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CN117510503A - 一种酪氨酸苏氨酸激酶pkmyt1抑制剂 - Google Patents

一种酪氨酸苏氨酸激酶pkmyt1抑制剂 Download PDF

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CN117510503A
CN117510503A CN202310963262.7A CN202310963262A CN117510503A CN 117510503 A CN117510503 A CN 117510503A CN 202310963262 A CN202310963262 A CN 202310963262A CN 117510503 A CN117510503 A CN 117510503A
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CN
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alkylene
alkyl
halogen
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membered
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Application number
CN202310963262.7A
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李进
白晓光
龚义
邓宁
唐亚玲
刘畅
张瑞
杨芳
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Hitgen Inc
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Abstract

本发明公开了一种激酶抑制剂，具体涉及一类酪氨酸和苏氨酸激酶(PKMYT1)抑制剂以及在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制PKMYT1药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与PKMYT1活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种酪氨酸苏氨酸激酶PKMYT1抑制剂
技术领域
本发明涉及一类酪氨酸苏氨酸激酶PKMYT1的抑制剂以及在制备药物中的用途。
背景技术
周期素(Cyclin)调控细胞周期的蛋白家族，主要和CDK激酶一起共同调节细胞周期。周期素CCNE1同CDK2结合，驱动细胞从G1期进入G2期。在肿瘤的发生过程中，常伴随有CCNE1基因的扩增或是失调。在卵巢癌中，有20％的肿瘤病人基因组内存在CCNE1的扩增。在所有肿瘤病人中，CCNE1的扩增率在5％左右。CCNE1扩增会导致细胞的G1期缩短，过早进入S期。而频繁的细胞周期，过多的DNA复制加上癌细胞常见的p53基因缺失，会导致细胞基因组不稳定，从而促进肿瘤的发生和发展。
PKMYT1是酪氨酸苏氨酸激酶WEE家族成员之一，定位于内质网和高尔基体等膜内结构上。PKMYT1可以磷酸化CDK1蛋白的14位苏氨酸和15位酪氨酸，从而抑制CDK1蛋白的活性。CDK1蛋白主要和CyclinB结合，促进细胞从G2进入M期。WEE家族领一个成员WEE1只能磷酸化CDK1的15位酪氨酸。在WEE1功能正常的细胞中，PKMYT1缺失不会影响细胞周期。但在CCNE1扩增的癌细胞中，缺失PKMYT1会引起细胞周期监测点异常，CDK1蛋白超活化，细胞周期加速，DNA损伤，基因组碎片化，最终导致细胞死亡。所以CCNE1扩增和PKMYT1抑制形成一对合成致死基因。在CCNE1扩增或是过表达，以及FBXW7突变缺失的癌细胞中，特异性靶向PKMYT1是一种新型的治疗策略。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
选自单键或双键；
X选自或CRX；
W选自N或NR4；Y选自N或CR5；
RX选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-ORX1、-C0～3亚烷基-NRX2RX3、-C(O)NRX2RX3、-S(O)2NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2RX4；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-ORX6、-C0～2亚烷基-NRX7RX8、-C(O)NRX7RX8、-S(O)2NRX7RX8、-S(O)2RX9；
RX6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX7、RX8分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX9选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R1选自氢、-N(R11)2；
每个R11分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR12；
R12独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)NR21R22、-C(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)2NR21R22、-C(NH)NR21R22、-C(S)NR21R22；
每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-OR24；
或者，R21与R22通过其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基或5-10元芳杂环；
R23、R24分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-OR31、-C0～3亚烷基-NR32R33、-C(O)NR32R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)2R34、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R34；
或者，两个R31与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R32、R33与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R34选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR36、-C0～2亚烷基-NR37R38、-C(O)NR37R38、-S(O)2NR37R38、-S(O)2R39；
R36选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R37、R38分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R39选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、羟基取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR41、-C1～3亚烷基-NR42R43、-C(O)NR42R43、-S(O)2NR42R43、-S(O)2R44、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R41选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R44；
或者，两个R41与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R42、R43与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R44选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR47R48、-C(O)NR47R48、-S(O)2NR47R48、-S(O)2R49；
R46选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R47、R48分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R49独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-NR52R53、-C(O)NR52R53、-S(O)2NR52R53、-S(O)2R54、-P(O)R52R53；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R55取代；
R51选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R54；
或者，两个R51与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R52、R53分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R52、R53与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R54选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R55分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR56、-C0～2亚烷基-NR57R58、-C(O)NR57R58、-S(O)2NR57R58、-S(O)2R59；
R56选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R57、R58分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R59选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者，R3和R4与其直接相连的原子进一步形成5～10元芳杂环、3～10元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R6、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R9选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
R10选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
或者，R6、R7与其直接相连的原子进一步形成6～10元的芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
作为优选：所述化合物的结构如式IIa所示：
其中，
X选自Y选自N或CR5；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10如权利要求1所述。
作为优选：所述化合物的结构如式IIb所示：
其中，Y选自N或CR5；
R1、R2、R3、Rx、R5、R6、R7、R8、R9、R10如权利要求1所述。
本发明提供了一种IIc所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
选自单键或双键；
X选自或CRX；
W选自N或NR4；Y选自N或CR5；
所述Z1选自N或CR10；所述Z2选自N或CR7；
RX选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-ORX1、-C0～3亚烷基-NRX2RX3、-C(O)NRX2RX3、-S(O)2NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2RX4；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-ORX6、-C0～2亚烷基-NRX7RX8、-C(O)NRX7RX8、-S(O)2NRX7RX8、-S(O)2RX9；
RX6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX7、RX8分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX9选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R1选自氢、-N(R11)2；
每个R11分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR12；
R12独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)NR21R22、-C(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)2NR21R22、-C(NH)NR21R22、-C(S)NR21R22；
每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-OR24；
或者，R21与R22通过其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基或5-10元芳杂环；
R23、R24分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-OR31、-C0～3亚烷基-NR32R33、-C(O)NR32R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)2R34、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R34；
或者，两个R31与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R32、R33与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R34选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR36、-C0～2亚烷基-NR37R38、-C(O)NR37R38、-S(O)2NR37R38、-S(O)2R39；
R36选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R37、R38分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R39独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、羟基取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR41、-C1～3亚烷基-NR42R43、-C(O)NR42R43、-S(O)2NR42R43、-S(O)2R44、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R41独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R44；
或者，两个R41与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R42、R43与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R44选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR47R48、-C(O)NR47R48、-S(O)2NR47R48、-S(O)2R49；
R46独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R47、R48分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R49独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-NR52R53、-C(O)NR52R53、-S(O)2NR52R53、-S(O)2R54、-P(O)R52R53；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R55取代；
R51独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R54；
或者，两个R51与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R52、R53分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R52、R53与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R54选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R55分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR56、-C0～2亚烷基-NR57R58、-C(O)NR57R58、-S(O)2NR57R58、-S(O)2R59；
R56选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R57、R58分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R59独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者，R3和R4与其直接相连的原子进一步形成5～10元芳杂环、3～10元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R6、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R9选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
R10选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
或者，R6、R7与其直接相连的原子进一步形成6～10元的芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
作为优选：所述Rx选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-ORX1、-NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～3烷基；RX4选自氢、-C1～3烷基；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基。
进一步地：Rx选自氢、氟、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、甲氧基、
作为优选：R1选自-N(R11)2，每个R11分别独立选自氢、-C1～3烷基。
作为优选：R2选自-C(O)NR21R22，每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～3烷基。
作为优选：R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-(6元芳环)、-(5～6元芳杂环)、-OR31、-NR32R33、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～3烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～3烷基、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)；
R34选自氢、-C1～3烷基；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)。
作为优选：R4选自氢、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-(5～6元芳杂环)、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～3烷基；R44选自氢、-C1～3烷基；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基。
进一步地：R3选自氢、卤素、硝基、氰基、甲基、氘代甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、 甲氧基、
R4分别独立选自氢、甲基、氘代甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、
作为优选：R3与R4与其直接相连的原子形成5～6元芳杂环、3～6元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基。
作为优选：R3与R4与其直接相连的原子形成：
作为优选：R6、R8分别独立选自卤素、-C1～3烷基；R7选自氢、-OH、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基；每个R9、R10分别独立地选自氢、卤素、-OH。
作为优选：R6、R7与其直接相连的原子形成含氮5元芳杂环、3～6元杂环烷基。
进一步地：R6、R7与其直接相连的原子形成
更具体地：式I所述的化合物具体为：
本发明还提供了前述化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗PKMYT1介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述PKMYT1介导的疾病是与癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗PKMYT1介导的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗PKMYT1介导的CCNE1基因扩增或是CCNE1过表达的癌症，以及治疗FBXW7基因突变功能缺失的实体肿瘤的药物中的用途。
本发明所定义的PKMYT1介导的疾病是PKMYT1在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病，尤其在治疗癌症或恶性肿瘤中的应用。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“可进一步任选被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
本发明的-C0～4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连、螺合)的饱和或部分饱和的环状基团。其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环(包括稠合、桥连、螺合)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体、阻旋异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。超临界流体色谱(SFC)分析与制备使用仪器为SHIMADZU SFC-30A。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M/N是摩尔每升。
实施例中所述试剂缩写如下：THF:四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NaOH:氢氧化钠；K2CO3:碳酸钾；MeI:碘甲烷；Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；Pd(OAc)2：醋酸钯；Cs2CO3：碳酸铯；Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；DMSO:二甲基亚砜；H2SO4：硫酸；BBr3：三溴化硼；DCM:二氯甲烷；NaH:钠氢；LiHMDS:双三甲基硅基胺基锂；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；DME:乙二醇二甲醚；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；Pd(PPh3)2Cl2:双三苯基磷二氯化钯；NMP:N-甲基吡咯烷酮；t-BuONa:叔丁醇钠；NaHCO3：碳酸氢钠；SEMCl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；m-CPBA:间氯过氧苯甲酸；AcOK:醋酸钾；MeONa：甲醇钠；MeOH:甲醇；Pd(PPh3)4:四(三苯基磷)钯；NaBH4:硼氢化钠；BuOH:正丁醇；POBr3：三溴氧磷；NCS:N-氯代丁二酰亚胺，CuBr：溴化亚铜。
中间体A的合成：
步骤1中间体A-1的制备：
往原料2,4,5,6-四氯嘧啶(10.00g,45.90mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中，0℃下滴加1N NaOH溶液(69mL)。加完后升温到室温过夜，反应完后用1N盐酸调pH到酸性，加入乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩干用乙醚(30mL)室温打浆30分钟，过滤，滤饼浓缩干得到中间体A-1(5.50g,60％收率)。MS(ESI)m/z＝199[M+1]+。
步骤2中间体A的制备：
往中间体A-1(5.50g,27.58mol)的DMF(60mL)溶液中加入K2CO3(5.72g,41.37mol)，室温搅拌15分钟，室温下滴加碘甲烷(4.70g,33.10mol)，室温反应过夜。反应完后加入盐水和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩纯化得到中间体A(3.50g,59％收率)。MS(ESI)m/z＝213[M+1]+。中间体A-I的合成：
参考中间体A的合成方法，由A-1与氘代碘甲烷反应可得中间体A-I。MS(ESI)m/z＝216[M+1]+。
中间体B的合成
步骤1中间体B-1的制备：
往5-溴-2,4-二氯嘧啶(15g,65.83mmol)的THF(200ml)溶液中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(9.95g,65.83mmol)，反应液降温到0℃，氮气保护下滴加LiHMDS(98.74mg,98.74mmol)。滴加完后反应液升温到室温反应3小时，反应完后冰水降温，氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体B-1(19g,84％收率)。MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
步骤2中间体B的制备
将丙二腈(2.22g,33.54mmol)的DME(50mL)溶液降温到0℃，分批加入NaH(1.01g,41.92mmol)，加完后反应30分钟，加入中间体B-1(5.7g,16.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.21g,1.68mmol)，升温到85℃反应过夜。反应完后降温到室温，加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体B(2.4g，43.99％收率)。MS(ESI)m/z＝328[M+1]+。
中间体C的合成：
往4,6-二氯-5-溴嘧啶丙二腈(5.7g,25.01mmol)的异丙醇(50mL)溶液中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(5.67g,37.50mmol)和DIPEA(9.70g,75.04mmol,13.07mL)。反应液升温到85℃反应72小时。反应完后浓缩干纯化得到中间体C(4g,46.67％收率)。MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
中间体D的合成：
步骤1中间体D-1的制备：
3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(30g,198.41mmol)的DCM(600mL)溶液降温到-78℃，滴加BBr3(1M,595ml,595.22mmol),滴加完后升温到室温反应2小时。反应完后降温到-20℃，加入甲醇淬灭反应。反应液浓缩干，加入DCM和碳酸氢钠水溶液萃取，有机层盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干得到中间体D-1(27g,99.20％收率)。MS(ESI)m/z＝138[M+1]+。
步骤2中间体D的制备：
中间体D-1(27.26g,198.73mmol)的DMF(300mL)溶液降温到0℃，加入叔丁醇钾(24.32g,216.80mmol)，保温搅拌30分钟。滴加溴苄(30.9g,180.67mmol)，滴加完后升温到室温反应过夜。反应完后加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体D(34.2g,83.28％收率)。MS(ESI)m/z＝228[M+1]+。
中间体E的合成：
步骤1中间体E-1的制备：
0℃往13M H2SO4(306.74mmol,141mL)中加入分批4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(50g,306.74mmol)，加完后升到室温反应过夜。反应完后将反应液缓慢倒入6N氢氧化钠溶液中，过滤，滤饼用水淋洗，干燥后得到中间体E-1(51g,98.91％收率)。MS(ESI)m/z＝145[M+1]+。
步骤2中间体E-2的制备：
室温条件下往中间体E-1(44g,304.37mmol)的CHCl3(1L)和HOAc(250mL)中滴加Br2(63.23g,395.69mmol)，滴完后室温反应过夜。反应完后，浓缩干，加入水打浆过滤干燥得到中间体E-2(40.50g,59.55％收率)。MS(ESI)m/z＝223[M+1]+。
步骤3中间体E-3的制备：
往中间体E-2(40.50g,181.25mmol)中加入POCl3(27.79g,181.25mmol,200mL)和1滴DMF，反应液升温到110℃反应3小时。浓缩干，加入碳酸氢钠水溶液调碱，浓缩干水淋洗烘干后得到中间体E-3(44g,95.34％收率)。MS(ESI)m/z＝241[M+1]+。
步骤4中间体E的制备：
往中间体E-3(20g,82.68mmol)和3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(13.75g,90.95mmol)中加入DIPEA(32.06g,248.04mmol,43.20mL),升温到125℃反应过夜。反应完后浓缩干纯化得到中间体E(24g,81.39％收率)。MS(ESI)m/z＝356[M+1]+。
中间体F的合成：
步骤1中间体F-1的制备：
N2气保护，在0℃下将丙二酸二甲酯(14.2g,107.48mmol)缓慢滴加到NaH(4.6g,191.67mmol)的DMF(260mL)溶液中，滴加完成后0℃下搅拌30min，然后加入5-溴-2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(18g,71.58mmol)的DMF溶液，升温到40℃反应过夜。反应完成后加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，EA萃取，有机相再用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，旋干，纯化得到中间体F-1(14.1g,56.75％收率)。MS(ESI)m/z＝347。
步骤2中间体F-2的制备：
将中间体F-1(14g,40.33mmol)和con HCl(80mL)加入350mL封管中，加热到120℃下搅拌24hr，反应完成后，加入Na2CO3水溶液或固体调碱，EA萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，得中间体F-2(8.4g,90.14％收率)，未纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z＝231。
步骤3中间体F-3的制备：
将NaOMe(18.18mmol)的MeOH溶液加到中间体F-2(4.2g,18.18mmol)和CuBr(2.61g,18.18mmol)的DMF溶液中，N2保护下90℃反应过夜，反应完成后旋干甲醇，再向其中加入EA和水萃取，有机相再用饱和食盐水洗3次，无水Na2SO4干燥，旋干，纯化得到中间体F-3(690mg,20.84％收率)。MS(ESI)m/z＝183。
步骤4中间体F-4的制备：
将中间体F-3(473mg,2.60mmol)和甲酸铵(817.86mg,12.98mmol)溶于MeOH(6mL)，再向其中加入Pd/C(60mg,494.03μmol)，65℃下搅拌3hr。反应完成后，硅藻土过滤，滤液旋干，用EA溶解，再用饱和NaHCO3水溶液洗，食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干得中间体F-4(305mg,77.19％收率)，未纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z＝153。
步骤5中间体F的制备：
将F-4(151mg,992.16μmol)和4,6-二氯-5-溴嘧啶(273mg,1.20mmol)溶于DIPEA(0.5mL)中，120℃下搅拌过夜，反应完成后加入EA和水萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干纯化得产物中间体F(16mg,46.56μmol,4.69％收率)。MS(ESI)m/z＝357。
实施例1的制备
步骤1中间体1-1的制备：
往中间体A(500mg,2.34mmol)的1,4二氧六环(10ml)溶液中加入甲基氯化锌(2.5mL,2.0M的THF溶液)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(189mg,0.23mmol)，抽真空氮气置换，氮气保护下升温到80℃反应3小时。反应完后，反应液中加入乙酸乙酯，乙酸乙酯层用盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩干纯化得到中间体1-1(260mg,58％收率)。MS(ESI)m/z＝193[M+1]+。
步骤2中间体1-2的制备
中间体1-1(350mg,1.81mmol)的1，4二氧六环(10mL)溶液中分别加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(274mg,1.81mmol),Pd(OAc)2(61mg,0.27mmol),Cs2CO3(1.18g,3.63mmol),Xantphos(156mg,0.27mmol)和BINAP(168mg,0.27mmol)，抽真空氮气保护，氮气保护下升温到100℃反应5小时。反应完后缩干，纯化得到中间体1-2(280mg,50％收率)。MS(ESI)m/z＝308[M+1]+。
步骤3中间体1-3的制备
中间体1-2(60mg,0.19mmol)的DMSO(4.5mL)中分别加入丙二腈(39mg,0.58mmol),Cs2CO3(191mg,0.58mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(31mg,0.04mmol)，微波120℃反应12小时。反应完直接反相纯化得到中间体1-3(12mg,18％收率)。MS(ESI)m/z＝338[M+1]+。
步骤4中间体1-4的制备
往原料1-3(12mg,0.036mmol)中加入浓硫酸(1mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，用氨水调pH 8～9，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体1-4(10mg,79％收率)。MS(ESI)m/z＝356[M+1]+。
步骤5实施例1的制备
中间体1-4(10mg,0.03mmol)加入1ml DCM，滴加BBr3(0.3ml，1mol/L，0.3mmol),室温反应1小时，加入甲醇淬灭反应，反应液浓缩干，纯化得到实施例1(1.08mg,11％收率)。MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例56的制备
参考实施例1的合成步骤，将中间体A换成中间体A-I,纯化得到实施例56。MS(ESI)m/z＝345[M+1]+。
实施例2的制备
步骤1中间体2-1的制备：
往中间体A(1.2g,5.62mmol)的1,4二氧六环(20ml)和水(0.67ml)的混合溶液中加入3-氟苯硼酸(786.62mg,5.62mmol)，NaHCO3(1.42g,16.87mmol)和Pd(dppf)Cl2(406.80mg,562.20μmol)，抽真空氮气保护。反应液升温到100℃反应过夜，反应完后浓缩干纯化得到中间体2-1(1.29g,83.83％收率)。MS(ESI)m/z＝273[M+1]+。
步骤2中间体2-2的制备：
往2-1(1.1g,4.03mmol)的DME(40ml)溶液中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(609.05mg,4.03mmol)、Cs2CO3(3.28g,10.07mmol)、Xantphos(233.07mg,402.80μmol)和Pd2(dba)3，抽真空，氮气保护。反应液升温到回流反应过夜，反应完后浓缩干纯化得到中间体2-2(343mg,21.96％收率)。MS(ESI)m/z＝388[M+1]+。
步骤3中间体2-3的制备：
往2-2(220mg,567.25μmol)的NMP(5ml)溶液中加入丙二腈(74.95mg,1.13mmol)、Pd(PPh3)Cl2(79.64mg,113.45μmol)和t-BuONa(163.37mg,1.70mmol)。抽真空，氮气保护，反应升温到120℃反应过夜。反应完后加入氯化铵和乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，浓缩干纯化得到中间体2-3(231mg,97.55％收率)。MS(ESI)m/z＝418[M+1]+。
步骤4-5制备实施例2：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法。化合物有阻旋异构体拆分以后得到：
实施例2a:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.54(d,J＝11.7Hz,2H),7.51(td,J＝8.0,5.9Hz,1H),7.40(dt,J＝9.4,2.0Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),6.61(s,2H),3.38(s,3H),1.83(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z＝422[M+1]+。
实施例2b：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.61-9.48(m,2H),7.51(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),6.61(s,2H),3.38(s,3H),1.83(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z＝422[M+1]+。
实施例3-4的制备：
参照实施例2的合成路线，用下表中的硼酸代替3-氟苯硼酸，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例5-7的制备：
参照实施例2的合成路线，用下表中的下面化合物代替中间体2-1，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例5中间体5-1合成：
往中间体A(1g,4.68mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入3-(三正丁基锡)吡啶(1.72g,4.68mmol)和Pd(PPh3)4(541.38mg,468.50μmol)，抽真空氮气保护，升温到100℃反应过夜。反应完后有机层浓缩干纯化得到中间体5-1(843mg,70.26％收率)。LC-MS:[M+H]+:256。
实施例6中间体6-1合成：
往中间体A(1g,4.68mmol)的DMF(20ml)溶液中加入吗啉(4.90g,56.22mmol)，在氮气保护下升温到120℃反应2小时。反应完后加入饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体6-1(1.03g,83.32％收率)。LC-MS:[M+H]+:264。
实施例7中间体7-1合成：
往中间体5,6-二氯嘧啶-4-醇(1g,6.06mmol)的DMF(20ml)溶液中加入K2CO3(1.26g,9.09mmol)，室温搅拌2小时，滴加MeI(1.03g,7.27mmol)，室温反应过夜。反应完后用盐酸调酸，乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩干得到中间体7-1(0.78g,71.5％收率)。LC-MS:[M+H]+:179。
实施例8的制备
步骤1中间体8-1的制备：
参考化合物2中间体2-1的合成
步骤2中间体8-2的制备：
往8-1(750mg,2.32mmol)的1，4二氧六环(10ml)溶液中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(350.99mg,2.32mmol)、Cs2CO3(1.51g,4.64mmol)、BINAP(216.81mg,348.19μmol),Pd(OAc)2(77.99mg,348.19μmol)和Xantphos(201.60mg,348.19μmol)，抽真空，氮气保护。反应液升温到回流反应过夜，反应完后浓缩干纯化得到中间体8-2(678mg,66.71％收率)。MS(ESI)m/z＝438[M+1]+。
步骤3-5实施例8的制备
参考实施例2步骤3-5合成实施例8，拆分以后得到：
实施例8a：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝6.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.84(dd,J＝18.5,7.8Hz,2H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.91-6.86(m,2H),6.63(s,2H),3.37(s,3H),1.84(s,3H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z＝472[M+1]+。
实施例8b：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝6.6Hz,2H),7.92(s,1H),7.83(dd,J＝19.1,7.9Hz,2H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,2H),6.62(s,2H),3.37(s,3H),1.83(s,3H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z＝472[M+1]+。
实施例9-11的制备
参照实施例8的合成路线，用下表中的下面化合物代替8-1，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
中间体9-1合成：
往中间体A(2g,9.44mmol)的1,4二氧六环(20ml)和水(0.67ml)的混合溶液中加入环丙基硼酸频哪醇酯(1.2g,7.14mmol)，NaHCO3(2.38g,28.33mmol)和Pd(dppf)Cl2(680mg,0.94mmol)，抽真空氮气保护。反应液升温到100℃反应过夜，反应完后浓缩干纯化得到中间体9-1(0.54g,26.1％收率)。MS(ESI)m/z＝219[M+1]+。
中间体10-1合成：
往5,6-二氯嘧啶-4-醇(1.1g,6.67mmol)的DMF(20ml)中加入K2CO3(1.38g,10.00mmol)。室温搅拌1小时，滴加溴苄，滴加完后室温反应过夜。反应完后加入饱和食盐水及乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体10-1(1.47g,86.42％收率)。MS(ESI)m/z＝255[M+1]+。
中间体11-1合成:
参考10-1的合成制备中间体11-1。
实施例12的制备
步骤1中间体12-1合成
在0℃往中间体5,6-二氯嘧啶-4-醇(3g,18.18mmol)的DMF(30ml)溶液中分批加入NaH(480.07mg,20.00mmol)，加完后保温搅拌30分钟。滴加SEMCl(3.33g,20.00mmol)，滴加完后室温反应过夜。反应完后加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体12-1(2.5g,46.57％收率)。LC-MS:[M+H]+:295。
步骤2-4实施例12的合成：
参考实施例8步骤2-4的合成，得到实施例12化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),9.57-9.45(m,2H),7.71(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(d,J＝3.3Hz,1H),6.51(s,2H),1.78(s,3H),1.69(s,3H)。LC-MS:[M+H]+:314。
实施列13的制备
步骤1中间体13-1的制备：
往原料(5-溴-4-氯-2-甲基嘧啶)(1.00g,4.85mmol)中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(1.46g,9.70mmol)和K2CO3(669mg,4.85mmol)，氮气保护下升温到140℃反应反应过夜。反应完后加入水(30ml)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩干纯化得到中间体13-1((490mg,31％收率)。MS(ESI)m/z＝322[M+1]+。步骤2中间体13-2的制备：
往中间体13-1(300mg,0.93mmol)的DMF(10mL)溶液中加入丙二腈(185mg,2.80mmol),NaH(112mg,2.80mmol)and Pd(dppf)Cl2.DCM(301mg,0.37mmol)，氮气保护下升温到100℃反应3小时。反应完后加入水(30ml)和乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机层用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。有机层浓缩干纯化得到中间体13-2(180mg,63％收率)。MS(ESI)m/z＝308[M+1]+。
步骤3中间体13-3的制备：
往13-2(110mg,0.36mmol)中加入浓硫酸(2mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水中，用氨水调pH 8～9，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体13-3(105mg,90％收率)。MS(ESI)m/z＝326[M+1]+。
步骤4实施例13的制备
中间体13-3(105mg,0.32mmol)中加入5ml DCM，滴加BBr3(1ml，1mol/L，1mmol),室温反应1小时，加入甲醇淬灭反应，反应液浓缩干，纯化得后手性拆分得到：
实施例13a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.88(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(s,2H),2.44(s,3H),1.76(s,3H),1.67(s,3H).MS(ESI)m/z＝312[M+1]+。
实施例13b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.88(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(s,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(s,2H),2.44(s,3H),1.76(s,3H),1.68(s,3H).MS(ESI)m/z＝312[M+1]+。
实施例57的制备：
将实施例13中合成步骤，将原料5-溴-4-氯-2-甲基嘧啶替换成原料57-1制备得到实施例57，(ESI)m/z＝315[M+1]+。
实施例14的制备
步骤1中间体14-1的制备：
原料2-甲硫基-4-氯-5-溴嘧啶(6g,25.05mmol)溶在DCM(180mL)中，降温到0℃。分批加入m-CPBA(10.81g,62.63mmol)，加完后升到室温反应6小时。反应完后加入亚硫酸钠淬灭反应，有机层用盐水洗，浓缩干纯化得到14-1(5.85g,85.97％收率)。MS(ESI)m/z＝271[M+1]+。
步骤2中间体14-2的制备：
氮气保护下,往中间体14-1(3g,11.05mmol)中加入THF(60mL)中，反应液降温到0℃。滴加环丙基溴化镁(2.57g,17.68mmol)，加完后保温反应6小时。反应完后用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，浓缩干纯化得到14-2(1.21g,46.90％收率)。MS(ESI)m/z＝233[M+1]+。
步骤3中间体14-3的制备：
氮气保护下，往中间体14-2(200mg,856.56μmol)中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(259.03mg,1.71mmol)和K2CO3(118.38mg,856.56μmol)，升温到140℃反应过夜。反应完后加入二氯甲烷以及盐水洗，有机层浓缩干纯化得到14-3(50mg,16.76％收率)。MS(ESI)m/z＝348[M+1]+。
步骤4中间体14-4的制备：
氮气保护下，0℃下往丙二腈(49.32mg,746.62μmol)的DME(4mL)溶液中加入NaH(22.40mg,933.27μmol)，保温搅拌30分钟。反应液中加入中间体14-3(130mg,373.31μmol)和Pd(dppf)Cl2(27.01mg,37.33μmol)，抽真空氮气保护，升温到85℃反应过夜。反应完后降温到0℃，加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，浓缩干纯化得到14-4(101mg,81.15％收率)。MS(ESI)m/z＝334[M+1]+。
步骤5-6实施例14的制备
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备实施例14，手性拆分得到：
实施例14a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.81(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(s,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(s,2H),1.97(tt,J＝7.7,5.1Hz,1H),1.76(s,3H),1.68(s,3H),0.83(dtd,J＝9.9,7.9,5.3Hz,4H)。MS(ESI)m/z＝338[M+1]+。
实施例14b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.81(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(s,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(s,2H),1.97(ddd,J＝7.9,4.8,2.7Hz,1H),1.76(s,3H),1.67(s,3H),0.83(tt,J＝7.5,2.6Hz,4H)。MS(ESI)m/z＝338[M+1]+。
实施例15的制备
步骤1中间体15-1的制备：
0℃往原料4-羟基-2-三氟甲基嘧啶(3g,18.28mmol)和AcOK(5.38g,54.82mmol)的AcOH(30mL)中滴加溴素。加完后升温到80℃反应3小时。反应完后降温到0℃，加入亚硫酸钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层碳酸钠水溶液洗，盐水洗，有机层浓缩干纯化得到15-1(1.68g,37.79％收率)。MS(ESI)m/z＝243[M+1]+。
步骤2中间体15-2的制备：
往中间体15-1(1.06g,4.36mmol)中加入POCl3(5.50mL)，升温到110℃反应3小时，反应完后浓缩干。加入DCM和碳酸氢钠水溶液，有机层盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩干得到15-2(771mg,67.60％收率)。MS(ESI)m/z＝261[M+1]+。
步骤3中间体15-3的制备：
往中间体15-2(771mg,2.95mmol)的THF(15mL)中加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺(668.90mg,4.42mmol)，氮气保护下降温到0℃，滴加LiHMDS(4.5ml,1.3M,5.90mmol)，滴加完后升温到室温反应2小时。反应完后加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗无水硫酸钠干燥，浓缩干得到15-3(1.11g,100.00％收率)。MS(ESI)m/z＝376[M+1]+。
步骤4中间体15-4的制备：
0℃往丙二腈(42.50mg,643.32μmol)的DME(2mL)中加入NaH(19.30mg,804.16μmol)，加完后保温搅拌30分钟，加入(121mg,321.66μmol)和Pd(dppf)Cl2(23.28mg,32.17μmol)，抽真空氮气保护，升温到85°反应3小时。反应完后降温到室温，加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到15-4(96mg,82.60％收率)。MS(ESI)m/z＝362[M+1]+。
步骤5-6实施例15的制备：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备实施例15，手性拆分得到：
实施例15a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.13(s,1H),7.50(s,2H),7.16-7.07(m,3H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.67(s,3H).。MS(ESI)m/z＝366[M+1]+。
实施例15b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.12(s,1H),7.50(s,2H),7.12(m,3H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),1.76(s,3H),1.67(s,3H).。MS(ESI)m/z＝366[M+1]+。
实施例16-19的制备
参照实施例14的合成路线，用下表中的下面化合物代替15-2，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例20的制备：
0℃下往实施例16(100mg,291.20μmol)的DCM(10mL)中加入m-CPBA(50.25mg,291.20μmol)，加完后升温到室温反应2小时。反应完后用亚硫酸钠淬灭反应，有机层盐水洗，浓缩干纯化得到实施例20(6.7mg,6.40％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.42(s,2H),7.18-7.02(m,3H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),2.73(d,J＝0.6Hz,3H),1.77(d,J＝3.9Hz,3H),1.69(d,J＝3.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝360[M+1]+。
实施例21的制备：
步骤1-2中间体21-2的制备
参考实施例15步骤3-4合成制备中间体21-2
步骤3中间体21-3的制备：
往微波管中加入21-2(100mg,305.09μmol)、正丁醇(3mL)和二甲胺盐酸盐(137mg，3.05mmol)微波140℃反应2小时，反应完后浓缩干纯化得到中间体21-3(100mg,97.44％收率)。MS(ESI)m/z＝337[M+1]+。
步骤4-5实施例21的合成
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例21：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.60(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(s,2H),6.63(s,2H),2.93(s,6H),1.81(s,3H),1.72(s,3H)。MS(ESI)m/z＝341[M+1]+。
实施例22-29的制备
参照实施例21的合成路线，用下表中的下面化合物代替二甲胺盐酸盐，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例30的制备
步骤1中间体30-1的制备：
往原料21-2(150mg,457.64μmol)的1,4二氧六环(6mL)和水(0.2mL)的溶液中加入苯硼酸(61.38mg，503.4μmol)、NaHCO3(115.33mg,1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2(33.09mg,45.76μmol)。抽真空，氮气保护下升温到100℃反应过夜，反应完后加入盐水和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到30-1(132mg,78.08％收率)。MS(ESI)m/z＝370[M+1]+。
步骤2-3制备实施例30：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例30，手性拆分得到：
实施例30a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.09(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.44-7.33(m,3H),7.23(s,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,2H),1.82(s,3H),1.74(s,3H)。MS(ESI)m/z＝374[M+1]+。
实施例30b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),9.09(s,1H),8.17-8.07(m,2H),7.44-7.33(m,3H),7.23(s,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,2H),1.82(s,3H),1.73(s,3H)。MS(ESI)m/z＝374[M+1]+。
实施例31-32的制备
参照实施例30的合成路线，用下表中的下面化合物代替苯硼酸，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例33的制备
步骤1中间体33-1的制备：
往原料5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶(1.5g,7.23mmol)的1,4二氧六环(60mL)溶液中，加入3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺苯硼酸(1.09g,7.23mmol)、K2CO3(2.49g,18.08mmol)、Xantphos(418.37mg,723.05μmol)和Pd2(dba)3(331.02mg,361.52μmol)。抽真空，氮气保护下升温到100℃反应过夜，反应完后加入盐水和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体33-1(390mg,16.74％收率)。MS(ESI)m/z＝322[M+1]+。
步骤2-4制备实施例33
参考实施例15步骤3-5制备实施例33：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.27(s,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.97-6.88(m,3H),6.59(s,2H),2.75(s,3H),1.74(s,3H),1.65(s,3H).MS(ESI)m/z＝312[M+1]+。
实施例34的制备
步骤1中间体34-1的制备：
往中间体D(30g,131.98mmol)的异丙醇(300mL)溶液中，加入5-溴-4，6-二氯嘧啶(25g,109.71mmol)和DIPEA(42.54g,329.13mmol)。升温到90℃反应3天，反应完后浓缩干纯化得到中间体34-1(12g,26.12％收率)。MS(ESI)m/z＝418[M+1]+。
步骤2中间体34-2的制备：
往中间体34-1(5g,11.94mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入甲醇钠(3.22g,59.71mmol)，氮气保护下升温到60℃反应过夜。反应完后浓缩干纯化得到中间体34-2(2.15g,43.46％收率)。MS(ESI)m/z＝415[M+1]+。
步骤3-4制备实施例34
参考实施例2步骤3-4制备实施例34，手性拆分得到：
实施例34a：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.19(s,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H).MS(ESI)m/z＝328[M+1]+。
实施例34b：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(s,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.19(s,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H).MS(ESI)m/z＝328[M+1]+。
实施例35的制备：
步骤1中间体35-1的制备：
往中间体C(1.02g,2.98mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(1.08g,2.98mmol)和Pd(PPh3)4(350mg,302.88μmol)。抽真空氮气保护后升温到110℃反应过夜。反应完后浓缩干纯化得到中间体35-1(680mg,60.38％收率)。MS(ESI)m/z＝378[M+1]+。
步骤2中间体35-2的制备：
往中间体35-1(206.08mg,3.12mmol)的DME(5mL)溶液中，加入NaOtBu(449.68mg,4.68mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(126.43mg,155.98μmol)。抽真空氮气保护后升温到85℃反应过夜。反应完后降温到0℃，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体35-2(480mg,84.68％收率)。MS(ESI)m/z＝364[M+1]+。
步骤3中间体35-3的制备：
往中间体35-2(328mg,902.56μmol)的THF(3.6mL)溶液中，加入2M HCl(1.8mL)，室温搅拌1小时。反应完后加入碳酸氢钠水溶液调碱，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体35-3(228mg,75.33％收率)。MS(ESI)m/z＝336[M+1]+。
步骤4中间体35-4的制备：
中间体35-3(99mg,295.21μmol)的MeOH(2mL)溶液，降温到0℃，加入NaBH4(11.17mg,295.21μmol)，加完后升温到室温搅拌1小时。反应完后加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体35-4(75mg,75.30％收率)。MS(ESI)m/z＝338[M+1]+。
步骤5-6实施例35的制备：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例35：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.27(s,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(q,J＝6.7Hz,1H),1.74(d,J＝11.2Hz,3H),1.69(d,J＝11.0Hz,3H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例36的制备：
步骤1中间体36-1的制备：
往中间体C(1.7g,4.96mmol)的异丙醇(20mL)溶液中，加入甲硫醇钠(695.54mg,9.92mmol)和DIPEA(1.92g,14.89mmol,2.59mL)。升温到85℃反应2小时，反应完后浓缩干纯化得到中间体36-1(1.69g,96.14％收率)。MS(ESI)m/z＝354[M+1]+。
步骤2中间体36-2制备：
往丙二腈(945.43mg,14.31mmol)的DME(20mL)溶液中，加入NaOtBu(2.06g,21.47mmol)氮气保护下搅拌30分钟。搅拌完后加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(386.69mg,477.04μmol)和中间体36-1(1.69g,4.77mmol),抽真空氮气保护下，升温到85℃反应过夜，反应完后氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体36-2(1.27g,78.44％收率)。MS(ESI)m/z＝340[M+1]+。
步骤3-4制备实施例36：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例36，手性拆分得到：
实施例36a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.30(s,1H),7.14-7.01(m,3H),6.93(d,J＝9.0Hz,3H),2.64(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z＝344[M+1]+。
实施例36b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.30(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,3H),6.93(d,J＝8.6Hz,3H),2.64(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z＝344[M+1]+。
实施例37-38的制备：
参照实施例36的合成路线，用下表中的下面化合物代替甲硫醇钠，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例39的合成
步骤1中间体39-1的制备：
将中间体36-2(600mg,1.77mmol)的DMF(6mL)溶液降温到0℃，分批加入加入m-CPBA(1.08g,5.30mmol,85％纯度)，加完后升温到室温反应2小时。反应完后加入亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体39-1(314mg,47.82％收率)。MS(ESI)m/z＝372[M+1]+。
步骤2-3实施例39的制备
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例39：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.36(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),3.42(s,3H),1.75(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z＝376[M+1]+。
实施例40的合成
步骤1-3中间体40-3的制备：
参考实施例34步骤1-3制备中间体40-3
步骤4中间体40-4的制备：
将中间体40-3(340mg,818.27μmol)的DMF(4mL)溶液降温到0℃，分批加入加入m-CPBA(174.43mg,859.19μmol)，加完后升温到室温反应2小时。反应完后加入亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体40-4(149mg,42.20％收率)。MS(ESI)m/z＝432[M+1]+。
步骤5实施例40的制备：
将中间体40-4(149mg,345.30μmol)加入到H2SO4(1.5mL)中，室温搅拌20分钟，反应完后，将反应液加入到碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取。有机层浓缩干纯化得到实施例40(7.69mg,4.64％收率)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.48(brs,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),2.90(brs,3H),1.75(d,J＝4.7Hz,3H),1.70(d,J＝4.5Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝360[M+1]+。
实施例41的制备
步骤1中间体41-1的制备：
往中间体E(589mg,1.65mmol)的IPA(15mL)中加入DIPEA(640.32mg,4.95mmol,862.97μL)和甲硫醇钠(1.16g,3.30mmol,20％含量)，升温到85℃反应3小时，反应完后浓缩干纯化得到中间体41-1(397mg,65.27％收率)。MS(ESI)m/z＝368[M+1]+。
步骤2中间体41-2的制备：
往丙二腈(2.58g,39.10mmol)的1，4二氧六环(150mL)溶液中，加入NaH(1.56g,39.10mmol,60％含量)，氮气保护下搅拌30分钟。搅拌完后加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(1.06g,1.30mmol)和中间体41-1(4.8g,13.03mmol),抽真空氮气保护下，升温到100℃反应过夜，反应完后加氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体41-2(2.4g,52.10％收率)。MS(ESI)m/z＝354[M+1]+。
步骤3和步骤4制备实施例41：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例41,拆分得到：
实施例41a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,3H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z＝358[M+1]+。
实施例41b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.11-7.02(m,3H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(s,2H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)。MS(ESI)m/z＝358[M+1]+。
实施例42的制备
步骤1中间体42-1制备：
将中间体41-2(1.8g,5.09mmol)的DMF(21mL)溶液降温到0℃，分批加入加入m-CPBA(2.64g,15.28mmol)，加完后升温到室温反应2小时。反应完后加入亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体42-1(650mg，33.11％收率)。MS(ESI)m/z＝386[M+1]+。
步骤2中间体42-2制备：
往中间体42-1(500mg,1.30mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入甲醇钠(350.38mg,6.49mmol)，65℃反应2hr，反应结束后，直接浓缩反应液。纯化得到中间体42-2(319mg，72.89％收率)。MS(ESI)m/z＝338[M+1]+。
步骤3和4制备实施例42：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例42，拆分得到：
实施例42a：δ9.57(s,1H),7.64-7.51(m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.98-6.84(m,4H),4.06(s,3H),2.38(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H).MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例42b：δ9.56(s,1H),7.59-7.54(m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(t,J＝4.1Hz,4H),4.06(s,3H),2.38(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H).MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例43的制备：
将乙醇钠(63.40mg,932.33μmol)加入到实施例39(70mg,186.47μmol)的乙醇(3mL)中，加完后升温到70℃反应3小时。反应完后溶剂浓缩干纯化得到实施例43(60mg,94.26％收率)。拆分得到
实施例43a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.11-6.99(m,4H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.74(s,3H),1.66(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例43b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.13-6.99(m,4H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.57(q,J＝7.0Hz,2H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝342[M+1]+。
实施例44-45的制备：
参照实施例43的合成路线，用下表中的下面化合物代替乙醇钠和乙醇，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例46的制备：
步骤1中间体46-1的制备：
0℃下将苄醇(7.89g,72.97mmol)滴加到NaH(1.75g,72.97mmol)的THF(50mL)悬浊液中，0℃下搅拌0.5h，再加入中间体C(5g,14.59mmol)，然后70℃反应过夜。反应完成后，将反应液冷却到室温，向其中加入饱和氯化铵淬灭，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干纯化得到中间体46-1(5.75g,95.10％收率)。MS(ESI)m/z＝414。
步骤2中间体46-2的制备：
中间体46-1(2.07g,5.00mmol)的TFA(10mL)溶液在60℃下搅拌2hr，反应完成后，旋干反应液，加入DCM稀释，再饱和碳酸氢钠水溶液调碱，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干纯化得到中间体46-2(1.60g,98.78％收率)。MS(ESI)m/z＝324。
步骤3中间体46-3的制备：
将KOH(4.60g,82.06mmol)水溶液H2O(8mL)加到中间体46-2(1.33g,4.10mmol)的ACN(20mL)溶液中，置于0℃下，再向其中滴加溴二氟甲基二乙基膦酸酯(2.19g,8.21mmol)，滴加完成后室温反应过夜。反应完成后向其中加入EA稀释，水相用1N HCl调pH到3左右，萃取，饱和食盐水洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，浓缩干纯化得到中间体46-3(289mg,18.83％收率)。MS(ESI)m/z＝374。
步骤4中间体46-4的制备：
往丙二腈(296.60mg,4.49mmol)的DME(6mL)溶液中，加入NaOtBu(647.21mg,6.73mmol)氮气保护下搅拌30分钟。搅拌完后加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(121.31mg,149.66μmol)和中间体46-3(560mg,1.50mmol),抽真空氮气保护下，升温到85℃反应过夜，反应完后氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体46-4(179mg,33.29％收率)。MS(ESI)m/z＝360[M+1]+。
步骤5和6制备实施例46
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例46,拆分得到：
实施例46a：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.75(t,J＝71.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.3,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.70(s,3H)。MS(ESI)m/z＝364[M+1]+。
实施例46b：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.75(t,J＝71.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.70(s,3H)。MS(ESI)m/z＝364[M+1]+。
实施例47的制备：
步骤1中间体47-1制备：
往丙二腈(1.66g,25.13mmol)的DME(40mL)溶液中，加入NaOtBu(3.62g,37.69mmol)氮气保护下搅拌30分钟。搅拌完后加入Pd(dppf)2Cl2.DCM(678.92mg,837.57μmol)和中间体46-1(3.47g,8.38mmol),抽真空氮气保护下，升温到85℃反应过夜，反应完后氯化铵水溶液和乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干纯化得到中间体47-1(2.1g,62.77％收率)。MS(ESI)m/z＝400[M+1]+。
步骤2中间体47-2制备：
往中间体47-1(1.08g,2.70mmol)中加入H2SO4(7mL)，室温搅拌55分钟。反应完后加入到冰的碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗，浓缩干纯化得到中间体47-2(755mg,85.31％收率)。MS(ESI)m/z＝328[M+1]+。
步骤3中间体47-3制备：
将中间体47-2(129mg,394.09μmol)和POBr3(2.7g,9.42mmol)的混合物在90℃下加热搅拌45min。反应完成后将反应液加入碎冰中淬灭。再用饱和碳酸氢钠中和，加入EA萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干纯化得到中间体47-3(121mg,82.49％收率)。MS(ESI)m/z＝372。
步骤4和5制备实施例47：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例47,拆分得到：
实施例47a：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.02(d,J＝8.4,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z＝376。
实施例47b：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.06(s,1H),7.02(d,J＝8.4,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),1.75(s,3H),1.69(s,3H)。MS(ESI)m/z＝376。
实施例48的制备：
步骤1中间体48-1制备：
往中间体39-1(400mg,1.08mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入异丙硫醇钠(528.48mg,5.38mmol)，升温到100℃搅拌反应过夜，反应完全，直接旋干，纯化得到中间体48-1(395mg,99.81％收率)。MS(ESI)m/z＝368[M+1]+。
步骤2制备实施例48：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例48。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.29(s,1H),7.13(s,2H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(s,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.22(hept,J＝6.8Hz,1H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.43(d,J＝0.7Hz,3H),1.41(d,J＝0.8Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝372[M+1]+。
实施例52-53的制备：
参照实施例48的合成路线，用下表中的下面化合物代替异丙硫醇钠，其余试剂和操作相同，可得表中相应结构实施例。
实施例49的制备：
步骤1中间体49-1制备：
将3-甲氧基-2,6-二甲基苯胺丙二腈(5g,33.07mmol)的DMF(100mL)溶液降温到0℃中，加入NCS(2.65g,19.84mmol)，加完后升温到室温反应12小时，反应完后降温到0℃，加入氯化铵水溶液淬灭，用碳酸氢钠水溶液调pH大于7，乙酸乙酯萃取，有机层盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体49-1(3g,16.16mmol,48.87％收率)。MS(ESI)m/z＝186[M+1]+。
步骤2中间体49-2制备：
将中间体49-1(1g,4.39mmol)和5-溴-4，6-二氯嘧啶(977.65mg,5.27mmol)中加入DIPEA(1.70g,13.17mmol,2.29mL)，升温到125℃反应12小时，反应完后，浓缩干。残留物纯化得到中间体49-2(1.25g,3.32mmol,75.54％收率)。MS(ESI)m/z＝376[M+1]+。
步骤3中间体49-3制备：
往中间体49-2(1.25g,3.32mmol)和NaSMe(464.64mg,6.63mmol)中加入IPA(80mL)和DIPEA(1.29g,9.95mmol,1.73mL)，升温到85℃反应0.5小时。反应完后，浓缩干。残留物纯化得到中间体49-3(1.2g,3.09mmol,93.12％收率)。MS(ESI)m/z＝388[M+1]+。
步骤4中间体49-4制备：
往中间体49-3(1g,2.57mmol)和丙二腈(509.85mg,7.72mmol)中加入Pd(dppf)Cl2(257.26μmol,187mg)、CS2CO3(2.095g,6.43mmol)和DMSO(15mL)，加完后微波120℃反应1小时。反应完后，加入食盐水和乙酸乙酯萃取。有机层浓缩干纯化得到49-4(390mg,1.04mmol,40.55％收率)。MS(ESI)m/z＝374[M+1]+。
步骤5和6制备实施例49：
参考实施例1中步骤4和5的合成方法制备得到实施例49，拆分得到：
实施例49a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.31(s,1H),7.38-7.28(m,1H),7.05(d,J＝11.7Hz,4H),2.64(s,3H),1.79-1.67(m,6H)。MS(ESI)m/z＝378[M+1]+。
实施例49b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.31(s,1H),7.33(t,J＝0.8Hz,1H),7.05(d,J＝11.8Hz,4H),2.64(s,3H),1.81-1.67(m,6H)。MS(ESI)m/z＝378[M+1]+。
实施例50的制备：
步骤1中间体50-1制备：
将中间体46-2(4.98g,15.36mmol)和1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(4.85g,15.36mmol)溶于硝基甲烷(40mL)中，100℃下搅拌反应过夜。反应完成后将反应降温到室温，然后旋干反应液，再将其溶于EA中，有机相用饱和NaHCO3溶液洗，再用饱和NaCl洗，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干纯化得到中间体50-1(1.62g,4.13mmol,26.89％收率)。MS(ESI)m/z＝392[M+1]+。
步骤2-4制备实施例50：
参考实施例46步骤3-5制备实施例50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.25(s,1H),7.40(s,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(brs,2H)1.76(s,3H),1.68(s,3H)。MS(ESI)m/z＝382[M+1]+。
实施例51的制备：
步骤1中间体51-1的制备：
0℃下将2,6-二甲基硝基苯(5g,33.08mmol)加入到H2SO4(5mL)，滴加HNO3(1.67g,26.46mmol)，滴完后升温到室温反应12小时。反应完后，倒入冰水中用二氯甲烷萃取，有机层浓缩干纯化得到51-1(3.16g,48.70％收率)。MS(ESI)m/z＝197。
步骤2中间体51-2的制备：
往中间体51-1(3.12g,15.91mmol)、Pd/C(含量10％，14.63mg,318.11μmol)和TEA(7.24g,71.57mmol,9.98mL)中加入甲酸(3.07g,66.80mmol,2.52mL)，升温到100℃反应0.5小时。反应完后，过滤，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液调碱，有机层浓缩干纯化得到51-2(2.2，83.24％收率)。MS(ESI)m/z＝167。
步骤3中间体51-3的制备：
0-5℃往中间体51-2(3.12g,15.91mmol)的AcOH(20mL)溶液中，滴加亚硝酸叔丁酯(1.86g,18.05mmol)，滴完后升温到室温反应4小时。反应完后，用升温到100℃反应0.5小时。反应完后，过滤，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液调碱，有机层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体51-3(800mg,37.52％收率)。MS(ESI)m/z＝178。
步骤4中间体51-4的制备：
0-5℃往中间体51-3(700mg,3.95mmol)的THF(15mL)溶液中，分批加入NaH(94.83mg,3.95mmol)，加完后保温反应0.5小时。反应完后，滴加SEM-Cl(724.62mg,4.35mmol)，滴加完后升温到室温反应5小时。反应完后降温到0℃，用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机层浓缩干纯化得到中间体51-4(731mg,60.18收率)。MS(ESI)m/z＝308。
步骤5中间体51-5的制备：
往中间体51-4(720mg,2.34mmol)、Pd/C(4.98mg,含量10％，46.84μmol)和TEA(1.39mL)溶液中，加入甲酸(452.78mg,9.84mmol,371.13μL)，升温到100℃反应0.5小时。反应完后，过滤，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠水溶液调碱，有机层用盐水洗，有机层浓缩干纯化得到中间体51-5(630mg,96.96％收率)。MS(ESI)m/z＝278。
步骤6中间体51-6的制备：
往4,6-二氯-5-溴嘧啶(550mg,2.41mmol)和DIPEA(935.81mg,7.24mmol,1.26mL)中加入中间体51-5(669.62mg,2.41mmol)，升温到125℃反应过夜。反应完后，浓缩干，纯化得到中间体51-6(825mg,72.90％收率)。MS(ESI)m/z＝468。
步骤7中间体51-7的制备：
往中间体51-6(825mg,1.76mmol)和NaSMe(246.63mg,3.52mmol)中加入IPA(50mL)和DIPEA(682.24mg,5.28mmol,919.46μL)，升温到85℃反应0.5小时。反应完后，浓缩干，纯化得到中间体51-7(745mg，88.11％收率)。MS(ESI)m/z＝480。
步骤8中间体51-8的制备：
往中间体51-7(700mg,1.46mmol)和丙二腈(288.72mg,4.37mmol)中加入Pd(dppf)Cl2(105.42mg,145.68μmol)、Cs2CO3(1.19g,3.64mmol)和DMSO(15mL)，140℃微波反应1小时，反应完后加入盐水和乙酸乙酯萃取。有机层浓缩干，纯化得到中间体51-8(550mg，81.08％收率)。MS(ESI)m/z＝466。
步骤9实施例51的制备：
往中间体51-8(550mg,1.18mmol)中加入H2SO4(5mL)，室温反应8小时。反应完后将反应液倒入碳酸氢钠冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干手性拆分得到：
实施例51a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.28(s,1H),7.73-7.63(m,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(s,2H),6.99(s,2H),2.66(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z＝354。
实施例51b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.28(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.53(d,J＝1.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.18-7.04(m,2H),6.99(s,2H),2.66(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI)m/z＝354。
实施例54的制备：
参照实施例42的合成路线，用乙醇钠乙醇代替甲醇钠甲醇，其余试剂和操作相同，得到实施例54，拆分得到：
实施例54a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.70(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,4H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝356。
实施例54b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.70(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝5.2Hz,4H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.75(s,3H),1.66(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z＝356。
实施例55的制备：
参考实施例36的制备方法，将原料中间体C换成中间体F,制备得到实施例55。MS(ESI)m/z＝345。
其中，上述部分实施例化合物的SFC手性分离出峰保留时间及条件见下表。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、酶活测试
酶学实验通过ADP-Glo试剂盒(Promega，Cat#V9102)定量检测小分子化合物对PKMYT1蛋白活性的作用情况。实验在384孔板(GBO，Cat#784904)中进行，使用的反应缓冲液成分为：70mM Hepes，pH 7.5，3mM MgCl2，2mM MnCl2，1.2mM DTT，0.1％ BSA，50μg/mlPEG20000。20μL酶学反应体系包括：20nM PKMYT1(HitGen自产蛋白)，不同浓度的待测化合物(DMSO终浓度为1％)和10μM ATP。反应体系在25℃摇床上孵育90分钟，然后吸取5μL反应液至384孔板中，加入5μL ADP-GloTMreagent于25℃摇床上孵育30分钟后，再加入10μLkinase detection reagent孵育30分钟后采用BMG PHERAStar检测Luminescence。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值。按照上述方法对实施例制备的化合物进行PKMYT1抑制活性测试，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类如下。
“+”表示IC50测定值小于等于10μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于等于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于等于100nM
表1、酶抑制活性
试验例2、细胞活性测试方法：
运用细胞存活率分析方法评价发明化合物对肿瘤细胞系(如CCNE1基因野生型的细胞系SK-OV-3，CCNE1基因扩增的细胞系OVCAR-3)增殖的抑制能力。将细胞以一定浓度(例如3000-5000个细胞/孔)接种于96孔平底板中，再加入等体积含有2倍终浓度待测化合物(终浓度范围为1nM～10μM)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％CO2条件下继续培养72h。检测前更换含10％ CCK8试剂的培养基，在37℃条件下孵育1h后使用酶标仪(BMG LABTECH)检测。使用GraphPad Prism软件对数据进行分析，并得到IC50值和化合物拟合曲线。
按照上述方法对实施例制备的化合物SK-OV-3细胞和OVCAR-3细胞活性检测。试验结果见表2，其中测定各化合物的IC50按照说明分类如下。
“+”表示IC50测定值小于等于10μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM；
“/”表示未测试。
表2、细胞活性
述实验结果表明，本发明化合物能够有效抑制PKMYT1，并且能显著抑制肿瘤细胞的生长，为临床上开发新的PKMYT1抑制剂药物提供了新的药用可能。

Claims (20)

1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
选自单键或双键；
X选自或CRX；
W选自N或NR4；Y选自N或CR5；
RX选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-ORX1、-C0～3亚烷基-NRX2RX3、-C(O)NRX2RX3、-S(O)2NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2RX4；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-ORX6、-C0～2亚烷基-NRX7RX8、-C(O)NRX7RX8、-S(O)2NRX7RX8、-S(O)2RX9；
RX6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX7、RX8分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX9选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R1选自氢、-N(R11)2；
每个R11分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR12；
R12独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)NR21R22、-C(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)2NR21R22、-C(NH)NR21R22、-C(S)NR21R22；
每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-OR24；
或者，R21与R22通过其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基或5-10元芳杂环；
R23、R24分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-OR31、-C0～3亚烷基-NR32R33、-C(O)NR32R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)2R34、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R34；
或者，两个R31与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R32、R33与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R34选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR36、-C0～2亚烷基-NR37R38、-C(O)NR37R38、-S(O)2NR37R38、-S(O)2R39；
R36选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R37、R38分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R39选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、羟基取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR41、-C1～3亚烷基-NR42R43、-C(O)NR42R43、-S(O)2NR42R43、-S(O)2R44、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R41选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R44；
或者，两个R41与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R42、R43与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R44选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR47R48、-C(O)NR47R48、-S(O)2NR47R48、-S(O)2R49；
R46选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R47、R48分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R49独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-NR52R53、-C(O)NR52R53、-S(O)2NR52R53、-S(O)2R54、-P(O)R52R53；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R55取代；
R51选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R54；
或者，两个R51与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R52、R53分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R52、R53与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R54选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R55分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR56、-C0～2亚烷基-NR57R58、-C(O)NR57R58、-S(O)2NR57R58、-S(O)2R59；
R56选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R57、R58分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R59选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者，R3和R4与其直接相连的原子进一步形成5～10元芳杂环、3～10元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R6、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R9选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)；
R10选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
或者，R6、R7与其直接相连的原子进一步形成6～10元的芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IIa所示：
其中，
X选自Y选自N或CR5；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IIb所示：
其中，Y选自N或CR5；
R1、R2、R3、Rx、R5、R6、R7、R8、R9、R10如权利要求1所述。
4.IIc所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
选自单键或双键；
X选自或CRX；
W选自N或NR4；Y选自N或CR5；
所述Z1选自N或CR10；所述Z2选自N或CR7；
RX选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-ORX1、-C0～3亚烷基-NRX2RX3、-C(O)NRX2RX3、-S(O)2NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2RX4；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-ORX6、-C0～2亚烷基-NRX7RX8、-C(O)NRX7RX8、-S(O)2NRX7RX8、-S(O)2RX9；
RX6选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX7、RX8分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
RX9选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R1选自氢、-N(R11)2；
每个R11分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR12；
R12独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R2选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C(O)NR21R22、-C(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)2NR21R22、-C(NH)NR21R22、-C(S)NR21R22；
每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-OR24；
或者，R21与R22通过其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基或5-10元芳杂环；
R23、R24分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～6亚烷基-OR31、-C0～3亚烷基-NR32R33、-C(O)NR32R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)2R34、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R34；
或者，两个R31与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R32、R33与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R34选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR36、-C0～2亚烷基-NR37R38、-C(O)NR37R38、-S(O)2NR37R38、-S(O)2R39；
R36选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R37、R38分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R39选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R4选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、羟基取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6亚烷基-OR41、-C1～3亚烷基-NR42R43、-C(O)NR42R43、-S(O)2NR42R43、-S(O)2R44、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R41选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R44；
或者，两个R41与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R42、R43与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R44选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR46、-C0～2亚烷基-NR47R48、-C(O)NR47R48、-S(O)2NR47R48、-S(O)2R49；
R46选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R47、R48分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R49独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR51、-C0～2亚烷基-NR52R53、-C(O)NR52R53、-S(O)2NR52R53、-S(O)2R54、-P(O)R52R53；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R55取代；
R51选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基、-S(O)2R54；
或者，两个R51与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R52、R53分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
或者，R52、R53与其直接相连的原子进一步形成3～10元杂环烷基；
R54选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R55分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-S(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-OR56、-C0～2亚烷基-NR57R58、-C(O)NR57R58、-S(O)2NR57R58、-S(O)2R59；
R56选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R57、R58分别独立地选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C1～6烷基-O-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)-C1～6烷基；
R59选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或者，R3和R4与其直接相连的原子进一步形成5～10元芳杂环、3～10元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R6、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～6烷基；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R9选自氢、卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
R10选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)；
或者，R6、R7与其直接相连的原子进一步形成6～10元的芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R61取代；
每个R61分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)。
5.根据权利要求1或3或4所述的化合物，其特征在于：所述Rx选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-ORX1、-NRX2RX3、-S(O)2RX4、-P(O)RX2RX3、-C(O)RX4、-S(O)RX4；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RX5取代；
RX1选自氢、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基；
RX2、RX3分别独立地选自氢、-C1～3烷基；RX4选自氢、-C1～3烷基；
RX5分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述Rx选自氢、氟、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、甲氧基、
7.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：R1选自-N(R11)2，每个R11分别独立选自氢、-C1～3烷基。
8.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：R2选自-C(O)NR21 R22，每个R21、R22分别独立选自氢、-C1～3烷基。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：R3选自氢、卤素、氰基、硝基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-(6元芳环)、-(5～6元芳杂环)、-OR31、-NR32R33、-P(O)R32R33、-C(O)R34、-S(O)R34；所述的亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R35取代；
R31选自氢、-C1～3烷基；
R32、R33分别独立地选自氢、-C1～3烷基、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)；
R34选自氢、-C1～3烷基；
R35分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)。
10.根据权利要求1或2或4所述的化合物，其特征在于：R4选自氢、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基、-S(C1～3烷基)、-(3～6元环烷基)、-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-(5～6元芳杂环)、-P(O)R42R43、-C(O)R44、-S(O)R44；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R45取代；
R42、R43分别独立地选自氢、-C1～3烷基；R44选自氢、-C1～3烷基；
R45分别独立地选自氢、氘、卤素、羟基、-C1～3烷基。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其特征在于：R3选自氢、卤素、硝基、氰基、甲基、氘代甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、 甲氧基、
R4选自氢、甲基、氘代甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、三氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、乙酰基、二甲基氧磷基、氧杂环丁基、C1～3烷基取代的氮杂环丁基、
12.根据权利要求1或2或4所述的化合物，其特征在于：R3与R4与其直接相连的原子形成5～6元芳杂环、3～6元杂环烷基；所述的芳杂环、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R1a取代；
每个R1a分别独立选自氢、卤素、＝O、-C1～6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：R3与R4与其直接相连的原子形成
14.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：R6、R8分别独立选自卤素、-C1～3烷基；R7选自氢、-OH、-C1～3烷基、卤素取代的-C1～3烷基；
每个R9、R10分别独立地选自氢、卤素、-OH。
15.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：R6、R7与其直接相连的原子形成含氮5元芳杂环、3～6元杂环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：R6、R7与其直接相连的原子形成
17.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
18.权利要求1-17任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗PKMYT1介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18所述的用途，其特征在于：所述PKMYT1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
20.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～17任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024109942A1 (zh) * 2022-11-25 2024-05-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Pkmyt1抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
WO2025060975A1 (en) * 2023-09-18 2025-03-27 Insilico Medicine Ip Limited Novel compounds as pkmyt1 inhibitors and use thereof

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