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CN117396511A - 靶向cd47和pd-l1的双特异性抗体及其使用方法 - Google Patents

靶向cd47和pd-l1的双特异性抗体及其使用方法 Download PDF

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CN117396511A
CN117396511A CN202280036783.1A CN202280036783A CN117396511A CN 117396511 A CN117396511 A CN 117396511A CN 202280036783 A CN202280036783 A CN 202280036783A CN 117396511 A CN117396511 A CN 117396511A
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CN
China
Prior art keywords
seq
acid sequence
amino acid
cdrl1
cdrl2
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280036783.1A
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English (en)
Inventor
X·肖谢
K·马斯特纳克
L·尚
G·马吉斯特雷利
N·菲舍尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novimmune SA
Original Assignee
Novimmune SA
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Publication date
Application filed by Novimmune SA filed Critical Novimmune SA
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Publication of CN117396511A publication Critical patent/CN117396511A/zh
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Abstract

本公开提供了特异性结合CD47和程序性死亡‑配体1(PD‑L1)的新型双特异性抗体。本公开进一步涉及制备所述双特异性抗体的方法和编码所述抗体的核酸。本公开进一步涉及使用所述双特异性抗体治疗与表达CD47和/或PD‑L1的恶性细胞相关的病况(例如癌症)的治疗方法。

Description

靶向CD47和PD-L1的双特异性抗体及其使用方法
相关申请
本申请要求2022年3月8日提交的美国临时申请号63/317,899和2021年3月22日提交的美国临时申请号63/164,329的权益和优先权，各自通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及特异性结合CD47和程序性死亡-配体1(PD-L1)的双特异性抗体、制备所述双特异性抗体的方法和编码所述抗体的核酸。本公开进一步涉及使用所述双特异性抗体治疗与表达CD47和/或PD-L1的恶性细胞相关的病况(例如癌症)的治疗方法。
序列表参考
本申请经由EFS-Web电子提交，并且包括以.txt格式电子提交的序列表。该.txt文件含有在2022年3月21日创建并且具有约172千字节大小的题为“NOVI-048_001WO_SeqList_ST25.txt”的序列表。包含在该.txt文件中的序列表是说明书的一部分，并且通过引用以其整体并入本文。
背景技术
CD47或整联蛋白相关蛋白(IAP)是普遍存在的50kDa跨膜糖蛋白，在细胞-细胞通讯中具有多种功能。它与多种配体(例如整联蛋白、SIRPα(信号调节蛋白α)、SIRPγ和血小板反应蛋白)相互作用。
CD47在健康组织中的广泛表达带来了治疗安全性和功效的问题：首先，用中和单克隆抗体(Mab)靶向CD47可能影响健康细胞，导致严重的毒性，如小鼠和猕猴的临床前研究中所示。其次，即使通过使用替代形式可以避免或减轻严重的毒性，CD47的广泛表达仍可能引起CD47结合分子通过靶介导的药物配置快速消除，导致差的药代动力学和降低的功效。
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)(也称为B7-H1和CD274)是在造血细胞(特别是髓样细胞)和非造血健康组织两者上组成型表达的跨膜蛋白。它也可以在肿瘤细胞和肿瘤基质上表达。在癌症中，认为抑制受体PD-1的表达是衰竭T细胞的标志，其由于持续的抗原性和炎性刺激而表现出功能障碍的表型。此外，已经显示，肿瘤微环境中PD-L1的上调通过与T细胞上的PD-1相互作用而允许肿瘤逃避宿主免疫系统。多项研究已经报道PD-L1在多种肿瘤组织中表达，在肿瘤细胞或免疫浸润细胞上或在两者上。在患者中，使用单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1的相互作用已被证明是一系列癌症适应症中的成功疗法，并被广泛认为通过逆转或预防T细胞衰竭的发作，而且通过在肿瘤引流淋巴结中T细胞引发期间促进T细胞的扩增来增强抗肿瘤T细胞应答。然而，尽管PD-1/PD-L1检查点抑制剂已经实现了患者结果的相当大的改进，仅在少数患者中观察到对这些疗法的持久应答，并且固有或获得性抗性是常见的。
因此，需要使得能够双重靶向CD47和PD-L1以克服这些障碍的新型抗体和治疗剂。
发明内容
本发明还提供了特异性结合CD47和PD-L1的双特异性抗体。
在一些方面，本公开提供了双特异性抗体，其包含：i)重链；ii)第一轻链；和iii)第二轻链。在一些实施方案中，本文公开的双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含重链和第一轻链的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含重链和第二轻链的第二抗原结合区。
在一些实施方案中，所述重链含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和包含SEQ IDNO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链的一部分是κ型的，并且所述第二轻链的至少一部分是λ型的。在一些实施方案中，所述第一轻链包含至少κ恒定区。在一些实施方案中，所述第一轻链进一步包含κ可变区。在一些实施方案中，所述第一轻链进一步包含λ可变区。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含至少λ恒定区。在一些实施方案中，所述第二轻链进一步包含λ可变区。在一些实施方案中，所述第二轻链进一步包含κ可变区。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含κ恒定区和κ可变区，并且其中所述第二轻链包含λ恒定区和λ可变区。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第一轻链包含：包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述第二轻链包含：包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，所述双特异性抗体是人抗体。在一些实施方案中，所述分离的双特异性抗体是分离的。在一些实施方案中，所述双特异性抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，所述双特异性抗体是IgG4抗体。
在一些实施方案中，当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有S228P突变。在一些实施方案中，当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有R409K突变。在一些实施方案中，当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有S228P和R409K突变。
本公开提供了组合物，其包含本文所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
本公开提供了减少肿瘤细胞增殖和/或杀死肿瘤细胞的方法，其包括使所述细胞与包含本文所述的双特异性抗体的组合物接触。本公开提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用包含本文所述的双特异性抗体的组合物。
在一些方面，本公开提供了包含本文所述的双特异性抗体的组合物的用途，其用于治疗、预防或延迟与异常CD47表达或活性相关的，或与异常CD47-SIRPα表达或活性相关的病理的进展。在一些实施方案中，所述病理是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤是或衍生自乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、黑素瘤、间皮瘤、结肠直肠癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、肾癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、食管癌、胆管胃癌(biliary gastric cancer)、前列腺癌或其组合。
附图说明
图1A-1E显示一系列图，其描述本发明的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体(S37、S58、S94、S23、S46和S79)与从各种物种分离的PD-L1的结合、交叉反应性和特异性。图1A显示通过ELISA测定确定的与重组人PD-L1的结合。图1B显示通过ELISA测定确定的与重组猕猴PD-L1的结合。图1C显示通过ELISA测定确定的与重组小鼠PD-L1的结合。图1D显示通过ELISA测定确定的与重组人PD-L2的结合。图1E显示通过基于竞争性结合细胞测定确定的与hIgG4同种型对照抗体、抗PD-L1 mAb阿特珠单抗和阿维鲁单抗以及抗PD-L2mAb相比，描述可溶性hPD-1与示例性CD47xPD-L1双特异性抗体的hPD-L1转染的CHO(仓鼠)细胞结合的单价阻断的图。
图2A-2C显示一系列图，其描述本发明的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体与从不同物种分离的CD47的结合。图2A显示通过ELISA测定确定的与重组人CD47的结合。图2B显示通过ELISA测定确定的与猕猴CD47的结合。图2C显示通过ELISA测定确定的与重组小鼠CD47的结合。
图2D-2F显示一系列图，其描述示例性CD47XPD-L1双特异性抗体与人CD47+PD-L1-肿瘤细胞系的结合。图2D显示通过流式细胞术评价的与人Raji CD47+PD-L1-肿瘤细胞的结合。图2E显示通过流式细胞术评价的与人Nalm-6 CD47+PD-L1-肿瘤细胞的结合。评价hIgG4同种型对照抗体和抗CD47 5F9类似物用于比较。图2F显示描述在基于细胞的竞争性结合测定中，与抗CD47 5F9类似物相比，示例性CD47xPD-L1双特异性抗体对人CD47+PD-L1-Nalm-6肿瘤细胞的SIRPa封闭活性的图。
图3显示描述通过流式细胞术评估的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体与从健康供体的全血分离的人红细胞的结合的图。测试hIgG4同种型抗体和抗CD47 5F9类似物对照用于比较。
图4A-4B显示一系列图，其描述通过流式细胞术评价的本发明的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体与HT-1080肿瘤细胞的结合。图4A显示示例性CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)与CD47+/PD-L1+人HT-1080肿瘤细胞的结合。评价hIgG4同种型对照、抗CD47 5F9类似物、抗PD-L1阿维鲁单抗、抗PD-L1阿特珠单抗和S79对照抗体用于比较。图4B显示分别与单价CD47和PD-L1对照(K38和S79)相比，CD47xPD-L1双特异性抗体K38xS79的结合。
图5A-5B显示一系列图，其描述示例性CD47xPD-L1双特异性抗体在人CD47+/PD-L1+HT-1080肿瘤细胞中的封闭活性。图5A显示使用示例性CD47-PD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)，可溶性hPD-1与人CD47+/PD-L1+HT-1080肿瘤细胞的结合的阻断。测试hIgG4同种型对照抗体、抗CD47 5F9类似物、抗PD-L1 mAb阿维鲁单抗、抗PD-L1 mAb阿特珠单抗和S79以及单价CD47(K38)和PD-L1(S79)对照用于比较。图5B显示使用示例性CD47-PD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79)，可溶性SIRPa与人CD47+/PD-L1+HT-1080肿瘤细胞的结合的阻断。测试hIgG4同种型对照抗体、抗CD47 5F9类似物和单价CD47(K38)对照用于比较。
图6A-6B显示一系列图，其描述作为单一试剂且没有人IgG(图6A)或在1mg/ml人IgG存在的情况下与IgG1抗CD19 mAb组合(图6B)，示例性CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79和/或K106xS79)诱导或增强的人单核细胞衍生的巨噬细胞对人CD47+PD-L1-Nalm-6肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。在图6B中，恒定浓度的67nM的IgG4对照、5F9类似物或CD47xPD-L1 bsAb与不同浓度的IgG1抗CD19 mAb组合。测试IgG4同种型对照抗体、抗CD47 5F9类似物和单价PD-L1 S79抗体对照用于比较。
图7A-7B显示一系列图，其描述示例性CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)对植入免疫缺陷NOD Scid小鼠的高体积(5×106个细胞)CD47+PD-L1-Raji肿瘤的抗肿瘤活性。当肿瘤体积达到约500mm3时募集小鼠，并且以10mg/kg的剂量每周一次静脉内施用治疗。图7A显示平均肿瘤体积。图7B显示个体肿瘤生长曲线。测试hIgG4同种型对照抗体和抗CD47 5F9类似物对照用于比较。
图8A-8B显示一系列图，其描述小鼠PD-L1交叉反应性和非交叉反应性CD47xPD-L1双特异性抗体对植入免疫缺陷NOD Scid小鼠的高体积(5×106个细胞)CD47+PD-L1-Raji肿瘤的抗肿瘤活性。当肿瘤体积达到约500mm3时募集小鼠，并且以10mg/kg的剂量每周一次静脉内施用治疗。图8A显示平均肿瘤体积。图8B显示个体肿瘤生长曲线。测试hIgG4同种型对照抗体和抗CD47 5F9类似物对照用于比较。
图9A-9B显示一系列图，其描述CD47xPD-L1双特异性抗体(K38xS28)对植入免疫缺陷NOD Scid小鼠的低体积(3×106个细胞)CD47+PD-L1-Raji肿瘤的抗肿瘤活性。当肿瘤体积达到约250mm3时，对小鼠施用20mg/kg的单次静脉内注射。图9A显示平均肿瘤体积。图9B显示个体肿瘤生长曲线。测试hIgG4同种型对照抗体和抗CD475F9类似物对照用于比较。
图10显示描述在葡萄球菌(Staphylococcus)肠毒素A(SEA)PBMC刺激测定中评估并通过ELISA定量的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体诱导的T细胞激活(上清液中的IL-2浓度)的图。测试hIgG4同种型对照抗体、抗CD47 5F9类似物、抗PD-L1 mAb阿维鲁单抗、阿特珠单抗和S79以及单价PD-L1对照S79用于比较。
图11A-11D显示一系列图，其描述在人源化CD47/SIRPa转基因C57BL/6小鼠中单次静脉内注射10mg/kg的所选的IgG4 CD47xPD-L1的耐受性和对红细胞和血小板的影响。图11A显示通过流式细胞术评估的人源化小鼠红细胞(RBC)相对于从全血分离的人RBC上的人CD47的表达。灰色直方图对应于人RBC的分析，而空直方图对应于人源化小鼠RBC。抗CD47和同种型对照染色分别以虚线和实线直方图描述。图11B显示在治疗注射后的不同时间点，施用示例性IgG4CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)的小鼠的D0体重的百分比。图11C显示在治疗注射后的不同时间点，施用示例性IgG4 CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)的小鼠中平均红细胞(RBC)计数。图11D显示在治疗注射后的不同时间点，施用示例性IgG4 CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)的小鼠中血小板计数。在治疗注射后的不同时间点用血液分析仪测定绝对计数。在每个实验中测试hIgG4同种型对照抗体和抗CD47 5F9类似物对照用于比较。
图12显示描述与hIgG4同种型对照抗体和抗CD47 5F9类似物相比，在单次静脉内施用(推注)10mg/kg后，在人源化CD47/hSIRP转基因C57BL/6小鼠中示例性CD47xPD-L1双特异性抗体(K33xS79、K38xS79、K106xS79)的药代动力学特性的图。
具体实施方式
本公开提供了结合CD47和PD-L1的双特异性抗体。具体地，双特异性抗体包括结合CD47并阻断SIRPa/CD47相互作用的第一抗原结合区和结合PD-L1并阻断PD-1/PD-L1相互作用的第二抗原结合区。
癌细胞采用多种机制来逃避免疫监视。若干研究证明，CD47和PD-L1在肿瘤细胞上的表达被同时调节以抑制免疫应答。因此，单独激活先天或适应性免疫可能不足以根除肿瘤，且利用两种免疫应答可能提供更有效的策略来诱导持久的抗肿瘤活性。因此，抗PD-L1或抗PD-1抗体与抗CD47抗体之间的组合目前临床中正在进行研究。然而，CD47在许多健康细胞(例如造血细胞、红细胞和血小板)上的表达提供强的抗原库，其影响这些试剂的药代动力学和受损的安全性特性。
通过双靶向双特异性抗体(bsAb)提供了克服CD47表达普遍存在性的一种方式，所述双特异性抗体结合相同细胞表面上的两种不同抗原。双特异性抗体以单价接合方式以高亲和力结合其靶(即CD47和PD-L1)。高亲和力是指约0.01nM-25nM的亲和力。
然而，当两种靶在相同细胞上表达时，双特异性抗体可以同时阻断与其各自抗原(即SIRPa和PD-1)的相互作用。这种共同接合导致亲和力由于亲合力而累加或协同增加。因此，与仅表达一种单一抗原的细胞相比，共同接合赋予对表达两种抗原的细胞的高选择性。
另外，本文所述的双特异性抗体需要与FcγR结合降低的Fc部分以降低Fc介导的效应子功能，并进一步避免与潜在普遍存在的与CD47结合相关的安全性问题。因此，与本领域已知的双特异性抗体相比，本发明的双特异性抗体具有优越的安全性特性。
双特异性抗体是IgG4同种型的抗体。IgG4同种型的双特异性抗体导致与FcγR的结合降低，从而降低Fc介导的效应子功能。
CD47
CD47或整联蛋白相关蛋白(IAP)是普遍存在的50kDa跨膜糖蛋白，在细胞-细胞通讯中具有多种功能。它与多种配体(例如整联蛋白和/或SIRPα)相互作用。在先天免疫系统的情况下，CD47作为自身的标志物起作用，通过结合由髓样细胞(例如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞以及NK细胞)表达的SIRPα传递抑制“不杀死我”信号(Deuse T等人,TheSIRPα-CD47 immune checkpoint in NK cells,J Exp Med 2021第218卷第3期)。因此，CD47在生理情况下广泛表达的作用是保护健康细胞免受被先天免疫系统的消除。
肿瘤细胞通过过表达CD47而劫持这种免疫抑制机制，这有效地帮助它们逃避先天免疫细胞的免疫监视和杀伤。CD47表达在大多数人癌症(例如NHL、AML、乳腺癌、结肠癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌)中上调，并且CD47表达水平的增加与侵袭性疾病和存活差明显相关。因此，靶向CD47将可用于治疗、延迟癌症的进展或以其它方式改善癌症的症状。
然而，CD47在健康组织中的广泛表达带来治疗安全性和功效的问题：首先，用中和单克隆抗体(mAb)靶向CD47可能影响健康细胞，导致严重的血液学毒性(贫血和血小板减少症)，如小鼠和猕猴的临床前研究中所示。第二，即使通过使用替代抗体形式可以避免或减轻严重毒性，CD47的广泛表达仍可以通过靶介导的药物配置引起CD47结合分子的快速消除，导致差的药代动力学和降低的功效。
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)(也称为B7-H1和CD274)是在造血细胞(特别是髓样细胞)和非造血健康组织两者上组成型表达的跨膜蛋白。它也可以在肿瘤细胞和肿瘤基质上表达。各种炎性刺激物(例如IFNγ、TNFα或LPS)诱导PD-L1在免疫细胞、内皮细胞和上皮谱系(包括衍生自这些谱系的肿瘤细胞)上表达。PD-L1用作在激活的淋巴细胞的表面上表达的程序性细胞死亡-1(PD-1)和由抗原呈递细胞(尤其是树突细胞和巨噬细胞)表达的B7.1(也称为CD80)两者的配体。
PD-L1对T细胞的PD-1的接合被认为是免疫检查点，通过抵消T细胞激活信号，导致T细胞的增殖、细胞因子产生和释放以及细胞毒性的抑制。事实上，PD-1已经显示至少部分通过抑制CD28信号传导抑制T细胞激活，这是T细胞最佳激活所需的主要共刺激途径。因此，通过调节T细胞应答的强度和功能活性，PD-1/PD-L1途径在限制炎症反应期间的组织损伤和维持自身耐受的生理条件中起关键作用。在病理学情况下，其参与肿瘤免疫和自身免疫疾病的发展。
在癌症中，抑制受体PD-1的表达被认为是衰竭T细胞的标志，其由于持续的抗原性和炎性刺激而表现出功能障碍的表型。此外，已经显示，肿瘤微环境中PD-L1的上调通过与T细胞上的PD-1相互作用而允许肿瘤逃避宿主免疫系统。多项研究已经报道PD-L1在多种肿瘤组织中表达，在肿瘤细胞或免疫浸润细胞上或在两者上。在患者中，使用单克隆抗体阻断PD-1与PD-L1的相互作用已被证明是一系列癌症适应症中的成功疗法，并被广泛认为通过逆转或预防T细胞衰竭的发作，而且通过在肿瘤引流淋巴结中T细胞引发期间促进T细胞的扩增来增强抗肿瘤T细胞应答。然而，尽管PD-1/PD-L1检查点抑制剂已经实现了患者结果的相当大的改进，仅在少数患者中观察到对这些疗法的持久应答，并且固有或获得性抗性是常见的。
结合CD47和PD-L1的示例性双特异性抗体
本发明的双特异性抗体具有对CD47特异性的一个抗原结合区和对PD-L1特异性的第二抗原结合区。但是另一种方式是双特异性抗体对于CD47和PD-L1是单价的。双特异性抗体共享共同的重链。
在一些实施方案中，重链是天然重链(即，不含任何突变)。在一些实施方案中，重链包含相对于天然重链的突变。在一些实施方案中，重链是效应子功能(ADCC和/或C1q结合)低效的IgG4类型的重链。任选地，双特异性抗体具有不同类型的轻链。例如，一条轻链是κ轻链，而另一条轻链是λ轻链(即，κλ体)。不同的轻链允许使用κ和λ选择树脂容易地纯化双特异性。
CD47抗原结合区可以由其衍生的示例性CD47抗体包括K26抗体、K30抗体、K31抗体、K32抗体、K34抗体、K35抗体、K36抗体、K37抗体、K40抗体、K41抗体、K43抗体、K33抗体、K38抗体、K91抗体和K106抗体。PD-L1抗原结合区可以由其衍生的示例性PD-L1抗体包括S8抗体、S9抗体、S37抗体、S14抗体、S15抗体、S17抗体、S57抗体、S58抗体、S28抗体、S30抗体、S94抗体、S23抗体、S46抗体、S71抗体和S79抗体。
在一些实施方案中，至少包括结合CD47的第一抗原结合区的本发明的示例性双特异性抗体包括选自表1、2和3所示的CDR序列的重链和互补决定区和轻链互补决定区(CDR)的组合。表1、2和3所示的CDR根据IMGT命名法定义(参见the internationalImMunoGeneTics information可在线获得:http://www.imgt.org/)。
在一些实施方案中，本发明的示例性双特异性抗体包括重链、至少第一轻链和至少第二轻链，所述重链包含选自表1所示的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列的重链CDR氨基酸序列的组合，所述至少第一轻链具有选自表2所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列的一组第一轻链CDR氨基酸序列，所述至少第二轻链具有选自表3所示的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列的一组第二轻链CDR氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明的示例性双特异性抗体包括结合CD47的第一抗原结合区和结合PD-L1的第二抗原结合区，其中第一抗原结合区包括表1所示的重链互补决定区(CDR)的组合和选自表2所示的CDR序列的轻链CDR的组合，并且其中第二抗原结合区包括表1所示的重链互补决定区(CDR)的组合和选自表3所示的CDR序列的轻链CDR的组合。
表1.共同的重链CDR
表2.抗CD47κ轻链CDR
表3.抗PD-L1λ轻链CDR
在一些实施方案中，K26 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K26 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K26 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K26 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K30 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K30 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K30 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K31 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K31 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K31 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K32 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K32 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K32 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K34 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K34 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K34 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K35 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K35 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K35 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K36 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K36 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K36 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K37 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K37 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K37 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K40 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K40 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K40 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K41 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K41 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K41 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K43 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K43 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K43 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K33 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K33 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQ ID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K33 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K38 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K38 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQ ID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K38 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K91 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K91 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQ ID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K91 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S8双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S8双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:30所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S9双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQ IDNO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S9双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:34所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S37双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQ ID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S37双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:38所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S14双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQ ID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S14双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:42所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S15双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQ ID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S15双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:46所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S17双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQ ID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S17双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:50所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S57双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQ ID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S57双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:54所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S58双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQ ID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S58双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:58所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S28双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQ ID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S28双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:62所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S30双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQ ID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S30双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:66所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S94双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQ ID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S94双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:70所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S23双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQ ID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S23双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:74所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S46双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQ ID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S46双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:78所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S71双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQ ID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S71双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:82所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
在一些实施方案中，K106 x S79双特异性抗体具有重链，所述重链含有包含SEQID NO:1的氨基酸序列的CDRH1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的CDRH2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDRH3；κ轻链，所述κ轻链含有包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的CDRL3；和λ轻链，所述λ轻链含有包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1、包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3。
在一些实施方案中，K106 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区、包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQ ID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
在一些实施方案中，K106 x S79双特异性抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和恒定区、包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链和包含被SEQ ID NO:86所示的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
本文所述的示例性抗CD47、抗PD-L1、单特异性和抗CD47和抗PD-L1双特异性抗体中的每一个包括共同的重链(HC)、一个κ链或一个λ链(对于抗CD47和抗PD-L1抗体)、一个κ链和一个λ轻链(LC)(对于单特异性和双特异性抗体)，如以下列出的氨基酸和相应的核酸序列所示。下文描述的示例性抗CD47、抗PD-L1、单特异性和双特异性抗体中的每一个包括重链可变结构域(VH)、一个κ轻链可变结构域或一个λ轻链可变结构域(对于抗CD47和抗PD-L1抗体)、一个κ轻链可变结构域和一个λ轻链可变结构域(VL)(对于单特异性和双特异性抗体)，如以下列出的氨基酸和相应的核酸序列所示。
尽管本文提供了以下抗体序列作为实例，应当理解，这些序列可以用于使用多种本领域公认的技术中的任一种产生双特异性抗体。双特异性形式的实例包括但不限于基于Fab臂交换的双特异性IgG(Gramer等人,2013MAbs.5(6))；CrossMab形式(Klein C等人,2012MAbs 4(6))；基于强制异二聚化方法的多种形式，例如SEED技术(Davis JH等人,2010Protein Eng Des Sel.23(4):195-202)、静电操纵(Gunasekaran K等人,J BiolChem.2010 285(25):19637-46.)或knob-into-hole(Ridgway JB等人,Protein Eng.19969(7):617-21.)或防止同二聚体形成的其它突变组(Von Kreudenstein TS等人,2013MAbs.5(5):646-54.)；基于片段的双特异性形式，例如串联scFv(例如BiTE)(Wolf E等人,2005Drug Discov.Today 10(18):1237-44.)；双特异性四价抗体(LM等人,2012Cancer Immunol Immunother.61(10):1869-75.)；双重亲和力重靶向分子(Moore PA等人,2011Blood.117(17):4542-51)、双抗体(Kontermann RE等人,Nat Biotechnol.199715(7):629-31)。
应当理解，本发明的双特异性抗体可以使用任何各种本领域公认的技术进一步突变以产生具有改进的特性(例如增加的稳定性、对低pH的降低的敏感性和降低的聚集)的抗体。例如，重链的CH3结构域中的R409K突变引起IgG4抗体增加的稳定性、对低pH降低的敏感性和对聚集体形成的抑制(Namisaki等人R409K mutation prevents acid-inducedaggregation of human IgG4.Plos One 2020,Dumet等人Insights into the IgG heavychain engineering patent landscape as applied to IgG4 antibodydevelopment.mAbs 2019,Takahashi N,Yoshida D.Stabilized human IgG4antibodies.European Patent.2015.EP1810979B1.Goulet和Atkins.Considerations forthe Design of Antibody-Based Therapeutics.Journal of PharmaceuticalSciences2020)。
在一些实施方案中，重链包含IGHV3-23(免疫球蛋白重链可变区3-23)、由其组成或基本上由其组成。在一些实施方案中，重链衍生自IGHV3-23(免疫球蛋白重链可变区3-23)。在一些实施方案中，重链的CH3结构域包含S228P突变。在一些实施方案中，重链的CH3结构域包含R409K突变。在一些实施方案中，重链的CH3结构域包含S228P和R409K突变。
示例性抗CD47、抗PD-L1、单特异性和双特异性抗体包括包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和共同区。CDR序列以粗体下划线文字显示。S228P位置以粗体文字显示。
>VHCH IGHV3-23-S228P hIgG4-AA(SEQ ID NO:4)
>VHCH IGHV3-23-S228P hIgG4-NT(SEQ ID NO:5)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACTTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTTAA
示例性抗CD47、抗PD-L1、一价和双特异性抗体包括包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区。
>VH IGHV3-23-S228P hIgG4-AA(SEQ ID NO:6)
>VH IGHV3-23-S228P hIgG4-NT(SEQ ID NO:7)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCT CGAGC
在一些实施方案中，示例性抗CD47、抗PD-L1、单特异性和双特异性抗体包括包含被SEQ ID NO:233的核酸序列编码的SEQ ID NO:232的氨基酸序列的重链可变区和共同区。CDR序列以粗体下划线文字显示。S228P和R409K位置以粗体文字显示。
>VHCH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-AA(SEQ ID NO:232)
>VHCH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-NT(SEQ ID NO:233)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCC
TGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACTTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCATGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACTTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTAACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTTAA
在一些实施方案中，示例性抗CD47、抗PD-L1、一价和双特异性抗体包括包含被SEQID NO:235的核酸序列编码的SEQ ID NO:234的氨基酸序列的重链可变区。CDR序列以粗体 下划线文字显示。
>VH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-AA(SEQ ID NO:234)
>VH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-NT(SEQ ID NO:235)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGCTATGCCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAAAAGTTATGGTGCTTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTCTCGAGC
在一些实施方案中，重链进一步含有包含被SEQ ID NO:237的核酸序列编码的SEQID NO:236的氨基酸序列的前导序列。
>前导序列-AA
MEWSWVFLFFLSVTTGVHS(SEQ ID NO:236)
>前导序列-NT
ATGGAATGGAGCTGGGTCTTTCTCTTCTTCCTGTCAGTAACTACAGGTGTCCACTCC(SEQ ID NO: 237)
抗CD47抗体
示例性抗CD47抗体序列如下所示。轻链可变区以斜体下划线文字显示。CDR序列以粗体下划线文字显示。
“K26”或“K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:104的核酸序列编码的SEQ ID NO:103的氨基酸序列的κ轻链。
>K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-AA(SEQ ID NO:103)
>K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-NT(SEQ ID NO:104)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGTGAGTCAGGACATTAATAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGGTGCATCCAGGTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K26”或“K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:106的核酸序列编码的SEQ ID NO:105的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-AA(SEQ ID NO:105)
>K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-NT(SEQ ID NO:106)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGTGAGTCAGGACATTAATAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGGTGCATCCAGGTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K30”或“K30_Ke8_1E3 VKCKαCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:108的核酸序列编码的SEQ ID NO:107的氨基酸序列的κ轻链。
>K30_Ke8_1E3 VKCKCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:107)
>K30_Ke8_1E3 VKCKCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:108)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGTCGCCGAAGATCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K30”或“K30_Ke8_1E3 VKCKαCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:110的核酸序列编码的SEQ ID NO:109的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K30_Ke8_1E3 VKCKCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:109)
>K30_Ke8_1E3 VKCKCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:110)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGTCGCCGAAGATCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA(SEQ ID NO:XXX)
“K31”或“K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:112的核酸序列编码的SEQ ID NO:111的氨基酸序列的κ轻链。
>K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:111)
>K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:112)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCCCGCGCCAACAAAATCTTCGGCC AAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K31”或“K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:114的核酸序列编码的SEQ ID NO:113的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:113)
>K31_Ke8_1H2 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:114)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCCCGCGCCAACAAAATCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K32”或“K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:116的核酸序列编码的SEQ ID NO:115的氨基酸序列的κ轻链。
>K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:115)
>K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:116)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGACGGCCAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K32”或“K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:118的核酸序列编码的SEQ ID NO:117的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:117)
>K32_Ke8_1H9 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:118)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGACGGCCAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K34”或“K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:120的核酸序列编码的SEQ ID NO:119的氨基酸序列的κ轻链。
>K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:119)
>K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:120)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACCCGCGGGCGCCCAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCA CCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K34”或“K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:122的核酸序列编码的SEQ ID NO:121的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:121)
>K34_Ke8_2G11 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:122)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACCCGCGGGCGCCCAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K35”或“K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:124的核酸序列编码的SEQ ID NO:123的氨基酸序列的κ轻链。
>K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:123)
>K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:124)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGAGCCACAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K35”或“K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:126的核酸序列编码的SEQ ID NO:125的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:125)
>K35_Ke8_2H3 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:126)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGGAGCCACAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K36”或“K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:128的核酸序列编码的SEQ ID NO:127的氨基酸序列的κ轻链。
>K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:127)
>K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:128)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACCCGCGGGCGGCCAAGAACTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K36”或“K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:130的核酸序列编码的SEQ ID NO:129的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:129)
>K36_Ke8_D11 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:130)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACCCGCGGGCGGCCAAGAACTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K37”或“K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:132的核酸序列编码的SEQ ID NO:131的氨基酸序列的κ轻链。
>K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:131)
>K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:132)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAATAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGG GTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K37”或“K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:134的核酸序列编码的SEQ ID NO:133的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:133)
>K37_Ke8_1B1 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:134)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAATAAGTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K40”或“K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:136的核酸序列编码的SEQ ID NO:135的氨基酸序列的κ轻链。
>K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:135)
>K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:136)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGCTATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCGTCTTCCAGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K40”或“K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:138的核酸序列编码的SEQ ID NO:137的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:137)
>K40_Ke8_1H8 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:138)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGCTATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCGTCTTCCAGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K41”或“K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:140的核酸序列编码的SEQ ID NO:139的氨基酸序列的κ轻链。
>K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:139)
>K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:140)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCGGCTTCCAGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAA CTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K41”或“K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:142的核酸序列编码的SEQ ID NO:141的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:141)
>K41_Ke8_2D6 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:142)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACGATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCGGCTTCCAGGTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K43”或“K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:144的核酸序列编码的SEQ ID NO:143的氨基酸序列的κ轻链。
>K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:143)
>K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:144)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACTATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCGTCCATTTTGCAAAATGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K43”或“K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:146的核酸序列编码的SEQ ID NO:145的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA(SEQ ID NO:145)
>K43_Ke8_C10 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT(SEQ ID NO:146)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACT ATTGATAAGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCGTCCATTTTGCAAAATGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K33”或“K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:221的核酸序列编码的SEQ ID NO:220的氨基酸序列的κ轻链。
>K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA(SEQ ID NO:220)
>K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT(SEQ ID NO:221)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACAAGCGGTCCCCGCAGAAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGC CTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K33”或“K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:223的核酸序列编码的SEQID NO:222的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA(SEQ ID NO:222)
>K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT(SEQ ID NO:223)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGTTTCACAAGCGGTCCCCGCAGAAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K38”或“K38_IgG_Ke8_1B4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:225的核酸序列编码的SEQ ID NO:224的氨基酸序列的κ轻链。
>K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-AA(SEQ ID NO:224)
>K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-NT(SEQ ID NO:225)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGC CGGGCAAGTCAGGTTATTGCTAATTGGTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTA TGCTGGGTCCCATTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCA TCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGC CAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTT GAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGG ATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAG CTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K38”或“K38_IgG_Ke8_1B4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:227的核酸序列编码的SEQID NO:226的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-AA(SEQ ID NO:226)
>K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-NT(SEQ ID NO:227)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGTTATTGCTAATTGGTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGGGTCCCATTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCCCCGAAGACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K106”或“K106_IgG_Kh5_1A1 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:229的核酸序列编码的SEQ ID NO:228的氨基酸序列的κ轻链。
>K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA(SEQ ID NO:228)
>K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT(SEQ ID NO:229)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGGTATTCCTAGTTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGGTAATTCCAAGTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAGCATACTATTGGTACTAGGACTAATACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K106”或“K106_IgG_Kh5_1A1 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:231的核酸序列编码的SEQ ID NO:230的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA(SEQ ID NO:230)
>K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT(SEQ ID NO:231)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGGTATTCCTAGTTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGGTAATTCCAAGTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGCAGCATACTATTGGTACTAGGACTAATACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
“K91”或“K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:239的核酸序列编码的SEQ ID NO:238的氨基酸序列的κ轻链。
>K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK-AA(SEQ ID NO:238)
>K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK-NT(SEQ ID NO:239)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAATGTTGATCAGGTTATTGCTAATTGGTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCTCCGAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
“K91”或“K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:241的核酸序列编码的SEQID NO:240的氨基酸序列的κ轻链可变区。
>K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK-AA(SEQ ID NO:240)
>K91_IgG_Ke8_2D4 VKCK-NT(SEQ ID NO:241)
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAATGTTGATCAGGTTATTGCTAATTGGTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAGCAGATGCACCCGCGCGCTCCGAAGCAGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
抗PD-L1抗体
示例性抗PD-L1抗体序列如下所示。轻链可变区以斜体下划线文字显示。CDR序列以粗体下划线文字显示。
“S8”或“S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ ID NO:30的核酸序列编码的SEQ ID NO:29的氨基酸序列的λ轻链。
>S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:29)
>S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:30)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGCACCCGTATTACACGTTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S8”或“S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:32的核酸序列编码的SEQ ID NO:31的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:31)
>S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:32)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGCACCCGTATTACACGTTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S9”或“S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:34的核酸序列编码的SEQ ID NO:33的氨基酸序列的λ轻链。
>S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:33)
>S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:34)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCATCGTGGTGGCCGTACGGTACTGTGTTCGGCGGA GGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S9”或“S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:36的核酸序列编码的SEQ ID NO:35的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:35)
>S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:36)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCATCGTGGTGGCCGTACGGTACTGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S37”或“S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:38的核酸序列编码的SEQ ID NO:37的氨基酸序列的λ轻链。
>S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:37)
>S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:38)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCATCCTGGTGGCCGTTCGGTACTGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S37”或“S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:40的核酸序列编码的SEQ ID NO:39的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:39)
>S37_Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:40)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCC CGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGCAGCTCCAACATCAGGGATAGTTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTACGAATATTCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCATCCTGGTGGCCGTTCGGTACTGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S14”或“S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:42的核酸序列编码的SEQ ID NO:41的氨基酸序列的λ轻链。
>S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:41)
>S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:42)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGTTAAGAATAATTTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGGGAGTGTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATATGCCTGCGCTTTTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAA CAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S14”或“S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:44的核酸序列编码的SEQ ID NO:43的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:43)
>S14_Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:44)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGTTAAGAATAATTTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGGGAGTGTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATATGCCTGCGCTTTTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S15”或“S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:46的核酸序列编码的SEQ ID NO:45的氨基酸序列的λ轻链。
>S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:45)
>S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:46)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGTTAAGAATAATTTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGGGAGTGTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATGAGCCGGACAGGCCCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S15”或“S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:48的核酸序列编码的SEQ ID NO:47的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:47)
>S15_Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:48)
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“S17”或“S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:50的核酸序列编码的SEQ ID NO:49的氨基酸序列的λ轻链。
>S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:49)
>S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:50)
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“S17”或“S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:52的核酸序列编码的SEQ ID NO:51的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:51)
>S17_Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:52)
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“S57”或“S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:54的核酸序列编码的SEQ ID NO:53的氨基酸序列的λ轻链。
>S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:53)
>S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:54)
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“S57”或“S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:56的核酸序列编码的SEQ ID NO:55的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:55)
>S57_Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:56)
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“S58”或“S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:58的核酸序列编码的SEQ ID NO:57的氨基酸序列的λ轻链。
>S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:57)
>S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:58)
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“S58”或“S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:60的核酸序列编码的SEQ ID NO:59的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:59)
>S58_Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:60)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCAATAGTCCTAGCAGTGACGTTGTTAAGAATAATTTTGTCTCTTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGGGAGTGTTACTGGTCCTGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATGAGCCGGACAGGCCCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S28”或“S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:62的核酸序列编码的SEQ ID NO:61的氨基酸序列的λ轻链。
>S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-AA(SEQ ID NO:61)
>S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-NT(SEQ ID NO:62)
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“S28”或“S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:64的核酸序列编码的SEQ ID NO:63的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-AA(SEQ ID NO:63)
>S28_Sa2_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-NT(SEQ ID NO:64)
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“S30”或“S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:66的核酸序列编码的SEQ ID NO:65的氨基酸序列的λ轻链。
>S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-AA(SEQ ID NO:65)
>S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-NT(SEQ ID NO:66)
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“S30”或“S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:68的核酸序列编码的SEQ ID NO:67的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-AA(SEQ ID NO:67)
>S30_Sa2_C10_VLCL2 aPDL1 IGLV2-44-NT(SEQ ID NO:68)
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“S94”或“S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:70的核酸序列编码的SEQ ID NO:69的氨基酸序列的λ轻链。
>S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:69)
>S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:70)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTATTAGTGGTAGCGTTGATATCGCTCATAAGCCTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATCATGATACCTCTACTCCTGATGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATTTCGCGACGTGGCCGGCTACTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAA GCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAA
“S94”或“S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:72的核酸序列编码的SEQ ID NO:71的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA(SEQ ID NO:71)
>S94_Sa2_G11_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT(SEQ ID NO:72)
CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTATTAGTGGTAGCGTTGATATCGCTCATAAGCCTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATCATGATACCTCTACTCCTGATGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGCAGCATGGGATTTCGCGACGTGGCCGGCTACTGAGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S23”或“S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:74的核酸序列编码的SEQ ID NO:73的氨基酸序列的λ轻链。
>S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:73)
>S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:74)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGCTAAGATTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATAATGCTGGTGATGGGCATGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S23”或“S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:76的核酸序列编码的SEQ ID NO:75的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:75)
>S23_Sc3_1H4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:76)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGCTAAGATTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATAATGCTGGTGATGGGCATGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S46”或“S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:78的核酸序列编码的SEQ ID NO:77的氨基酸序列的λ轻链。
>S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:77)
>S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:78)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTCTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATAATGCTGGTGATGGGCATGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGT TCA
“S46”或“S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:80的核酸序列编码的SEQ ID NO:79的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:79)
>S46_Sc3_1E4_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:80)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTCTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATAATGCTGGTGATGGGCATGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S71”或“S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:82的核酸序列编码的SEQ ID NO:81的氨基酸序列的λ轻链。
>S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:81)
>S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:82)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCC TGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTTTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATCAGTCCGGGGACGGCCATGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S71”或“S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:84的核酸序列编码的SEQ ID NO:83的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:83)
>S71_Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:84)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTTTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATCAGTCCGGGGACGGCCATGT GTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
“S79”或“S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:5的核酸序列编码的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和重链共同区和包含被SEQ IDNO:86的核酸序列编码的SEQ ID NO:85的氨基酸序列的λ轻链。
>S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:85)
>S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:86)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTTTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATCACACGGGCGATGGGCATGTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA
“S79”或“S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23”抗体具有包含被SEQ ID NO:7的核酸序列编码的SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变区和包含被SEQ ID NO:88的核酸序列编码的SEQ ID NO:87的氨基酸序列的λ轻链可变区。
>S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA(SEQ ID NO:87)
>S79_Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT(SEQ ID NO:88)
CAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTTTTAGGCCTCCTCTTGTCTCCTGGTACCAACAGCACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATTTATTTTGCTAGTCTTCGGCCCTCAGGGGTTTCTAATCGCTTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGACCATCTCTGGGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATGGGATCACACGGGCGATGGGCATGTCTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTG
仿制轻链
仿制轻链1(SEQ ID NO:242)由SEQ ID NO:243所示的核酸序列编码。
>DUMMY-LC1-NT(SEQ ID NO:243)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAATATTGAGACTGGTTCTGTATCCTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATGACAGCCTGCCTGGATGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCTTGGAAAGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATAA
>DUMMY-LC1-AA(SEQ ID NO:242)
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIETGSVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDDSLPGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
仿制可变轻结构域1(SEQ ID NO:206)由SEQ ID NO:205所示的核酸序列编码。
>DUMMY-VL1-NT(SEQ ID NO:205)
CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAATATTGAGACTGGTTCTGTATCCTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATGACAGCCTGCCTGGATGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
>DUMMY-VL1-AA(SEQ ID NO:206)
QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIETGSVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDDSLPGWVFGGGTKLTVL
仿制轻链2(SEQ ID NO:208)由SEQ ID NO:207所示的核酸序列编码。
>DUMMY-LC2-NT(SEQ ID NO:207)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAC GGTTAAGAATAATTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAACAACTGGTTGCCCATCAACCCCTATACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
>DUMMY-LC2-AA(SEQ ID NO:208)
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仿制可变轻结构域2(SEQ ID NO:210)由SEQ ID NO:209所示的核酸序列编码。
>DUMMY-VL2-NT(SEQ ID NO:209)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGACGGTTAAGAATAATTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAACAACTGGTTGCCCATCAACCCCTATACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
>DUMMY-VL2-AA(SEQ ID NO:210)
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定义：
除非另有定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，本文所述的与细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交相关使用的命名和技术是本领域公知和常用的。重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化使用标准技术(例如电穿孔、脂转染)。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书或如本领域通常完成的或如本文所述的进行。前述技术和程序通常根据本领域公知的常规方法进行，并且如在整个本说明书中引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述。例如参见Sambrook等人Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))。本文所述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学所用的命名以及实验室程序和技术是本领域公知和常用的。化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗使用标准技术。
如根据本公开所使用的，除非另有说明，否则以下术语应当理解为具有以下含义：
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即含有特异性结合抗原(与抗原发生免疫反应)的抗原结合位点的分子。“特异性结合”或“与之发生免疫反应”或“免疫特异性结合”是指抗体与期望的抗原的一个或多个抗原决定簇反应，而不与其它多肽反应或以低得多的亲和力结合(Kd>10-6)。抗体包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、dAb(结构域抗体)、单链抗体、Fab、Fab’和F(ab')2片段、scFv和Fab表达文库。具有高亲和力的抗体(例如本文所述的抗体)具有约0.01nM-25nM的亲和力。
已知基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包括约100-110或更多个主要负责抗原识别的氨基酸的可变区。每条链的羧基末端部分定义主要负责效应子功能的恒定区。一般而言，从人获得的抗体分子涉及IgG、IgM、IgA、IgE和IgD类中的任何一种，它们因分子中存在的重链的性质而彼此不同。某些类别也具有亚类，例如IgG1、IgG2和其它。此外，在人类中，轻链可以是κ链或λ链。
如本文所用，术语“单克隆抗体”(MAb)或“单克隆抗体组合物”是指仅含有一种分子种类的抗体分子的抗体分子群，所述抗体分子由独特的轻链基因产物和独特的重链基因产物组成。特别地，单克隆抗体的互补决定区(CDR)在群体的所有分子中是相同的。MAb含有能够与抗原的特定表位免疫反应的抗原结合位点，所述抗原的特征在于对其具有独特的结合亲和力。
术语“抗原结合区”或“抗原结合位点”或“结合部分”是指参与抗原结合的免疫球蛋白分子的部分。抗原结合位点由重链(“H”)和轻链(“L”)的N-末端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。在重链和轻链的V区内的三个高度发散的片段(称为“高变区”)插入到称为“构架区”或“FR”的更保守的侧翼片段之间。因此，术语“FR”是指天然存在于免疫球蛋白中高变区之间和与之相邻的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的三个高变区和重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此布置以形成抗原结合表面。抗原结合表面与结合的抗原的三维表面互补，并且重链和轻链中的每一个的三个高变区称为“互补决定区”或“CDR”。本领域已知多种方法用于编号抗体的氨基酸序列和鉴定互补决定区。例如，Kabat编号系统(参见Kabat,E.A.,等人,Sequences of Protein of immunological interest,第5版,USDepartmentof Health and Human Services,US Government Printing Office(1991))或IMGT编号系统(参见the international ImMunoGeneTics information 可在线获得:http://www.imgt.org/)。IMGT编号系统在本领域中被常规使用并接受为可靠且准确的系统，以确定编码序列中氨基酸位置、等位基因的比对，并容易地比较来自所有脊椎动物物种的免疫球蛋白(IG)和T细胞受体(TR)中的序列。IMGT数据的准确性和一致性基于IMGT-ONTOLOGY，它是免疫遗传学和免疫信息学的第一种并且是迄今为止独特的本体(参见Lefranc.M.P.等人,Biomolecules,2014年12月；4(4),1102-1139)。IMGT工具和数据库对照从大的序列储存库建立的IMGT参考目录运行。在IMGT系统中，IG V-DOMAIN和IG C-DOMAIN的界定在适当的时候考虑外显子定界。因此，本领域技术人员可以并利用IMGT数据库中更多序列的可用性(IMGT外显子编号系统)可靠地确定编码序列中的氨基酸位置并用于等位基因的比对。另外，在IMGT Scientific图表中，在IMGT独特的编号与其它编号(即，Kabat)之间的对应关系是可用的(参见Lefranc.M.P.等人,Biomolecules,2014年12月；4(4),1102-1139)。
术语“高变区”或“可变区”是指抗体中通常负责抗原结合的氨基酸残基。高变区通常包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基，当根据Kabat编号系统(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))编号时例如VL中约残基24-34(LI)、50-56(L2)和89-97(L3)和VH中约31-35(HI)、50-65(H2)和95-102(H3)周围；和/或来自“高变环”的那些残基，当根据Chothia编号系统(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))编号时例如VL中的残基24-34(LI)、50-56(L2)和89-97(L3)和VH中的26-32(HI)、52-56(H2)和95-101(H3)；和/或来自“高变环”VCDR的那些残基，当根据IMGT编号系统(Lefranc,M.P.等人Nucl.Acids Res.27:209-212(1999),Ruiz,M.等人Nucl.AcidsRes.28:219-221(2000))编号时例如VL中的残基27-38(LI)、56-65(L2)和105-120(L3)和VH中的27-38(HI)、56-65(H2)和105-120(H3)。任选地，当根据AHo；Honneger,A.和Plunkthun,A.J.Mol.Biol.309:657-670(2001)编号时，抗体在一个或多个以下点具有对称插入：VL中的28、36(LI)、63、74-75(L2)和123(L3)和VH中的28、36(HI)、63、74-75(H2)和123(H3)。
如本文所用，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白、scFv或T细胞受体的任何蛋白质决定簇。术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子(例如氨基酸)的化学活性表面基团或糖侧链组成，并且通常具有特定的三维结构特性以及特定的电荷特性。例如，可以产生抗多肽的N-末端或C-末端肽的抗体。当解离常数≤1μM(例如≤100nM，优选≤10nM，并且更优选≤1nM)时，抗体特异性结合抗原。
如本文所用，术语“免疫结合”和“免疫结合性质”是指在免疫球蛋白分子和对该免疫球蛋白特异的抗原之间发生的非共价相互作用类型。免疫结合相互作用的强度或亲和力可以用相互作用的解离常数(Kd)来表示，其中较小的Kd代表较大的亲和力。所选的多肽的免疫结合性质可以使用本领域公知的方法来定量。一种这样的方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中那些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力和在两个方向上同等地影响速率的几何参数。因此，“结合速率常数”(Kon)和“解离速率常数”(Koff)都可以通过计算浓度和结合与解离的实际速率来确定。(参见Nature 361:186-87(1993))。Koff/Kon的比率使得能够消除所有与亲和力无关的参数，并且等于解离常数Kd。(一般参见Davies等人(1990)Annual Rev Biochem 59:439-473)。如通过测定(例如放射性配体结合测定或本领域技术人员已知的类似测定)测量的，当平衡结合常数(Kd)≤1μM时，例如100nM，优选10nM，并且更优选1nM，本发明的抗体特异性结合其靶。
本文所用的术语“分离的多核苷酸”是指基因组、cDNA或合成来源的多核苷酸或其某种组合，由于其来源，“分离的多核苷酸”(1)不与在自然界中发现“分离的多核苷酸”的多核苷酸的全部或部分相关联，(2)与其在自然界中未连接的多核苷酸可操作地连接，或(3)不作为更大序列的一部分存在于自然界中。根据本发明的多核苷酸包括本文所述的编码重链免疫球蛋白分子的核酸分子和编码轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。
本文提及的术语“分离的蛋白质”是指cDNA、重组RNA或合成来源的蛋白质或其某种组合，由于其来源或衍生的来源，“分离的蛋白质”(1)不与在自然界中发现的蛋白质相关联，(2)不含来自相同来源的其它蛋白质，例如不含海洋蛋白，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不出现。
术语“多肽”在本文中用作通用术语，是指天然蛋白质、片段或多肽序列的类似物。因此，天然蛋白片段和类似物是多肽属的物种。根据本发明的多肽包含本文所述的重链免疫球蛋白分子和轻链免疫球蛋白分子，以及通过包含重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子(例如κ轻链免疫球蛋白分子)的组合形成的抗体分子，反之亦然，以及其片段和类似物。
本文所用的术语“天然存在的”在应用于物体时是指物体可以在自然界中找到的事实。例如，存在于生物体(包括病毒)中的多肽或多核苷酸序列是天然存在的，所述多肽或多核苷酸序列可以从天然来源分离，并且未在实验室中被人有意修饰或以其它方式修饰。
本文所用的术语“可操作地连接”是指所述组分的位置处于允许它们以其预期方式发挥功能的关系。与编码序列“可操作地连接”的控制序列以这样的方式连接，使得在与控制序列相容的条件下实现编码序列的表达。
本文所用的术语“控制序列”是指实现与其连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。这样的控制序列的性质根据原核生物中的宿主生物体而不同，这样的控制序列通常包括启动子、核糖体结合位点和真核生物中的转录终止序列，通常，这样的控制序列包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”旨在至少包括其存在对于表达和加工是必需的所有组分，并且还可以包括其存在是有利的另外的组分，例如前导序列和融合配偶体序列。术语“多核苷酸”在本文中是指长度为至少10个碱基的核苷酸的聚合硼，核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式。该术语包括单链和双链形式的DNA。
如本文所用，二十种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见Immunology-ASynthesis(第2版,E.S.Golub和D.R.Gren编辑,Sinauer Associates,Sunderland Mass.(1991))。二十种常规氨基酸、非天然氨基酸(例如α-,α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸和其它非常规氨基酸)的立体异构体(例如D-氨基酸)也可以是本发明的多肽的合适组分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ-N-甲基精氨酸和其它类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。在本文使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向，而右手方向是羧基末端方向。
当应用于多肽时，术语“基本同一性”是指两个肽序列在例如通过GAP或BESTFIT程序使用默认缺口权重进行最佳比对时，共有至少80％的序列同一性，优选至少90％的序列同一性，更优选至少95％的序列同一性，并且最优选至少99％的序列同一性。
优选地，不相同的残基位置因保守氨基酸取代而不同。
保守氨基酸取代是指具有相似侧链的残基的可互换性。例如，具有脂族侧链的一组氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂族-羟基侧链的一组氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；具有含酰胺侧链的一组氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族侧链的一组氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的一组氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；具有含硫侧链的一组氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代基团是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所讨论的，预期抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的微小变化包括在本发明中，只要氨基酸序列中的变化保持至少75％，更优选至少80％、90％、95％，并且最优选99％。特别地，预期保守氨基酸取代。保守取代是在其侧链相关的氨基酸家族内发生的取代。遗传编码的氨基酸通常分为以下家族：(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸，和(4)不带电荷的极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水性氨基酸包括精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水性氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。其它氨基酸家族包括(i)丝氨酸和苏氨酸，其为脂族-羟基家族；(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺，其为含酰胺的家族；(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，其为脂族家族；和(iv)苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸，它们是芳族家族。例如，有理由预期用异亮氨酸或缬氨酸单独取代亮氨酸、用谷氨酸单独取代天冬氨酸、用丝氨酸单独取代苏氨酸或用结构上相关的氨基酸类似取代氨基酸将不会对所得分子的结合或性质产生重大作用，尤其是如果所述取代不涉及框架位点内的氨基酸。氨基酸改变是否导致功能肽可以通过测定多肽衍生物的比活性容易地确定。本文详细描述了测定法。本领域普通技术人员可以容易地制备抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物。片段或类似物的优选的氨基和羧基末端出现在功能结构域的边界附近。结构和功能结构域可以通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专有序列数据库进行比较来鉴定。优选地，使用计算机化的比较方法来鉴定在已知结构和/或功能的其它蛋白质中存在的序列基序或预测的蛋白质构象结构域。鉴定折叠成已知三维结构的蛋白质序列的方法是已知的。Bowie等人Science 253:164(1991)。因此，上述实施例证明本领域技术人员可以识别序列基序和结构构象，其可以用于定义根据本发明的结构和功能结构域。
优选的氨基酸取代是那些：(1)降低对蛋白水解的敏感性，(2)降低对氧化的敏感性，(3)改变形成蛋白复合物的结合亲和力，(4)改变结合亲和力，和(4)赋予或改变这样的类似物的其它物理化学或功能性质。类似物可以包括除天然存在的肽序列之外的序列的各种突变蛋白。例如，可以在天然存在的序列中(优选在形成分子间接触的一个或多个结构域之外的多肽部分中)进行单个或多个氨基酸取代(优选保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代不应实质上改变亲本序列的结构特性(例如，取代氨基酸不应倾向于破坏亲本序列中存在的螺旋，或破坏表征亲本序列的其它类型的二级结构)。本领域识别的多肽二级和三级结构的实例描述于Proteins,Structures and Molecular Principles(Creighton编辑,W.H.Freeman and Company,New York(1984))；Introduction to Protein Structure(C.Branden和J.Tooze编辑,Garland Publishing,New York,N.Y.(1991))；和Thornton等人Nature 354:105(1991)。
如本文所用，术语“标记”或“标记的”是指掺入可检测的标志物，例如通过掺入放射性标记的氨基酸或附着于可以被标记的抗生物素蛋白(例如，含有荧光标志物或可以通过光学或比色方法检测的酶活性的链霉抗生物素)检测的生物素基部分的多肽。在某些情况下，标记或标志物也可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法是本领域已知的，并且可以使用。多肽标记的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记(例如FITC、罗丹明、镧系磷光体)、酶标记(例如辣根过氧化物酶、p-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光、生物素基团、由二级报告分子识别的预先确定的多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标记)。在一些实施方案中，标记通过各种长度的间隔臂附着以降低潜在的位阻。如本文所用的术语“药剂或药物”是指当适当地施用于患者时能够诱导期望的治疗作用的化合物或组合物。
本文的其它化学术语根据本领域的常规用法使用，如The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(Parker,S.编辑,McGraw-Hill,San Francisco(1985))所例证的。
如本文所用，“基本上纯的”是指目标物质是存在的主要物质(即，基于摩尔，它比组合物中的任何其它单独物质更丰富)，并且优选地，基本上纯化的级分是其中目标物质占存在的所有大分子物质的至少约50％(基于摩尔)的组合物。
通常，基本上纯的组合物将占组合物中存在的所有大分子物质的超过约80％，更优选超过约85％、90％、95％和99％。最优选地，将目标物质纯化至基本均一(通过常规检测方法不能在组合物中检测到污染物)，其中组合物基本上由单一大分子物质组成。
术语患者包括人和兽医受试者。
抗体
本领域已知的多种程序可以用于生产针对给定靶的多克隆或单克隆抗体，所述给定靶例如CD47、肿瘤相关抗原或其它靶，或针对其衍生物、片段、类似物、同源物或直系同源物。(例如参见Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow E和Lane D,1988,Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,其通过引用并入本文)。
抗体通过公知的技术纯化，例如使用蛋白A或蛋白G的亲和力层析法，其主要提供免疫血清的IgG级分。随后，或者，作为所寻找的免疫球蛋白的靶的特异性抗原或其表位可以被固定在柱上，以通过免疫亲和力层析法纯化免疫特异性抗体。例如，通过D.Wilkinson(The Scientist,由The Scientist,Inc.,Philadelphia PA出版,第14卷,第8期(2000年4月17日),第25-28页)讨论了免疫球蛋白的纯化。
在一些实施方案中，本发明的抗体是单克隆抗体。例如，通过使用在本文提供的实施例中所述的程序产生单克隆抗体。抗体也可以通过例如用在其表面上表达高水平的给定靶的细胞转染子的组合免疫BALB/c小鼠来产生。然后筛选由骨髓瘤/B细胞融合产生的杂交瘤对所选靶的反应性。
例如使用杂交瘤方法制备单克隆抗体，例如由Kohler和Milstein,Nature,256:495(1975)描述的那些方法。在杂交瘤方法中，通常用免疫剂免疫小鼠、仓鼠或其它合适的宿主动物以引发生产或能够生产特异性结合免疫剂的抗体的淋巴细胞。或者，淋巴细胞可以在体外免疫。
免疫剂通常包括蛋白抗原、其片段或其融合蛋白。通常，如果期望人源细胞，则使用外周血淋巴细胞，或者如果期望非人哺乳动物来源，则使用脾细胞或淋巴结细胞。然后使用合适的融合剂(例如聚乙二醇)将淋巴细胞与永生化细胞系融合，以形成杂交瘤细胞(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,(1986)第59-103页)。永生化细胞系通常是转化的哺乳动物细胞，特别是啮齿类动物、牛和人来源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。杂交瘤细胞可以在合适的培养基中培养，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合的永生化细胞的生长或存活的物质。例如，如果亲本细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(“HAT培养基”)，这些物质防止HGPRT缺陷细胞的生长。
优选的永生化细胞系是那些有效融合、支持所选抗体产生细胞稳定高水平表达抗体、并对培养基(例如HAT培养基)敏感的细胞系。更优选的永生化细胞系是鼠骨髓瘤细胞系，其可以从例如Salk Institute Cell Distribution Center,San Diego,California和American Type Culture Collection,Manassas,Virginia获得。还描述了人骨髓瘤和小鼠-人异骨髓瘤细胞系用于生产单克隆抗体(参见Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,MarcelDekker,Inc.,New York,(1987)第51-63页))。
然后可以测定在其中培养杂交瘤细胞的培养基针对抗原的单克隆抗体的存在。优选地，由杂交瘤细胞生产的单克隆抗体的结合特异性通过免疫沉淀或通过体外结合测定(例如放射免疫测定(RIA)或酶联免疫吸附测定(ELISA))来测定。这样的技术和测定是本领域已知的。单克隆抗体的结合亲和力可以例如通过Scatchard分析(Munson和Pollard,Anal.Biochem.,107:220(1980))来测定。此外，在单克隆抗体的治疗应用中，重要的是鉴定对靶抗原具有高度特异性和高结合亲和力的抗体。
在鉴定了期望的杂交瘤细胞后，克隆可以通过有限稀释程序亚克隆，并通过标准方法生长。(参见Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,AcademicPress,(1986)第59-103页)。用于此目的合适的培养基包括例如Dulbecco's ModifiedEagle's培养基和RPMI-1640培养基。或者，杂交瘤细胞可以在哺乳动物体内作为腹水生长。
由亚克隆分泌的单克隆抗体可以通过常规免疫球蛋白纯化程序(例如蛋白A-琼脂糖、羟基磷灰石层析法、凝胶电泳、透析或亲和力层析法)从培养基或腹水流体中分离或纯化。
单克隆抗体也可以通过重组DNA方法制备，例如在美国专利号4,816,567中描述的那些。编码本发明的单克隆抗体的DNA可以容易地使用常规程序分离和测序(例如，通过使用能够特异性结合编码鼠抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。本发明的杂交瘤细胞用作这样的DNA的优选的来源。一旦分离，可以将DNA放置在表达载体中，然后将其转染到不另外生产免疫球蛋白的宿主细胞(例如猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中，以在重组宿主细胞中获得单克隆抗体的合成。DNA也可以被修饰，例如，通过用人重链和轻链恒定结构域的编码序列取代同源鼠序列(参见美国专利号4,816,567；Morrison,Nature 368,812-13(1994))，或通过将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价连接到免疫球蛋白编码序列。这样的非免疫球蛋白多肽可以取代本发明的抗体的恒定结构域，或者可以取代本发明的抗体的一个抗原组合位点的可变结构域，以产生嵌合二价抗体。
本发明的单克隆抗体包括人源化抗体或人抗体。这些抗体适于施用于人而不引起人对所施用的免疫球蛋白的免疫应答。抗体的人源化形式是嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其主要由人免疫球蛋白的序列组成，并含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。人源化例如通过遵循Winter及同事的方法进行(Jones等人,Nature,321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature,332:323-327(1988)；Verhoeyen等人,Science,239:1534-1536(1988))；通过用啮齿类动物CDR或CDR序列取代人抗体的相应序列。(也参见美国专利号5,225,539)。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架残基被相应的非人残基取代。人源化抗体还包含例如既不存在于受体抗体中也不存在于输入的CDR或框架序列中的残基。通常，人源化抗体包括至少一个(并且通常两个)基本上全部的可变结构域，其中全部或基本上全部的CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且全部或基本上全部的框架区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。人源化抗体最适宜还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区(Jones等人,1986；Riechmann等人,1988；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593-596(1992))。
完全人抗体是其中轻链和重链两者的整个序列(包括CDR)都来自人基因的抗体分子。这样的抗体在本文中称为“人抗体”或“完全人抗体”。单克隆抗体可以通过使用三原杂交瘤技术来制备；人B细胞杂交瘤技术(参见Kozbor等人,1983Immunol Today 4:72)；和EBV杂交瘤技术来生产单克隆抗体(参见Cole等人,1985In:MONOCLONAL ANTIBODIES ANDCANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页)。可以利用单克隆抗体，并且可以通过使用人杂交瘤(参见Cote等人,1983.Proc Natl Acad Sci USA 80:2026-2030)或通过用Epstein Barr病毒体外转化人B细胞(参见Cole等人,1985In:MONOCLONAL ANTIBODIES ANDCANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页)来生产。
此外，人抗体也可以使用另外的技术来生产，包括噬菌体展示文库。(参见Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991))。类似地，人抗体可以通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物(例如其中内源免疫球蛋白基因已经部分或完全灭活的小鼠)中来制备。在攻击时，观察到人抗体产生，其在所有方面都非常类似于在人中所见的，包括基因重排、组装和抗体库。这种方法例如描述于美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；5,661,016,和Marks等人,Bio/Technology 10,779-783(1992)；Lonberg等人,Nature 368 856-859(1994)；Morrison,Nature 368,812-13(1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnology 14,845-51(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology 14,826(1996)；和Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13 65-93(1995)。
人抗体可以另外使用转基因非人动物来产生，所述转基因非人动物被修饰以产生完全人抗体而不是应答抗原攻击的动物内源抗体。(参见PCT公开WO94/02602)。在非人宿主中编码免疫球蛋白重链和轻链的内源基因已经丧失能力，并且将编码人重链和轻链免疫球蛋白的活性基因座插入宿主的基因组中。例如，使用含有必需的人DNA片段的酵母人工染色体掺入人基因。然后通过将含有少于修饰的完全互补序列的中间转基因动物杂交，获得提供所有期望修饰的动物作为后代。这样的非人动物的实例是在PCT公开WO 96/33735和WO96/34096中公开的称为XenomouseTM的小鼠。该动物产生分泌完全人免疫球蛋白的B细胞。抗体可以在用目的免疫原免疫后直接从动物获得，例如制备多克隆抗体，或者从衍生自动物的永生化B细胞获得，例如产生单克隆抗体的杂交瘤。另外，可以回收编码具有人可变区的免疫球蛋白的基因并表达，以直接获得抗体，或者可以进一步修饰以获得抗体的类似物，例如单链Fv(scFv)分子。
产生缺乏内源性免疫球蛋白重链表达的非人宿主(例如小鼠)的方法的实例公开于美国专利号5,939,598中。它可以通过一种方法获得，该方法包括从胚胎干细胞中的至少一个内源重链基因座缺失J片段基因，以防止基因座重排和防止重排的免疫球蛋白重链基因座的转录物的形成，所述缺失通过含有编码可选的标志物的基因的靶向载体来实现；和从胚胎干细胞产生其体细胞和生殖细胞含有编码可选的标志物的基因的转基因小鼠。
用于生产目的抗体(例如人抗体)的一种方法公开于美国专利号5,916,771中。该方法包括将含有编码重链的核苷酸序列的表达载体引入培养物中的一种哺乳动物宿主细胞中，将含有编码轻链的核苷酸序列的表达载体引入另一种哺乳动物宿主细胞中，并融合两种细胞以形成杂交细胞。杂交细胞表达含有重链和轻链的抗体。
在对该程序的进一步改进中，在PCT公开WO 99/53049中公开了鉴定免疫原上的临床相关表位的方法和选择以高亲和力特异性结合相关表位的抗体的相关方法。
抗体可以用含有编码上述单链抗体的DNA片段的载体表达。
这些可以包括载体、脂质体、裸DNA、辅助剂辅助的DNA、基因枪、导管等。载体包括化学缀合物，例如在WO 93/64701中所述的，其具有靶向部分(例如细胞表面受体的配体)和核酸结合部分(例如聚赖氨酸)、病毒载体(例如DNA或RNA病毒载体)、融合蛋白(例如在PCT/US 95/02140(WO 95/22618)中所述的，其是含有靶部分(例如靶细胞特异性抗体)和核酸结合部分(例如鱼精蛋白)的融合蛋白)、质粒、噬菌体等。载体可以是染色体的、非染色体的或合成的。
优选的载体包括病毒载体、融合蛋白和化学缀合物。逆转录病毒载体包括莫洛尼鼠白血病病毒。优选DNA病毒载体。这些载体包括痘病毒载体(例如正痘病毒或禽痘病毒载体)、疱疹病毒载体(例如单纯疱疹病毒I型(HSV)载体(参见Geller,A.I.等人,J.Neurochem,64:487(1995)；Lim,F.等人,DNA Cloning:Mammalian Systems,D.Glover,Ed.(Oxford Univ.Press,Oxford England)(1995)；Geller,A.I.等人,ProcNatl.Acad.Sci.:U.S.A.90:7603(1993)；Geller,A.I.等人,Proc Natl.Acad.Sci USA 87:1149(1990),腺病毒载体(参见LeGal LaSalle等人,Science,259:988(1993)；Davidson等人,Nat.Genet 3:219(1993)；Yang等人,J.Virol.69:2004(1995)和腺相关病毒载体(参见Kaplitt,M.G.等人,Nat.Genet.8:148(1994)。
痘病毒载体将基因引入细胞质。Avipox病毒载体仅导致核酸的短期表达。腺病毒载体、腺相关病毒载体和单纯疱疹病毒(HSV)载体优选用于将核酸引入神经细胞。腺病毒载体比腺相关病毒(约4个月)导致更短的表达(约2个月)，腺相关病毒进而比HSV载体更短。所选的特定载体将取决于靶细胞和所治疗的病况。可以通过标准技术(例如感染、转染、转导或转化)进行引入。基因转移模式的实例包括例如裸DNA、CaPO4沉淀、DEAE葡聚糖、电穿孔、原生质体融合、脂转染、细胞显微注射和病毒载体。
载体可以用于靶向基本上任何期望的靶细胞。例如，立体定位注射可以用于将载体(例如腺病毒、HSV)引导至期望的位置。另外，可以使用微型泵输注系统(例如SynchroMed输注系统)通过脑室内(icv)输注来递送颗粒。基于整体流动的方法(称为对流)也已经证明在将大分子递送至脑的扩展区域方面是有效的，并且可以用于将载体递送至靶细胞。(参见Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2076-2080(1994)；Morrison等人,Am.J.Physiol.266:292-305(1994))。可以使用的其它方法包括导管、静脉内、肠胃外、腹膜内和皮下注射、以及口服或其它已知的施用途径。
双特异性抗体是对至少两种不同抗原具有结合特异性的抗体。在本发明的情况下，结合特异性之一针对靶(例如CD47)或其任何片段。第二结合靶是任何其它抗原，并且有利地是细胞表面蛋白或受体或受体亚基。
制备双特异性抗体的方法是本领域已知的。传统上，双特异性抗体的重组生产基于两个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达，其中两个重链具有不同的特异性(Milstein和Cuello,Nature,305:537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配，这些杂交瘤(四源杂交瘤)产生十种不同抗体分子的潜在混合物，其中仅一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和力层析法步骤完成正确分子的纯化。类似的程序公开于1993年5月13日公开的WO 93/08829和Traunecker等人,EMBO J.,10:3655-3659(1991)中。
本发明的双特异性和/或单特异性抗体可以使用多种本领域公认的技术中的任一种来制备，包括在2011年8月16日提交的共同未决的申请WO 2012/023053中公开的那些，其内容通过引用以其整体并入本文。在WO 2012/023053中描述的方法产生在结构上与人免疫球蛋白相同的双特异性抗体。这种类型的分子由两个拷贝的独特重链多肽组成，第一个轻链可变区与恒定κ结构域融合，并且第二个轻链可变区与恒定λ结构域融合。每个组合位点显示重链和轻链两者都对其有贡献的不同抗原特异性。轻链可变区可以是λ或κ家族，并且优选分别与λ和κ恒定结构域融合。这是优选的，以避免产生非天然多肽连接。然而，通过将κ轻链可变结构域与恒定λ结构域以第一特异性融合，并将λ轻链可变结构域与恒定κ结构域以第二特异性融合，也可以获得本发明的双特异性抗体。在WO 2012/023053中描述的双特异性抗体称为IgGκλ抗体或“κλ体”，一种新的完全人双特异性IgG形式。这种κλ-体形式允许对双特异性抗体进行亲和力纯化，所述双特异性抗体不能与标准IgG分子区分，其特性不能与标准单克隆抗体区分，并因此与以前的形式相比是有利的。
该方法的基本步骤是鉴定具有共享相同重链可变结构域的不同抗原特异性的两个抗体Fv区(各自由可变轻链和可变重链结构域组成)。已经描述了用于产生单克隆抗体及其片段的许多方法。(例如参见Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow E和Lane D,1988,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,其通过引用并入本文)。完全人抗体是其中轻链和重链两者的序列(包括CDR 1和2)来自人基因的抗体分子。CDR3区可以是人源的或通过合成方法设计。这样的抗体在本文中称为“人抗体”或“完全人抗体”。人单克隆抗体可以通过使用三原杂交瘤技术；人B细胞杂交瘤技术(参见Kozbor等人,1983Immunol Today 4:72)；和EBV杂交瘤技术来生产人单克隆抗体(参见Cole等人,1985:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页)来制备。可以利用人单克隆抗体，并且可以通过使用人杂交瘤(参见Cote等人,1983.Proc NatlAcad Sci USA 80:2026-2030)或通过用Epstein Barr病毒体外转化人B细胞(参见Cole等人,1985:MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页)来生产。
单克隆抗体例如通过用靶抗原或其免疫原性片段、衍生物或变体免疫动物而产生。或者，用含有编码靶抗原的核酸分子的载体转染的细胞免疫动物，使得靶抗原表达并与转染的细胞表面结合。本领域公知多种技术用于生产异种非人动物。例如，参见美国专利号6,075,181和6,150,584，其通过引用以其整体并入本文。
或者，通过筛选含有用于结合靶抗原的抗体或抗原结合结构域序列的文库来获得抗体。例如，在噬菌体中制备该文库，作为与噬菌体外壳蛋白的蛋白或肽融合，所述噬菌体外壳蛋白在装配的噬菌体颗粒表面上表达，并且编码包含在噬菌体颗粒中的DNA序列(即“噬菌体展示文库”)。
然后筛选由骨髓瘤/B细胞融合产生的杂交瘤对靶抗原的反应性。单克隆抗体例如使用杂交瘤方法制备，例如Kohler和Milstein,Nature,256:495(1975)所述的那些方法。在杂交瘤方法中，通常用免疫剂免疫小鼠、仓鼠或其它合适的宿主动物以引发产生或能够产生特异性结合免疫剂的抗体的淋巴细胞。或者，淋巴细胞可以在体外免疫。
尽管不是严格不可能，偶然鉴定具有相同重链可变结构域但针对不同抗原的不同抗体是非常不可能的。实际上，在大多数情况下，重链主要贡献于抗原结合表面，并且也是序列中最易变的。特别是重链上的CDR3是序列、长度和结构上最多样的CDR。因此，对不同抗原特异的两种抗体几乎总是携带不同的重链可变结构域。
在共同未决的申请WO 2012/023053中公开的方法克服了这种限制，并且通过使用抗体文库极大地促进了具有相同重链可变结构域的抗体的分离，在所述抗体文库中重链可变结构域对于所有文库成员是相同的，并因此多样性限于轻链可变结构域。这样的文库描述于例如共同未决的申请WO 2010/135558和WO 2011/084255中，各自通过引用以其整体并入本文。然而，由于轻链可变结构域与重链可变结构域结合表达，两个结构域均可以有助于抗原结合。为了进一步促进该过程，含有相同重链可变结构域和多种λ可变轻链或κ可变轻链的抗体文库可以平行用于针对不同抗原的抗体的体外选择。该方法使得能够鉴定具有共同的重链但一个携带λ轻链可变结构域而另一个携带κ轻链可变结构域的两种抗体，其可以用作产生本发明的完全免疫球蛋白形式的双特异性抗体的结构单元。本发明的双特异性抗体可以是不同的同种型，并且可以修饰它们的Fc部分以改变与不同Fc受体的结合性质，并且以这种方式修饰抗体的效应子功能以及其药代动力学性质。已经描述了修饰Fc部分的许多方法，并且适用于本发明的抗体。(例如参见Strohl,WR Curr Opin Biotechnol 2009(6):685-91；美国专利号6,528,624；2009年1月9日提交的PCT/US2009/0191199)。本发明的方法也可以用于产生缺乏Fc部分的F(ab’)2形式的双特异性抗体和抗体混合物。
共同的重链和两个不同轻链共表达到单个细胞中以允许本发明的双特异性抗体的组装。如果所有多肽以相同水平表达并同样良好地组装以形成免疫球蛋白分子，则单特异性(相同轻链)和双特异性(两种不同轻链)的比率应为50％。然而，不同的轻链可能以不同的水平表达和/或不以相同的效率组装。因此，调节不同多肽的相对表达的方法用于补偿它们的固有表达特性或与共同的重链装配的不同倾向。这种调节可以经由启动子强度、使用以不同效率为特性的内部核糖体进入位点(IRES)或其它类型的可以在转录或翻译水平起作用以及作用于mRNA稳定性的调控元件来实现。不同强度的不同启动子可以包括CMV(即时早期巨细胞病毒启动子)；EF1-1α(人延伸因子1α-亚基启动子)；Ubc(人泛素C启动子)；SV40(猿病毒40启动子)。还描述了来自哺乳动物和病毒来源的不同IRES。(例如参见HellenCU和Sarnow P.Genes Dev 2001 15:1593-612)。这些IRES在长度和核糖体募集效率上有很大差异。此外，通过引入多拷贝的IRES，可以进一步调节活性(Stephen等人2000Proc NatlAcad Sci USA 97:1536-1541)。表达的调节也可以通过细胞的多次连续转染来实现，以增加表达一条或另一条轻链的单个基因的拷贝数，并因此改变它们的相对表达。本文提供的实施例证明控制不同链的相对表达对于使双特异性抗体的组装和总产率最大化是关键的。
重链和两条轻链的共表达在细胞培养上清液中产生三种不同抗体的混合物：两种单特异性二价抗体和一种双特异性二价抗体。后者必须从混合物中纯化以获得目的分子。本文所述的方法通过使用与κ或λ轻链恒定结构域特异性相互作用的亲和力层析法介质，例如CaptureSelect Fabκ和CaptureSelect Fabλ亲和力基质(BAC BV，荷兰)，极大地促进了该纯化程序。这种多步骤亲和力层析法纯化方法是有效的，并且通常适用于本发明的抗体。这与必须为每种双特异性抗体开发和优化的特异性纯化方法形成鲜明对比，所述双特异性抗体衍生自四源或表达抗体混合物的其它细胞系。实际上，如果混合物中不同抗体的生化特性相似，则使用标准层析法技术(例如离子交换层析法)对它们进行分离可能是具有挑战性的或根本不可能的。
其它合适的纯化方法包括在2012年10月19日提交的公开为WO2013/088259的共同未决的申请PCT/IB2012/003028中公开的那些，其内容通过引用以其整体并入本文。
在生产双特异性抗体的其它实施方案中，具有期望的结合特异性的抗体可变结构域(抗体-抗原组合位点)可以与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。融合优选与免疫球蛋白重链恒定结构域融合，其包含至少部分铰链、CH2和CH3区。优选在至少一种融合物中存在含有轻链结合必需位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合体和(如果期望)免疫球蛋白轻链的DNA插入到分开的表达载体中，并共转染到合适的宿主生物体中。产生双特异性抗体的进一步细节例如参见Suresh等人,Methods in Enzymology,121:210(1986)。
根据WO 96/27011中描述的另一种方法，可以工程化一对抗体分子之间的界面以使从重组细胞培养物中回收的异二聚体的百分比最大化。优选的界面包括抗体恒定结构域的CH3区的至少一部分。在该方法中，来自第一抗体分子界面的一个或多个小氨基酸侧链被较大的侧链(例如酪氨酸或色氨酸)替代。通过用较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替换大氨基酸侧链，在第二抗体分子的界面上产生与一条或多条大侧链大小相同或相似的补偿性“腔”。这提供了一种机制，用于增加异二聚体的产量，超过其它不需要的终产物，例如同二聚体。
文献中已经描述了用于从抗体片段产生双特异性抗体的技术。例如，双特异性抗体可以使用化学连接制备。产生的双特异性抗体可以用作酶的选择性固定的试剂。
还描述了用于直接从重组细胞培养物制备和分离双特异性抗体片段的各种技术。例如，已经使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。Kostelny等人,J.Immunol.148(5):1547-1553(1992)。来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两种不同抗体的Fab’部分连接。抗体同二聚体在铰链区还原以形成单体，然后再氧化以形成抗体异二聚体。该方法也可以用于抗体同二聚体的生产。Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)所描述的“双抗体”技术提供了制备双特异性抗体片段的替代机制。该片段包含通过接头与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH)，所述接头太短以至于不能允许在同一链上的两个结构域之间配对。因此，一个片段的VH和VL结构域被迫与另一个片段的互补VH和VL结构域配对，从而形成两个抗原结合位点。还报道了通过使用单链Fv(sFv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一种策略。参见Gruber等人,J.Immunol.152:5368(1994)。
预期具有超过两个化合价的抗体。例如，可以制备三特异性抗体。Tutt等人,J.Immunol.147:60(1991)。
示例性双特异性抗体可以结合两个不同的表位，其中至少一个源自本发明的蛋白抗原。或者，免疫球蛋白分子的抗抗原臂可以与结合白细胞上触发分子的臂组合，所述触发分子例如T细胞受体分子(例如CD2、CD3、CD28或B7)或IgG的Fc受体(FcγR)，例如FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)和FcγRIII(CD16)，以便将细胞防御机制集中于表达特定抗原的细胞。双特异性抗体也可以用于将细胞毒性剂导向表达特定抗原的细胞。这些抗体具有抗原结合臂和结合细胞毒性剂或放射性核螯合剂(例如EOTUBE、DPTA、DOTA或TETA)的臂。另一种目的双特异性抗体结合本文所述的蛋白抗原，并且进一步结合组织因子(TF)。
异种缀合物抗体也在本发明的范围内。异种缀合物抗体由两个共价连接的抗体组成。例如，已经提出了这样的抗体将免疫系统细胞靶向不需要的细胞(参见美国专利号4,676,980)，以及用于治疗HIV感染(参见WO 91/00360；WO 92/200373；EP 03089)。预期抗体可以使用合成蛋白质化学中已知的方法体外制备，包括涉及交联剂的那些方法。例如，免疫毒素可以使用二硫键交换反应或通过形成硫醚键来构建。用于该目的合适试剂的实例包括亚氨基硫醇盐和甲基-4-巯基丁酰亚胺酯以及例如在美国专利号4,676,980中公开的那些。
可能期望关于效应子功能修饰本发明的抗体，以便增强例如抗体在治疗癌症和/或与异常CD47表达和/或活性相关的其它疾病和病症中的效力。例如，可以将一个或多个半胱氨酸残基引入Fc区，从而允许在该区域中形成链间二硫键。由此产生的同二聚体抗体可以具有改进的内化能力和/或增加的补体介导的细胞杀死和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。(参见Caron等人,J.Exp Med.,176:1191-1195(1992)和Shopes,J.Immunol.,148:2918-2922(1992))。或者，抗体可以被工程化，其具有双Fc区，并从而可以具有增强的补体裂解和ADCC能力。(参见Stevenson等人,Anti-Cancer Drug Design,3:219-230(1989))。
本发明还涉及包含与细胞毒性剂例如毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素(即放射性缀合物)缀合的抗体的免疫缀合物。
可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒素A链、相思豆毒蛋白A链、现代琥珀毒素A链、α-八叠球菌素、油桐蛋白、香石竹蛋白、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草抑制剂、白树毒素、丝裂白林、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯。多种放射性核素可用于产生放射性缀合的抗体。实例包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。
抗体和细胞毒剂的缀合物使用多种双功能蛋白质偶联剂制备，所述双功能蛋白质偶联剂例如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨酸酯(例如己二酰亚氨酸二甲酯HCl)、活性酯(例如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛(例如戊二醛)、双叠氮化合物(例如双(对叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(例如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的双功能衍生物。例如，蓖麻毒素免疫毒素可以如Vitetta等人,Science 238:1098(1987)中所述来制备。碳-14标记的1-异硫氰酸基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体缀合的示例性螯合剂。(参见WO94/11026)。
本领域普通技术人员将认识到，多种可能的部分可以偶联至本发明的所得抗体。(例如参见“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology and Immunology,J.M.Cruse和R.E.Lewis,Jr(编辑),Carger Press,New York,(1989)，其全部内容通过引用并入本文)。
偶联可以通过将结合两个分子的任何化学反应来完成，只要抗体和另一部分保留它们各自的活性。这种连接可以包括许多化学机制，例如共价结合、亲和力结合、嵌入、配位结合和络合。然而，优选的结合是共价结合。共价结合可以通过直接缩合现有的侧链或通过掺入外部桥连分子来实现。许多二价或多价连接剂可用于将蛋白分子(例如本发明的抗体)偶联至其它分子。例如，代表性偶联剂可以包括有机化合物，例如硫酯、碳二亚胺、琥珀酰亚胺酯、二异氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亚甲基二胺。该列举不旨在穷举本领域已知的各种偶联剂，而是更常见的偶联剂的实例。(参见Killen和Lindstrom,Jour.Immun.133:1335-2549(1984)；Jansen等人,Immunological Reviews 62:185-216(1982)；和Vitetta等人,Science238:1098(1987)。
优选的接头描述于文献中。(例如参见Ramakrishnan,S.等人,Cancer Res.44:201-208(1984)描述了MBS(M-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)的用途。还参见美国专利号5,030,719，其描述了卤化乙酰肼衍生物通过寡肽接头与抗体偶联的用途。特别优选的接头包括：(i)EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐)；(ii)SMPT(4-琥珀酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基二硫代)-甲苯)(Pierce Chem.Co.，目录(21558G))；SPDP(琥珀酰亚胺基-6-[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]己酸酯)(PierceChem.Co.，目录#21651G))；(iv)磺基-LC-SPDP(磺基琥珀酰亚胺基6-[3-(2-吡啶基二硫代)-丙酰酰胺]己酸酯)(Pierce Chem.Co.，目录#2165-G)；和(v)与EDC共轭的磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺：Pierce Chem.Co.，目录#24510)。
上述接头含有具有不同属性的组分，因此导致具有不同生理化学性质的缀合物。例如，烷基羧酸酯的磺基-NHS酯比芳族羧酸酯的磺基-NHS酯更稳定。含有接头的NHS-酯比磺基-NHS酯的溶解度更低。此外，接头SMPT含有空间位阻二硫键，并且可以形成具有增加的稳定性的缀合物。二硫键通常比其它键更不稳定，因为二硫键在体外裂解，导致更少的缀合物可用。磺基-NHS特别可以增强碳二亚胺偶联的稳定性。当碳二亚胺偶联(例如EDC)与磺基-NHS结合使用时，形成比单独的碳二亚胺偶联反应更耐水解的酯。
本文公开的抗体还可以配制成免疫脂质体。含有抗体的脂质体通过本领域已知的方法制备，例如描述于Epstein等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688(1985)；Hwang等人,Proc.Natl Acad.Sci.USA,77:4030(1980)；和美国专利号4,485,045和4,544,545。具有增强的循环时间的脂质体公开于美国专利号5,013,556中。
特别有用的脂质体可以用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物通过反相蒸发方法产生。脂质体通过限定孔径的滤器挤出，以得到具有期望直径的脂质体。本发明的抗体的Fab'片段可以如Martin等人,J.Biol.Chem.,257:286-288(1982)所述经由二硫化物-交换反应与脂质体缀合。
使用方法
应当理解，根据本发明的治疗实体的施用将与合适的载体、赋形剂和其它试剂一起施用，所述载体、赋形剂和其它试剂被掺入到制剂中以提供改进的转移、递送、耐受性等。在所有药剂师已知的处方中可以找到多种合适的制剂：Remington's PharmaceuticalSciences(第15版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1975))，特别是Blaug,Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉末、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物都可以适用于根据本发明的治疗和疗法，只要制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在施用途径下是生理上相容并且耐受的。还参见Baldrick P.“Pharmaceuticalexcipient development:the need for preclinical guidance.”Regul.ToxicolPharmacol.32(2):210-8(2000),Wang W.“Lyophilization and development of solidprotein Pharmaceuticals.”Int.J.Pharm.203(1-2):1-60(2000),Charman WN“Lipids,lipophilic drugs,and oral drug delivery-some emerging concepts.”J PharmSci.89(8):967-78(2000),Powell等人“Compendium of excipients for parenteralformulations”PDA J Pharm Sci Technol.52:238-311(1998)以及其中关于药剂师公知的制剂、赋形剂和载体的另外的信息的引用。
包括本发明的抗体的本发明的治疗制剂用于治疗或减轻与癌症相关的症状，通过非限制性实例，所述癌症例如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、神经胶质瘤、肺和支气管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、泌尿膀胱癌、肾和肾盂癌、口腔和咽癌、子宫体癌和/或黑素瘤。本发明还提供了治疗或减轻与癌症相关的症状的方法。通过使用标准方法鉴定受试者(例如患有癌症(或处于发生癌症的风险中)的人患者)来进行治疗方案。
结合诊断或治疗特定免疫相关病症的任何已知的方法来确定治疗的有效性。免疫相关病症的一种或多种症状的减轻指示抗体赋予临床益处。
筛选具有期望的特异性的抗体的方法包括但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)和本领域已知的其它免疫学介导的技术。
针对靶(例如CD47、PD-L1)或其组合(或其片段)的抗体可以用于本领域已知的与这些靶的定位和/或定量相关的方法中，例如用于测量合适生理样品中这些靶的水平、用于诊断方法、用于使蛋白质成像等。在给定的实施方案中，将对这些靶中的任何靶具有特异性的抗体或其衍生物、片段、类似物或同源物(其含有抗体衍生的抗原结合结构域)用作药理学上活性化合物(下文中称为“治疗剂”)。
本发明的抗体可以用于使用标准技术分离特定靶，所述标准技术例如免疫亲和力、层析法或免疫沉淀。本发明的抗体(或其片段)可以作为临床测试程序的一部分在诊断上用于监测组织中的蛋白水平，例如用于确定给定治疗方案的功效。通过将抗体偶联(即物理连接)到可检测物质，可以促进检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉抗生物素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括鲁米诺；生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素和水母发光蛋白，和合适的放射性材料的实例包括125I、131I、35S或3H。
本发明的抗体(包括多克隆、单克隆、人源化和完全人抗体)可以用作治疗剂。这样的试剂通常用于治疗或预防与受试者中给定靶的异常表达或激活相关的疾病或病理。将抗体制剂(优选对其靶抗原具有高特异性和高亲和力的抗体制剂)施用于受试者，并且由于其与靶的结合，通常将具有作用。抗体的施用可以消除或抑制或干扰靶的信号传导功能。施用抗体可以消除或抑制或干扰靶与其天然结合的内源性配体的结合。例如，抗体结合靶并中和或以其它方式抑制CD47和SIRPα之间的相互作用。
本发明的抗体的治疗有效量一般涉及实现治疗目的所需的量。如上所述，这可能是抗体与其靶抗原之间的结合相互作用，在某些情况下，其干扰靶的功能。此外，需要施用的量将取决于抗体对其特异性抗原的结合亲和力，并且还将取决于所施用的抗体从其所施用的其它受试者的游离体积中耗尽的速率。通过非限制性实例，本发明的抗体或抗体片段的治疗有效剂量的常见范围可以是约0.1mg/kg体重至约50mg/kg体重。常见的给药频率可以在例如每天两次至每周一次的范围内。
本发明的抗体或其片段可以以药物组合物的形式施用用于治疗多种疾病和病症。制备这样的组合物所涉及的原理和考虑，以及选择组分的指导例如在Remington:TheScience And Practice Of Pharmacy第19版(Alfonso R.Gennaro等人编辑)MackPub.Co.,Easton,Pa.:1995；Drug Absorption Enhancement:Concepts,Possibilities,Limitations,And Trends,Harwood Academic Publishers,Langhorne,Pa.,1994；和Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences,第4卷),1991,M.Dekker,New York中提供。
当使用抗体片段时，优选特异性结合靶蛋白的结合结构域的最小抑制片段。例如，基于抗体的可变区序列，可以设计保留结合靶蛋白序列的能力的肽分子。这样的肽可以化学合成和/或通过重组DNA技术生产。(例如参见Marasco等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:7889-7893(1993))。制剂还可以含有超过一种治疗特定适应症所必需的活性化合物，优选彼此没有不利影响的具有互补活性的那些。作为另外一种选择或除此之外，组合物可以包含增强其功能的药剂，例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。这样的分子以对预期目的有效的量适当地组合存在。
活性成分还可以被包封在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，包封在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或包封在粗滴乳液中。
用于体内施用的制剂必须是无菌的。这通过无菌滤膜过滤而容易地实现。
可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质为成形物品的形式，例如膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。尽管聚合物(例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸)能够释放分子超过100天，某些水凝胶释放蛋白质的时间较短。
根据本发明的抗体可以用作检测样品中给定靶(或其蛋白片段)存在的试剂。在一些实施方案中，抗体含有可检测标记。抗体是多克隆的，或更优选地是单克隆的。使用完整抗体或其片段(例如Fab、scFv或F(ab)2)。关于探针或抗体，术语“标记的”旨在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)至探针或抗体而直接标记探针或抗体，以及通过与直接标记的另一试剂反应而间接标记探针或抗体。间接标记的实例包括使用荧光标记的二抗检测一抗，和用生物素末端标记DNA探针，使得可以用荧光标记的链霉抗生物素检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于受试者内的组织、细胞和流体。因此，术语“生物样品”的使用包括血液和血液的一部分或组分，包括血清、血浆或淋巴。即，本发明的检测方法可以用于体外以及体内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白质或基因组DNA。例如，用于检测分析物mRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测分析物蛋白质的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫荧光。用于检测分析物基因组DNA的体外技术包括DNA杂交。用于进行免疫测定的方法例如描述于“ELISA:Theory and Practice:Methods in Molecular Biology”,第42卷,J.R.Crowther(编辑)Human Press,Totowa,NJ,1995；“Immunoassay”,E.Diamandis和T.Christopoulus,Academic Press,Inc.,San Diego,CA,1996；和“Practice and Theoryof Enzyme Immunoassays”,P.Tijssen,Elsevier Science Publishers,Amsterdam,1985。此外，用于检测分析物蛋白质的体内技术包括将标记的抗分析物蛋白质抗体引入受试者。例如，抗体可以用放射性标志物标记，其在受试者中的存在和位置可以通过标准成像技术检测。
药物组合物
本发明的抗体(本文也称为”活性化合物“)及其衍生物、片段、类似物和同源物可以掺入适于施用的药物组合物中。这样的组合物通常包含抗体和药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。合适的载体描述于Remington’sPharmaceutical Sciences(该领域的标准参考书，其通过引用并入本文)的最新版。这样的载体或稀释剂的优选的实例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒介物(例如固定油)。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。除了与活性化合物不相容的任何常规介质或试剂之外，预期其在组合物中的用途。也可以将补充的活性化合物掺入组合物中。
将本发明的药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(即局部)、经粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适于可注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应当是流体，其流动程度使得存在容易注射的程度。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用包衣(例如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。微生物作用的预防可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)可以实现可注射组合物的延长吸收。
无菌可注射溶液可以通过将活性化合物以所需量与上述列举的成分之一或组合一起掺入适当溶剂中，根据需要，随后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入到含有基本分散介质和来自以上列举的那些的所需其它成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何另外的期望的成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备，用作漱口剂，其中流体载体中的化合物口服施用，并漱口，并吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或辅助剂材料可以作为组合物的一部分被包括。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
对于通过吸入施用，化合物以气溶胶喷雾的形式从含有合适推进剂(例如气体，例如二氧化碳)的加压容器或分配器或喷雾器中递送。
全身施用也可以通过经粘膜或经皮方式。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。
化合物也可以制备成栓剂(例如，用常规栓剂基质(例如可可脂)和其它甘油酯)或用于直肠递送的保留灌肠剂的形式。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这样的制剂的方法对本领域技术人员是显而易见的。这些材料也可以从Alza Corporationand Nova Pharmaceuticals,Inc获得。脂质体悬浮液(包括靶向用针对病毒抗原的单克隆抗体感染的细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利号4,522,811中所述的。
为了易于施用和剂量的均匀性，将口服或肠胃外组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生期望的治疗作用的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗作用以及混配用于治疗个体的这样的活性化合物的领域中固有的限制决定，并且直接取决于这些。
药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、包装或分配器中。
将在下列实施例中进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。
实施例
实施例1：使用含有固定可变重链的人scFv文库对PD-L1或CD47 Fv的噬菌体展示选择
通过引用以其整体并入本文的Vaughan等人(Nat.Biotech.1996,14:309-314)描述了用于在M13噬菌体上展示的人scFv文库的建造和处理的一般程序。用于选择和筛选的文库编码scFv，它们都共有相同的VH结构域并且仅在VL结构域中是多样化的。在US 2012/0184716和WO 2012/023053中描述了产生固定VH文库的方法及其用于鉴定和组装双特异性抗体的用途，各自通过引用以其整体并入本文。鉴定scFv与人PD-L1结合的程序描述如下。
蛋白质选择
将scFv噬菌体文库的等分试样(1012Pfu)用含有3％(w/v)脱脂乳的PBS在旋转混合器上在室温下封闭一小时。将封闭的噬菌体在链霉抗生物素磁珠(Dyna珠TMM-280)上在旋转混合器上在室温下去选择一小时。对于抗CD47的选择，在一些情况下，将108个纯化的红细胞加入到珠中以进行去选择。将去选择的噬菌体与在链霉抗生物素磁珠上捕获的100nM生物素化的人PD-L1或CD47胞外结构域在旋转混合器上在室温下孵育两小时。为了改进结合亲和力，在每轮次选择中使用降低浓度的PD-L1或CD47(10nM至0.01nM)。使用磁力支架捕获珠，然后用PBS/0.1％ Tween 20洗涤五次，并用PBS洗涤两次。噬菌体用100nM TEA在旋转混合器上在室温下洗脱30分钟。洗脱的噬菌体和珠用Tris-HCl 1M pH 7.4中和，并直接加入到10ml指数生长TG1细胞中，并且在37℃下缓慢振荡(90rpm)孵育一小时。连续稀释感染的TG1的等分试样以滴定选择输出。将剩余的感染的TG1以3800rpm旋转10分钟，并且重悬于2ml 2xTY中，并且在2xTYAG(含有100μg/ml氨苄青霉素和2％葡萄糖的2xTY培养基)琼脂生物测定板上铺展。在30℃下过夜孵育后，将10ml 2xTY加入到板中，并从表面刮下细胞并转移到50ml聚丙烯管中。将50％甘油溶液加入到细胞悬浮液中以获得17％甘油的终浓度。将选择轮次的等分试样保持在-80℃。
噬菌体拯救
将50μl从先前选择轮次获得的细胞悬浮液加入到50ml2xTYAG中，并在37℃下搅拌(240rpm)生长，直到OD600达到0.3-0.5。然后用1.2×1011M13K07辅助噬菌体超级感染培养物，并在37℃下(90rpm)孵育一小时。通过以3800rpm离心细胞10分钟来改变培养基，去除培养基并将沉淀重悬于50ml 2xTYAK(含有100μg/ml氨苄青霉素；50μg/ml卡那霉素的2xTY培养基)中。然后将培养物在30℃下(240rpm)生长过夜。第二天，将含有噬菌体的上清液用于下一轮次选择。
细胞表面选择(仅用于PD-L1)
将含有噬菌体的上清液用含有3％(w/v)脱脂乳的PBS在旋转混合器上在室温下封闭一小时。在不表达人PD-L1的107MKN-45细胞上将封闭的噬菌体去选择一小时。将去选择的噬菌体与107A431或THP-1细胞一起孵育，所述细胞与IFNγ预孵育24小时以加强PD-L1表达(在PBS 3％ BSA，0.1％ NaN3中封闭)，在室温下轻轻振荡两小时。沉淀细胞，并用PBS洗涤六次。用76mM柠檬酸洗脱结合的噬菌体，并振荡10分钟。用Tris-HCl 1M pH 8中和后，将含有细胞的洗脱物直接加入到10ml指数生长TG1中，并在37℃下缓慢振荡孵育一小时。在2xTYAG琼脂生物测定板上铺展感染的TG1。在30℃下过夜孵育后，用10ml 2xTY从表面刮下细胞。将50％甘油溶液加入到细胞悬浮液中以获得17％甘油的终浓度。将选择轮次的等分试样保持在-80℃。
实施例2：筛选与PD-L1或CD47结合的scFv
用于结合和功能测试的scFv周质制剂
将单个感染的TG1克隆接种到每孔含有0.9ml 2xTYAG培养基(含有100μg/ml氨苄青霉素、0.1％葡萄糖的2xTY培养基)的深孔96孔板中，并在37℃下生长5-6小时(240rpm)。在2xTY培养基中加入0.2mM IPTG，使终浓度为0.02mM。将板在30℃下以240rpm振荡孵育过夜。将深孔板在4℃下以3200rpm离心10分钟，并小心地去除上清液。将沉淀重悬于150μlTES缓冲液(50mM Tris-HCl(pH 8)、1mM EDTA(pH 8)、20％蔗糖)。通过加入150μl稀释的TES缓冲液(1:5TES:水稀释)并在冰上孵育30分钟产生低渗休克。将板在4℃下以4000rpm离心10分钟以沉淀细胞和碎片。将上清液小心地转移到96孔微量滴定板中并保持在冰上以在功能测定或结合测定中立即测试。
结合
使用CellInsightTM技术在均相测定中测试scFv与PD-L1或CD47的结合的筛选。将以下试剂混合在384透明底部孔板(Corning)的每个孔中：30μL链霉抗生物素聚苯乙烯珠悬浮液(Polysciences；3000个珠/孔)，其用生物素化的PD-L1或CD47或生物素化的不相关蛋白作为对照蛋白包被；60μl封闭的scFv周质制剂；10μl检测缓冲液(含有2μg/ml人抗c-myc抗体；1:500稀释的抗人IgG Fc 647的PBS)。在600rpm下振荡5分钟后，将384孔板在室温下孵育，并在2小时后在CellInsightTM CX5高含量筛选平台(ThermoFisherScientific)上读数。选择表达在PD-L1或CD47上产生特异性信号而在对照蛋白上不产生特异性信号的scFv的克隆用于进一步分析或测序。
PD-1/PD-L1相互作用的抑制
使用CellInsightTM技术，在基于珠的均相测定中筛选靶向PD-L1的ScFv抑制PD-1和PD-L1之间相互作用的能力。将以下试剂混合在384透明底部孔板(Corning)的每个孔中：30μL链霉抗生物素聚苯乙烯珠悬浮液(Polysciences；3000个珠/孔)，其用生物素化的PD-L1、0.1μg/ml PD-1-huFc(ACROBiosystems)、1:2000稀释的抗人IgG Fc 647和50μL scFv周质制备物包被。在600rpm下振荡5分钟后，将384孔板在室温下孵育，并在2小时后在CellInsightTM CX5高含量筛选平台(ThermoFisher Scientific)上读数。每个板中包括含有不与PD-L1结合的不相关scFv的对照孔，使得选择表达导致对照中测量的PD-1/PD-L1信号减少的scFv的克隆用于进一步分析或测序。
CD47/SIRPa相互作用的抑制
使用技术，在基于珠的均相测定中筛选靶向CD47的ScFv抑制SIRPa和CD47之间相互作用的能力。将蛋白A包被的聚苯乙烯珠(Spherotech)与5μg/ml山羊抗人IgG(Fcγ特异性)(Jackson ImmunoResearch)一起孵育。洗涤珠后，加入5μg/mL SIRPa-Fc(R&DSystems)并在珠表面处捕获一小时。用PBS封闭珠，将2％BSA和30μl/孔转移到384孔光学板(Costar)(3000个珠/孔)中。在单独的96孔板中，将120μl scFv周质制备物与24μl生物素化的CD47(300ng/ml)混合，并在室温下孵育。孵育50分钟后，将24μl/孔的链霉抗生物素Cy5(1μg/ml；Invitrogen)加入到96孔板中，并将70μl/孔的该最终混合物转移至含有封闭珠的384孔板中。在室温下孵育3小时后，在8200细胞检测系统(Applied Biosystems)上读板。含有不与CD47结合的不相关scFv的对照孔用作参考以鉴定表达降低CD47结合信号的scFv的克隆。选择这些克隆用于进一步分析。
实施例3：携带λ和κ轻链的双特异性抗体的表达和纯化。
在同一细胞中同时表达一条重链和两条轻链可以导致三种不同抗体的组装。同时表达可以以不同的方式实现，例如转染表达待共表达的链之一的多个载体或通过使用驱动多基因表达的载体。如在US2012/0184716和WO 2012/023053(各自通过引用以其整体并入本文)中所述，预先产生载体pNoviκHλ，以允许共表达一条重链、一条κ轻链和一条λ轻链。这三个基因的表达由人巨细胞病毒启动子(hCMV)驱动，并且载体还含有谷氨酰胺合成酶基因(GS)，其使得能够选择和建立稳定的细胞系。将抗hPD-L1 IgGλ或抗hCD47 IgGκ的VL基因克隆到载体pNoviκHλ中，用于在哺乳动物细胞中瞬时表达。扩增Expi293细胞(Gibco)，并以每mL 3×106个细胞的浓度将其分配到锥形瓶中的50mL Expi293培养基(Gibco)中。根据制造商的说明书，使用聚乙烯亚胺转染试剂(PEI，Polyscience)将62.5μg质粒DNA转染到细胞中。在生产期间，使用生物层干涉测量法(BLI)技术测量转染细胞的上清液中的IgG浓度。OctetRED96仪器和蛋白A生物传感器用于定量(Sartorius)。使用10mM甘氨酸pH 1.7预调理和再生生物传感器，并且制备在调理的细胞培养基中稀释的IgG校准物，用于标准曲线产生。使用剂量应答5PL未加权Y标准曲线方程和初始斜率结合速率方程确定浓度。根据抗体浓度，转染后7-10天收获上清液，并在加入硅藻土(Sartorius)后通过过滤澄清。纯化过程由使用来自Thermo Fisher Scientific的亲和力树脂的三个步骤组成。首先，用PBS洗涤CaptureSelect FcXL树脂，然后加入到澄清的上清液中。在+4℃和15rpm下孵育过夜后，将上清液在600g下离心10分钟，将流出液储存直至纯化过程结束，并用PBS洗涤树脂两次。然后，将树脂转移到Amicon Pro柱(Merck Millipore)上，并使用pH 3的含有50mM甘氨酸的溶液洗脱。产生若干洗脱级分，用1/10Tris HCl pH7.5(Invitrogen)中和并合并。使用Nanodrop分光光度计(NanoDrop Technologies)定量含有总的人IgG的纯化的产物。储存小的等分试样用于进一步分析，并且剩余样品在室温和15rpm下与适当体积的CaptureSelectKappa XL亲和力基质一起孵育30分钟。如前所述进行孵育、树脂回收、洗脱和中和步骤。最后的亲和力纯化步骤使用CaptureSelect LC-λ(Hu)亲和力基质进行，应用与前两个纯化相同的方法。使用50kDa Amicon离心装置(Merck Millipore)使洗脱级分的集合针对25mM组氨酸/125mM NaCl pH6.0脱盐。使用Nanodrop定量纯化的κλ体，并如制造商(AgilentTechnologies)所述，使用Agilent 2100Bioanalyzer和Protein 80试剂盒在变性和还原条件下通过毛细管电泳进行分析。将来自第一纯化步骤的等分试样(含有双特异性抗体和两种单特异性mAb)和最终产物的等分试样(含有纯化的κλ体)负载于等电聚焦(IEF)凝胶上，以评价最终纯化的双特异性抗体的纯度(不存在mAb污染)。通过SEC-HPLC测定聚集体水平。最后，使用Limulus Amebocyte Lysate测试(LAL；Charles River Laboratories)测试所有样品的内毒素污染。
实施例4：CD47xPD-L1双特异性抗体的表征
通过将前面部分中描述的各种CD47和PD-L1臂配对，产生CD47xPD-L1双特异性抗体(bsAb)。所有bsAb用人IgG4 Fc结构域重新格式化。
A.与重组人PD-L1蛋白的结合和交叉反应性
通过夹心ELISA测定评估所选的CD47xPD-L1 bsAb结合重组人PD-L1(ACROBiosystems)、猕猴PD-L1(Sino Biological)和小鼠PD-L1(内部生产)可溶性蛋白的能力。简言之，将在PBS中以5μg/ml稀释的山羊抗人Fc捕获抗体(Jackson ImmunoResearch)在4℃下在MaxiSorp 96孔黑色板(Nunc)中O/N包被。将板用封闭试剂(PBS缓冲液/BSA 3％/Tween 0.05％)在室温下封闭一小时。用PBS缓冲液-Tween 0.05％洗涤3次后，加入固定浓度的bsAb并在室温下孵育一小时，并再进行3次洗涤。洗涤后，加入增加浓度的生物素化的人、猕猴或小鼠重组PD-L1蛋白并在室温下孵育一小时。最后，在用链霉抗生物素-HRP孵育一小时后，加入Amplex红检测试剂，并在室温下在黑暗中孵育20分钟，并使用读板仪检测荧光信号。图1A显示与抗PD-L1基准阿特珠单抗和阿维鲁单抗相比，所选bsAb与人PD-L1的各种单价结合。图1B突出所有测试的PD-L1臂与猕猴PD-L1交叉反应，而图1C显示仅一些PD-L1臂与小鼠PD-L1(S23、S46和S79)交叉反应。
B.PD-L1特异性
通过ELISA评价示例性CD47xPD-L1 bsAb与人PD-L2的结合的缺乏，确定它们对PD-L1的特异性。人PD-L2与人PD-L1具有34％的序列同一性。通过夹心ELISA测定评估bsAb结合重组人PD-L2可溶性蛋白(ACROBiosystems)的能力。简言之，将在PBS中以5μg/ml稀释的山羊抗小鼠Fc捕获抗体(Jackson ImmunoResearch)在4℃下在MaxiSorp 96孔黑色板(Nunc)中O/N包被。将板用封闭试剂(PBS缓冲液/BSA 3％/Tween 0.05％)在室温下封闭一小时。用PBS缓冲液-Tween 0.05％洗涤3次后，加入固定浓度的bsAb并在室温下孵育一小时。洗涤后，加入增加浓度的生物素化的人重组PD-L2蛋白并在室温下孵育一小时。最后，在用链霉抗生物素-HRP孵育一小时后，加入Amplex红检测试剂，并在室温下在黑暗中孵育20分钟，并使用读板仪检测荧光信号。同种型对照抗体用作阴性对照，而可商购获得的小鼠抗人PD-L2IgG(R&D系统)用作阳性对照。如图1D所示，测试的CD47xPD-L1 bsAb中没有一种与人PD-L2交叉反应。
C.PD-L1转染的CHO细胞上的PD-1/PD-L1封闭活性
在基于PD-1/PD-L1竞争性结合细胞的测定中，评价CD47xPD-L1 bsAb的PD-1封闭活性。将用Cell Trace Violet(Invitrogen)预染色的人PD-L1转染的CHO细胞(对于人CD47是阴性的)与不同浓度的bsAb在室温下孵育1小时。作为检测试剂，在室温下加入人PD-1-moFc蛋白(ACROBiosystem，终浓度100ng/ml)和抗小鼠Fc AF647(JacksonImmunoResearch)的混合物3小时。最后，使用CellInsightTM CX5高含量筛选平台读取板。图1E显示所选的bsAb以各种效力单价封闭(即没有CD47共接合)PD-1和PD-L1之间的相互作用(表4)。二价抗PD-L1阿特珠单抗用作参考。
表4：所选的CD47xPD-L1双特异性抗体和抗PD-L1阿特珠单抗对人PD-L1转染的CHO细胞的PD-1封闭效力
D.与重组CD47的结合
通过夹心ELISA测定评估示例性CD47xPD-L1 bsAb结合重组人CD47(内部)、猕猴CD47(Sino Biological)和小鼠CD47(ACROBiosystems)可溶性蛋白的能力。将在PBS中以5μg/ml稀释的山羊抗人Fc捕获抗体(Jackson ImmunoResearch)在4℃下在MaxiSorp96孔黑色板(Nunc)中O/N包被。用封闭试剂(PBS缓冲液/BSA 3％/Tween 0.05％)在室温下封闭板1小时。用PBS缓冲液-Tween0.05％洗涤3次后，加入固定浓度的bsAb并在室温下孵育1小时。洗涤后，加入增加浓度的生物素化的人、猕猴或小鼠重组CD47蛋白并在室温下孵育1小时。最后，在用链霉抗生物素-HRP孵育1小时后，加入Amplex红检测试剂，并在室温下在黑暗中孵育20分钟，并使用读板仪检测荧光信号。图2A显示与抗CD47 mAb 5F9类似物相比，所选的CD47xPD-L1 bsAb与人CD47的单价结合。图2B证明，所有测试的bsAb均与猕猴CD47交叉反应，而它们中没有一个与小鼠CD47交叉反应，如在图2C中所描述。
E.与CD47阳性肿瘤细胞的结合
使用人Raji(ATCC；CCL-86)和Nalm-6(ATCC；CRL-3273)肿瘤细胞系以及CHO细胞作为阴性对照，通过流式细胞术研究所选的CD47xPD-L1 bsAb的细胞上的CD47结合。Raji和Nalm-6细胞系两者均表达非常低水平的PD-L1或不表达PD-L1(表5)，允许评价bsAb的单价CD47结合。
将抗体与预先重悬于PBS/BSA 2％中的细胞在4℃下以不同浓度孵育15分钟。两次洗涤后，使用AF647缀合的抗人Fc F(ab')2(Jackson ImmunoResearch)检测结合的Ab。在4℃下孵育15分钟，接着2个洗涤步骤后，通过流式细胞术分析细胞。
表5：在Raji和Nalm-6人肿瘤细胞系的细胞表面处PD-L1和CD47的靶密度
图2D和2E显示所选的CD47xPD-L1 bsAb和二价抗CD475F9类似物的CD47臂分别在Raji和Nalm-6肿瘤细胞上的各种结合特性。两种肿瘤细胞系之间的不同结合特性是一致的。与5F9类似物相比，K38、K33和K106臂显示显著更低的结合。在CHO细胞上没有观察到任何所测试分子的结合(数据未显示)。
F.CD47阳性肿瘤细胞上的CD47/SIRPa封闭活性
在基于CD47/SIRPa细胞的竞争性结合测定中测定CD47xPD-L1bsAb的SIRPa封闭活性。将用Cell Trace Violet(Invitrogen)预染色的PD-L1-CD47+Nalm-6肿瘤细胞(表5)与各种浓度的bsAb和对照在室温下孵育1小时。作为检测试剂，在室温下加入人SIRPa-小鼠Fc蛋白(内部)和抗小鼠Fc AF647(Jackson ImmunoResearch)的混合物3小时。最后，使用CellInsightTM CX5高含量筛选平台读取板。
在单价接合CD47后，测试的bsAb以各种效力封闭CD47和SIRPa之间的相互作用(表6)，与它们的结合性质(图2F)一致。
表6：所选的CD47xPD-L1双特异性抗体和基准分子对人PD-L1-CD47+Nalm-6肿瘤细胞的SIRPa封闭效力
G.与人红细胞(RBC)的结合
人RBC在其细胞表面处表达CD47靶，但不表达PD-L1，并且代表靶向CD47的抗体的显著抗原库，影响其安全性和药代动力学性质。因此，通过流式细胞术在人RBC上评估所选的CD47xPD-L1bsAb的结合，并与用作临床基准分子的抗CD475F9类似物相比。
从健康供体的全血中分离RBC，重悬于PBS/BSA 2％，并与各种浓度的抗体在4℃下孵育15分钟。在两次洗涤后，使用AF647缀合的抗人Fc F(ab')2(Jackson ImmunoResearch)检测结合的bsAb。在4℃下孵育15分钟和2个洗涤步骤后，通过流式细胞术分析细胞。
图3显示所选的CD47xPD-L1 bsAb和基准分子与人红细胞的代表性结合特性。与抗CD47 mAb 5F9类似物相比，测试的3种bsAb(K33xS79、K38xS79和K106xS79)证明与RBC的结合显著更低。
H.示例性双特异性抗体对PD-L1和CD47蛋白的结合亲和力
使用生物层干涉测量法技术在30℃下测定所选的CD47xPD-L1bsAb对PD-L1和CD47重组蛋白的亲和力。使用OctetRED96仪器。
对于PD-L1亲和力测量，在动力学缓冲液(Sartorius，#18-1105；PBS，0.02％Tween20，0.1％ BSA，0.05％叠氮化钠)中的水合和基线步骤后，以1μg/mL用生物素化的人、猕猴或小鼠PD-L1重组蛋白(Acrobiosystems，分别为#PD1-H82E5、#PD1-C52H4和#PD1-M5220)负载链霉抗生物素生物传感器(Sartorius，#18-5019)5分钟。然后，将生物传感器浸入bsAb的系列稀释液中，所述稀释液以2倍稀释因子从28.6nM开始。缔合和解离步骤分别监测600秒和900秒。在完全缔合和解离步骤上，在双重参考曲线上应用1:1全局拟合模型测量亲和力。
对于CD47亲和力测量，在水合和基线步骤后，在动力学缓冲液中，以2.5μg/mL用His-标记人CD47重组蛋白(Acrobiosystems，#CD7-H82E9)负载HIS1K生物传感器(Sartorius，#18-5120)5分钟。然后，将生物传感器浸入bsAb的系列稀释液中，所述稀释液以2倍稀释因子从200nM开始。分别监测120秒和300秒的缔合和解离步骤。根据解离特性的异质性，在双参考曲线上、在完全缔合步骤上和在解离步骤的第一阶段(K33xS79的前30秒和K38xS79的前100秒)上和在K106xS79的完全解离阶段上应用1:1全局拟合模型测量亲和力。
亲和力结果示于表7中。
表7：所选的bsAb与重组PD-L1和CD47可溶性蛋白的结合亲和力
ND：未测定
I.与CD47/PD-L1阳性肿瘤细胞的结合
使用用IFNg预激活的HT-1080肿瘤细胞系(ATCC；CCL-121)，通过流式细胞术研究所选的CD47xPD-L1 bsAb与PD-L1+CD47+人肿瘤细胞的结合(表8)。CHO细胞系用作阴性细胞系。
将各种浓度的抗体与肿瘤细胞一起孵育，在4℃下预先重悬于PBS/BSA 2％中15分钟。两次洗涤后，使用AF647缀合的抗人Fc F(ab')2(Jackson ImmunoResearch)检测结合的Ab。在4℃下孵育15分钟，接着2个洗涤步骤后，通过流式细胞术分析细胞。
表8：在IFNg诱导24小时后，HT-1080肿瘤细胞表面处PD-L1和CD47的靶密度
图4A显示与抗CD475F9类似物和抗PD-L1 mAb阿特珠单抗和S79相比，示例性CD47xPD-L1 bsAb的结合特性。图4B显示与CD47和PD-L1单价对照相比，bsAb K38S79的结合，突出两种靶的共结合在分子结合中的贡献。在CHO细胞上没有观察到任何所测试分子的结合(数据未显示)。
J.CD47和PD-L1阳性肿瘤细胞上的CD47/SIRPa和PD-1/PD-L1封闭活性
与各种对照相比，在基于CD47/SIRPa和PD-1/PD-L1细胞的竞争性结合测定法中评估CD47xPD-L1 bsAb的SIRPa和PD-1封闭活性。简言之，在室温下，将用IFNg诱导24小时(表8)并用Cell Trace Violet(Invitrogen)染色的PD-L1+CD47+HT-1080肿瘤细胞与不同浓度的抗体一起孵育1小时。作为检测试剂，在室温下加入人SIRPa-小鼠Fc蛋白(内部)或人PD-1-moFc蛋白(ACROBiosystem)和抗小鼠Fc AF647(Jackson ImmunoResearch)的混合物3小时。最后，使用CellInsightTM CX5高含量筛选平台读取板。
如在图5A和表9所示，与S79抗PD-L1 mAb和阿特珠单抗相比，所选的bsAb具有相似的PD-1封闭特性，并且与阿维鲁单抗抗PD-L1基准相比，具有改进的封闭。独立于CD47臂的亲和力，bsAb与CD47的共接合显著有助于PD-1封闭，如通过bsAb优于单价PD-L1对照S79的改进的活性所证明的。
另一方面，K33xS79和K38xS79 bsAb诱导强SIRPa封闭活性，如图5B所示。如K38xS79 bsAb优于其单价CD47对照K38改进的活性所证明的，PD-L1的共接合高度有助于SIRPa封闭。
表9：所选的CD47xPD-L1双特异性抗体和基准分子对人PD-L1+CD47+HT-1080肿瘤细胞的SIRPa和PD-1封闭效力
N/A：不适用
Nd：由于存在不允许测定IC50的双相曲线而未测定
实施例5：CD47xPD-L1双特异性抗体介导的CD47阳性肿瘤细胞的抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)
使用Nalm-6肿瘤细胞系评估由所选的CD47xPD-L1 bsAb的CD47臂诱导的体外吞噬活性(表5)。该测定依赖于基于成像的方法，其利用CellInsightTM CX5高含量筛选平台。所获得的吞噬指数定义为被100个巨噬细胞吞噬的靶细胞的平均数量。
A.巨噬细胞的制备：
人外周血单核细胞(PBMC)通过Ficoll梯度从健康供体的血沉棕黄层分离。在20ng/mL人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(PeproTech)存在下，通过在完全培养基(RPMI1640，10％热灭活胎牛血清，Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES缓冲液、25mg/mL庆大霉素(全部来自Sigma-Aldrich)和50mM 2-巯基乙醇(Thermo FisherScientific)中培养PBMC 7-9天产生巨噬细胞。随后通过交换细胞培养基在分化阶段(第+1天)消除非粘附细胞，并在第6天使用细胞解离缓冲液分离代表巨噬细胞的粘附细胞，并以30,000/孔接种在96孔光学板(Costar)中。
B.作为单一试剂的CD47xPD-L1bsAb的吞噬活性的评估
在效应物:靶细胞比率为1:3，在37℃下，在不同浓度的测试抗体存在下，将粘附于微量培养板孔的巨噬细胞(用钙黄绿素红橙染色)与钙黄绿素AM标记的靶Nalm-6肿瘤细胞共孵育2.5小时。在培养期结束时，用完全培养基代替上清液，并用CellInsightTMCX5高含量筛选平台对微量培养板成像。每孔获得和分析1500个巨噬细胞。吞噬被证明为双阳性事件(巨噬细胞+巨噬细胞内的肿瘤细胞)，并且通过CellInsightTM制造商的软件计算吞噬指数。
图6A显示与IgG4抗CD475F9类似物相比，bsAb(供体D#097)的代表性吞噬活性。总之，bsAb以剂量依赖性方式诱导Nalm-6细胞的吞噬，其效力与其对CD47的亲和力相关(表10)。
表10：通过使用Nalm-6人癌细胞作为靶细胞，用4种不同的巨噬细胞供体(D)评估CD47xPD-L1双特异性抗体和基准分子的体外吞噬效力。
巨噬细胞供体 5F9类似物 K33xS79 bsAb K38xS79 bsAb K106xS79 bsAb
D#103 0.02 7.5 3.2 23.5
D#097 0.04 16 5 94
D#096 0.06 29.2 5.6 99.2
D#102 0.03 37.9 7.4 ND
平均值(+/-SD) 0.04±0.02 22.6±13.5 5.3±1.7 72.23±42.3
Nd：由于低吞噬活性而未测定
C.与CD47xPD-L1 bsAb组合的抗肿瘤抗体的吞噬活性的增强
将巨噬细胞(用钙黄绿素红橙色染色)与人IgG(1mg/ml)一起孵育以饱和高亲和力Fcγ受体(FcγR1)，并因此减少由IgG4 CD47xPD-L1bsAb诱导的吞噬。这些实验条件允许评价由于IgG4 CD47xPD-L1bsAb的CD47封闭活性而引起的抗肿瘤抗体的吞噬的增强。
在37℃下孵育至少10分钟后，然后在效应物:靶细胞比率为1:3，在37℃下，在不同浓度的测试抗体存在下，作为单一试剂或与IgG1抗CD19 mAb组合，将巨噬细胞与钙黄绿素AM标记的Nalm-6肿瘤细胞共孵育2.5小时。在培养期结束时，用完全培养基代替上清液，并用CellInsightTMCX5高含量筛选平台对微量培养板成像。每孔获得和分析约1500个巨噬细胞。吞噬被证明为双阳性事件(巨噬细胞+巨噬细胞内的肿瘤细胞)，并且通过CellInsightTM制造商的软件计算吞噬指数。
如图6B所描述的，在不存在抗CD19 mAb的情况下，在存在高浓度(67nM，10μg/ml)的人IgG的情况下，5F9类似物或IgG4CD47xPD-L1 bsAb均不诱导ADCP，这与IgG4 Fc的低Fc介导的效应子功能一致。相反，IgG1抗CD19 mAb与固定浓度的IgG4同种型对照组合，证明浓度依赖性吞噬活性，即一旦加入固定浓度的5F9类似物或CD47xPD-L1 bsAb，则浓度依赖性吞噬活性显著增强。与它们的CD47/SIRPa封闭效力一致，与K33xS79 bsAb的组合仅赋予吞噬略微增加超过用IgG4对照和抗CD19抗体的组合观察到的水平，而对于与K38xS79 bsAb或5F9类似物的组合观察到吞噬的显著增强。
实施例6：示例性CD47xPD-L1双特异性抗体的各种CD47臂在异种移植物模型中的抗肿瘤活性
在携带Raji伯基特淋巴瘤细胞系的NOD scid小鼠中测试所选的bsAb的CD47臂的单价抗肿瘤活性。重要的是，Raji细胞在体外表达非常低水平的人PD-L1(表5)，甚至在IFNg暴露24小时后(数据未显示)，这已知在许多肿瘤细胞系中上调PD-L1表达并模拟肿瘤微环境中的炎性条件。此外，通过流式细胞术初步分析从NOD Scid小鼠收集的Raji肿瘤中PD-L1表达，证实肿瘤细胞上不存在PD-L1表达。因此，认为该肿瘤模型适于在不存在PD-L1共接合的情况下特异性评估bsAb的CD47臂的活性。
简言之，用5×106(图7和8)或3×106(图9)Raji细胞皮下移植8-10周龄的雌性NODscid小鼠。当平均肿瘤体积达到约250mm3(图9)或500mm3(图7和8)时，对小鼠静脉内施用单剂量(图9)或周剂量(图7和8)的不同治疗。小鼠接受10mg/kg(图7和8)或20mg/kg(图9)剂量的IgG4同种型对照、IgG4抗CD47 mAb 5F9类似物或所选的CD47xPD-L1 bsAb。测试的分子都不与小鼠CD47交叉反应，但bsAb的S79 PD-L1臂与小鼠PD-L1交叉反应，而S28臂不反应。
如在图7A和7B中所观察到的，在重复施用产生最低活性的K106xS79后，所有测试的bsAb对已建立的Raji肿瘤显示显著的抗肿瘤活性，几天后若干肿瘤逃脱治疗，而K33xS79和K38xS79产生相似且中等的抗肿瘤活性，导致肿瘤停滞。抗CD475F9类似物导致肿瘤消退。图8A和8B证实在建立的Raji肿瘤模型中用bsAb观察到的抗肿瘤活性主要由CD47臂的单价接合介导。实际上，尽管K38xS28 bsAb不与小鼠PD-L1接合(S28 PD-L1臂不与小鼠PD-L1交叉反应)，但其诱导与携带小鼠交叉反应性S79 PD-L1臂的K38xS79bsAb类似的作用。
图9A和9B显示单次静脉内施用20mg/kg的单价K38 CD47臂(K38xS28 bsAb)可以诱导具有较低肿瘤体积的建立的Raji肿瘤(如抗CD475F9类似物)的完全和延长的肿瘤消退。
实施例7：通过CD47xPD-L1双特异性抗体增强T细胞激活
通过在葡萄球菌肠毒素(Staphylococcal enterotoxin)A(200ng/mL；SEA)存在下将连续稀释的bsAb和各种基准分子与人PBMC孵育96小时来评价CD47xPD-L1 bsAb增强T细胞激活的能力。通过ELISA(DuoSET ELISA R&D SYSTEM DY2020)测量上清液中人IL-2的产生，并用于测定T细胞激活。
图10的结果显示，测试的所有CD47xPD-L1 bsAb在与抗PD-L1基准阿特珠单抗和S79抗PD-L1 mAb相当的范围内增强T细胞激活。
实施例8：人源化CD47/SIRPa转基因小鼠中CD47xPD-L1双特异性抗体的耐受性
CD47靶向剂的开发已受到安全性关注的阻碍，尤其是血液学毒性，例如贫血和血小板减少症。为了评价CD47xPD-L1 bsAb的耐受性，使用经遗传修饰以表达CD47和SIRPa的人胞外结构域的小鼠(Biocytogen，C57BL/6-Sirpatm1(SIRPA)Cd47tm1(CD47)/Bcgen，#120525)。在这些小鼠中，预期CD47xPD-L1 bsAb以与人细胞相当的亲和力结合两种靶(参见表7中描述的结合亲和力)。
首先，为了确保人源化小鼠中人CD47表达接近在人中发现的生理表达，用抗人CD47 mAb染色从转基因小鼠分离的红细胞(RBC)，并通过流式细胞术与从健康供体的全血分离的人RBC的表达相比。图11A证明在转基因小鼠RBC上的人CD47的表达类似于人红细胞的表达。
然后，对小鼠静脉内注射(推注)单剂量10mg/kg的IgG4同种型对照或IgG4抗CD47mAb 5F9类似物或所选的IgG4 CD47xPD-L1bsAb。为了评估治疗的耐受性，在注射后监测小鼠的临床毒性征象(即俯卧、驼背姿势等)，并且每天测量体重持续4天，然后每3天测量体重，直到研究结束。此外，在注射后的若干时间点(注射后6小时、24小时、96小时和168小时)分析红细胞和血小板计数以评估对血液参数的潜在影响。
在静脉注射后几分钟和在抗CD475F9类似物组中1小时期间记录了轻度毒性的临床征兆，包括虚脱和活动性丧失。K33xS79、K38xS79和K106xS79的施用通常是良好耐受的，在12只动物中的2-3只小鼠中在15分钟期间出现短暂的虚脱和活动性丧失。
图11B显示注射后24小时体重的轻微下降，其明显不与治疗特异性相关，因为在同种型对照组中也观察到这种下降。然而，可以突出该下降对于5F9组更明显和延长。图11C显示5F9类似物在施用后诱导RBC的显著减少，与IgG4同种型对照相比，在96小时达到最低点超过50％的减少。相反，bsAb对RBC计数仅有轻微影响(在96小时减少10％)。在注射后240小时，RBC在所有组中恢复其基础水平。图11D还表明5F9类似物组血小板在注射后的早期时间点受到显著影响(在6小时减少30％)，而bsAb处理没有显著影响。
实施例9：在健康人源化CD47/SIRPa转基因小鼠中，包含不同CD47粘合剂的示例性CD47xPD-L1双特异性抗体的单剂量PK
在上述人源化hCD47/hSIRPa转基因小鼠中进行单剂量药代动力学研究，以评价与抗CD47 mAb 5F9类似物相比，所选的CD47xPD-L1 bsAb的暴露。将10mg/kg的静脉内推注注射施用于小鼠，并在不同的时间点收集血液样品用于药代动力学评价。使用通用免疫测定来测量所测试的各种IgG4分子的总浓度。定量的下限(LLOQ)定义为20ng/ml。图12显示在不同时间点(对于5F9类似物为96小时，而对于bsAb为168小时)每种CD47靶向试剂的PK受靶介导的药物配置影响。暴露于bsAb略高于抗CD475F9类似物的暴露，如表11中的PK特性和AUC所表明的。
表11：在图12中所描述的人源化hCD47/hSIRPa转基因C57BL/6小鼠中测试的抗体的PK特性的曲线下面积(AUC)。
抗体名称 AUC0-最后(μg.h/mL)
IgG4同种型对照 317777
5F9 mAb类似物 654
K33xS79bsAb 1623
K38xS79bsAb 1161
K106xS79bsAb 1712
其它实施方案
虽然已经结合本发明的详细说明描述了本发明，前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
序列表
<110> 诺夫免疫股份有限公司
<120> 靶向CD47和PD-L1的双特异性抗体及其使用方法
<130> NOVI-048/001WO 322145-2973
<150> 63/317,899
<151> 2022-03-08
<150> 63/164,329
<151> 2021-03-22
<160> 243
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH1
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH2
<400> 2
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDRH3
<400> 3
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr
1 5
<210> 4
<211> 442
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCH IGHV3-23-S228P hIgG4-AA
<400> 4
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440
<210> 5
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCH IGHV3-23-S228P hIgG4-NT
<400> 5
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaagttat 300
ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcacag tctcgagcgc ctccaccaag 360
ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacttgcaac 600
gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660
ccatgcccac catgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc 720
ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780
gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960
aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020
gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080
ctgacttgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac 1140
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctctaca gcaggctaac cgtggacaag tccaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct 1320
ctgggttaa 1329
<210> 6
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH IGHV3-23-S228P hIgG4-AA
<400> 6
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH IGHV3-23-S228P hIgG4-NT
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaagttat 300
ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcacag tctcgagc 348
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 8
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 9
Ser Ser Asp Val Val Lys Asn Asn Phe
1 5
<210> 10
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL1-3
<400> 10
Ser Ser Asn Ile Ala His Lys Pro
1 5
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL1-4
<400> 11
Ser Val Asp Ile Ala His Lys Pro
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 12
Ser Ser Asp Val Ala Lys Ile Pro Leu
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL1-6
<400> 13
Ser Ser Asp Val Leu Arg Pro Pro Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL1-7
<400> 14
Ser Ser Asp Val Phe Arg Pro Pro Leu
1 5
<210> 15
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL2-1
<400> 15
Ala Thr Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL2-2
<400> 16
Phe Gly Ser
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL2-3
<400> 17
His Asp Asn
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL2-4
<400> 18
His Asp Thr
1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL2-5
<400> 19
Phe Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-1
<400> 20
Ala Ala Trp His Pro Tyr Tyr Thr Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-2
<400> 21
Ala Ser Trp Trp Pro Tyr Gly Thr Val
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-3
<400> 22
Ala Ser Trp Trp Pro Phe Gly Thr Val
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-4
<400> 23
Ser Ser Trp Asp Met Pro Ala Leu Phe
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-5
<400> 24
Ser Ser Trp Asp Glu Pro Asp Arg Pro
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-6
<400> 25
Ser Ser Trp Asp Leu Pro Phe Leu Met
1 5
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-9
<400> 26
Ser Ser Trp Asp Asn Ala Gly Asp Gly His Val
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-10
<400> 27
Ser Ser Trp Asp Gln Ser Gly Asp Gly His Val
1 5 10
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PDL1-CDRL3-11
<400> 28
Ser Ser Trp Asp His Thr Gly Asp Gly His Val
1 5 10
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA
<400> 29
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp His Pro Tyr Tyr
85 90 95
Thr Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 30
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT
<400> 30
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcagg gatagttttg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctacgaata ttcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatggcacc cgtattacac gttgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360
ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420
ttctacccgg gagccgtgac agtggcttgg aaagcagata gcagccccgt caaggcggga 480
gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540
agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600
gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642
<210> 31
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA
<400> 31
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp His Pro Tyr Tyr
85 90 95
Thr Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115
<210> 32
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S8_Sa10_1A9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT
<400> 32
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcagg gatagttttg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctacgaata ttcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatggcacc cgtattacac gttgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctg 357
<210> 33
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA
<400> 33
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Trp Pro Tyr Gly
85 90 95
Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 34
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT
<400> 34
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcagg gatagttttg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctacgaata ttcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca tcgtggtggc cgtacggtac tgtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360
ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420
ttctacccgg gagccgtgac agtggcttgg aaagcagata gcagccccgt caaggcggga 480
gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540
agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600
gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642
<210> 35
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA
<400> 35
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Trp Pro Tyr Gly
85 90 95
Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115
<210> 36
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S9_Sa10_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-NT
<400> 36
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcagg gatagttttg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctacgaata ttcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca tcgtggtggc cgtacggtac tgtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctg 357
<210> 37
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S37_ Sa10_1D7_VLCL2 aPDL1 IGLV1-44-AA
<400> 37
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
20 25 30
Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Trp Pro Phe Gly
85 90 95
Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 38
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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tcttgttctg gaagcagctc caacatcagg gatagttttg taaactggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat gctacgaata ttcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca tcctggtggc cgttcggtac tgtgttcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360
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<212> PRT
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Arg Asp Ser
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Phe Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Thr Asn Ile Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Trp Pro Phe Gly
85 90 95
Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
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tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca tcctggtggc cgttcggtac tgtgttcggc 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Met Pro Ala
85 90 95
Leu Phe Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
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Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<212> DNA
<213> 人工序列
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atatgcctgc gcttttcttc 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S14_ Sh3_1C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
<400> 43
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> S15_ Sh3_1E2_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Glu Pro
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Asp Arg Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
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Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
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Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
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Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
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Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<212> DNA
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Glu Pro
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Asp Arg Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S17_ Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(102)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 49
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro
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Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Leu Pro
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Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
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Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
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Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
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Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
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Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S17_ Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
<400> 50
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttgtt aagaataatt ttgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa acccatgatt tattttggga gtgttcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atctcccttt ccttatgttc 300
ggcggrggga ccaagctgac cgtcctaggt cagcccaagg ctgccccctc ggtcactctg 360
ttcccgccct cctctgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420
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ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600
gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645
<210> 51
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S17_ Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
<220>
<221> misc_feature
<222> (102)..(102)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 51
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro
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Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Leu Pro
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Phe Leu Met Phe Gly Xaa Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
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<212> DNA
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<220>
<223> S17_ Sh3_1D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
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tcctgcactg gaaccagcag tgacgttgtt aagaataatt ttgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa acccatgatt tattttggga gtgttcggcc ctcaggggtt 180
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<220>
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Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
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210 215
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S57_ Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
<400> 54
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cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tattttggga gtgttactgc tgatggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atgagccgga caggcccttc 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S57_ Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
<400> 55
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ile Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Thr Ala Asp Gly Val Ser Asn Arg Phe
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S57_ Sh3_2D9_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
<400> 56
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S58_ Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
<400> 57
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Asn Ser Pro Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
20 25 30
Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Thr Gly Pro Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Glu Pro
85 90 95
Asp Arg Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
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Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<212> DNA
<213> 人工序列
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cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tattttggga gtgttactgg tcctggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atgagccgga caggcccttc 300
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ttcccgccct cctctgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420
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ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> S58_ Sh3_1G5_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Asn Ser Pro Ser Ser Asp Val Val Lys Asn
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Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Gly Ser Val Thr Gly Pro Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Glu Pro
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Asp Arg Pro Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
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Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atgagccgga caggcccttc 300
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<220>
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50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Phe Ala Thr
85 90 95
Trp Pro Ala Thr Glu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
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Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
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Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
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Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
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Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
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Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Phe Ala Thr
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gaggtgttcg gcggagggac caagctgacc gtcctaggtc agcccaaggc tgccccctcg 360
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<213> 人工序列
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Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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tctgaggatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatt tcgcgacgtg gccggctact 300
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg ataatgctgg tgatgggcat 300
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actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420
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agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttgct aagattcctc ttgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tattttgcta gtcttcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg ataatgctgg tgatgggcat 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 360
actctg 366
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asn Ala
85 90 95
Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 78
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<213> 人工序列
<220>
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tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg ataatgctgg tgatgggcat 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 360
actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420
ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcttgga aagcagatag cagccccgtc 480
aaggcgggag tggagaccac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 540
agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Asn Ala
85 90 95
Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115 120
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<212> DNA
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg ataatgctgg tgatgggcat 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S71_ Sc3_2C6_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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35 40 45
Met Ile Tyr Phe Ala Ser Leu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Gln Ser
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Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
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caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atcagtccgg ggacggccat 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 360
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Phe Arg Pro
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Pro Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp Gln Ser
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Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<212> DNA
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<213> 人工序列
<220>
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Phe Arg Pro
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Pro Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Ala Ser Leu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp His Thr
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Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
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145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
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Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S79_ Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
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cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S79_ Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-AA
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Phe Arg Pro
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Pro Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Phe Ala Ser Leu Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Trp Asp His Thr
85 90 95
Gly Asp Gly His Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
115 120
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S79_ Sc3_1G7_VLCL2 aPDL1 IGLV2-23-NT
<400> 88
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttttt aggcctcctc ttgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tattttgcta gtcttcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatggg atcacacggg cgatgggcat 300
gtcttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 360
actctg 366
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<212> PRT
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<220>
<223> CD47-CDRL1-1
<400> 89
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 91
Gln Ala Ile Asp Lys Phe
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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1 5
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<400> 93
000
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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1
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 95
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1
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-1
<400> 96
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-2
<400> 97
Gln Gln Met His Pro Arg Ser Pro Lys Ile
1 5 10
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-3
<400> 98
Gln Gln Met His Pro Arg Ala Asn Lys Ile
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<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-4
<400> 99
Gln Gln Met His Pro Arg Thr Ala Lys Gln
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-5
<400> 100
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1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-6
<400> 101
Gln Gln Met His Pro Arg Ser His Lys Gln
1 5 10
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL3-7
<400> 102
Gln Gln Phe His Pro Arg Ala Ala Lys Asn
1 5 10
<210> 103
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-AA
<400> 103
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
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145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 104
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-NT
<400> 104
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggtgagtca ggacattaat aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcagcag atgcacccgc gcgccccgaa gaccttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttaa 648
<210> 105
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-AA
<400> 105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Val Ser Gln Asp Ile Asn Lys Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
85 90 95
Lys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 106
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K26_K5A3_1C5 VKCK aCD47 IGKV1-33-NT
<400> 106
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggtgagtca ggacattaat aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacggt gcatccaggt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcagcag atgcacccgc gcgccccgaa gaccttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 107
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K30_Ke8_1E3 VKCK aCD47 IGKV1-39-AA
<400> 107
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ser Pro
85 90 95
Lys Ile Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
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115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
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165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 108
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K30_Ke8_1E3 VKCK aCD47 IGKV1-39-NT
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag atgcacccgc ggtcgccgaa gatcttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
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ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggatg acagcctgcc tggatgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 206
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Dummy-VL1-AA
<400> 206
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Thr Gly
20 25 30
Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Pro Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 207
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DUMMY-LC2-NT
<400> 207
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gacggttaag aataatttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataacaact ggttgcccat caacccctat 300
accttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaacgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttaa 657
<210> 208
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> DUMMY-LC2-AA
<400> 208
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Lys Asn Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Leu Pro
85 90 95
Ile Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> DUMMY-VL2-NT
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gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gacggttaag aataatttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataacaact ggttgcccat caacccctat 300
accttcggcc aagggaccaa ggtggaaatc aaa 333
<210> 210
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> DUMMY-VL2-AA
<400> 210
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Lys Asn Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Leu Pro
85 90 95
Ile Asn Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> 人工序列
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Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro Lys Thr
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<213> 人工序列
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<400> 212
Gln Gln His Thr Ile Gly Thr Arg Thr Asn Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL1-6
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Gln Gly Ile Pro Ser Tyr
1 5
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1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CD47-CDRL2-5
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1
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<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> CD47-CDRL2-1
<400> 217
Gly Ala Ser
1
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<400> 218
000
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<400> 219
000
<210> 220
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe His Lys Arg Ser Pro
85 90 95
Gln Lys Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 221
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT
<400> 221
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag tttcacaagc ggtccccgca gaagttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttaa 648
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA
<400> 222
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe His Lys Arg Ser Pro
85 90 95
Gln Lys Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 223
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K33_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT
<400> 223
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag tttcacaagc ggtccccgca gaagttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-AA
<400> 224
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ala Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Gly Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
85 90 95
Lys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 225
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK-NT
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag atgcacccgc gcgccccgaa gaccttcggc 300
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K38_IgG_Ke8_1B4_VKCK -AA
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Ala Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Gly Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
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100 105
<210> 227
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<211> 216
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<213> 人工序列
<220>
<223> K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-AA
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Ile Pro Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Asn Ser Lys Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
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Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
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Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
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<211> 651
<212> DNA
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atcacttgcc aggcgagtca gggtattcct agttatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctacggt aattccaagt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcagcag catactattg gtactaggac taataccttc 300
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cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta a 651
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<211> 109
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<220>
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K106_IgG_Ke8_2C4 VKCK-NT
<400> 231
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaaagccc ctaagctcct gatctacggt aattccaagt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcagcag catactattg gtactaggac taataccttc 300
ggccaaggga ccaaggtgga aatcaaa 327
<210> 232
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-AA
<400> 232
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220
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Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
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385 390 395 400
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420 425 430
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435 440
<210> 233
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-NT
<400> 233
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaagttat 300
ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcacag tctcgagcgc ctccaccaag 360
ggcccatccg tcttccccct ggcgccctgc tccaggagca cctccgagag cacagccgcc 420
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 480
gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc 540
ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cgaagaccta cacttgcaac 600
gtagatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagagag ttgagtccaa atatggtccc 660
ccatgcccac catgcccagc acctgagttc ctggggggac catcagtctt cctgttcccc 720
ccaaaaccca aggacactct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg 780
gacgtgagcc aggaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggatgg cgtggaggtg 840
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagttcaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 900
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 960
aacaaaggcc tcccgtcctc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1020
gagccacagg tgtacaccct gcccccatcc caggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1080
ctgacttgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaac 1140
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1200
ttcctctaca gcaagctaac cgtggacaag tccaggtggc aggaggggaa tgtcttctca 1260
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacac agaagagcct ctccctgtct 1320
ctgggttaa 1329
<210> 234
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-AA
<400> 234
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 235
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> VH IGHV3-23-S228P-R409K hIgG4-NT
<400> 235
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaagttat 300
ggtgcttttg actactgggg ccagggaacc ctggtcacag tctcgagc 348
<210> 236
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 前导序列-AA
<400> 236
Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<210> 237
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 前导序列-NT
<400> 237
atggaatgga gctgggtctt tctcttcttc ctgtcagtaa ctacaggtgt ccactcc 57
<210> 238
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K91_ IgG_Ke8_2D4 VKCK-AA
<400> 238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Asn Val Asp Gln Val Ile Ala Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
85 90 95
Lys Gln Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 239
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K91_ IgG_Ke8_2D4 VKCK-NT
<400> 239
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca atgttgatca ggttattgct aattggttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag atgcacccgc gcgctccgaa gcagttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaacgtacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttaa 648
<210> 240
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> K91_ IgG_Ke8_2D4 VKCK-AA
<400> 240
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Asn Val Asp Gln Val Ile Ala Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met His Pro Arg Ala Pro
85 90 95
Lys Gln Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 241
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> K91_ IgG_Ke8_2D4 VKCK-NT
<400> 241
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgca atgttgatca ggttattgct aattggttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag atgcacccgc gcgctccgaa gcagttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 242
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Dummy-LC1-AA
<400> 242
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Thr Gly
20 25 30
Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Pro Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 243
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Dummy-LC1-NT
<400> 243
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caatattgag actggttctg tatcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggatg acagcctgcc tggatgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact 360
ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420
agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcttggaaag cagatagcag ccccgtcaag 480
gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540
tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600
catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttcata a 651

Claims (34)

1.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
2.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
3.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
4.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
5.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
6.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
7.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
8.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
9.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
10.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
11.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
12.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
13.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
14.双特异性抗体，其包含：
i)重链，其包含
包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDRH1)；
包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDRH2)；和
包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDRH3)；
ii)第一轻链，其包含
包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1)；
包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)；和
包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3)；和
iii)第二轻链，其包含：
a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的CDRL3；或者
b)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的CDRL3；或者
c)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的CDRL3；或者
d)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的CDRL3；或者
e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的CDRL3；或者
f)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的CDRL3；或者
g)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
h)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列的CDRL3；或者
i)包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列的CDRL3；或者
j)包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
k)包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的CDRL3；或者
l)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的CDRL3；或者
m)包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDRL1；
包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的CDRL2；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的CDRL3；
其中所述双特异性抗体包含特异性结合CD47的包含i)和ii)的第一抗原结合区和特异性结合程序性死亡-配体1(PD-L1)的包含i)和iii)的第二抗原结合区。
15.权利要求1-14中任一项所述的分离的双特异性抗体，其中所述第一轻链的至少一部分是κ型的，并且所述第二轻链的至少一部分是λ型的。
16.权利要求15所述的分离的双特异性抗体，其中所述第一轻链包含至少κ恒定区。
17.权利要求16所述的分离的双特异性抗体，其中所述第一轻链进一步包含κ可变区。
18.权利要求16所述的分离的双特异性抗体，其中所述第一轻链进一步包含λ可变区。
19.权利要求15所述的分离的双特异性抗体，其中所述第二轻链包含至少λ恒定区。
20.权利要求18所述的分离的双特异性抗体，其中所述第二轻链进一步包含λ可变区。
21.权利要求19所述的分离的双特异性抗体，其中所述第二轻链进一步包含κ可变区。
22.权利要求15所述的分离的双特异性抗体，其中所述第一轻链包含κ恒定区和κ可变区，并且其中所述第二轻链包含λ恒定区和λ可变区。
23.权利要求1-22中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是人抗体。
24.权利要求1-23中任一项所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是IgG4抗体。
25.权利要求24所述的双特异性抗体，其中当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有S228P突变。
26.权利要求24所述的双特异性抗体，其中当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有R409K突变。
27.权利要求24所述的双特异性抗体，其中当根据SEQ ID NO:232编号时，所述双特异性抗体具有S228P和R409K突变。
28.组合物，其包含权利要求1-27中任一项所述的双特异性抗体和药学上可接受的载体。
29.减少肿瘤细胞增殖和/或杀死肿瘤细胞的方法，其包括使所述细胞与权利要求28所述的组合物接触。
30.治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用权利要求28所述的组合物。
31.权利要求28所述的组合物的用途，其用于治疗、预防或延迟与异常CD47表达或活性相关的，或与异常CD47-SIRPα表达或活性相关的病理的进展。
32.权利要求31所述的用途，其中所述病理是癌症。
33.权利要求32所述的用途，其中所述癌症是实体瘤。
34.权利要求33所述的用途，其中所述实体瘤是或衍生自乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、膀胱癌、黑素瘤、间皮瘤、结肠直肠癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、肾癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、食管癌、胆管胃癌、前列腺癌或其组合。
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