(234)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物234。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.78-6.64(m,2H),6.264(s,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.06(m,1H),3.72(t,J＝4.2Hz,2H),3.23(t,J＝4.2Hz,2H),3.00(t,J＝4.2Hz,2H),2.89(s,2H),2.73-2.70(m,1H),2.62-2.58(m,5H),2.45-2.41(m,2H),2.38-2.36(m,1H),2.29-2.25(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.77-1.67(m,4H),1.64-1.61(m,2H),1.47-1.29(m,2H),1.23-1.21(m,6H)；LC-MS(M+H)+:564.5。
实施例35：
(S)-3-(3-(3,3-二甲基吗啉代)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(235)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物235。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.07-6.97(m,4H),6.71(br s,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.16-5.11(m,1H),3.68(t,J＝4.8Hz,2H),3.38(s,2H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.00-2.99(m,2H),2.72(d,J＝9.6Hz,1H),2.62-2.59(m,5H),2.44(t,J＝8.0Hz,2H),2.38-2.33(m,1H),2.28-2.26(m,2H),2.12-2.07(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.75-1.61(m,6H),1.44-1.36(m,2H),0.92(d,J＝2.0Hz,6H)；LC-MS(M+H)+:564.1。
实施例36：
(S)-3-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(236)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物236。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),9.82(br s,1H),7.19-7.12(m,2H),6.98-6.95(m,2H),6.70(dd,J1＝8.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.20(d,J＝7.2Hz,1H),5.49-5.46(m,1H),3.78-3.74(m,2H),3.41-3.39(m,4H),2.88-2.81(m,5H),2.68-2.31(m,10H),1.88-1.77(m,6H),1.59-1.55(m,2H),1.21(dd,J1＝6.4Hz,J2＝4.4Hz,6H)；LC-MS(M+H)+:564.1。
实施例37：
(S)-3-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(237)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物237。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.69(s,1H),9.80(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),5.49-5.47(m,1H),3.40-3.39(m,2H),3.09(t,J＝5.6Hz,4H),2.89-2.85(m,5H),2.67-2.63(m,3H),2.54(br s,1H),2.44-2.29(m,4H),1.92-1.85(m,6H),1.66-1.55(m,2H),1.47(t,J＝5.6Hz,4H),0.95(s,6H)；LC-MS(M+H)+:562.5。
实施例38：
(S)-3-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(238)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物238。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),9.99(br s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.43-7.41(m,1H),7.30-7.29(m,2H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.17-6.15(m,2H),5.58-5.56(m,1H),3.36-3.34(m,2H),2.97-2.86(m,5H),2.67-2.61(m,3H),2.50-2.48(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.33-2.30(m,4H),1.83-1.79(m,7H),1.61-1.58(m,2H)；LC-MS(M+H)+:531.0。
实施例39：
(S)-3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(239)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物239。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),6.69(s,1H),6.26(d,J＝7.6Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.38-3.37(m,1H),3.23(t,J＝5.4Hz,2H),2.71-2.65(m,2H),2.61-2.58(m,4H),2.49-2.41(m,4H),2.29-2.21(m,2H),2.15-2.00(m,4H),1.76-1.67(m,4H),1.64-1.62(m,2H),1.47-1.31(m,2H)；LC-MS(M+H)+:534.1。
实施例40：
(S)-3-([1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(240)
按照图3的方案4中示出的程序，得到240。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(s,1H),10.72(s,1H),8.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.64-7.60(m,4H),7.54-7.46(m,3H),7.43-7.37(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.25-5.22(m,1H),3.06(br s,3H),2.93(d,J＝8.8Hz,2H),2.83-2.67(m,10H),2.14-2.12(m,2H),1.96-1.82(m,6H)；LC-MS(M+H)+:527.3。
实施例41：
(3S)-3-(3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(241)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物241，使用制备型SFC来分离该化合物的异构体，以得到化合物241-A和化合物241-B。
化合物241-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.58-6.50(m,4H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),3.97-3.90(m,5H),3.64-3.62(m,2H),3.28-3.22(m,3H),2.99(br s,2H),2.63-2.61(m,6H),2.46-2.44(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.91-1.85(m,4H),1.75-1.66(m,6H),1.42-1.40(m,1H)；LC-MS(M+H)+:562.5。
化合物241-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.57-6.50(m,4H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),5.13-5.08(m,1H),3.96-3.90(m,5H),3.63-3.61(m,2H),3.28-3.22(m,4H),2.92(brs,1H),2.62-2.59(m,5H),2.47-2.43(m,4H),2.01-1.97(m,1H),1.91-1.66(m,11H),1.41-1.38(m,1H)；LC-MS(M+H)+:562.5。
实施例42：
(S)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-(3-(2,2,6,6-四甲基吗啉代)苯基)丙酸(242)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物242。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.75-6.69(m,3H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),3.23(t,J＝4.8Hz,2H),2.95(s,4H),2.73-2.71(m,1H),2.62-2.58(m,5H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.34(m,1H),2.27-2.26(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.75-1.71(m,4H),1.65-1.62(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.20(s,12H)；LC-MS(M+H)+:592.2。
实施例43：
(S)-3-(3-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(243)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物243。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.72(brs,1H),9.81(br s,1H),7.16-7.14(m,2H),6.96-6.92(m,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),5.49-5.46(m,1H),4.12-4.08(m,2H),3.41-3.36(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.87-2.79(m,7H),2.68-2.31(m,8H),1.92-1.84(m,6H),1.59(br s,2H),1.27(dd,J1＝6.4Hz,J2＝0.8Hz,6H)；LC-MS(M+H)+:564.1。
实施例44：
3-(3-环丙基-4-氟苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(244)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物244，使用制备型SFC将该化合物分离成异构体化合物244-A和化合物244-B。
化合物244-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),9.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.18(m,2H),7.05(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.44-5.41(m,1H),3.39-3.34(m,3H),3.08-3.00(m,2H),2.84-2.83(m,1H),2.80-2.79(m,1H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.60(m,1H),2.44-2.40(m,3H),2.23(d,J＝13.6Hz,1H),2.04-2.02(m,4H),1.86-1.84(m,2H),1.76-1.61(m,2H),1.57-1.44(m,2H),0.91-0.87(m,2H),0.69-0.66(m,2H)；LC-MS(M+H)+:509.1。
化合物244-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),9.84(s,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),6.95(dd,J1＝7.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.88-6.84(m,1H),6.22(d,J＝7.2Hz,1H),5.43-5.41(m,1H),3.40(t,J＝4.0Hz,2H),2.94(br s,2H),2.83-2.81(m,3H),2.60-2.63(m,4H),2.52-2.46(m,2H),2.41-2.30(m,3H),2.02-1.97(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.59-1.50(m,2H),0.89-0.87(m,2H),0.64-0.63(m,2H)；LC-MS(M+H)+:509.1。
实施例45：
3-(5-环丙基-2-氟苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(245)
按照图3的方案4中示出的程序，得到化合物245，使用制备型SFC将该化合物分离成异构体化合物245-A和化合物245-B。
化合物245-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),9.86(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.84(m,2H),6.25(d,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.69(m,1H),3.38-3.37(m,2H),3.08-3.00(m,3H),2.92-2.87(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.69-2.62(m,5H),2.51-2.45(m,2H),2.39-2.34(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.88-1.77(m,6H),1.62-1.58(m,2H),0.82-0.79(m,2H),0.53-0.52(m,2H)；LC-MS(M+H)+:509.1。
化合物245-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝6.8Hz,11H),6.89-6.84(m,2H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.66(s,1H),3.41-3.38(m,2H),2.95-2.67(m,14H),1.93-1.79(m,8H),0.84-0.81(m,2H),0.55-0.53(m,2H)；LC-MS(M+H)+:509.1.
表3中列出的以下化合物是根据图3的方案4中示出的一般程序或其类似程序制备的。
表3
方案6
图4
图4的方案6示出了式(VIII)的化合物的一般合成。
用于制备化合物30的一般程序
在0℃下，向腈28(1.00当量)在甲苯中的溶液中加入NaH(1.50当量)，将混合物加热至20℃，搅拌0.5小时，并且加入碳酸二甲酯29(1.20当量)。将所得的混合物在80℃下搅拌2小时，在0℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭，并且用EtOAc提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，以得到粗化合物30，将该粗化合物通过柱色谱法纯化或直接用于下一步骤。
用于制备化合物31的一般程序
在0℃下，向化合物30(1.00当量)在MeOH中的搅拌的溶液中加入Boc2O(2.00当量)、NiCl2·6H2O(0.100当量)和NaBH4(7.00当量)。将混合物加热至20℃，搅拌6小时，通过加入40.0mL的MeOH淬灭，搅拌0.5小时，并且通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法纯化以得到化合物31，该化合物的特性通过1H NMR和LC-MS来确认。通过制备型SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2OIPA])分离化合物31的异构体(如果需要)。
用于制备化合物32的一般程序
在0℃下，向化合物31(外消旋体或纯立体异构体)(1.00当量)在DCM中的溶液中加入HCl/二噁烷(5.08当量)，然后将其在25℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，获得粗化合物32，将该粗化合物通过柱色谱法纯化或直接用于下一步骤。
用于制备化合物33的一般程序
向化合物32(1.20当量)和化合物10(1.00当量)在DMF中的溶液中加入DIEA(3.00当量)和T3P(1.50当量)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时并浓缩以提供残余物。将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化，以提供化合物33。
用于制备式(VIII)的化合物的一般程序
向化合物33(1.00当量)在H2O中的溶液中加入HCl/二噁烷(90.4当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时，浓缩并通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN])纯化，以提供式(VIII)的化合物。
方案7
以上方案7示出了用于合成化合物246和247的中间体37-A和37-B的制备，其举例说明了如图4的方案6中所述的式(VIII)的化合物的制备。
化合物35的制备
在0℃下，向腈34(1.00当量)在甲苯中的溶液中加入NaH(2.56g，64.0mmol，60.0％纯度，1.50当量)，将混合物加热至20℃，搅拌0.5小时，并加入化合物29(4.61g，51.2mmol，4.31mL，1.20当量)。将所得的混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.24)表明化合物34被完全消耗，并且形成一个新的斑点。将反应混合物在0℃下用饱和NH4Cl溶液(150mL)淬灭，用EtOAc(80.0mL*3)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，以得到呈橙色油状物的粗化合物35(7.00g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.42(m,5H),4.75(s,1H),3.82(s,3H)。
化合物36的制备
在0℃下，向化合物35(800mg，4.57mmol，1.00当量)在MeOH(40.0mL)中的搅拌的溶液中加入Boc2O(1.99g，9.13mmol，2.10mL，2.00当量)、NiCl2·6H2O(109mg，457umol，0.100当量)、NaBH4(1.21g，32.0mmol，7.00当量)。将混合物加热至20℃并搅拌6小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，Rf＝0.44)表明化合物35被完全消耗，并且形成若干个新的斑点。将反应混合物通过加入40.0mL的MeOH淬灭，搅拌0.5小时，并通过硅藻土垫过滤。滤液在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝60:1至20:1)纯化，以提供呈无色油状物的化合物36(480mg，1.72mmol，37.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,5H),4.89(br s,1H),3.90-3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.60-3.53(m,2H),1.43(s,9H)；LC-MS(M-99)+:180.3。化合物37-A和37-B的制备
通过制备型SFC(柱：Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：15％-15％，5.0min；280min)来分离化合物36的异构体。获得呈无色油状物的化合物37-A(220mg，787.60umol，36.67％产率)：LC-MS(M-99)+：180.1；SFC(RT＝0.730)。获得呈无色油状物的化合物37-B(250mg，895.00umol，41.67％产率)：LC-MS(M-99)+：180.1；SFC(RT＝0.848)。
方案8
以上方案8示出了化合物246的制备，其举例说明了如图4的方案6中所述的式(VIII)的化合物的制备。
化合物38的制备
在0℃下，向化合物37-A(220mg，788umol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL，5.08当量)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.01)表明化合物37-A被完全消耗，并且形成一个具有更大极性的新斑点。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的化合物38(170mg，粗品，HCl)。LC-MS(M-99)+：180.2。
化合物39的制备
向化合物38(44.1mg，205umol，1.20当量，HCl)和化合物10(70.0mg，171umol，1.00当量，Li)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入DIEA(66.1mg，512umol，89.1uL，3.00当量)和T3P(163mg，256umol，152uL，50.0％纯度，1.50当量)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS显示检测到一个具有所需质量的主峰。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：51％-81％，10min)来纯化反应混合物。获得45mg的呈无色胶状物的化合物39。LC-MS(M+H)+:565.6；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(br s,1H),7.34-7.29(m,5H),7.26-7.24(m,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(t,J＝7.6Hz,1H),3.78-3.69(m,4H),3.67(s,3H),2.76-2.61(m,6H),2.05-2.01(m,1H),2.36-2.22(m,3H),2.05-2.01(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.85-1.77(m,3H),1.52-1.46(m,12H)。
实施例46：
(S)-2-苯基-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(246)
向化合物39(40.0mg，70.8umol，1.00当量)在H2O(0.200mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.60mL，90.4当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时。LC-MS表明化合物39被完全消耗，并且检测到具有所需质量的主峰。通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-25％，7min)来纯化反应混合物。获得22.28mg的呈无色油状物的246(96.3％纯度，HCl)。LC-MS(M+H)+:451.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.38(br s,1H),10.95(br s,1H),8.35(t,J＝5.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.23(m,5H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.28(m,7H),3.03(br s,2H),2.91-2.66(m,7H),2.16-2.07(m,2H),1.92-1.80(m,4H),1.40-1.30(m,1H)；HPLC纯度：96.3％(254nm)；SFC手性纯度：100％。
方案9
以上方案9示出了化合物247的制备，其举例说明了如图4的方案6中所述的式(VIII)的化合物的制备。
化合物40的制备
在0℃下，向化合物37-B(250mg，895umol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL，4.47当量)，其中在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.01)表明化合物37-B被完全消耗，并且形成一个具有更大极性的新斑点。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。获得呈白色固体的粗化合物40(180mg，HCl)。LC-MS(M+H)+：180.1。
化合物41的制备
向化合物40(36.7mg，205umol，1.20当量，HCl)和化合物10(70.0mg，171umol，1.00当量，Li)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入DIEA(66.1mg，512umol，89.1uL，3.00当量)和T3P(163mg，256umol，152uL，50.0％纯度，1.50当量)，并且将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS显示检测到一个具有所需质量的主峰。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：51％-81％，10min)来纯化反应混合物。获得45mg的呈浅黄色胶状物的化合物41。LC-MS(M+H)+:565.6；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(brs,1H),7.33-7.26(m,5H),7.25-7.23(m,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.77-3.74(m,2H),3.68-3.60(m,4H),2.74(t,J＝6.8Hz,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.57-2.55(m,1H),2.44-2.41(m,1H),2.37-2.25(m,3H),2.07(br s,1H),1.96-1.89(m,2H),1.88-1.81(m,3H),1.52(s,9H),1.49-1.44(m,3H)；SFC手性纯度：100％。
实施例47：
(R)-2-苯基-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(247)
向化合物41(40.0mg，70.8umol，1.00当量)在H2O(0.200mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.60mL，904当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。LC-MS表明化合物41被完全消耗，检测到具有所需质量的主峰。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：5％-25％，7min)纯化。获得33.77mg的呈浅黄色油状物的247(97.1％纯度，HCl)。LC-MS(M+H)+:451.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.42(br s,1H),10.96(br s,1H),8.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.36-7.26(m,5H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),3.75(t,J＝7.6Hz,1H),3.53-3.32(m,6H),3.06-2.98(m,2H),2.91-2.73(m,7H),2.18-2.10(m,2H),1.89-1.71(m,5H),1.33-1.26(m,1H)；HPLC纯度：97.1％(254nm)；SFC手性纯度：98.6％。
实施例48：
3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙酸(248)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体248-A和248-B的化合物248。
化合物248-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.59(dd,J1＝10.0Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.14-3.03(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.76-2.66(m,6H),2.56-2.50(m,1H),2.36-2.21(m,2H),2.16-2.04(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.81-1.65(m,7H),1.56-1.45(m,2H)；LC-MS(M+H)+:505.3。
化合物248-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.80(s,1H),8.70-8.69(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),3.70(dd,J1＝10.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.46-3.36(m,3H),3.23-3.10(m,2H),3.01(br d,J＝10.4Hz,1H),2.82-2.47(m,8H),2.35-2.18(m,2H),2.09-1.95(m,2H),1.92-1.83(m,4H),1.82-1.56(m,6H),1.55-1.39(m,2H)；LC-MS(M+H)+:505.3。
实施例49：
2-(萘-2-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(249)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体249-A和249-B的化合物249。
化合物249-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),8.91(br s,1H),7.85(s,1H),7.80-7.77(m,3H),7.54(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.85(dd,J1＝9.6Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.13-3.01(m,2H),2.93-2.80(m,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.56-2.47(m,1H),2.41-2.23(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.11-1.98(m,2H),1.90-1.75(m,4H),1.61-1.40(m,2H)；LC-MS(M+H)+:501.3。
化合物249-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.85(s,1H),8.80(s,1H),7.88(s,1H),7.83-7.76(m,3H),7.58(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.64-3.51(m,1H),3.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.26-3.14(m,2H),3.01(d,J＝10.0Hz,1H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.67-2.54(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.95-1.76(m,5H),1.74-1.59(m,1H),1.53-1.40(m,2H)；LC-MS(M+H)+:501.3。
实施例50：
2-(萘-1-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(250)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体250-A和250-B的化合物250。
250-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(s,1H),8.91-8.82(m,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.63(dd,J1＝10.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.50-3.44(m,1H),3.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.32-3.21(m,2H),3.03(d,J＝10.0Hz,1H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.63-2.60(m,1H),2.31(t,J＝4.8Hz,2H),2.07-2.00(m,3H),1.92-1.80(m,5H),1.79-1.68(m,1H),1.55-1.47(m,2H)；LC-MS(M+H)+:501.5。
化合物250-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.78(br s,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.36(m,2H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),4.52-4.41(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.08(br s,2H),2.92-2.79(m,2H),2.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.43(m,2H),2.33(br s,1H),2.11-2.02(m,2H),1.93-1.74(m,5H),1.70-1.51(m,2H),1.36-1.23(m,1H)；LC-MS(M+H)+:501.4。
实施例51：2-(3-苯氧基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,(8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(251)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体251-A和251-B的化合物251。
化合物251-A：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.55(s,1H),8.83(s,1H),7.33-7.27(m,3H),7.27-7.21(m,2H),7.17-7.11(m,1H),7.10(t,J＝4.0Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.88 -6.82(m,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),3.98-3.87(m,1H),3.70-3.55(m,2H),3.42(t,J＝10.8Hz,2H),3.04(d,J＝5.6Hz,1H),2.97-2.65(m,5H),2.55-2.42(m,1H),2.35-2.20(m,2H),2.15-1.95(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.82-1.61(m,3H),1.56-1.41(m,2H)；LC-MS(M+H)+:543.3。
化合物251-B：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.75(s,1H),8.72(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.14(t,J＝3.6Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.86 -6.81(m,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.95-3.84(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.41(t,J＝11.2Hz,2H),3.17-3.04(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.70(t,J＝12.4Hz,2H),2.65-2.50(m,2H),2.38-2.21(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.92-1.76(m,5H),1.72-1.60(m,1H),1.56-1.41(m,2H)；LC-MS(M+H)+:543.4。
实施例52：
3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(252)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体252-A和252-B的化合物252。
化合物252-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.56(br s,1H),8.89(br s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.46(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.25(s,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.75(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.98-2.84(m,3H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(br s,1H),2.42-2.26(m,2H),2.18-2.02(m,3H),1.92-1.72(m,5H),1.61-1.48(m,2H)；LC-MS(M+H)+:519.3。
化合物252-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(br s,1H),8.77(br s,1H),7.70(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.26-7.21(m,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),3.58-3.50(m,1H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),3.16-2.96(m,4H),2.73-2.58(m,4H),2.31(br s,2H),2.10-1.79(m,6H),1.73-1.43(m,3H)；LC-MS(M+H)+:519.1。
实施例53：
3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)丙酸(253)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体253-A和253-B的化合物253。
化合物253-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),6.93(d,J＝6.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),3.96(t,J＝8.0Hz,1H),3.25-3.22(m,2H),2.76-2.66(m,4H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.38(m,4H),2.34-2.23(m,2H),2.22-2.16(m,2H),2.15-1.98(m,2H),1.84-1.60(m,9H),1.57-1.47(m,2H),1.43-1.34(m,2H)；LC-MS(M+H)+:505.4。
化合物253-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.11-6.97(m,3H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,1H),3.25-3.22(m,2H),2.77-2.67(m,4H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.48-2.41(m,4H),2.30-1.96(m,6H),1.84-1.62(m,9H),1.58-1.48(m,2H),1.44-1.34(m,2H)；LC-MS(M+H)+:505.5。
实施例54：
2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(254)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到呈异构体254-A和254-B的化合物254。
化合物254-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.74(br s,1H),7.24-7.22(m,2H),7.14(s,2H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),4.04-3.90(m,1H),3.64(dd,J1＝10.0Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),3.16-3.00(m,2H),2.94-2.74(m,6H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(br s,1H),2.47-2.15(m,3H),2.07-2.00(m,4H),1.92-1.70(m,5H),1.64-1.47(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.4。
化合物254-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,2H),7.15(s,2H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.94-3.79(m,1H),3.74(dd,J1＝10.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.54-3.45(m,1H),3.41(t,J＝5.2Hz,2H),3.20-3.02(m,2H),3.01-2.92(m,1H),2.86(q,J＝8.0Hz,4H),2.82-2.73(m,1H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.66-2.48(m,2H),2.47-2.25(m,2H),2.16-1.78(m,8H),1.77-1.46(m,3H)；LC-MS(M+H)+:491.4。
实施例55：
2-(3-溴苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(255)
按照图4的方案6中示出并在方案7、8和9中举例说明的程序，得到化合物255。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.03-13.97(m,1H),10.44-10.38(m,1H),8.29(s,1H),8.00-7.83(m,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.36-7.21(m,2H),6.66(d,J＝6.8Hz,1H),3.87-3.55(m,4H),3.35-3.28(m,3H),3.12-2.93(m,3H),2.90-2.82(m,1H),2.79-2.69(m,5H),2.13-2.01(m,2H),1.92-1.56(m,6H)；LC-MS(M+H)+:531.3。
方案10
图5
上述图5的方案10示出了式(VIII)的化合物的一般合成。
用于制备化合物43的一般程序
向化合物42(1.00当量)和硼酸/酯(1.20当量)在二噁烷和H2O中的溶液中加入K2CO3(2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(0.100当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物纯化以获得化合物43。
用于制备化合物44的一般程序
在0℃下，向化合物43(1.00当量)在DCM中的溶液中加入HCl/二噁烷(9.48当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，并浓缩，以得到粗品氨基酯44。
用于制备化合物45的一般程序
在0℃下，向化合物44(1.00当量)和化合物10(1.01当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入T3P(2.00当量)和DIEA(3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，用饱和NaHCO3稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物纯化以得到化合物45。
用于制备式(VIII)的化合物的一般程序
向化合物45(1.00当量)在H2O中的溶液中加入HCl/二噁烷(25当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时，并浓缩以得到残余物，将该残余物纯化以得到式(VIII)的化合物。
方案11
以上方案11示出了化合物256的合成，其举例说明了图5的方案10所示的式(VIII)的化合物的制备。
化合物48的制备
向化合物46(500mg，1.40mmol，1.00当量)和化合物47(204mg，1.67mmol，1.20当量)在二噁烷(5.00mL)和H2O(0.500mL)中的溶液中加入K2CO3(386mg，2.79mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(102mg，139umol，0.100当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时，直到TLC显示化合物46被完全消耗并形成许多新的斑点(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。过滤反应混合物，浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC纯化，以得到呈黄色油状物的化合物48(250mg，703umol，50.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)；δ7.60-7.57(m,2H),7.54-7.51(m,1H),7.48-7.41(m,4H),7.40-7.34(m,1H),7.26-7.24(m,1H),4.92(brs,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.66-3.53(m,2H),1.43(s,9H)；LCMS(M-99)+:256.2。
化合物49的制备
在0℃下，向化合物48(150mg，422umol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，1.00mL，9.48当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，直到LC-MS显示化合物48被完全消耗，并且检测到具有正确质量的一个主峰。浓缩反应混合物，以得到呈白色固体的粗化合物49(130mg)。LCMS(M+H)+：256.2。
化合物50的制备
在0℃下，向化合物49(130mg，445umol，1.00当量，HCl)和化合物10(184mg，450umol，1.01当量，Li)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入T3P(567mg，891umol，529uL，50％纯度，2.00当量)和DIEA(172mg，1.34mmol，233uL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，直到LC-MS检测到正确的质量。将反应混合物用饱和NaHCO3(10.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(10.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(10.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物50(100mg，156umol，35.0％产率)。LCMS(M+H)+:641.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.35(m,9H),7.24(s,2H),6.80-6.75(m,1H),4.04-3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.69-3.61(m,4H),2.72-2.43(m,8H),2.27-2.25(m,4H),1.92-1.81(m,6H),1.51-1.48(m,9H)。
实施例56：
2-([1,1'-联苯]-3-基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(256)
向化合物50(100mg，156umol，1.00当量)在H2O(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，1.00mL，25.6当量)。将混合物在60℃下搅拌3小时，直到通过LC-MS检测到所需的质量，浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：11％-41％，10min)纯化，以提供呈黄色油状物的外消旋物256(40.0mg，71.0umol，45.5％产率，HCl)。通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：60％-60％，6；30min)来纯化立体异构体256-A和256-B。
获得呈黄色胶状物的化合物256-A(18.91mg，33.50umol，47.16％产率，93.3％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(brs,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.43(m,4H),7.41-7.34(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.53(m,3H),3.24(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.03(m,6H),1.77-1.62(m,4H),1.47(d,J＝8.0Hz,2H),1.23(brs,2H)；LC-MS(M+H)+:527.4。SFC手性纯度：100％。
获得呈黄色胶状物的化合物256-B(17.00mg，31.79umol，44.76％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(brs,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.53-7.44(m,4H),7.42-7.34(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(t,J＝7.2Hz,1H),3.60-3.53(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.24(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2H),2.43-2.48(m,2H),2.25-2.19(m,2H),2.16-2.01(m,4H),1.77-1.61(m,4H),1.47(d,J＝8.0Hz,2H),1.34(brs,2H)；LC-MS(M+H)+:527.4；SFC手性纯度：100％。
实施例57：
2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(257)
按照图5的方案10中示出并在方案11中举例说明的程序，得到作为异构体的化合物257。通过实施例56的程序来拆分化合物257-A和257-B。
化合物257-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.40-7.31(m,4H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),6.05(s,1H),3.70(t,J＝6.8Hz,1H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.44(m,4H),2.26-2.18(m,6H),2.16-2.10(m,5H),2.10-2.00(m,2H),1.77-1.64(m,4H),1.52-1.50(m,2H),1.37(s,23.；LC-MS(M+H)+:545.5。
化合物257-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.07(s,1H),3.91-3.89(m,1H),3.57-3.44(m,2H),3.43-3.30(m,4H),3.02-3.00(m,2H),2.91-2.81(m,1H),2.78-2.60(m,6H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.01-1.93(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.26-1.16(m,2H)；LC-MS(M+H)+:545.5。
实施例58：
2-(3-环丙基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(258)
按照图5的方案10中示出并在方案11中举例说明的程序，得到作为异构体的化合物258。通过实施例56的程序来拆分化合物258-A和化合物258-B。
化合物258-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(t,J＝4.8Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.01-6.92(m,3H),6.58(br s,1H),6.34(d,J＝6.8Hz,1H),3.71(t,J＝8.4Hz,1H),3.59-3.53(m,2H),3.35-3.26(m,4H),2.98-2.82(m,6H),2.70-7.61(m,3H),1.97-1.85(m,3H),1.75(s,5H),1.43(br s,1H),0.94-0.92(m,2H),0.63(d,J＝4.0Hz,2H)；LC-MS(M+H)+:491.3。
化合物258-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),3.64(t,J＝7.2Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),3.39-3.32(m,2H),3.24(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),2.25-2.07(m,5H),1.89-1.84(m,1H),1.76-1.67(m,4H),1.51(d,J＝6.0Hz,2H),1.38-1.36(m,2H),0.93-0.88(m,2H),0.64-0.60(m,2H)；LC-MS:(M+H)+:491.2。
实施例59：
2-(4-环丙基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(259)
按照图5的方案10中示出并在方案11中举例说明的程序，得到作为异构体的化合物259。通过实施例56的程序来拆分化合物259-A和化合物259-B。
259-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(br s,1H),7.13-7.07(m,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(t,J＝8.0Hz,2H),3.23(t,J＝5.2Hz,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2H),2.47-2.40(m,3H),2.35-1.97(m,7H),1.87-1.80(m,1H),1.78-1.65(m,4H),1.55-1.47(m,2H),1.41-1.33(m,2H),0.95-0.87(m,2H),0.65-0.57(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.4。
259-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(br s,1H),7.15-7.06(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.95-6.85(m,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(t,J＝7.6Hz,2H),3.24(t,J＝4.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.47-2.43(m,3H),2.30-2.14(m,4H),2.12-1.95(m,3H),1.90-1.81(m,1H),1.78-1.65(m,4H),1.77-1.47(m,2H),1.43-1.34(m,2H),0.95-0.87(m,2H),0.65-0.57(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.6。
实施例60：
2-(2-环丙基苯基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(260)
按照图5的方案10中示出并在方案11中举例说明的程序，得到作为异构体的化合物260。通过实施例56的程序来拆分化合物260-A和化合物260-B。
260-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(br s,1H),7.22-7.06(m,4H),7.03-6.97(m,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,1H),3.55-3.35(m,4H),3.27-3.22(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.87-2.70(m,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,1H),2.47-2.30(m,4H),2.13-2.02(m,1H),1.90-1.70(m,5H),1.68-1.56(m,2H),1.55-1.35(m,2H),0.95-0.85(m,2H),0.70-0.54(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.5。
260-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(br s,1H),7.24-7.06(m,4H),7.03-6.96(m,1H),6.95-6.70(m,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(t,J＝7.6Hz,1H),3.50-3.45(m,2H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H),2.69-2.58(m,3H),2.48-2.45(m,3H),2.36-2.15(m,5H),2.09-2.03(m,1H),1.78-1.66(m,4H),1.61-1.51(m,2H),1.48-1.36(m,2H),0.94-0.85(m,2H),0.70-0.54(m,2H)；LC-MS(M+H)+:491.5。
根据方案6和10中提供的一般程序或其类似程序来制备表4中列出的下列化合物。
表4
方案12
图6
以上图6的方案12示出了式VIII的化合物的一般合成。
用于制备化合物52的一般程序
SNAr(亲核芳族取代)
向化合物51(1.00当量)在丙-2-醇中的溶液中加入DIEA(2.00当量)和芳基或杂芳基卤化物(1.20当量)。混合物在60℃下搅拌4小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法纯化，以获得化合物52。
Pd催化的C-N偶联
向化合物51在二噁烷和甲苯中的溶液中加入K3PO4(3.00当量)、TTBP(0.200当量)，将反应混合物脱气并用N2(3x)吹扫，然后加入Pd2(dba)3或另一种Pd催化剂(0.100当量)。在N2气氛下，将混合物在110℃下搅拌12小时，用H2O稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用10.0mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物52。
Cu(II)催化的C-N偶联
向化合物51(1.00当量)和化合物芳基/杂芳基硼酸/酯(1.20当量)在DCM中的溶液中加入TEA(2.00当量)、Cu(OAc)2或其他Cu催化剂(0.100当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，浓缩，用水稀释并用DCM提取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法纯化，以提供化合物52。
酰胺键形成
向化合物51(1.10当量)在DMF中的溶液中加入DIEA(4.00当量)、HATU(1.50当量)，并且将混合物搅拌0.5小时。然后加入羧酸(1.00当量)，搅拌混合物直到反应结束，用H2O稀释，用DCM提取，并且将合并的有机提取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化以提供化合物52。
磺酰胺键形成
在0℃下，向化合物51(1.00当量)在DMF中的溶液中加入磺酰卤(0.90当量)和TEA(2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法纯化，以提供化合物52。
胺的还原性烷基化
将化合物51(1.00当量)、醛(1.70mmol)、NaOAc(1.50当量)和AcOH(0.500当量)在MeOH中的混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(2.00当量)并在25℃下搅拌2小时。加入水，并且将混合物用EtOAc提取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法纯化，以提供化合物52。
用于制备化合物53的一般程序
向化合物52(1.00当量)在二氯甲烷(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(14.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩以得到残余物，该残余物未经纯化并直接用于下一步反应。如果需要，将残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物53。
用于制备化合物54的一般程序
在0℃下，向化合物53(HCl)和化合物10(1.00当量，Li)在二氯甲烷(5.00mL)中的溶液中加入T3P(1.00当量)和DIEA(4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，用饱和NaHCO3溶液稀释，并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物54。
用于制备化合物57的一般程序
将化合物54(1.00当量)在HCl/二噁烷(10.00当量)中的溶液在60℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以获得化合物55，当B是-NHR55时，该化合物是式(VIII)的化合物。
方案13
以上方案13示出了化合物261的合成，其举例说明了图6的方案12中所示的式(VIII)的化合物的制备。
化合物58的制备
向化合物56(2.00g，9.16mmol，1.00当量)和化合物57(1.89g，11.0mmol，1.20当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中加入TEA(1.85g，18.3mmol，2.55mL，2.00当量)、Cu(OAc)2(166mg，916umol，0.100当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf(P1)＝0.4，I2)表明化合物56被完全消耗，并且检测到新的斑点。将反应混合物浓缩，用水30.0mL稀释，用DCM(30.0mL*3)提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(8g硅胶快速柱，0至50％乙酸乙酯:石油醚梯度洗脱液，在20mL/min)纯化，以提供呈棕色油状物的化合物58(200mg，581umol，6.34％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.95(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.34-7.29(m,2H),6.52(d,J＝6.8Hz,1H),5.52(br s,1H),4.95(brs,1H),4.40-4.35(m,2H),3.79(s,3H),3.72-3.62(m,1H),1.47(s,9H)；LC-MS(M+H)+:345.3。
化合物59的制备
向化合物58(200mg，581umol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液中加入TFA(1.32g，11.6mmol，860uL，20.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用DCM(20.0mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(30.0mL*2)和盐水(30.0mL*1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到含有化合物59的残余物，其被用于下一步骤而无需任何纯化。LC-MS(M+H)+：245.3。
化合物60的制备
向化合物59(100mg，409umol，1.00当量)和化合物10(192mg，450umol，1.10当量，LiOH)在DCM(4.00mL)中的溶液中加入T3P(521mg，819umol，487uL，50.0％纯度，2.00当量)和DIEA(212mg，1.64mmol，285uL，4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时。LC-MS检测到正确的质量。将反应混合物用H2O(20.0mL)稀释，并用DCM(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用饱和NaHCO3溶液(30.0mL*2)和盐水(30.0mL*1)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，以提供呈黄色固体的化合物60(38.8％产率)。LC-MS(M+H)+:630.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.92(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,3H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(d,J＝6.8Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.75(s,3H),3.75-3.68(m,3H),2.96-2.93(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.50(m,3H),2.42-2.19(m,3H),1.96-1.85(m,4H),1.82-1.70(m,4H),1.50(s,9H)。
化合物61的制备
在0℃下，向化合物60(35.0mg，55.6umol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TFA(127mg，1.11mmol，82.3uL，20.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS检测到正确的质量。将反应混合物浓缩以提供含有化合物61的残余物，其被用于下一步骤而无需任何纯化。LC-MS(M+H)+：530.5。
实施例61：
(S)-2-(萘-1-基氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(261)
向化合物61(30.0mg，46.6umol，1.00当量，TFA)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(3.91mg，93.2umol，2.00当量)在H2O(0.200mL)中的溶液，并且将混合物在25℃下搅拌5小时。LC-MS检测到正确的质量。将反应混合物浓缩，并且通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：17％-47％，10min)纯化并通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALCELOD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：50％-50％进一步纯化，以提供呈黄色固体的261(14.49mg，27.0umol，57.9％产率，96.0％纯度)。LC-MS(M+H)+:516.5；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.6-10.3(m,1H),9.06-8.98(m,1H),8.03-7.96(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.47-7.40(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝7.2Hz,1H),6.00-5.85(m,1H),4.46-4.39(m,1H),3.94(d,J＝8.8Hz,1H),3.58-3.48(m,3H),3.14-3.08(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.75-2.56(m,5H),2.52-2.31(m,3H),2.17-2.08(m,1H),1.99-1.89(m,4H),1.87-1.79(m,1H),1.68-1.53(m,2H)。
实施例62：
(S)-2-(环己烷甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(262)
使用图6中所示的方案12来制备化合物262。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.2(br s,1H),10.7(br s,1H),8.34(t,J＝4.8Hz,1H),8.05(s,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),3.44-3.43(m,4H),3.26-3.20(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.95-2.81(m,3H),2.77-2.72(m,4H),2.21-2.07(m,3H),1.94-1.76(m,5H),1.72-1.65(m,4H),1.62-1.56(m,1H),1.40-1.16(m,6H)；LC-MS(M+H)+:500.8。
实施例63：
(S)-2-(1-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(263)
使用图6中所示的方案12来制备化合物263。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3(s,1H),10.9(m,1H),8.47(t,J＝5.6Hz,1H),8.20-8.04(m,1H),7.75-7.57(m,2H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),3.45-3.27(m,7H),3.05(br s,2H),2.93-2.84(m,2H),2.79-2.71(m,4H),2.21-2.06(m,2H),1.99-1.90(m,3H),1.86-1.78(m,3H),1.48-1.07(m,10H),1.03(s,3H)；LC-MS(M+H)+:514.3。
实施例64：
(S)-2-((1R,2R)-2-(吡咯烷-1-羰基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(264)
使用图6中所示的方案12来制备化合物264。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.2(br s,1H),10.7(br s,1H),8.29-8.21(m,1H),8.03(br s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),4.18(q,J＝6.4Hz,1H),3.55-3.48(m,2H),3.46-3.39(m,4H),3.30(t,J＝6.4Hz,2H),3.23-3.14(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.78-2.69(m,4H),2.62-2.56(m,1H),2.19-2.08(m,2H),1.91-1.80(m,8H),1.75-1.68(m,6H),1.43-1.38(m,1H),1.28-1.14(m,5H)；LC-MS(M+H)+:597.5。
实施例65：
(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(265)
使用图6中所示的方案12来制备化合物265。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.4(br s,1H),8.69(br s,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.56-5.35(m,1H),4.15(br s,1H),3.94-3.90(m,1H),3.48(m,J＝5.6Hz,3H),2.96-2.91(m,2H),2.77-2.71(m,4H),2.55(br s,1H),2.30-2.29(m,3H),1.91-1.85(m,7H),1.52-1.50(m,2H),1.46(s,9H)；LC-MS(M+H)+:490.4。
实施例66：
(S)-2-((1R,2R)-2-((3-(甲基氨基甲酰基)苄基)氨基甲酰基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(266)
使用图6中所示的方案12来制备化合物266。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.38(m,4H),6.53-6.50(m,1H),4.44-4.22(m,3H),3.55-3.32(m,5H),3.18-3.07(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.89(s,3H),2.85-2.65(m,6H),2.58-2.48(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.67(m,10H),1.35-1.29(m,5H)；LC-MS(M+H)+:690.4。
实施例67：
(S)-2-((R)-1-((1-甲基吲哚啉-6-基)磺酰基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(267)
使用图6中所示的方案12来制备化合物267。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.96-13.95(m,1H),10.52-10.49(m,1H),8.35-8.30(m,1H),8.25-8.23(m,1H),8.02-7.93(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝6.8Hz,1H),6.64(t,J＝6.8Hz,2H),4.35-4.31(m,1H),3.59-3.57(m,5H),3.47-3.37(m,3H),2.97-2.90(m,3H),2.59-2.56(m,3H),2.55-2.53(m,8H),2.51-2.49(m,5H),2.33-1.82(m,8H),1.82-1.75(m,2H),1.25-1.23(m,2H)；LC-MS(M+H)+:696.7。
实施例68：
(S)-2-((1R,2R)-2-((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-羰基)环己烷-1-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(268)
使用图6中所示的方案12来制备化合物268。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.77-7.57(m,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),6.34-6.31(m,1H),4.12-3.97(m,4H),3.51-3.33(m,5H),3.31-3.24(m,3H),3.23-3.18(m,3H),3.16-3.02(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.69-2.55(m,4H),2.39-2.23(m,4H),1.99-1.59(m,12H),1.46-1.44(m,2H),1.34-1.17(m,4H)；LC-MS(M+H)+:627.8。
实施例69：
(S)-2-(((1-甲基环己基)甲基)氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(269)
使用图6中所示的方案12来制备化合物269。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.2(br s,1H),8.92(br s,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.49-3.45(m,3H),3.30-3.22(m,2H),3.09(dd,J1＝8.4Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.95-2.77(m,3H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.67-2.59(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.41-2.26(m,3H),2.01-1.72(m,7H),1.53-1.30(m,12H),0.96(s,3H)；LC-MS(M+H)+:500.6。
实施例70：
(S)-2-(双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(270)
使用图6中所示的方案12来制备化合物270。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.75(s,1H),7.25(s,1H),6.87(d,J＝6.4Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.46-4.40(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.73-3.51(m,2H),3.48(t,J＝4.8Hz,2H),2.96(t,J＝13.6Hz,2H),2.89-2.80(m,1H),2.75-2.66(m,3H),2.54(s,1H),2.62(t,J＝5.2Hz,2H),2.16(d,J＝9.6Hz,1H),1.98(d,J＝12.4Hz,1H),1.94-1.84(m,4H),1.80-1.75(m,6H),1.62-1.45(m,10H)；LC-MS(M+H)+:526.4。
实施例71：
(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(271)
使用图6中所示的方案12来制备化合物271。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),3.93-3.88(m,1H),3.43-3.36(m,3H),3.07-3.02(m,3H),2.93-2.81(m,3H),2.75-2.71(m,4H),2.17-1.95(m,3H),1.86-1.74(m,5H),1.51-1.34(m,1H)；LC-MS(M+H)+:518.3。
实施例72：
(S)-2-(苯基磺酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(272)
使用图6中所示的方案12来制备化合物272。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.58(br s,1H),8.04-7.89(m,2H),7.56-7.43(m,3H),7.27-7.24(m,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.05-3.93(m,1H),3.63(d,J＝7.6Hz,1H),3.48-3.42(m,2H),3.30-3.19(m,1H),2.82-2.63(m,6H),2.53(s,1H),2.44-2.19(m,4H),1.94-1.91(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.70-1.63(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.32-1.25(m,1H)；LC-MS(M+H)+:530.4。
实施例73：
(S)-2-(喹啉-4-基氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(273)
使用图6中所示的方案12来制备化合物273。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.07(br s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.16-6.94(m,1H),6.88(d,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H),3.32-3.23(m,1H),3.01-2.84(m,3H),2.81-2.67(m,4H),2.62(s,1H),2.39-2.32(m,2H),2.09(d,J＝10.8Hz,1H),1.99-1.76(m,7H),1.63-1.60(m,1H)；LC-MS(M+H)+:517。
实施例74：
(S)-2-(环己烷磺酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(274)
使用图6中所示的方案12来制备化合物274。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.19(brs,1H),10.77(br s,1H),8.41-8.27(m,1H),8.02(br s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.46-3.41(m,5H),3.26-3.14(m,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),2.92-2.80(m,3H),2.79-2.70(m,4H),2.17-2.07(m,3H),2.01(d,J＝11.2Hz,1H),1.97-1.69(m,7H),1.61(d,J＝12.0Hz,1H),1.51-1.04(m,6H)；LC-MS(M+H)+:536.3。
实施例75：
(2S)-2-(茚满-5-基磺酰基氨基)-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]丙酸(275)
使用图6中所示的方案12来制备化合物275。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),8.60(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.29(d,J＝7.2Hz,1H),5.86(s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.49-3.45(m,2H),3.28-3.19(m,1H),2.94(q,J＝7.6Hz,5H),2.85 -2.77(m,2H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.70-2.63(m,1H),2.53(s,1H),2.35-2.26(m,2H),2.10(t,J＝7.6Hz,2H),1.99-1.90(m,4H),1.84(br s,2H),1.72-1.65(m,2H),1.53-1.47(m,2H)；LC-MS(M+H)+:570.3。
实施例76：
(2S)-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]-2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙酸(276)
使用图6中所示的方案12来制备化合物276。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.77(s,1H),8.64(s,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),6.58-6.67(m,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.81-3.70(m,2H),3.49(t,J＝5.2Hz,2H),2.99-2.77(m,5H),2.73(t,J＝6.0Hz,2H),2.59(s,1H),2.37-2.31(m,2H),1.92(t,J＝5.6Hz,4H),1.64-1.55(m,2H),1.28-21.25(m,2H)；LC-MS(M+H)+:524.0。
实施例77：
(2S)-2-[(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]丙酸(277)
使用图6中所示的方案12来制备化合物277。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),8.69(s,1H),7.34-7.28(m,1H),6.53-6.39(m,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),4.23-4.05(m,1H),3.76-3.44(m,4H),3.09-2.98(m,2H),2.92-2.78(m,4H),2.74(t,J＝6.4Hz,3H),2.47-2.43(m,3H),2.38-2.27(m,1H),2.06-1.78(m,7H),1.76-1.65(m,1H)；LC-MS(M+H)+:538.0。
实施例78：
(2S)-2-[(6,7-二氟喹唑啉-4-基)氨基]-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]丙酸(278)
使用图6中所示的方案12来制备化合物278。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47-8.41(m,2H),7.77-7.69(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),4.83(t,J＝6.8Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.60-3.48(m,4H),3.24(t,J＝5.6Hz,2H),3.19-3.11(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.87-2.73(m,3H),2.68-2.64(m,1H),2.61(t,J＝6.4Hz,3H),1.92-1.81(m,2H),1.77-1.66(m,4H),1.59-1.42(m,2H)；LC-MS(M+H)+:554.0。
实施例79：
(S)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)丙酸(279)
使用图6中所示的方案12来制备化合物279。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.33-14.20(m,1H),10.76(s,1H),9.00-8.92(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.51(s,1H),8.01(s,1H),7.92(d,J＝5.76,1H),7.72-7.69(m,1H),7.61(d,J＝7.36,1H),6.66(d,J＝7.24,1H),4.87-4.83(m,1H),3.48-3.41(m,5H),3.04(s,2H),2.91-2.71(m,7H),2.12-2.07(m,2H),1.80-1.64(m,4H),1.41-1.33(m,2H)；LC-MS(M+H)+:524.3。
实施例80：
(S)-2-((5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(280)
使用图6中所示的方案12来制备化合物280。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16-10.12(m,1H),8.45(s,1H),7.29(s,1H),6.92(d,J＝4.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.33(d,J＝7.2Hz,1H),4.79-4.78(m,1H),4.11-3.97(m,1H),3.90-3.58(m,2H),3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.08-2.84(m,3H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.61-2.33(m,3H),2.03-1.79(m,6H),1.76-1.51(m,2H)；LC-MS(M+H)+:538.3。
实施例81：
(2S)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基)-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]丙酸(281)
使用图6中所示的方案12来制备化合物281。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(s,1H),3.46-3.35(m,2H),3.25(t,J＝5.2Hz,2H),2.89-2.79(m,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,3H),2.48-2.19(m,7H),1.80-1.68(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.45(s,2H)；LC-MS(M+H)+:522.6。
实施例82：
(S)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)丙酸盐酸盐(282)
使用图6中所示的方案12来制备化合物282。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.22(br s,1H),10.79(br s,1H),8.90(br s,2H),8.76-8.57(m,1H),8.31-7.99(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),6.66(d,J＝7.2Hz,1H),5.05(br s,1H),3.97-3.85(m,2H),3.67-3.54(m,2H),3.46-3.34(m,4H),3.09-2.99(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.77-2.69(m,4H),2.18-2.08(m,2H),1.89-1.69(m,5H),1.48-1.30(m,1H)；LC-MS(M+H)+:586.0。
实施例83：
(2S)-3-[[(3R)-1-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基]哌啶-3-羰基]氨基]-2-[[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]丙酸(283)
使用图6中所示的方案12来制备化合物283。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.25-8.10(m,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.36(d,J＝7.2Hz,1H),4.52(q,J＝6.8Hz,1H),3.59-3.49(m,2H),3.40-3.22(m,4H),2.93-2.81(m,1H),2.66-2.54(m,4H),2.44-2.24(m,4H),1.84-1.70(m,4H),1.65 -1.54(m,2H),1.47(s,2H)；LC-MS(M+H)+:536.3。
实施例84：
(S)-2-(3-环己基脲基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(284)
使用图6中所示的方案12来制备化合物284。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(br s,1H),7.94-7.70(m,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.34(d,J＝7.2Hz,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.34-3.25(m,4H),3.12-3.03(m,2H),2.85-2.75(m,1H),2.63(d,J＝6.0Hz,2H),2.42-2.12(m,6H),1.78-1.68(m,6H),1.66-1.57(m,4H),1.52-1.42(m,3H),1.27-1.18(m,3H),1.14-1.01(m,3H)；LC-MS(M+H)+:515.5。
实施例85：
(2S)-2-(双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺基)-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(285)
使用图6中所示的方案12来制备化合物285。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.70(dd,J1＝7.2,J2＝4.8,1H),7.46(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.32(d,J＝7.2,1H),4.24-4.19(m,1H),3.31-3.22(m,5H),7.72-7.69(m,1H),7.61(d,J＝7.2,1H),6.66(d,J＝7.2,1H),4.87-4.83(m,1H),3.48-3.41(m,5H),2.84-2.82(m,1H),2.63-2.52(m,3H),2.44-2.25(m,7H),1.89(s,1H),1.78-1.70(m,5H),1.63-1.53(m,5H),1.47-1.40(m,7H),1.25-1.23(m,2H)；LC-MS(M+H)+:526.1。
根据方案12中提供的一般程序或其类似程序来制备表5中列出的下列化合物：
表5
方案14图7
上述图7的方案14示出了通式68的化合物的一般合成。
化合物64的制备
条件1：向化合物62(1.00当量)和化合物63(1.1当量)在MeOH中的溶液中加入NaOAc(2.00当量)和AcOH(0.200当量)，并且将混合物在25℃下搅拌1小时。然后加入NaBH3CN(2.00当量)并将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，用H2O稀释，用乙酸乙酯提取，并用盐水洗涤。将有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物64。
条件2：向羧酸62(1.00当量)在DMF中的溶液中加入化合物63(1.05当量)、T3P(1.50当量)和DIEA(3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并且通过制备型HPLC纯化滤液，以提供化合物64。
化合物65的制备
向化合物64(1.00当量)在MeOH中的溶液中加入LiOH·H2O(2.00当量)在H2O(0.500mL)中的溶液，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成后，浓缩混合物，以得到含有化合物65的残余物。
化合物67的制备
向化合物65(1.00当量)在DMF中的溶液中加入T3P(1.50当量)、氨基酯66(1.20当量)和DIEA(3.00当量)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成后，过滤混合物，并且将残余物通过制备型TLC或通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物67。
化合物68的制备
将化合物67(1.00当量)溶解在HCl/二噁烷的溶液中，然后将混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成后，浓缩反应混合物，以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化，以提供化合物68。
方案15
以上方案15示出了化合物286的合成，并且举例说明了图7的方案14中所示的通式68的化合物的制备。
化合物70的制备
向化合物69(200mg，653umol，1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入化合物8(123mg，685umol，1.05当量，HCl)、T3P(623mg，979umol，582uL，50.0％纯度，1.50当量)和DIEA(253mg，1.96mmol，341uL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并且将滤液通过制备型HPLC柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3um)；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：28％-58％，8min纯化，以提供呈白色固体的化合物70(80.0mg，185umol，28.4％产率)。LC-MS(M+H)+：432.3。
化合物71的制备
向化合物70(80.0mg，185umol，1.00当量)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(15.6mg，371umol，2.00当量)在H2O(0.500mL)中的溶液，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以提供呈白色固体的化合物71(78.0mg，184umol，99.1％产率，Li)。LC-MS(M+H)+：418.5。
化合物73的制备
向化合物71(78.0mg，184umol，1.00当量，Li)在DMF(1.50mL)中的溶液中加入T3P(175mg，276umol，164uL，50.0％纯度，1.50当量)以及化合物72(47.6mg，221umol，1.20当量，HCl)和DIEA(71.3mg，551umol，96.0uL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化，得到呈灰白色固体的化合物73(40.0mg，69.1umol，37.6％产率)。LC-MS(M+H)+：579.5。
实施例86：
(S)-3-苯基-3-((S)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(286)
将化合物73(40.0mg，69.1umol，1.00当量)溶解在HCl(6.00M，2.00mL，174当量)的溶液中，并且将混合物在60℃下搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：14％-34％，7min)纯化，以得到呈白色固体的化合物286(21.52mg，43.0umol，62.1％产率，99.9％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,T＝80℃)δ8.14(br s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.30(m,4H),7.24-7.22(m,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),5.24-5.19(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.44(t,J＝5.6Hz,4H),2.90-2.88(m,3H),2.82-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,5H),1.87-1.84(m,3H),1.71-1.67(m,2H),1.39-1.37(m,1H)；LC-MS(M+H)+:466.5。
实施例87：(S)-3-苯基-3-((S)-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(294)
使用图7的方案14中示出的方法来制备化合物287。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.2(br s,1H),12.3(br s,1H),10.7(br s,1H),8.76(d,J＝6.4Hz,1H),8.02(br s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.31(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),5.16-5.12(m,1H),3.41-3.40(m,3H),3.03(br s,2H),2.87-2.81(m,3H),2.73-2.66(m,6H),2.82-1.68(m,10H),1.44(br s,1H)；LC-MS(M+H)+:465.5。
实施例88：
(S)-3-苯基-3-((R)-1-(4-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丁基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(288)
使用图7的方案14中示出的方法来制备化合物288。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(s,1H),10.62(brs,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),3.42(s,3H),3.05(brs,2H),2.94-2.88(m,2H),2.78-2.62(m,7H),2.52-2.51(m,.1H),1.93-1.86(m,2H),1.83-1.77(m,3H),1.76-1.67(m,4H),1.34-1.30(m,1H)；LC-MS(M+H)+:465.3。
实施例89：(S)-3-苯基-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酰基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸盐酸盐(289)
使用图7的方案14中示出的方法来制备化合物289。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.99-13.79(m,1H),8.50(dd,J1＝28.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝16.8Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.31-7.28(m,4H),7.25-7.20(m,1H),6.66-6.22(m,1H),5.16(q,J＝7.6Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),4.09(d,J＝12.0Hz,1H),3.82-3.75(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.96-2.78(m,4H),2.73-2.62(m,6H),1.86-1.42(m,6H)；LC-MS(M+H)+:465.3。
实施例90：(S)-3-苯基-3-((R)-1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(290)
使用图7的方案14中示出的方法来制备化合物290。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(br s,2H),7.38(d,J＝7.2Hz,2H),7.29(s,1H),7.25(s,1H),7.21-7.13(m,2H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.07(br s,1H),2.94-2.87(m,1H),2.85-2.72(m,4H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.65-2.39(m,4H),2.15-1.49(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.59-1.50(m,2H)；LC-MS(M+H)+:437.4。
实施例91：
(3S)-3-(5,5-二氟-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)-3-苯基丙酸(291)
使用图7的方案14中示出的方法来制备化合物291，并且使用常规程序对外消旋物进行拆分。
291-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.3-10.6(m,1H),9.13(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,2H),6.27(d,J＝7.2Hz,1H),5.36-5.19(m,1H),3.51-3.33(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.85-2.76(m,4H),2.74-2.64(m,3H),2.60-2.43(m,3H),2.26-2.04(m,4H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.63(m,1H)；LC-MS(M+H)+:487.4。
291-B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.7(s,1H),9.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.20(m,3H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.40-5.26(m,1H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),3.03-2.97(m,1H),2.95-2.87(m,2H),2.86-2.82(m,3H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.63-2.54(m,3H),2.49-2.42(m,2H),2.15-1.94(m,3H),1.92-1.81(m,3H)；LC-MS(M+H)+:487.3。
方案16
方案16示出了化合物292的合成。
化合物75的制备
向化合物74(1.00g，4.64mmol，1.00当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入DMSO(1.09g，13.9mmol，1.09mL，3.00当量)、DIEA(1.80g，13.9mmol，2.43mL，3.00当量)和SO3·Py(2.22g，13.9mmol，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用饱和柠檬酸溶液(20.0mL*3)洗涤反应混合物，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过快速硅胶色谱法纯化，以获得呈黄色油状物的化合物75(1.50g，粗品，72％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),3.85-3.04(m,4H),2.49-2.42(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.70-1.46(m,2H),1.38(s,9H),1.30-1.25(m,1H)。
化合物76的制备
向化合物75(1.20g，5.63mmol，1.00当量)和(S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(1.46g，6.75mmol，1.20当量，HCl)在MeOH(15.0mL)中的溶液中加入AcONa(600mg，7.31mmol，1.30当量)和NaBH3CN(707mg，11.2mmol，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下通过加入水(10.0mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20.0mL*3)提取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.40)纯化。获得呈白色固体的化合物76(0.380g，1.01mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.26(m,4H),7.24-7.20(m,1H),3.96-3.75(m,2H),3.34-3.62(m,1H),3.63(s,3H),3.30-3.14(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.58-2.52(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.75-1.62(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.38(s,2H),1.37(s,9H),1.28-1.21(m,1H),1.10-0.94(m,1H)；LC-MS(M+H)+:377.3。
化合物77的制备
向化合物76(150mg，398umol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，99.6uL，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，以得到呈白色固体的化合物77(124mg，粗品，92.0％产率，HCl)。LC-MS(M+H)+：277.3。
化合物78的制备
向化合物77(100mg，320umol，1.06当量，HCl)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入AcONa(32.2mg，392umol，1.30当量)、NaBH3CN(19.0mg，301umol，1.00当量)和化合物7(87.6mg，301umol，1.00当量)。将反应混合物在0℃下通过加入水(2.00mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5.00mL*3)提取。将合并的有机层用盐水(5.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(碱性条件，柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，8min)纯化，以得到呈无色油状物的化合物78(50.0mg，90.8umol，30.1％产率)。LC-MS(M+H)+：551.6。
实施例92：
(S)-3-苯基-3-(S)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)甲基)氨基)丙酸盐酸盐(292)
向化合物78(40.0mg，72.6umol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.45mL，80.0当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈黄色固体的化合物292(29.36mg，60.0umol，82.6％产率，96.7％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.3(s,1H),10.9(s,1H),10.1(s,1H),9.75(s,1H),8.09(s,1H),7.72-7.58(m,3H),7.46-7.35(m,3H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),4.52(s,1H),3.69(d,J＝10.8Hz,2H),3.42-3.25(m,2H),3.17-2.90(m,4H),2.87-2.54(m,7H),2.45-2.29(m,2H),2.22-2.09(m,2H),2.01-1.63(m,5H),1.10-0.95(m,1H)；LC-MS(M+H)+:437.2。
方案17
方案17示出了化合物293的合成。
化合物79的制备
向化合物76(0.250g，664umol，1.00当量)在MeOH(4.00mL)中的溶液中加入HCHO(23.9mg，797umol，21.9uL，1.20当量)、NaBH3CN(83.5mg，1.33mmol)和AcOH(399ug，6.64umol，0.380uL，0.0100当量)。将反应混合物在0℃下通过加入水(4.00mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5.00mL*3)提取。将合并的有机层用盐水(5.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.60)纯化，以提供呈无色油状物的化合物79(160mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.22(m,5H),4.10-4.00(m,1H),3.88(d,J＝12.2Hz,1H),3.76(d,J＝12.8Hz,1H),3.56(s,3H),2.99(q,J＝8.4Hz,1H),2.78-2.62(m,2H),2.40-2.22(m,1H),2.09(d,J＝7.6Hz,2H),2.00(s,3H),1.71-1.60(m,1H),1.57-1.45(m,2H),1.38(s,9H),1.33-1.21(m,1H),1.07-0.92(m,1H)。
化合物80的制备
向化合物79(130mg，333umol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，5.83mL，70.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，在减压下浓缩，以得到呈白色固体的化合物80(109mg，粗品，96.8％产率，HCl)。LC-MS(M+H)+：291.1。
化合物81的制备
向化合物80(108mg，330umol，1.00当量，HCl)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入AcONa(32.5mg，396umol，1.20当量)、NaBH3CN(41.5mg，661umol，2.00当量)和化合物7(106mg，363umol，1.10当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物在0℃下通过加入水(3.00mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(4.00mL*3)提取。将合并的有机层用盐水(4.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化。获得呈黄色油状物的化合物81(91.0mg，92.5umol，27.9％产率，57.4％纯度)。LC-MS(M+H)+：565.6。
实施例93：(S)-3-(甲基(((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)甲基)氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐(293)的制备
向化合物81(81.0mg，143umol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，2.51mL，70.0当量)。将混合物在60℃下搅拌4小时，并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-CAN]；B％：4％-24％，7min)纯化，以提供呈浅黄色油状物的化合物293(56.5mg，110umol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.6-14.2(m,1H),11.3-11.0(m,1H),10.8(s,1H),8.12(s,1H),7.78-7.65(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),6.79-6.60(m,1H),4.75(s,1H),4.20-4.11(m,1H),3.50-3.35(m,4H),3.34-2.90(m,5H),2.85-2.50(m,10H),2.30-2.05(m,2H),1.95-1.65(m,5H),1.18-0.94(m,1H)；LC-MS(M+H)+:451.3。
方案18
方案18示出了化合物294的合成。
化合物82的制备
在0℃下在N2下，向化合物9(1.20g，2.87mmol，1.00当量)在THF(15.0mL)中的溶液中加入LiBH4(4M，934uL，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时，在10℃下用40.0mL的饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯(40.0mL*3)提取，并且将合并的有机层用20.0mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。该残余物被直接用于下一步骤而无需任何纯化。获得呈黄色油状物的化合物82(1.10g，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.38(m,1H),6.93-6.86(m,1H),3.64-3.58(m,4H),3.27-3.08(m,2H),2.94(d,J＝11.6Hz,1H),2.87-2.74(m,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.59(t,J＝7.6Hz,3H),2.44-2.21(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.85-1.74(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.44(s,9H)；LC-MS(M+H)+:390.4。
化合物83的制备
在0℃下，向化合物82(1.10g，2.82mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的溶液中加入MsCl(647mg，5.65mmol，437uL，2.00当量)和TEA(857mg，8.47mmol，1.18mL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用饱和NaHCO3溶液(30.0mL)淬灭，用DCM(30.0mL*3)提取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。残余物被直接用于下一步骤而无需任何纯化。获得呈黄色油状物的化合物83(1.20g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,1H),6.87-6.81(m,1H),4.14-3.98(m,2H),3.78-3.74(m,2H),3.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.05-3.01(m,3H),2.95-2.86(m,2H),2.84-2.71(m,5H),2.51-2.19(m,4H),1.98-1.84(m,4H),1.80-1.65(m,3H),1.56-1.52(m,9H)；LC-MS(M+H)+:468.5。
化合物85的制备
向化合物83(130mg，721umol，1.00当量)和化合物84(304mg，649umol，0.900当量)在THF(10.0mL)中的溶液中加入t-BuOK(89.0mg，794umol，1.10当量)、18-冠-6(153mg，577umol，0.800当量)、KI(35.9mg，216umol，0.300当量)。将混合物在90℃下搅拌4小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*3)提取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：49％-79％，9min)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物85(15.0mg，27.9umol，3.87％产率)。LC-MS(M+H)+：538.5实施例94：
(S)-3-苯基-3-(((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)甲氧基)丙酸(294)
向化合物85(10.0mg，18.6umol，1.00当量)在DCM(0.500mL)中的溶液中加入TFA(154mg，1.35mmol，0.100mL，72.6当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，在0℃下用饱和NaHCO3溶液将pH调节至约7，用H2O(10.0mL)稀释并用DCM(15.0mL*3)提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：31％-64％，9min)纯化，以得到呈黄色胶状物的化合物294(4.10mg，8.79umol，47.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.28(m,4H),7.26-7.18(m,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.55-5.47(m,1H),4.93(t,J＝6.8Hz,1H),3.95-3.81(m,2H),3.24-3.19(m,2H),2.79(brs,2H),2.65-2.55(m,4H),2.42(t,J＝8.0Hz,3H),2.11-1.96(m,1H),1.84(brs,2H),1.78-1.70(m,4H),1.66-1.53(m,2H),1.51-1.38(m,1H),1.06-0.88(m,1H)；LC-MS(M+H)+:438.4,
方案19
方案19示出了中间体92的合成。
化合物87的制备
在0℃下，向化合物86(15.0g，110mmol，13.9mL，1.00当量)在MeOH(50.0mL)中的溶液中加入SOCl2(26.2g，220mmol，16.0mL，2.00当量)。然后加入DMF(805mg，11.0mmol，848uL，0.100当量)，并且将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩并通过快速硅胶色谱法纯化以获得呈黄色油状物的化合物87(12.0g，79.9mmol，72.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),7.25-7.24(m,3H),3.67(s,3H),3.62-3.61(m,2H)；LC-MS(M+H)+:151.1。
化合物88的制备
在-78℃下在N2气氛下，向化合物87(5.00g，33.3mmol，4.67mL，1.00当量)在THF(50.0mL)中的溶液中逐滴加入LDA(2.00M，18.3mL，1.10当量)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(7.14g，36.6mmol，5.41mL，1.10当量)。然后将混合物在-78℃下再搅拌2小时，加入饱和NH4Cl溶液(30.0mL)，并且将混合物用EtOAc(30.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用H2O(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过反相HPLC(0.1％NH3·H2O)纯化，以得到呈黄色固体的化合物88(5.00g，18.9mmol，56.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,5H),4.03(dd,J1＝10.0Hz,J2＝5.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.12(dd,J1＝16.8Hz,J2＝10.4Hz,1H),2.61(dd,J1＝16.4Hz,J2＝5.6Hz,1H),1.41(s,9H)。
化合物89的制备
向化合物88(5.00g，18.9mmol，1.00当量)在THF(50.0mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(1.59g，37.8mmol，2.00当量)在H2O(10.0mL)中的溶液，并且将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用H2O(30.0mL)稀释，并用EtOAc(30.0mL*2)提取。通过加入HCl溶液(1.00M)将水相的pH调节至约4，然后再次用EtOAc(50.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物89(4.00g，16.0mmol，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,5H),4.05(dd,J1＝10.0Hz,J2＝5.2Hz,1H),3.09(dd,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz,1H),2.63(dd,J1＝16.8Hz,J2＝5.6Hz,1H),1.40(s,9H)；LC-MS(M-H)+:249.2。
化合物90的制备
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％，2.0；40min)来分离化合物89的立体异构体。获得呈黄色油状物的化合物90(900mg，3.60mmol，45.0％产率)。LC-MS:(M-H)+：249.1
化合物91的制备
在0℃下，向化合物90(900mg，3.60mmol，1.00当量)和氯甲酸异丙酯(485mg，3.96mmol，549uL，1.10当量)在DCM(10.0mL)中的溶液中加入TEA(364mg，3.60mmol，500uL，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，加入H2O的溶液(30.0mL)，并且用DCM(20.0mL*3)提取混合物。将合并的有机提取物用H2O(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，以提供呈浅黄色油状物的化合物91(500mg，2.12mmol，59.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,3H),3.79-3.76(m,2H),3.35-3.28(m,1H),2.73(dd,J1＝15.2Hz,J2＝7.6Hz,1H),2.58(dd,J1＝15.2Hz,J2＝7.6Hz,1H),1.35(s,9H)。
化合物92的制备
在0℃下，向化合物91(200mg，846umol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入DMP(467mg，1.10mmol，341uL，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，加入20.0％Na2SO3的溶液(20.0mL)，并且用DCM(20.0mL*3)提取混合物。将合并的有机提取物用H2O(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物92(180mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.32(m,1H),7.22-7.20(m,2H),4.09(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),3.07(dd,J1＝16.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),2.56(dd,J1＝16.4Hz,J2＝10.0Hz,1H),1.40(s,9H)。
方案20
方案20示出了化合物295的合成。
化合物94的制备
向化合物7(300mg，1.03mmol，1.00当量)和化合物93(228mg，1.14mmol，1.10当量)在MeOH(3.00mL)中的溶液中加入AcOH(6.20mg，103umol，5.91uL，0.100当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后加入NaBH3CN(130mg，2.07mmol，2.00当量)，并且将混合物在25℃下再搅拌2小时，浓缩，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：51％-81％，9min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物94(250mg，527umol，51.0％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.02(br s,1H),3.76(t,J＝6.0Hz,3H),2.72(q,J＝6.4Hz,4H),2.47(br s,2H),2.36(t,J＝6.4Hz,3H),2.24-2.22(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.62(s,4H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)；LC-MS(M+H)+:475.2。
化合物95的制备
在0℃下，向化合物94(250mg，527umol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL，7.59当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时并浓缩，以得到呈黄色固体的化合物95(160mg，515umol，粗品)。
化合物96的制备
向化合物95(150mg，483umol，1.00当量，HCl)和化合物92(113mg，483umol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入AcOH(2.90mg，48.3umol，2.76uL，0.100当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，加入NaBH3CN(45.5mg，724umol，1.50当量)，并且将混合物在25℃下再搅拌1.5小时，浓缩，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：3_PhenomenexLuna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：12％-32％，6.5min)纯化，以提供呈黄色固体的化合物96(150mg，304umol，63.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.2(br s,1H),8.00(br s,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.36-7.34(m,4H),7.29-7.26(m,1H),6.66(d,J＝6.8Hz,1H),6.53-6.51(m,1H),3.78-3.64(m,2H),3.43-3.41(m,4H),3.18-2.94(m,6H),2.81-2.72(m,6H),2.19-2.07(m,3H),1.94-1.89(m,1H),1.83-1.82(m,3H),1.61-1.59(m,1H),1.19(s,9H)；LC-MS:(M+H)+:493.2。
实施例95：
(S)-3-苯基-4-(((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)氨基)丁酸(295)
向化合物96(40.0mg，81.2umol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL，49.3当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时，浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化，以提供呈浅黄色油状物的化合物295(10.16mg，23.0umol，28.3％产率，98.8％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.27(m,2H),7.23-7.19(m,3H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(s,1H),6.26-6.23(m,1H),3.23(s,2H),3.15-3.09(m,1H),2.95-2.89(m,2H),2.75-2.74(m,3H),2.59(d,J＝6.0Hz,2H),2.53-2.52(m,1H),2.41-2.39(m,3H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.75-1.71(m,5H),1.62-1.60(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.18-1.16(m,1H)；LC-MS(M+H)+:437.4。
方案21
方案21示出了化合物296的合成。
化合物97的制备
向化合物96(40.0mg，81.2umol，1.00当量)和(HCHO)n(20.0mg)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入AcOH(4.88mg，81.2umol，4.64uL，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，加入NaBH3CN(7.65mg，122umol，1.50当量)，并且将混合物在25℃下再搅拌1小时，浓缩，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*5)提取。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.4)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物97(35.0mg，69.1umol，85.1％产率)。LC-MS(M+H)+：507.5。
实施例96：
(S)-4-(甲基((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)氨基)-3-苯基丁酸(296)
在0℃下，向化合物92(35.0mg，69.1umol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.00mL，57.9当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：1％-21％，6.5min)纯化，以提供呈浅黄色油状物的化合物296(6.86mg，13.9umol，20.1％产率，91.4％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.4(br s,1H),11.5(br s,1H),8.10(s,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.27(m,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),3.45-3.43(m,3H),3.32-3.25(m,3H),3.12-3.02(m,3H),2.79-2.74(m,5H),2.70-2.66(m,4H),2.27-2.14(m,3H),2.00-1.96(m,2H),1.82-1.79(m,3H),1.75(s,3H)。LC-MS(M+H)+:451.4。
方案22
方案22示出了化合物297的合成。
化合物100的制备
在0℃下，向化合物98(2.00g，9.94mmol，1.00当量)和化合物99(1.82g，11.9mmol，1.13mL，1.20当量)在THF(20.0mL)中的溶液中加入NaH(517mg，12.9mmol，60.0％纯度，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，加入水(20.0mL)，用EtOAc 60.0mL(20.0mL*3)提取。将合并的提取物经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法纯化，以提供呈黄色油状物的化合物100(2.00g，7.32mmol，73.6％产率)。LC-MS:(M+Na)+：296.1。
化合物101的制备
向化合物100(2.00g，7.32mmol，1.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中加入在H2O(10.0mL)中的LiOH·H2O(350mg，8.21mmol，1.12当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时并浓缩，以得到呈灰白色液体的化合物101(1.90g，粗品)。LC-MS:(M-55)+：204.1。
化合物102的制备
向化合物101(1.90g，7.33mmol，1.00当量)和MeNHOMe(1.07g，11.0mmol，1.50当量，HCl)在DCM(30.0mL)中的溶液中加入HATU(5.57g，14.7mmol，2.00当量)和DIEA(3.79g，29.3mmol，5.11mL，4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用H2O(50.0mL)稀释，用DCM(50.0mL*5)提取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:EtOAc＝100:0至99:1)纯化，以得到呈灰白色液体的化合物102(1.30g，4.30mmol，58.7％产率)。LC-MS:(M-99)+：203.0。
化合物103的制备
在0℃下，向化合物102(1.30g，4.30mmol，1.00当量)在THF(15.0mL)中的溶液中加入PhMgBr(2.90M，2.00mL，1.35当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，加入水(20.0mL)，用EtOAc 90.0mL(30.0mL*3)提取。将合并的提取物经Na2SO4干燥，浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物103(1.35g，4.23mmol，98.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.6Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49-7.57(m,2H),3.77-3.73(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.16-3.08(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.46(s,9H)；LC-MS(M+Na)+:342.0。
化合物105的制备
向化合物103(1.30g，4.07mmol，1.00当量)和化合物104(741.23mg，4.07mmol，588uL，1.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.99g，6.11mmol，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩以得到呈黄色油状物的化合物105(600mg，1.50mmol，37.0％产率，94.1％纯度)。LC-MS(M+Na)+：398.3。
化合物106的制备
在N2下，向化合物105(600mg，1.50mmol，94.1％纯度，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，10％纯度)，并且将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌6小时，并且加入额外的Pd/C(200mg，10％纯度)，并在25℃下继续搅拌另外12小时，过滤，浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物106(400mg，粗品)。LC-MS(M+Na)+：400.2。
化合物107的制备
在0℃下，向化合物106(200mg，530umol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入TFA(1.54g，13.5mmol，1.00mL，25.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩以提供呈黄色油状物的化合物107(200mg，粗品，TFA)。LC-MS(M+H)+：277.9。
化合物108的制备
向化合物107(50.0mg，128umol，1.00当量，TFA)和化合物7(42.0mg，145umol，1.13当量)在MeOH(1.00mL)中的溶液中加入NaOAc(14.2mg，173umol，1.35当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，加入NaBH3CN(13.6mg，217umol，1.69当量)，在25℃下继续搅拌另外1小时，并且浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物108。LC-MS(M+H)+：552.2。
实施例97：
3-苯基-4-(((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)氧基)丁酸盐酸盐(297)
向化合物108(40.0mg，56.7umol，78.2％纯度，1.00当量)在H2O(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，2.00mL，141当量)。将混合物在60℃下搅拌1小时，在真空下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：4％-34％，11min)纯化，以得到呈黄色胶状物的化合物297(9.97mg，22.0umol，38.8％产率，96.6％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(br s,1H),8.15-8.06(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.18(m,5H),6.68-6.65(m,1H),3.80-3.66(m,3H),3.65-3.56(m,2H),3.50-3.43(m,3H),3.34-3.22(m,2H),3.05-3.04(m,2H),3.03(br s,1H),2.79-2.66(m,5H),2.12(br s,3H),1.83-1.75(m,4H),1.66-1.43(m,1H)；LC-MS(M+H)+:438.4。
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；B％：40％-40％，8；60min)来纯化化合物297的立体异构体。获得呈黄色固体的化合物297-A(14.49mg，32.8umol，47.8％产率，98.9％纯度)。获得呈灰白色固体的化合物297-B(21.47mg，48.3umol，70.5％产率，98.5％纯度)。
297-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(br s,1H),7.32-7.28(m,3H),7.26(br s,1H),7.22-7.20(m,2H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.07(br s,1H),3.90-3.88(m,1H),3.72-3.71(m,2H),3.64-3.61(m,1H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),3.10-3.07(m,1H),2.73-2.70(m,4H),2.61-2.58(m,2H),2.47-2.40(m,2H),2.26-2.14(m,2H),1.91-1.69(m,7H),1.30-1.26(m,1H):LC-MS(M+H)+:438.2。
297-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.30(br s,1H),7.31-7.28(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.21-7.19(m,2H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(br s,1H),4.00(dd,J1＝11.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),3.78(t,J＝10.8Hz,1H),3.47-3.44(m,3H),3.36-3.33(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.73-2.70(m,4H),2.55-2.43(m,5H),2.08(br s,1H),1.91-1.88(m,3H),1.70-1.61(m,4H),1.28-1.26(m,1H)；LC-MS(M+H)+:438.2。
方案23
方案23示出了化合物298的合成。
化合物111的制备
在0℃下，向化合物109(6.31g，28.1mmol，5.58mL，1.20当量)在DCM(40.0mL)中的溶液中加入DBU(7.14g，46.9mmol，7.07mL，2.00当量)，将混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入化合物110(5.00g，23.4mmol，1.00当量)，将混合物在25℃下搅拌3小时，用H2O(20.0mL)稀释并用DCM(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0-50％EtOAc:石油醚梯度洗脱液，在20mL/min)纯化，以提供呈无色油状物的化合物111(4.00g，14.1mmol，60.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(dd,J1＝15.6Hz,J2＝6.8Hz,1H),5.86(dd,J1＝16.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.19(q,J＝6.8Hz,2H),4.03-3.82(m,2H),2.91-2.56(m,2H),2.38-2.22(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.74-1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.33(m,1H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)。
化合物112的制备
在N2下，向化合物111(4.00g，14.1mmol，1.00当量)在EtOH(40.0mL)中的溶液中加入Pd/C(400mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，用H2吹扫3次，在25℃下在H2(45psi)下搅拌12小时，过滤并浓缩，以得到呈无色油状物的化合物112(3.00g，10.5mmol，74.5％产率)，其被直接用于下一步骤而无需任何纯化。LC-MS(M-99)+:186.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J＝6.8Hz,2H),4.04-3.68(m,2H),2.88-2.72(m,1H),2.62-2.38(m,1H),2.33(t,J＝8.0Hz,2H),1.84-1.75(m,1H),1.72(s,1H),1.66-1.59(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.50-1.47(m,1H),1.45(s,9H),1.43-1.34(m,1H),1.25(t,J＝87.2Hz,3H),1.17-1.01(m,1H)。
化合物113的制备
向化合物112(2.00g，7.01mmol，1.00当量)在MeOH(20.0mL)中的溶液中加入在H2O(1.00mL)中的LiOH·H2O(382mg，9.11mmol，1.30当量)。将混合物在25℃下搅拌8小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用DCM(30.0mL*2)提取。在减压下浓缩水层，以得到残余物，其被直接用于下一步骤而无需任何纯化。获得呈白色固体的化合物113(1.90g，6.76mmol，96.4％产率，LiOH)。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ3.93-3.63(m,2H),2.78-2.63(m,1H),1.88(t,J＝7.2Hz,2H),1.76-1.64(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.41(s,1H),1.38(s,9H),1.35-1.21(m,4H),1.09-0.92(m,1H)；LC-MS(M-55)+:202.1。
化合物114的制备
向化合物113(1.90g，6.76mmol，1.00当量，LiOH)、N,O-二甲基羟胺(1.32g，13.5mmol，2.00当量，HCl)在乙腈(20.0mL)中的溶液中加入EDCI(1.94g，10.1mmol，1.50当量)、HOBt(1.37g，10.1mmol，1.50当量)、4-甲基吗啉(4.10g，40.5mmol，4.46mL，6.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩，用H2O(30.0mL)稀释，并用EtOAc(30.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0-50％EtOAc:石油醚梯度洗脱液，在20mL/min)纯化。将洗脱液进一步通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：35％-55％，8min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物114(1.30g，4.33mmol，64.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.07-3.79(m,2H),3.68(s,3H),3.18(s,3H),2.82-2.69(m,1H),2.59-2.35(m,3H),1.88-1.53(m,5H),1.48(s,1H),1.45(s,9H),1.17-1.03(m,1H)；LC-MS(M-99)+:201.2。
化合物115的制备
在0℃下在N2下，向化合物114(1.00g，3.33mmol，1.00当量)在THF(30.0mL)中的溶液中加入在乙醚中的PhMgBr(3.00M，4.44mL，4.00当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，在25℃下搅拌6小时，用NH4Cl(30.0mL)淬灭并用DCM(30.0mL*3)提取。将有机提取物用盐水(30.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(20g硅胶快速柱，0-50％EtOAc:石油醚梯度洗脱液，在20mL/min)纯化，以得到呈白色固体的化合物115(700mg，2.21mmol，66.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.94(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),4.14-3.85(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.88-2.73(m,1H),2.66-2.41(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.75-1.62(m,3H),1.58-1.48(m,2H),1.46(s,9H),1.22-1.09(m,1H)；LC-MS(M-99)+:218.2。
化合物116的制备
在0℃下，向化合物115(700mg，3.15mmol，625uL，2.00当量)在THF(10.0mL)中的溶液中加入t-BuOK(442mg，3.94mmol，2.50当量)，并且将混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入化合物110(500mg，1.58mmol，1.00当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:EtOAc＝5:1)纯化，以提供获得为呈无色油状物的化合物116(180mg，464umol，29.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.34(m,5H),6.03(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.87(m,2H),3.26-3.12(m,1H),3.11-2.99(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.53-1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(M-99)+:288.6。
化合物117的制备
在N2下，向化合物116(180mg，464umol，1.00当量)在EtOH(20.0mL)中的溶液中加入Pd/C(30.0mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，用H2吹扫3次，在25℃下在H2(45psi)下搅拌4小时，过滤，浓缩，以提供获得为呈无色油状物的化合物117(100mg，257umol，55.3％产率)，其被直接用于下一步骤而无需任何纯化。LC-MS(M-99)+：290.5。
化合物118的制备
向化合物117(100mg，257umol，1.00当量)在DCM(3.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，1.28mL，20.0当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时，浓缩，以提供获得为呈浅黄色油状物的化合物118(80.0mg，粗品，HCl)，其被直接用于下一步骤而无需任何纯化。LC-MS(M+H)+：290.7。
化合物119的制备
向化合物118(80.0mg，245umol，1.00当量，HCl)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入NaOAc(40.3mg，491umol，2.00当量)、化合物7(85.5mg，295umol，1.20当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入NaBH3CN(30.8mg，491umol，2.00当量)，接着在25℃下再搅拌3小时，浓缩，用H2O(20.0mL)稀释，并用EtOAc(20.0mL*3)提取，将合并的有机提取物用饱和NaHCO3(30.0mL*1)、盐水(30.0mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2、DCM：MeOH＝10:1)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物119(50.0mg，88.7umol，36.1％产率)。LC-MS(M+H)+：564.5。
实施例98：
3-苯基-5-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)戊酸(298)
将化合物119(50.0mg，88.7umol，1.00当量)在HCl(6.00M，2.00mL，135当量)中的溶液在60℃下搅拌2小时，并用DCM(10.0mL*3)洗涤。用NaHCO3溶液将水相的pH调节至约7，浓缩，得到残余物，将该残余物通过制备型SFC纯化。样品制备：将100mL IPA和CH2Cl2加入到样品仪器：Waters 150SFC流动相:在超临界CO2中的40％IPA(0.1％NH3·H2O)流速：90g/min循环时间：4.5min，总时间：40min单次注射体积：4.5mL背压：100巴以保持CO2在超临界流中)。
获得呈黄色胶状物的化合物298-A(14.24mg，31.4umol，35.5％产率，96.2％纯度)。获得呈黄色胶状物的化合物296-B(16.86mg，38.6umol，43.5％产率，99.7％纯度)。
298-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.19-7.07(m,4H),6.18(d,J＝7.2Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.37(br s,2H),3.26(t,J＝10.8Hz,1H),3.13-3.05(m,1H),2.75(d,J＝7.2Hz,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,3H),2.54-2.40(m,3H),2.36-2.29(m,1H),2.21-2.11(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.94-1.78(m,4H),1.72-1.61(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.47-1.39(m,2H),1.25-1.12(m,1H),1.07-0.91(m,2H),0.82-0.69(m,1H)；LC-MS(M+H)+:436.4。
298-B：1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ14.60-13.92(m,1H),10.75-9.89(m,1H),8.03(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.16(m,4H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),3.46-3.41(m,3H),3.29-3.23(m,2H),3.04-3.86(m,3H),2.77-2.69(m,4H),2.64-2.55(m,1H),2.44(d,J＝8.4Hz,1H),2.15-1.96(m,2H),1.85-1.73(m,4H),1.69-1.51(m,2H),1.35-1.18(m,3H),1.16-1.02(m,1H),0.97-0.80(m,2H)；LC-MS(M+H)+:436.6。
方案24
方案24示出了化合物299的合成。
化合物120的制备
向化合物90(50.0mg，129umol，89.9％纯度，1.00当量，2HCl)和化合物95(26.0mg，104umol，0.8当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入T3P(165mg，259umol，154uL，50.0％纯度，2.00当量)和DIEA(83.6mg，647umol，113uL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物120(40.0mg，79.0umol，61.0％产率)。LC-MS(M+H)+：507.5。
实施例99：
(S)-4-氧代-3-苯基-4-(((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-基)氨基)丁酸(299)
在0℃下，向化合物120(20.0mg，39.5umol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TFA(3.08g，27.0mmol，2.00mL，684当量)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：13％-43％，11min)纯化，以得到呈白色固体的化合物299(3.01mg，6.68umol，16.9％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.25(m,3H),7.22-7.12(m,2H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.90(dd,J1＝10.0Hz,J2＝4.4Hz,1H),3.72-3.69(m,1H),3.27-3.24(m,4H),2.94(dd,J1＝16.8Hz,J2＝10.0Hz,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.44-2.29(m,5H),2.25-2.19(m,1H),2.28-2.18(m,2H),1.78-1.63(m,4H),1.48-1.31(m,2H),1.17-1.12(m,1H)；LC-MS(M+H)+:451.4。
根据方案24中提供的一般程序或其类似程序制备表6中列出的下列化合物。
表6
方案25
方案25示出了化合物300的合成。
化合物122的制备
向化合物121(12.0g，64.9mmol，7.55mL，1.00当量)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.7g，130mmol，2.00当量)在THF(50.0mL)中的溶液中加入Ti(OEt)4(14.8g，64.9mmol，13.5mL，1.00当量)。将混合物在66℃下搅拌5小时，用H2O(50.0mL)稀释，过滤并用乙酸乙酯(50.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(60.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至5:1，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.50)纯化，以提供呈黄色油状物的化合物122(10.0g，34.7mmol，53.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.13(t,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.79-7.78(m,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),1.19(s,9H)；LC-MS(M+H)+:288.1。
化合物124的制备
在-78℃下在N2下，向化合物122(5.00g，17.4mmol，1.00当量)、ClRh(P(C6H5)3)3(642mg，694umol，0.0400当量)和化合物123(7.04g，34.7mmol，4.46mL，2.00当量)在THF(50.0mL)中的溶液中逐滴加入Et2Zn(1.00M，34.7mL，2当量)。将混合物在N2下在0℃下搅拌1小时，加入NH4Cl的溶液(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(50.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至3:1，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.30，I2)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物124(3.00g，7.28mmol，41.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.60-7.56(m,2H),7.37-7.33(m,1H),6.35(d,J＝10.8Hz,1H),5.04-4.94(m,1H),4.30-4.23(m,2H),1.27-1.23(m,3H),1.10(s,9H)；LC-MS(M+H)+:413.9。
化合物125的制备
在0℃下，向化合物124(3.00g，7.28mmol，1.00当量)在DCM(0.500mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，30.00mL，16.49当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，并浓缩成呈黄色固体的化合物125(2.50g，粗品，HCl)。LC-MS(M+H)+：309.4。
化合物126的制备
向化合物125(2.50g，7.26mmol，1.00当量，HCl)在THF(20.0mL)和H2O(5.00mL)中的溶液中加入(Boc)2O(2.38g，10.9mmol，2.50mL，1.50当量)和NaHCO3(1.83g，21.8mmol，847uL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时，用H2O(30.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1至5:1，Rf＝0.50，I2)纯化，以得到呈黄色固体的化合物126(2.00g，4.90mmol，67.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.49(m,2H),7.31-7.23(m,2H),5.37(s,2H),4.32-4.26(m,2H),1.43(s,9H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(M-55)+:351.9。
化合物128的制备
在N2下，向化合物126(300mg，735umol，1.00当量)和化合物127(169mg，1.47mmol，2.00当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中加入K3PO4(468mg，2.20mmol，3.00当量)和Xphos-Pd-G3(187mg，220umol，0.300当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用乙酸乙酯(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.45)纯化，以得到获得呈黄色油状物的化合物128(90.0mg，203umol，27.7％产率)。LC-MS(M+H)+：443.1。
化合物129的制备
在0℃下，向化合物128(90.0mg，203umol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，900uL，17.7当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时，浓缩成呈黄色固体的化合物129(75.0mg，198umol，97.3％产率，HCl)。LC-MS(M+H)+：343.1。
化合物130的制备
向化合物129(83.4mg，203umol，1.10当量，Li)和化合物10(70.0mg，185umol，1.00当量，HCl)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入T3P(176mg，277umol，165uL，50.0％纯度，1.50当量)和DIEA(71.6mg，554umol，96.6uL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌1.5小时，用H2O(20.0mL)稀释，并用二氯甲烷和甲醇的混合物(二氯甲烷:甲醇＝10:1，20.0mL*3)提取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.50)纯化，以提供呈黄色固体的化合物130(80.0mg，110umol，59.5％产率)。LC-MS(M+H)+：728.1。
实施例100：
(R)-3-(3-(2,2-二甲基吗啉代)苯基)-2,2-二氟-3-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)丙酸(300)
将化合物130(70.0mg，96.2umol，1.00当量)在HCl(4.00M，3.50mL，146当量)中的溶液在60℃下搅拌2小时，并浓缩成残余物。将该残余物通过制备型HPLC(柱：Watersxbridge 150*25mm 10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：24％-44％，11min)和制备型SFC(柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：80％-80％，4；30min)纯化，以提供呈灰白色固体的化合物300(11.88mg，19.2umol，19.9％产率，96.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.5(s,1H),9.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(m,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.04(m,2H),6.77(d,J＝6.8Hz,1H),6.30(d,J＝7.2Hz,1H),5.73-5.66(m,1H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.40-3.36(m,3H),3.04-2.88(m,6H),2.71(d,J＝6.0Hz,2H),2.64-2.51(m,3H),2.45-2.39(m,1H),2.22-2.18(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.89-1.86(m,3H),1.62-1.49(m,3H),1.27-1.24(m,6H)；LC-MS(M+H)+:600.3。
方案26
方案26示出了化合物301的合成。
化合物132的制备
向化合物131(5.00g，24.9mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.42g，24.9mmol，1.00当量)、EDCI(7.15g，37.3mmol，1.50当量)、HOBT(5.04g，37.3mmol，1.50当量)、NMM(12.6g，124mmol，13.7mL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时，用H2O(40.0mL)稀释，用二氯甲烷(40.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用饱和NaHCO3溶液(50.0mL*1)、盐水(50.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，该残余物被直接用于下一步骤而无需任何纯化。获得呈白色固体的化合物132(5.20g，粗品)。LC-MS(M-99)+：145.1。
化合物134的制备
将化合物132(3.00g，12.3mmol，1.00当量)在THF(40.0mL)中的溶液脱气并用N2吹扫3次，并且在-40℃下逐滴加入化合物133(0.500M，49.1mL，2.00当量)。在N2气氛下，将混合物在-40℃下搅拌3小时，通过在0℃下加入20.0mL饱和NH4Cl溶液淬灭，然后用60.0mL乙酸乙酯(20.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30.0mL(15.0mL*2))洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)纯化，以提供呈白色固体的化合物134(550mg，1.63mmol，13.3％产率)。LC-MS(M-99)+：238.3。
化合物135的制备
向化合物134(550mg，1.63mmol，1.00当量)在DME(4.00mL)中的溶液中加入t-BuOK(183mg，1.63mmol，1.00当量)和Tosmic(637mg，3.26mmol，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时，过滤以除去不溶性固体，该固体然后用DME(30.0mL)冲洗。对合并的滤液进行浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.60)纯化，以提供呈白色固体的化合物135(80.0mg，230umol，14.1％产率)。LC-MS(M-55)+：293.0。
化合物136的制备
向化合物135(120mg，344umol，1.00当量)在AcOH(1.05g，17.5mmol，1.00mL，50.8当量)中的溶液中加入HCl(6M，6.00mL，105当量)。将混合物在125℃下搅拌8小时，浓缩以得到残余物，以提供呈黄色油状物的化合物136(100mg，粗品，HCl)。LC-MS(M+H)+：268.0。
化合物137的制备
在0℃下，向化合物136(100mg，329umol，1.00当量，HCl)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入SOCl2(3.28g，27.6mmol，2.00mL，83.8当量)。将混合物在25℃下搅拌5小时，浓缩，以得到呈黄色油状物的化合物137(90.0mg，283umol，86.0％产率，HCl)。LC-MS(M+H)+：282.1。
化合物138的制备
在0℃下，向化合物137(120mg，292umol，1.00当量，Li)和化合物10(83.6mg，263umol，0.900当量，HCl)在二氯甲烷(3.00mL)中的溶液中加入T3P(372mg，585umol，348uL，50.0％纯度，2.00当量)和DIEA(151mg，1.17mmol，204uL，4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时，用饱和NaHCO3溶液(20.0mL)稀释，并用30.0mL二氯甲烷(10.0mL*3)提取。将合并的有机提取物用20.0mL盐水(10.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf＝0.60)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物138(60.0mg，90.0umol，30.8％产率)。LC-MS(M+H)+:667.6
实施例101：2-([1,1'-联苯]-3-基)-2-(1-((R)-1-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)哌啶-3-甲酰胺基)环丙基)乙酸(301)的合成
将化合物137(60.0mg，90.0umol，1.00当量)在HCl(4M，2.00mL，88.9当量)中的溶液在60℃下搅拌2小时，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Watersxbridge 150*25mm 10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，11min)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物301(45.0mg，81.4umol，90.5％产率)。LC-MS(M+H)+：553.3。
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：40％-40％，5.35min)来纯化化合物301的立体异构体。获得呈黄色胶状物的301-A(19.74mg，35.5umol，43.7％产率，99.5％纯度)。获得呈黄色胶状物的301-B(22.47mg，40.7umol，49.9％产率，100％纯度)。
301-A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.50(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.05-6.89(m,1H),6.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(s,1H),3.51-3.46(m,2H),3.24(t,J＝5.2Hz,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.41(m,2H),2.27-2.15(m,3H),2.12-1.96(m,2H),1.78-1.64(m,4H),1.53-1.42(m,2H),1.35-1.31(m,1H),1.23(s,1H),0.84-0.68(m,3H),0.62-0.54(m,1H)；LC-MS(M+H)+:553.3。
301-B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.03(br s,1H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.51-3.45(m,2H),3.24(s,3H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.19-2.11(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.66-1.56(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.31-1.24(m,2H),0.80(s,3H),0.63-0.56(m,1H)；LC-MS(M+H)+:553.3。
方案27
方案28
实施例102：化合物335的合成
1.用于制备中间体142的一般程序
在0℃下，将化合物141(590mg，1.56mmol，1.00当量)在DCM(5.90mL)中的溶液加入到HCl/二噁烷(4.00M，5.90mL，15.1当量)中，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。LC-MS显示化合物141被消耗，并且检测到具有所需质量的一个峰。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物142(490mg，1.56mmol，99.9％产率，HCl)。LC-MS:(M+H)+：278.2。
2.用于制备中间体144的一般程序。
向化合物142(50.0mg，159umol，1.00当量，HCl)和化合物143(66.0mg，239umol，1.50当量)在DCE(1.00mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(67.5mg，319umol，2.00当量)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物142被消耗，并且检测到具有所需质量的一个峰。将反应混合物用20.0mL H2O稀释，并用DCM和MeOH的混合物(DCM：MeOH＝5:1，20.0mL*3)提取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物144(70.0mg，粗品)。LC-MS:(M+H)+：538.3。
3.用于制备中间体7的一般程序
向化合物145(300mg，1.00mmol，1.00当量，Li)在DCM(4.00mL)中的溶液中加入化合物146(147mg，1.50mmol，1.50当量)、T3P(1.28g，2.00mmol，1.19mL，50.0％纯度，2.00当量)和DIEA(389mg，3.01mmol，524uL，3.00当量)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物145被消耗，并且检测到具有所需质量的一个峰。将反应混合物用20.0mL H2O稀释，并用DCM和MeOH的混合物(DCM:MeOH＝10:1，20.0mL*3)提取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.70)纯化。获得呈黄色油状物的化合物147(250mg，745umol，74.4％产率)，其通过LC-MS:(M+H)+：336.2确认。
4.用于制备中间体143的一般程序。
在-78℃下，向化合物147(100mg，298umol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中加入DIBAL-H(1.00M，894uL，3.00当量)，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示化合物147被完全消耗，并且形成了主要是新的斑点。将反应混合物在0℃下用50.0uL H2O、50.0uL 15.0％NaOH溶液和150uL H2O淬灭，将混合物在0℃下搅拌0.500小时。然后在过滤后加入无水Na2SO4，并在减压下浓缩以得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物143(100mg，粗品)。
5.用于制备化合物335的一般程序
将化合物144(60.0mg，112umol，1.00当量)在HCl(4.00M，0.600mL，21.5当量)中的溶液在60℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物144被消耗，并且检测到具有所需质量的一个峰。将反应混合物在真空下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Watersxbridge 150*25mm 10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：12％-42％，11min)纯化。获得呈黄色胶状物的化合物335(14.94mg，35.3umol，31.6％产率)，其通过以下确认：H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.19(m,5H),7.02-6.99(m,1H),6.29-6.25(m,2H),3.54-3.50(m,3H),3.22-3.21(m,5H),2.91-2.85(m,1H),2.70-2.54(m,6H),2.45-2.41(m,1H),1.93-1.70(m,5H),1.62-1.57(m,1H),1.39-1.34(m,1H),1.15-1.01(m,1H)。LC-MS:(M+H)+：424.2。
根据方案1、22、27和28中提供的一般程序或其类似程序来制备表7中列出的下列化合物。
表7
实施例102：化合物382的合成
1.用于制备中间体153的一般程序
在0℃下，向化合物151(0.500g，2.48mmol，1.00当量)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入化合物152(1.17g，4.97mmol，2.00当量)和BF3·Et2O(35.2mg，248umol，30.6uL，0.100当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到约35.9％的所需质量。用DCM(20.0mL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液(15.0mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈浅黄色油状物的化合物153(0.300g，687umol，27.6％产率)，并通过1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.26(m,5H),5.07(s,2H),4.19(q,J＝6.4Hz,1H),3.70-3.40(m,10H),1.86-1.72(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.55-1.43(m,2H),1.37(s,9H)来确认。
2.用于制备中间体154的一般程序
在0℃下，向化合物153(0.250g，572umol，1.00当量)在DCM(2.00mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，2.86mL，20.0当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物153被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈黄色油状物的化合物154(0.200g，粗品，HCl)。LC-MS:(M+H)+：337.2。
3.用于制备中间体156的一般程序
将化合物154(0.200g，536umol，1.00当量，HCl)、化合物5(99.2mg，643umol，1.20当量)、T3P(682mg，1.07mmol，638uL，50.0％纯度，2.00当量)、DIEA(138mg，1.07mmol，186uL，2.00当量)在DCM(2.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌8小时。LC-MS显示化合物154被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。用水(10.0mL)稀释反应混合物，并用DCM(8.00mL*3)提取。将合并的有机层用盐水(15.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。获得呈浅黄色油状物的化合物156(150mg，粗品)，并且通过LC-MS(M+H)+：473.2确认。
4.用于制备中间体157的一般程序
在N2气氛下，向化合物156(0.130g，275umol，1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(20％，10mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌4小时。LC-MS显示化合物156被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。获得呈浅黄色油状物的化合物157(80.0mg，粗品)，并通过H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),3.90(dd,J1＝9.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.67(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.80-2.72(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.77-1.68(m,8H),1.66-1.58(m,7H),1.49-1.40(m,1H),1.27-1.16(m,1H)确认。
5.用于制备中间体159的一般程序
将化合物157(70.0mg，206umol，1.00当量)、化合物158(120mg，413umol，2.00当量)、NaBH(OAc)3(65.7mg，310umol，1.50当量)在DCE(1.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示检测到21.9％的所需质量。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝10:1)纯化。获得呈黄色油状物的化合物159(30.0mg，48.9umol，23.6％产率)，并通过LC-MS(M+H)+:613.5确认。
6.用于制备化合物382的一般程序
向化合物159(25.0mg，40.8umol，1.00当量)在H2O(0.500mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4.00M，509uL，50.0当量)。将混合物在60℃下搅拌2小时。LC-MS显示化合物159被完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物。将该残余物通过制备型HPLC(中性条件；柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，11min)纯化。获得呈灰白色固体的化合物382(11.38mg，22.2umol，54.4％产率，97.3％纯度)，并通过1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(dd,J1＝22.0Hz,J2＝7.2Hz,2H),6.64(br s,1H),6.28(d,J＝7.2Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.41(br s,1H),3.24(s,2H),2.86(d,J＝10.0Hz,1H),2.70-2.52(m,4H),2.48-2.38(m,5H),2.24(br s,2H),1.83-1.66(m,6H),1.64-1.47(m,13H),1.44-1.35(m,1H),1.27-1.17(m,1H)确认。
根据方案1、22、27和28中提供的一般程序或其类似程序来制备表8中列出的下列化合物。
表8
根据方案1、22、27和28中提供的一般程序或其类似程序来制备表9中列出的下列化合物。
表9
生物学评价
在下文所述的固相整联蛋白测定中，测试了本文件中例示的化合物抑制αvβ1和αvβ6的能力。实施例的测定结果列于表1中。
固相整联蛋白αvβ1测定
将96孔微量滴定板(4HBX Immulon；Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)在4℃的TBS中用100μL/孔的1μg/mL重组TGFb1-LAP包被过夜。除去涂层溶液，并且在室温下用200μL/孔的封闭和结合缓冲液(2％BSA/TBST，1mM MnCl2)封闭板1小时。除去封闭缓冲液，并且加入50μL结合缓冲液和测试化合物。将50μL稀释的αvβ1(在结合缓冲液中为0.2ug/mL)加入到孔(总共100μL/孔)中，并将板在室温下温育90min。用洗涤缓冲液(TBS，0.05％吐温，1mM MnCl2)洗涤孔三次，并且将板与100μL/孔的1:12500稀释的链霉亲和素-辣根过氧化物酶缀合物(Thermo Fisher Scientific)在结合缓冲液中在室温下温育20min。使用底物TMB检测结合的蛋白质。通过Levenberg-Marquardt四参数拟合逻辑斯谛来计算测试化合物的IC50值。
固相整联蛋白αvβ6测定
将96孔微量滴定板(4HBX Immulon；Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA)在4℃的TBS中用100μL/孔的1μg/mL重组TGFb1-LAP包被过夜。除去涂层溶液，并且在室温下用200μL/孔的封闭和结合缓冲液(2％BSA/TBST，1mM MnCl2)封闭板1小时。除去封闭缓冲液，并且加入50uL结合缓冲液和测试化合物。将50μL稀释的αvβ6(在结合缓冲液中为0.2μg/mL)加入到孔(总共100uL/孔)中，并将板在室温下温育1小时。用洗涤缓冲液(TBS，0.05％吐温，1mM MnCl2)洗涤孔三次，并且将板与100μL/孔的1:12500稀释的链霉亲和素-辣根过氧化物酶缀合物(Thermo Fisher Scientific)在结合缓冲液中在室温下温育20min。使用底物TMB检测结合的蛋白质。通过Levenberg-Marquardt四参数拟合逻辑斯谛来计算测试化合物的IC50值。
下表10报告了化合物201至299的生物活性，如通过上述固相整联蛋白αvβ1测定和固相整联蛋白αvβ6测定所测量的。
表10
A：IC50<100nM；B：IC50100-1000nM；C：IC50>1000nM。
Claims (86)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
每个R1独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-NR11C(O)OR12、-NR13C(O)OR14、-OC(O)OR15、-CN、-CF3、-NR16SO2R17或-OR18；
m是0、1、2或3；
每个R2独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29；
n是0、1或2；
每个R3独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-NR33C(O)OR34、-NR35C(O)OR36、-OC(O)OR37、-CN、-CF3、-NR38SO2R39或-OR40；
q是0、1、2或3；
当q是0时，o是0、1或2；
当q是1时，o是0、1、2或3；
当q是2时，o是0、1、2、3或4；
当q是3时，o是0、1、2、3、4或5；
R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44、-CN、-CF3，或R4和R5与它们所键合的原子一起形成C4-C8环烷基环；
E是-CH2-或-CH2Z-；
Z是-NR46-、-S-、-SO2-或-O-；
当E是-CH2-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CHCH2-、-C(O)-、-C≡CCH2-、苯基、环己基或环戊基；当Z是NR45或-O-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(O)-、苯基、环己基或环戊基；当Z是-SO2-或-S-时，D是-(CH2)2-、-(CH2)3-、苯基、环己基或环戊基；
X-Y是-C(O)NR46-、-NR47C(O)-、-C(O)O-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-NR48CH2-、-CH2NR49-、-O-CH2-、-CH2-O-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或环丙基；
A是氢、-OR52、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基或卤基；
B是氢、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2-R57；
R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；
R54是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基、取代的杂芳基炔基、-C(O)R58、-C(O)OR59、-C(O)NR60R61或-SO2R62；
R55-R57是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、芳基炔基、取代的芳基炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基、取代的杂环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂烯基、取代的杂烯基、杂炔基、取代的杂炔基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂芳基炔基或取代的杂芳基炔基；
R5是氢或-F；
R6是氢、-F或-OR63；并且
R7是氢、-F或-OR64；
条件是当R4是-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44或-CN时，R5是氢；
条件是当B是氢或卤基时，A不是氢、卤基或-OR52；
条件是当A是氢、卤基或-OR52时，B不是氢或卤基；
条件是当B是卤基、-NR53R54、-O-R55、-S-R56或-SO2R57时，R7是氢；
条件是仅当X-Y是-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-或环丙基时，R6是-OR63；
条件是当R6是-OR63时，A不是-OR52；并且
条件是当R6是-F时，A不是-Cl、-Br或-I。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(V)：
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂环烷基、杂烷基、-F、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)OR15、-CF3、或-OR18。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中m是0或1。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂烷基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、卤基、C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中n是0或1。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-OC(O)OR37、-CF3或-OR40。
14.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中o是0或1。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中o是0、1、2或3。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)R43、-C(O)OR44或-CF3。
18.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、-F或-CF3。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
20.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R8-R53和R58-R64独立地是氢、(C1-C4)烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
21.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR8R9、-C(O)OR10、-OC(O)OR15、-CF3或-OR18，m是0或1，每个R2独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂烷基、杂环烷基、卤基、-C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29，n是0或1，每个R3独立地是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、苯基、取代的苯基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、-F、-C(O)NR30R31、-C(O)OR32、-OC(O)OR37、-CF3或-OR40，o是0、1、2或3，R4是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、-F、-C(O)NR41R42、-C(O)OR43、-C(O)OR44或-CF3，并且R8-R53和R58-R64独立地是氢、烷基、烯基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、杂烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
22.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3，m是0或1，每个R2独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、卤基、C(O)NR19R20、-C(O)OR21、-NR22C(O)OR23、-NR24C(O)OR25、-OC(O)OR26、-CN、-CF3、-NR27SO2R28或-OR29，是0或1，每个R3独立地是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、取代的苯基、(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基、-F或-CF3，o是0或1，R4是氢、C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、-F或-CF3，并且R8-R53和R58-R64独立地是氢、(C1-C4)烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
23.根据权利要求1、2、4或5中任一项所述的化合物，其中A是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基。
24.根据权利要求1、2、4或5中任一项所述的化合物，其中A是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
25.根据权利要求1、2、4或5中任一项所述的化合物，其中A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
26.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基烯基、取代的芳基烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、杂芳基烯基、取代的杂芳基烯基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯基或取代的杂环烯基。
27.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。
28.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
29.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是-NR53R54。
30.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是-NHR54，R54是芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
31.根据权利要求1、3、4或6中任一项所述的化合物，其中B是-NHR54并且R54是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
32.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VII)：
33.根据权利要求32所述的化合物，其中A是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
34.根据权利要求32所述的化合物，其中A是芳基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
35.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VIII)：
36.根据权利要求35所述的化合物，其中B是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中B是芳基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中B是-NHR54并且R54是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-C(O)R58、-C(O)OR59或-SO2R62。
39.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IX)：
40.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯基或取代的苯基。
41.一种式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
q是1、2或3；
R1和R3在每次出现时各自独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR11、–SR11、–N(R11)2、–C(O)N(R11)2、–C(O)OR11、＝O、＝S和–CN；
m选自0、1、2、3、4、5和6；
o选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
R2在每次出现时独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR12、–SR12、–N(R12)2、–CN和–NO2；
n是0、1或2；
R4和R5各自独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR13、–SR13、–N(R13)2和–CN；或者R4和R5结合在一起以形成双键取代基，所述双键取代基选自＝O、＝S和＝N(R13)；
D选自键、–C(O)–、–C≡CCH2–和–CH＝CHCH2–；
E选自C1-4亚烷基和–(CH2)Z–，
其中Z选自–NH–、–S–、–SO2–和–O–；
X-Y选自：λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)C(R15)2–、λ–C(O)O–、λ–C(R15)2C(R15)2–、λ–CH＝CH–、λ–C≡C–、λ–N(R14)C(R15)2–、λ–C(R15)2N(R14)–、λ–O–、λ–OC(R15)2–、λ–C(R15)2O–、λ–SO2N(R14)–和λ–N(R14)SO2–；
其中λ表示X-Y与的附接；
R6和R7在每次出现时各自独立地选自：
氢、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR16和–CN；
A选自(i)和(ii)：
(i)氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(ii)–OR17、–SR17、–N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、-N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–S(O)R17、–S(O)2R17和–S(O)2N(R17)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR17、–SR17、–N(R17)2、–C(O)R17、–C(O)OR17、–OC(O)R17、–OC(O)N(R17)2、–C(O)N(R17)2、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)C(O)OR17、–N(R17)C(O)N(R17)2、–N(R17)C(S)N(R17)2、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、–S(O)2R17、–S(O)2N(R17)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R17)、–N3和–CN；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
当A选自(ii)时，B选自(I)，或者
当A选自(i)时，B选自(II)：
(I)氢、卤素和-CN，或者B和R7结合在一起以形成C3-6碳环或3至6元杂环；
(II)–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中所述C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；
R11、R12、R13、R14和R16在每次出现时各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R17在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；以及
C3-6碳环和3至6元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、–OR21、–SR21、–N(R21)2、–C(O)R21、–C(O)OR21、–OC(O)R21、–OC(O)N(R21)2、–C(O)N(R21)2、–N(R21)C(O)R21、–N(R21)C(O)OR21、–N(R21)C(O)N(R21)2、–N(R21)C(S)N(R21)2、–N(R21)S(O)2(R21)、–S(O)R21、–S(O)2R21、–S(O)2N(R21)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R21)、–N3和–CN；
R18在每次出现时独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-10碳环和3至10元杂环，
其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22和–N(R22)2的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–SR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)OR22、–OC(O)R22、–OC(O)N(R22)2、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–N(R22)C(O)OR22、–N(R22)C(O)N(R22)2、–N(R22)C(S)N(R22)2、–N(R22)S(O)2(R22)、–S(O)R22、–S(O)2R22、–S(O)2N(R22)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R22)、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环；
其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；
R21和R22在每次出现时各自独立地选自：
氢；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-4烷基，其中每个C3-6碳环和3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、–N(R23)2和–C(O)N(R23)2的取代基取代；以及
C3-6碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和＝O的取代基取代；并且
R23在每次出现时独立地选自氢和C1-4烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R3在每次出现时选自卤素、C1-4烷基和–C(O)N(R11)2；并且o是0、1或2。
43.根据权利要求41或42所述的化合物或盐，其中q是1或2。
44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物或盐，其中m是0并且n是0。
45.根据权利要求41至44中任一项所述的化合物或盐，其中R4和R5各自是氢。
46.根据权利要求41至45中任一项所述的化合物或盐，其中D是键或–C(O)–。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物或盐，其中E选自C1-4亚烷基。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的化合物或盐，其中X-Y选自λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–、λ–N(R14)C(O)CH2–、λ–CH2CH2–、λ–N(R14)CH2–、λ–CH2N(R14)–、λ–O–、λ–OCH2–和λ–CH2O–；并且R14在每次出现时选自氢和C1-4烷基。
49.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中X-Y选自λ–C(O)N(R14)–、λ–N(R14)C(O)–和λ–OCH2–；并且R14是氢。
50.根据权利要求41至49中任一项所述的化合物或盐，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16在每次出现时各自选自氢。
51.根据权利要求41至50中任一项所述的化合物或盐，其中R6选自氢和–OH，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环；并且R7选自氢和卤素。
52.根据权利要求41至51中任一项所述的化合物或盐，其中R6和R7各自选自氢。
53.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物或盐，其中A选自氢、卤素和–CN，或者A和R6结合在一起以形成C3-6碳环。
54.根据权利要求53所述的化合物或盐，其中A是氢。
55.根据权利要求41至52中任一项所述的化合物或盐，其中B选自氢、卤素和–CN。
56.根据权利要求55所述的化合物或盐，其中B选自氢和卤素。
57.根据权利要求41至50和55至56中任一项所述的化合物或盐，其中A选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
58.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中A的C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基；吡啶；茚满；色满；苯并间二氧杂环戊烯；2,3-二氢苯并呋喃；喹啉；1,2,3,4-四氢萘；萘；喹喔啉；2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]；和吡唑；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
59.根据权利要求57或58所述的化合物或盐，其中A上的一个或多个任选的取代基选自：
卤素、–OR17、N(R17)2、–C(O)R17、–N(R17)C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、＝O、＝S和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR17、–N(R17)2、–N(R17)
C(O)R17、–N(R17)S(O)2(R17)、–S(O)R17、＝O和–CN的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
60.根据权利要求59所述的化合物或盐，其中A上的一个或多个任选的取代基选自：卤素、–OR17、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
61.根据权利要求41至52和55至60中任一项所述的化合物或盐，其中R17在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6碳环和3至6元杂环。
62.根据权利要求41至52和57至61中任一项所述的化合物或盐，其中A上的一个或多个任选的取代基选自：卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、丙基、环丙基、环戊基、苯基、苯氧基、
63.根据权利要求41至52和55至56中任一项所述的化合物或盐，其中A选自：
64.根据权利要求41至54中任一项所述的化合物或盐，其中B选自：
–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2；
C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、＝N(R18)、–N3和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：
卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、
–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18、–S(O)2N(R18)2、–NO2、＝O、＝S、–N3、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环，
其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
65.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中B选自–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、–C(O)OR18、–OC(O)R18、–OC(O)N(R18)2、–C(O)N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2、–N(R18)C(S)N(R18)2、–N(R18)S(O)2(R18)、–S(O)R18、–S(O)2R18和–S(O)2N(R18)2。
66.根据权利要求65所述的化合物或盐，其中B选自–N(R18)2、–N(R18)C(O)R18、–N(R18)C(O)OR18、–N(R18)C(O)N(R18)2和–N(R18)S(O)2(R18)。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的化合物或盐，其中R18在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C1-6烷基、C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个取代基取代。
68.根据权利要求64至67中任一项所述的化合物或盐，其中R18的所述C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时独立地选自吡咯烷、哌啶、苯基、吲哚啉、双环[2.2.2]辛烷、环己烷、四氢吡喃、吡啶、噁二唑、嘧啶、喹唑啉、萘、喹啉、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、苯并噻唑、茚满、噻吩并[2,3-d]嘧啶氧化物和环丙基，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
69.根据权利要求64至68中任一项所述的化合物或盐，其中R18的所述C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–OR22、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–N(R22)C(O)R22、–S(O)2R22、＝O、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
70.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中R18的所述C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、–N(R22)2、–C(O)R22、–C(O)N(R22)2、–S(O)2R22、＝O、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4卤代烷基的取代基取代。
71.根据权利要求64至70中任一项所述的化合物或盐，其中R22在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
72.根据权利要求64至71中任一项所述的化合物或盐，其中R18的所述C3-10碳环和3至10元杂环在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、苯基、-NH2、＝O、
73.根据权利要求41至54中任一项所述的化合物或盐，其中B选自：
74.根据权利要求64所述的化合物或盐，其中B选自C3-12碳环和3至12元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
75.根据权利要求74所述的化合物或盐，其中B的所述C3-12碳环和3至12元杂环选自苯基；吡啶基、萘基；1,2,3,4-四氢萘；茚满；7-氮杂吲哚；吲唑；和色满；它们中的任一者任选地被一个或多个取代基取代。
76.根据权利要求74至75中任一项所述的化合物或盐，其中B的所述C3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素、–OR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O和–CN；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、–OR18、–SR18、–N(R18)2、–C(O)R18、＝O、–CN、C3-6碳环和3至6元杂环的取代基取代的C1-6烷基，其中所述C3-6碳环和3至6元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，它们中的任一者任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和＝O的取代基取代。
77.根据权利要求76所述的化合物或盐，其中B的所述C3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
卤素和–OR18；
任选地被一个或多个独立地选自卤素、OR18和C3-6碳环的取代基取代的C1-6烷基；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-4烷基的取代基取代。
78.根据权利要求74至77中任一项所述的化合物或盐，其中B的所述C3-12碳环和3至12元杂环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、环丙基、苯基、
79.根据权利要求51至54中任一项所述的化合物或盐，其中B选自：
80.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中式(Ia)的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
81.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或盐。
82.一种在有需要的对象中调节αV整联蛋白的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求81所述的药物组合物。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述αV整联蛋白是αVβ1整联蛋白。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述αV整联蛋白是αVβ6整联蛋白。
85.一种治疗疾病或病况的方法，其包括向有需要的对象施用根据权利要求1至80中任一项所述的化合物或盐或根据权利要求81所述的药物组合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述疾病或病况选自：特发性肺纤维化、系统性红斑狼疮相关间质性肺疾病、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾脏病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、实体瘤、血液肿瘤、器官移植、Alport综合征、间质性肺疾病、辐射诱导的纤维化、博莱霉素诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、流感诱导的纤维化、凝血诱导的纤维化、血管损伤诱导的纤维化、主动脉狭窄和心脏纤维化。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163159063P | 2021-03-10 | 2021-03-10 | |
| US63/159,063 | 2021-03-10 | ||
| PCT/US2022/019759 WO2022192545A1 (en) | 2021-03-10 | 2022-03-10 | Alpha v beta 6 and alpha v beta 1 integrin inhibitors and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117642396A true CN117642396A (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=81307991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280034191.6A Pending CN117642396A (zh) | 2021-03-10 | 2022-03-10 | αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240208968A1 (zh) |
| EP (1) | EP4304716A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024510196A (zh) |
| KR (1) | KR20230169979A (zh) |
| CN (1) | CN117642396A (zh) |
| AU (1) | AU2022232625A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023018290A2 (zh) |
| CA (1) | CA3211505A1 (zh) |
| CL (1) | CL2023002698A1 (zh) |
| CO (1) | CO2023013442A2 (zh) |
| CR (1) | CR20230472A (zh) |
| DO (1) | DOP2023000184A (zh) |
| EC (1) | ECSP23076552A (zh) |
| IL (1) | IL305752A (zh) |
| MX (1) | MX2023010545A (zh) |
| WO (1) | WO2022192545A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024137442A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy for treating cancer |
Family Cites Families (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
| US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
| GB1429184A (en) | 1972-04-20 | 1976-03-24 | Allen & Hanburys Ltd | Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols |
| US4044126A (en) | 1972-04-20 | 1977-08-23 | Allen & Hanburys Limited | Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| USRE28819E (en) | 1972-12-08 | 1976-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same |
| US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
| US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
| US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
| US4358603A (en) | 1981-04-16 | 1982-11-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetal stabilized prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| ES8702440A1 (es) | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
| PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
| US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
| US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
| US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US6010715A (en) | 1992-04-01 | 2000-01-04 | Bertek, Inc. | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
| US6024975A (en) | 1992-04-08 | 2000-02-15 | Americare International Diagnostics, Inc. | Method of transdermally administering high molecular weight drugs with a polymer skin enhancer |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
| US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
| US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
| US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
| US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
| IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
| US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| US5983134A (en) | 1995-04-23 | 1999-11-09 | Electromagnetic Bracing Systems Inc. | Electrophoretic cuff apparatus drug delivery system |
| US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
| DE69632684T2 (de) | 1995-06-27 | 2005-06-09 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
| US6167301A (en) | 1995-08-29 | 2000-12-26 | Flower; Ronald J. | Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit |
| TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
| US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
| US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
| US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| US5985317A (en) | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
| IL129242A0 (en) | 1996-10-01 | 2000-02-17 | Cima Labs Inc | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
| EP0839525B1 (en) | 1996-10-31 | 2004-08-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
| US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
| AU7871298A (en) | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing a sustained-release preparation |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US5860957A (en) | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
| US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
| US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
| US5948433A (en) | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
| DE69839179T2 (de) | 1997-10-28 | 2009-02-19 | Bando Chemical Industries, Ltd., Kobe | Dermatologisches pflaster und verfahren zur herstellung seiner basisschicht |
| EP1048301A4 (en) | 1998-01-16 | 2005-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | COMPOSITIONS WITH DELAYED ACTIVE INGREDIENTS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
| KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
| WO2000009503A1 (en) * | 1998-08-13 | 2000-02-24 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
| US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
| US6261595B1 (en) | 2000-02-29 | 2001-07-17 | Zars, Inc. | Transdermal drug patch with attached pocket for controlled heating device |
| US20040224986A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
| JP2007505136A (ja) | 2003-09-10 | 2007-03-08 | マツプ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレーテツド | ジヒドロエルゴタミンを肺吸入により体循環に送達するためのエアゾール製剤 |
| TW201819378A (zh) * | 2016-11-08 | 2018-06-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 作為αｖ整合素抑制劑之含環丁烷及氮雜環丁烷之單及螺環化合物 |
| CA3054792A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of .alpha.v.beta.6 integrin |
-
2022
- 2022-03-10 CA CA3211505A patent/CA3211505A1/en active Pending
- 2022-03-10 WO PCT/US2022/019759 patent/WO2022192545A1/en active Application Filing
- 2022-03-10 AU AU2022232625A patent/AU2022232625A1/en active Pending
- 2022-03-10 JP JP2023555468A patent/JP2024510196A/ja active Pending
- 2022-03-10 EP EP22716610.5A patent/EP4304716A1/en active Pending
- 2022-03-10 CN CN202280034191.6A patent/CN117642396A/zh active Pending
- 2022-03-10 BR BR112023018290A patent/BR112023018290A2/pt unknown
- 2022-03-10 IL IL305752A patent/IL305752A/en unknown
- 2022-03-10 CR CR20230472A patent/CR20230472A/es unknown
- 2022-03-10 KR KR1020237034556A patent/KR20230169979A/ko active Pending
- 2022-03-10 US US18/549,767 patent/US20240208968A1/en active Pending
- 2022-03-10 MX MX2023010545A patent/MX2023010545A/es unknown
-
2023
- 2023-09-08 DO DO2023000184A patent/DOP2023000184A/es unknown
- 2023-09-08 CL CL2023002698A patent/CL2023002698A1/es unknown
- 2023-10-10 CO CONC2023/0013442A patent/CO2023013442A2/es unknown
- 2023-10-10 EC ECSENADI202376552A patent/ECSP23076552A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2022232625A1 (en) | 2023-09-28 |
| EP4304716A1 (en) | 2024-01-17 |
| CR20230472A (es) | 2024-03-21 |
| CL2023002698A1 (es) | 2024-03-15 |
| ECSP23076552A (es) | 2024-01-31 |
| KR20230169979A (ko) | 2023-12-18 |
| BR112023018290A2 (pt) | 2023-12-12 |
| DOP2023000184A (es) | 2023-12-29 |
| CO2023013442A2 (es) | 2024-01-25 |
| MX2023010545A (es) | 2023-11-24 |
| US20240208968A1 (en) | 2024-06-27 |
| JP2024510196A (ja) | 2024-03-06 |
| IL305752A (en) | 2023-11-01 |
| WO2022192545A1 (en) | 2022-09-15 |
| CA3211505A1 (en) | 2022-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6911031B2 (ja) | 免疫調節剤としての複素環化合物 | |
| AU2016306555B2 (en) | Salts of an LSD1 inhibitor | |
| CN109153636B (zh) | 作为双重lsd1/hdac抑制剂的环丙基-酰胺化合物 | |
| CN102089290B (zh) | 用于疾病治疗的三唑衍生物 | |
| CN103201260B (zh) | 药物衍生物 | |
| CA3133753A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
| JP7299382B2 (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体 | |
| RU2448966C1 (ru) | Полиморфная форма | |
| US10550101B2 (en) | Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof | |
| JP5689875B2 (ja) | トランス−４−［［（５ｓ）−５−［［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（２−メチル−２ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，９−ジメチル−１ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸 | |
| CA3125929A1 (en) | Substituted pyrrolidine amides iii | |
| US20190175571A1 (en) | Imidazole derivatives and their use in the treatment of autoimmune or inflammatory diseases or cancers | |
| CA2976369A1 (en) | Biaryltriazole inhibitors of macrophage migration inhibitory factor | |
| CN117642396A (zh) | αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 | |
| TWI773987B (zh) | 二胺基嘧啶類化合物或其水合物的固體形式及其製備方法和用途 | |
| TW202411233A (zh) | 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物 | |
| US9694004B2 (en) | Crystal form | |
| EP2373628B1 (en) | Bicyclic imidazole derivatives | |
| CN118525011A (zh) | 一种吗啉基喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN115724846A (zh) | 异喹啉磺酰衍生物新晶型及其制备方法和用途 | |
| KR20190055775A (ko) | 이중 히스타민 h1, 히스타민 h4 수용체 리간드로서의 신 벤즈이미다졸 유도체 | |
| NZ621315B2 (en) | Novel crystal form of rilapladib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: U.S.A. Address after: indiana Applicant after: Daisy Molecular SV Co.,Ltd. Address before: California, USA Applicant before: Daisy Molecular SV Co.,Ltd. Country or region before: U.S.A. |
|
| CB02 | Change of applicant information |