CN1176077C - 马来酸替加色罗一水结晶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结构式II活性化合物马来酸替加色罗一水结晶，该结晶稳定性较好，比马来酸替加色罗的其他晶型更适宜药用，作为5-HT₄受体部分激动剂能够用于治疗胃肠道疾病。

Description

马来酸替加色罗一水结晶

技术领域

本发明涉及马来酸1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-甲叉氨基)-3-正戊基胍一水结晶。马来酸1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-甲叉氨基)-3-正戊基胍一水结晶俗称马来酸替加色罗一水结晶。另外，本发明还涉及马来酸替加色罗一水结晶在治疗胃肠道疾病中的应用及制备马来酸替加色罗一水结晶的方法。

背景技术

马来酸替加色罗为吲哚氨基胍类化合物(结构式I)，与5-HT₄受体结合能力是与其它5-HT亚型受体结合能力的25倍以上。通过选择性作用于5-HT₄受体，促进胃肠蠕动，达到调节胃肠道功能的作用，其对肠应急综合症(IBS)的两种主要症状肠道动力学和痛觉敏感性都有作用，是一种全新的IBS治疗药。

马来酸替加色罗的晶型结构还没有研究报道。

发明内容

本发明的目的提供一种含一水结晶的马来酸替加色罗。

本发明的另一目的是提供制备含一水结晶的马来酸替加色罗的方法。

另外，本发明还有一个目的是含一水结晶的马来酸替加色罗在治疗胃肠道疾病中的应用。

我们在研究马来酸替加色罗精制方法及结晶条件时发现其至少有两种结晶形态，一是无水结晶(简称W型结晶)，另为含一水结晶(简称S型结晶，结构式II)。

目前研究发现，作为口服药物，在药物制剂中马来酸替加色罗S型结晶比W型结晶更易溶出。S型结晶和W型结晶的生物学特性有显著差异，在小鼠中S型结晶的生物利用度明显高于W型结晶。与W型结晶相比，S型结晶更适宜药用。

S型结晶的热力学是稳定的，在105℃干燥4h几乎没有任何变化。热重分析(TGA)在145～155℃失重3.7～4.2％，与S型结晶的理论含水率完全一致。

与马来酸替加色罗无水结晶不同，在示差扫描量热分析(DSC)中，S型结晶有两个吸热峰，分别为143℃和186℃。而无水结晶只有一个186℃吸热峰。

马来酸替加色罗S型结晶粉末X射线衍射数据如下：

   衍射角(2θ)     d-值          强度(cps)     相对强度

   6.98            12.65         1472          35

   7.82            11.29         1760          42

   10.23           8.64          2208          52

   15.88           5.58          1696          40

   16.78           5.28          1712          41

   19.48           4.55          1520          36

   20.62           4.30          1552          37

   21.40           4.15          2176          52

   23.27           3.82          2224          53

   25.37           3.51          4224          100

本发明可以通过在含水有机溶剂中结晶，很容易得到马来酸替加色罗S型结晶，其中，有机溶剂为与水互溶的有机溶剂，如50％～95％乙醇、甲醇、异丙醇及丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺等，优选在75％乙醇和80％甲醇。

本发明所制得的马来酸替加色罗一水结晶，作为胃肠道疾病治疗药，通过选择性作用于5-HT₄受体，促进胃肠蠕动，达到调节胃肠道功能的作用。

附图说明

图1是本发明马来酸替加色罗S型结晶热重分析图。

图2是本发明马来酸替加色罗W型结晶热重分析图

图3是本发明马来酸替加色罗S型结晶示差扫描量热分析图。

图4是本发明马来酸替加色罗W型结晶示差扫描量热分析图。

图5是本发明马来酸替加色罗S型结晶X射线粉末衍射图。

图6是本发明马来酸替加色罗W型结晶X射线粉末衍射图。

具体实施方式

参考例1

1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-甲叉氨基)-3-正戊基胍的制备

在1000ml反应瓶中，加入甲醇750ml，氢碘酸N-戊基-N`-氨基呱97g(0.352mol)，搅拌下加入5-甲氧基吲哚-3-甲醛62.3g(0.356mol)，慢慢加热内温35℃，滴加浓盐酸调反应液pH3～4，溶液渐渐变成红色至紫红色。室温反应5h。加入马来酸41g(0.351mol)，冷却结晶，过滤，甲醇洗涤，得马来酸替加色罗100g，收率69％。

参考例2

马来酸替加色罗W型结晶的制备

马来酸替加色罗10g，甲醇200ml，加热溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁热过滤，冷却结晶，过滤，少量甲醇洗涤，得马来酸替加色罗W结晶8.1g，收率81％。

实施例1

马来酸替加色罗S型结晶的制备

马来酸替加色罗20g，75％乙醇300ml，加热溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁热过滤，冷却结晶，过滤，75％乙醇洗涤，得马来酸替加色罗S结晶8.6g，收率86％。

实施例2

马来酸替加色罗S型结晶的制备

马来酸替加色罗20g，80％甲醇300ml，加热溶解，稍冷，加入活性炭1g，回流15min，趁热过滤，冷却结晶，过滤，80％乙醇洗涤，得马来酸替加色罗S结晶8.7g，收率87％。

Claims (8)

1.马来酸替加色罗一水结晶，其特征在于：马来酸替加色罗一水结晶结构式如下

2.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗一水结晶，其特征在于：马来酸替加色罗一水结晶热重分析中，在145～155℃失重3.7～4.2％。

3.根据权利要求1所述的马来酸替加色罗一水结晶，其特征在于：马来酸替加色罗一水结晶示差扫描量热分析中有二个吸热峰，分别为143℃和186℃。

4.根据权利要求书1所述的马来酸替加色罗一水结晶，其特征在于：马来酸替加色罗一水结晶X射线粉末衍射图中在6.98、7.82、10.23、15.88、16.78、19.48、20.62、21.40、23.27、25.37具有衍射角。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述的马来酸替加色罗一水结晶的方法，其特征是结构式II在含水的有机溶剂中结晶。

6.根据权利要求5所述的马来酸替加色罗一水结晶的制备方法，其特征是有机溶剂为与水互溶的有机溶剂。

7.根据权利要求6所述的马来酸替加色罗一水结晶的制备方法，其特征是该有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺。

8.权利要求1-4任意一项所定义的马来酸替加色罗一水结晶作为活性成分在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用。

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