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CN117586237A - 一种urat1抑制剂及其用途 - Google Patents

一种urat1抑制剂及其用途 Download PDF

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CN117586237A
CN117586237A CN202311564109.3A CN202311564109A CN117586237A CN 117586237 A CN117586237 A CN 117586237A CN 202311564109 A CN202311564109 A CN 202311564109A CN 117586237 A CN117586237 A CN 117586237A
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CN
China
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mmol
compound
compounds
urat1
uric acid
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CN202311564109.3A
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English (en)
Inventor
陆平波
赵青
龚潘伟
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Jiangsu Ailikang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Ailikang Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

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Abstract

本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及作为一种新型URAT1抑制剂的化合物及其用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。

Description

一种URAT1抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种URAT1抑制剂及其治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的药物用途。
背景技术
痛风时嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少引起血尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。高尿酸血症时痛风发生的重要生化基础。目前的常用治疗药物主要有降低尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(如别嘌呤醇、非布索坦等)、促进尿酸排泄的促尿酸排泄药(如丙磺酸、非诺贝特(非适应症用药)、氯沙坦(非适应症用药)、苯溴马隆等)。
Lesinurad为阿斯利康研发的是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，通过抑制肾脏中URAT1转运体可以减少尿酸的分泌和降低血清中的尿酸含量，可降低尿酸的产生，同时增加尿酸的排泄。该药物于2015年12月份被FDA批准用于血中高水平尿酸(高尿酸血症)与痛风关联的治疗，2016年2月18日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市。
本发明公开了一类URAT1抑制剂，这些化合物可用于制备治疗高尿酸血症和痛风关联的药物。
发明内容
本发明提供了URAT1抑制剂化合物及其制备方法。本发明还提供了含一种或多种本发明化合物的药物组合，以及其在治疗高尿酸血症、痛风相关方面的应用。
为实现上述目的，本发明一方面提供了如下所示的化合物及其可药用盐：
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述任一项的化合物及其可药用盐和一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还提供了如上所述的化合物及其可药用盐在制备抑制URAT1的药物中的用途。
作为优选的技术方案，所述用途是在制备用于治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的药物中的用途。
本发明制备得到的化合物具有优异的URAT1靶点抑制作用，选择性高，活性出乎意料的好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，下面的描述仅是为了解释本发明，并不对其内容进行任何限定。
实施例1:2-(5-(喹啉-5-基)呋喃-2-基)乙酸的制备
步骤1：化合物1-5的合成
250ml三颈瓶中加入2,5-二溴呋喃(10mmol，2.24g)、50mlTHF，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加n-BuLi(11mmol，6.88ml，1.6mol/L)，反应液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入溴乙酸甲酯(11mmol，1.68g)，-78℃下反应2小时。结束反应，冷却至室温，加入水中止反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物1-5(7.19mmol，1.57g，72％)。ESI-MS,m/z＝219([M+H]+)。
步骤2：化合物1-2的合成
250ml三颈瓶中加入化合物1-1(10mmol，1.29g)、50ml二氯甲烷，室温搅拌下加入NBS(20mmol，3.56g)，室温下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，反应液用饱和食盐水洗涤(50ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物1-2(4.1mmol，0.85g，41％)。ESI-MS,m/z＝208([M+H]+)。
步骤3：化合物1-3的合成
250ml三颈瓶中加入化合物1-2(10mmol，2.07g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，2.82g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物1-3(7.6mmol，1.32g，76％)。ESI-MS,m/z＝174([M+H]+)。
步骤4：化合物1-6的合成
250ml三颈瓶中加入化合物1-3(12mmol，2.08g)、化合物1-5(10mmol，2.18g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(0.10mmol，0.06g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物1-6(6.4mmol，1.72g，64％)。ESI-MS,m/z＝268([M+H]+)。
步骤5：化合物1的合成
100ml圆底烧瓶中加入化合物1-6(10mmol，2.67g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物1-7(9.1mmol，2.30g，91％)。ESI-MS,m/z＝254([M+H]+)。
实施例2:2-(5-(8-溴喹啉-5-基)呋喃-2-基)乙酸的制备
步骤1：化合物2-2的合成
250ml三颈瓶中加入喹啉(10mmol，1.29g)、二氯甲烷50ml，冷却至-30℃，缓慢滴加溴(30mmol，4.79g)，避光在-30℃--25℃下反应，TLC检测至原料点消失。结束反应，用饱和NaHSO3水溶液淬灭，有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤(40ml*3)，2M氢氧化钠水溶液洗涤(40ml*3)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到白色粉末化合物2-2(8mmol，2.28g，80％)。ESI-MS,m/z＝286([M+H]+)。
步骤2：化合物2-3的合成
250ml三颈瓶中加入化合物2-2(10mmol，2.85g)、THF 50ml，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加正丁基锂(11mmol，1.6M，6.88ml)，滴加完毕后在-78℃下反应2小时，然后向反应体系中缓慢滴加硼酸三异丙酯(15mmol，2.82g)的THF溶液5ml，滴加完毕后缓慢升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失后结束反应。加入稀盐酸(20％，20ml)淬灭，在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化后得到化合物2-3(7.6mmol，1.91g，76％)。ESI-MS,m/z＝252([M+H]+)。
步骤3：化合物2-5的合成
250ml三颈瓶中加入2,5-二溴呋喃(10mmol，2.24g)、50mlTHF，-78℃、氮气保护条件下缓慢滴加LDA(11mmol，6.88ml，1.6mol/L)，反应液在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢加入溴乙酸甲酯(11mmol，1.68g)，-78℃下反应2小时。结束反应，冷却至室温，加入水中止反应，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，柱层析纯化得到化合物2-5(7.19mmol，1.57g，72％)。ESI-MS,m/z＝219([M+H]+)。步骤4：化合物2-6的合成
250ml三颈瓶中加入化合物2-3(12mmol，3.01g)、2-(5-溴呋喃-2-基)-乙酸甲酯(10mmol，2.19g)、碳酸钾(10mmol，1.38g)、80％的乙醇水溶液50ml、Pd(dba)2(0.01mmol，0.06g)，50℃下反应，TLC检测至反应结束。浓缩有机溶剂，冷却至室温后加入30ml水，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后得到化合物2-6(6.0mmol，2.07g，60％)。ESI-MS,m/z＝346([M+H]+)。
步骤5：化合物2的合成
100ml圆底烧瓶中加入化合物2-6(10mmol，3.45g)、30ml甲醇，冰水浴下加入2N的氢氧化钠水溶液6ml，恢复至室温搅拌，TLC检测反应完全，结束反应，浓缩有机溶剂，加入30ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，弃有机层，水层用10％盐酸水溶液调节PH<2，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，饱和食盐水洗涤(100ml*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂得到化合物II-1(9.4mmol，3.11g，94％)。ESI-MS,m/z＝332([M+H]+)。
参照实施例2的制备方法制备了下表所列化合物：
实验例
本发明所述的化合物及相关化合物对URAT1抑制的IC50值按照文献记载的类似方法(US20140005136)进行测定。
构建稳定表达人源化URAT1转运体的细胞株：将人源化URAT1基因(SLC22A112)从质粒pCMV6-XL-5(Origene)亚克隆到真核表达的质粒pCMV6/neo(Origene)上。基因测序实现了人源化URAT1与基因库中记录的信息一致(NM_144585.2)。HEK293人胚胎肾细胞(ATCC#CRL-1573)在EMEM组织培养液中在5％CO2和95％的空气气氛中培养。使用L2000型转染剂(Invitrogene)将pCMV6/Neo/URAT1转染到HEK293细胞上。24小时后，将被转染的细胞分到直径为10cm的组织培养皿中，继续生长一天，而后将培养基更换为含有0.5mg/ml G418(Gibco)的新鲜的培养基。8天后，选择并收集耐药性菌落，并用其测试对14C-标记的尿酸的转运活性。HEK293/URAT1细胞以75000/孔的密度种植于聚D-赖氨酸覆盖的96孔板上。
这些细胞在培养箱中37℃下生长过夜，而后冷却到室温下，其中的培养液使用250μL/孔的清洗液洗涤一次(125mM葡萄糖酸钠、pH＝7.3的10m MHEPES)。将待测化合物或者空白对照加到含有40μM的14C-标记尿酸(54mCi/mmol)的缓冲液中，所述缓冲液含有125mM葡萄糖酸钠、4.8mM葡萄糖酸钾、1.2mM磷酸二氢钾、1.2mM硫酸镁、1.3mM葡萄糖酸钙、5.6mM葡萄糖、25mM HEPES，最终pH＝7.3。96孔板在室温下培养10分钟，接着一次用50μL/孔和250μL/孔的上述清洗液各清洗三次。在96孔板上加入Microscint 20型液闪剂，板子在45℃下培养过夜，而后在TopCount Plate Reader上读数，并据此计算IC50。结果如下表所示。
实施例化合物对URAT1的IC50值
化合物 IC50(nM)
1 0.8
2 1.5
3 1.3
4 2.1
上述IC50的测定结果表明，本发明的化合物表现出出乎意料的URAT1抑制作用，活性高，选择性好，可用来作为治疗高尿酸血症和痛风的药物。

Claims (4)

1.如下所示的化合物及其可药用盐：
2.一种药物组合物，其包括权利要求1中任一项的化合物及其可药用盐和一种或多种药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的化合物及其可药用盐在制备抑制URAT1的药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述用途是在制备用于治疗或预防尿酸水平异常相关的病症的药物中的用途。
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