CN117298203B

CN117298203B - 用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物及其制备方法

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Publication number: CN117298203B
Application number: CN202311480817.9A
Authority: CN
Inventors: 胡清文; 焦启扬; 吕帅; 曹桂东; 王向华; 杨书华
Original assignee: Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Reyoung Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2023-11-08
Filing date: 2023-11-08
Publication date: 2025-02-11
Anticipated expiration: 2043-11-08
Also published as: CN117298203A

Abstract

本发明属于中药制备技术领域，具体的涉及一种用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物及其制备方法。本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，以重量份数计，由以下原料组成：臭节草8～20份，多羽节肢蕨8‑20份，黄芪1～5份，桑寄生1～5份，防风3～6份，女贞子1～5份，泽泻1～5份，杜仲1～2份，川芎1～2份，地龙1～2份。本发明的中药组合物具有很好的降压及降脂作用，可有效治疗高血压，副作用小，尤其适合高血压合并高血脂。

Description

用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制备技术领域，具体的涉及一种用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是临床常见慢性疾病，治愈难、病程长，中老年人作为主要患病群体，为心脑血管疾病的危险病因，容易引发患者机体相关器官发生功能衰竭情况，大部分患者大多伴有高血脂现象。高血压与高血脂之间相互影响，进一步加快病程进展。

常用降压药物包括钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、利尿剂和β-受体阻滞剂等，可迅速降压，而且降压幅度较大，容易出现低血压、低钾血症、肾、心、肝、脑损害、停药后血压迅速反弹等问题。相比于西药，中药虽然降压幅度不是很大，但在纠正血压昼夜节律方面、稳定降压方面有独特的优势，可减少不良事件的发生。临床上治疗高血压合并高血脂症多为联合用药，患者既要服用高血压药，又要服用高血脂药，药物相互作用导致患者的并发症、副作用较多，如苯磺酸氨氯地平片与辛伐他汀片合用增加横纹肌溶解症等，且花费较高。

针对现有技术的不足，开发有效的、安全的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是：提供一种用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，该中药组合物可有效治疗高血压或高血压合并高血脂，副作用小；本发明还同时提供了其制备方法。

本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，以重量份数计，由以下原料组成：臭节草8～20份，多羽节肢蕨8-20份，黄芪1～5份，桑寄生1～5份，防风3～6份，女贞子1～5份，泽泻1～5份，杜仲1～2份，川芎1～2份，地龙1～2份。

所述中药组合物的药材基原如下：

臭节草为芸香科植物臭节草(Boenninghausenia albiflora(Hook.)Reichb.exMeissn.)的干燥全草。多羽节肢蕨为水龙骨科植物多羽节肢蕨(Selliguea mairei(Brause)Christenh.)的干燥根茎。黄芪为豆科植物蒙古黄芪(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao)或豆科植物膜荚黄芪(Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.)的干燥根。桑寄生为桑寄生科植物桑寄生(Taxilluschinensis(DC.)Danser)的干燥带叶茎枝。防风为伞形科植物防风(Saposhnikoviadivaricata(Turcz.)Schischk.)的干燥根。女贞子为木犀科植物女贞(Ligustrum lucidumAit.)的干燥成熟果实。泽泻为泽泻科植物东方泽泻(Alisma orientale(Sam.)Juzep.)的干燥块茎。杜仲为杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoides Oliv.)的干燥树皮。川芎为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort.)的干燥根茎。地龙为钜蚓科动物参环毛蚓(Pheretima aspergillum(E.Perrier))或通俗环毛蚓(Pheretima vulgaris Chen)或威廉环毛蚓(Pheretima guillelmi(Michaelsen))或栉盲环毛蚓(Pheretima pectiniferaMichaelsen)的干燥体。

清代医家叶天士曰：“久发频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病必瘀闭”。随着高血压病情发展必然会出现久病入络，血脉瘀阻。因此，本适应症的治则治法为：活血散瘀，祛风活络，补肾益气活血。

臭节草味辛苦性温，具有活血散瘀，解表截疟，解毒的功效，佤药、僳僳药、傣药用于治疗各种炎症。现代药理学研究表明臭节草具有抗炎、镇痛、杀虫等作用。多羽节肢蕨味苦、微涩，性微寒，归脾、胃经，具有祛风活络，消积通便，降火，止痛，利尿的功效，临床上多用于治疗食积胃痛，腹胀便秘，风湿筋骨痛等。其化学成分和药理作用研究较少。两者合用活血散瘀，祛风活络，共为君药。

黄芪，甘微温，归肺脾经，既可补肾气，又善填精髓。现代药理学研究表明，黄芪具有抗炎、抗氧化、免疫调节、促进肠蠕动、改善肺通气换气功能、抗癌、降糖、促进造血因子表达等多方面的药理作用；桑寄生苦甘性平，归肝肾经，具有祛风湿，补肝肾，强筋骨，安胎元的功效，现代药理学研究表明，桑寄生具有抗炎、镇痛、降糖、降压、抗肿瘤以及神经保护的作用；两者与君药相配，既增强活血散瘀、祛风活络之力，又奏补肾之功。配合防风，辛甘温，归膀胱、肺、脾经，功能发表祛风，胜湿止痛，既可加强疏风通络、透达毒邪之力，又可防止湿燥之品耗伤津液。现代药理学研究表明，防风具有解热、镇静、镇痛、抗炎、抗菌、抗肿瘤、增强免疫力、抗凝血、抗过敏等作用；女贞子，味苦、平，归肝、肾经，功能益肝肾阴，明目；又配伍甘寒入肾之泽泻，利水、渗湿、泄热，补肾虚，泄肾浊，既能降泄肾气虚衰气化不利停聚之湿浊，又可制约温燥诸药化热伤津及发散药物耗伤正气之弊，补中有泄，散中有降，相反相成，相制为用。现代药理学研究表明女贞子具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎镇痛、保肝、抗骨质疏松、免疫调节、降血糖降血脂、抗菌抗病毒等作用；泽泻具有利尿、抗结石、抗肾炎作用、对心血管系统的作用、对免疫系统的影响及抗炎作用、降血脂、保肝、降血糖及抗肿瘤作用。黄芪、桑寄生、防风、女贞子、泽泻共为臣药。

杜仲甘，温。归肝、肾经。补肝肾，强筋骨。现代药理学研究表明，杜仲具有抗炎、抗氧化、降压、降糖、降脂、抗疲劳、抗衰老、肝保护等作用。川芎辛温，行气开郁，祛风活血止痛。现代药理学研究表明，川芎具有镇痛、抗炎、抗氧化能力、抗肿瘤、抗凝血、抗抑郁、抗衰老、抗动脉粥样硬化、细胞保护、改善心功能等作用。地龙咸，寒。归肝、脾、膀胱经。功专通络活血、逐瘀通经、利尿。现代药理学研究表明，地龙具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、降血压以及平喘等作用。杜仲、川芎、地龙三药共为佐使。

全方诸药配伍，活血散瘀，祛风活络，补肾益气活血，三法并举，通中有补，补散结合，升中有降，标本兼顾。

本发明所述的治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风采用含醇溶剂回流提取，提取液减压浓缩后低温真空干燥；

(2)将黄芪、桑寄生以及泽泻煎煮提取，提取液减压浓缩后低温真空干燥；

(3)将多羽节肢蕨以及地龙渗漉提取，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥；

(4)将步骤(1)、(2)以及(3)得到的提取物混匀制备成所需的剂型，即制备得到用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物。

其中：

步骤(1)中含醇回流提取是用50wt％或70wt％乙醇回流提取2次，每次1小时，第一次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风重量总和8倍的50wt％或70wt％乙醇，第二次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风重量总和6倍的50wt％或70wt％乙醇。

步骤(2)中煎煮提取是加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加黄芪、桑寄生以及泽泻重量总和8倍的水，第二次加黄芪、桑寄生以及泽泻重量总和6倍的水。

步骤(3)中渗漉提取是用15wt％或40wt％乙醇渗漉提取，收集相当于多羽节肢蕨和地龙重量总和10倍的渗漉液。

所述剂型为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂中的一种。

与现有技术相比，本发明有以下有益效果：

(1)本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，可显著降低血压，且降压作用比较稳定，对心率无明显影响，副作用小，尤其适合高血压合并高血脂。

(2)本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，具有降低甘油三酯的作用。

(3)本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，可降低大鼠血管紧张素转化酶ACE从而减少血管紧张素II的形成；可升高血清NO水平从而舒张血管；对炎症形成因子IL-6、IL-1β、TNF-α呈抑制作用，从而抑制血管炎症病变的发生，与阳性对照药物相比具有明显优势；非临床安全性评价结果显示本发明所述的中药组合物未见毒副作用，用药安全。

(4)本发明所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，制备过程选用低温真空干燥或冷冻干燥，可有效保留热敏性药效成分。

附图说明

图1为本发明实施例1所述中药组合物颗粒不同给药周期各组大鼠SBP(收缩压)；

图2为本发明实施例1所述中药组合物颗粒不同给药周期各组大鼠DBP(舒张压)；

图3为本发明实施例1所述中药组合物颗粒不同给药周期各组大鼠MBP(平均血压)。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

本实施例1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，以重量份数计，由以下原料组成：臭节草8份，多羽节肢蕨8份，黄芪1份，桑寄生1份，防风3份，女贞子1份，泽泻1份，杜仲1份，川芎1份，地龙1份。

本实施例1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物颗粒剂的制备方法是按照以下步骤进行的：

按照重量组分称取臭节草8份重量、多羽节肢蕨8份重量、黄芪1份重量、桑寄生1份重量、防风3份重量，女贞子1份重量，泽泻1份重量，杜仲1份重量，川芎1份重量，地龙1份重量。

将臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风用70％乙醇回流提取2次，每次1小时，第一次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风重量总和8倍的70％乙醇，第二次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风重量总和6倍的70％乙醇，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥(干燥物料温度为80℃，干燥时间为2h)，粉碎，备用。

取黄芪、桑寄生、泽泻加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加黄芪、桑寄生、泽泻重量总和8倍的水，第二次加黄芪、桑寄生、泽泻重量总和6倍的水，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥(干燥物料温度为80℃，干燥时间为2h)，粉碎，备用。

将多羽节肢蕨、地龙用40％乙醇渗漉提取，收集相当于多羽节肢蕨和地龙重量总和10倍的渗漉液，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥(冷冻干燥程序具体为开启搁板制冷电磁阀，设定温度为-45℃，维持3h；打开冷凝筒制冷电磁阀将温度降至-45℃时，开引风机，干燥箱真空度为0.15MPa；载冷剂温度设定为-10℃，维持30h；载冷剂温度设定为10℃，维持5h；载冷剂温度设定为40℃，维持2h，真空度达到0.1MPa)，粉碎，备用。

将上述三种粉末混匀，加入5％糊精，混匀，干法制粒，即得到用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物。

实施例2

本实施例2所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，以重量份数计，由以下原料组成：臭节草20份，多羽节肢蕨20份，黄芪5份，桑寄生5份，防风6份，女贞子5份，泽泻5份，杜仲2份，川芎2份，地龙2份。

本实施例2所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物颗粒剂的制备方法是按照以下步骤进行的：

按照重量组分称取臭节草20份重量、多羽节肢蕨20份重量、黄芪5份重量、桑寄生5份重量、防风6份重量，女贞子5份重量，泽泻5份重量，杜仲2份重量，川芎2份重量，地龙2份重量。

将臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风用50％乙醇回流提取2次，每次1小时，第一次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风重量总和8倍的50％乙醇，第二次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎、防风重量总和6倍的50％乙醇，过滤，滤液减压浓缩后低温真空干燥(干燥物料温度为80℃，干燥时间为2h)，粉碎，备用。

将多羽节肢蕨、地龙用15％乙醇渗漉提取，收集相当于多羽节肢蕨和地龙重量总和10倍的渗漉液，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥(冷冻干燥程序具体为开启搁板制冷电磁阀，设定温度为-45℃，维持3h；打开冷凝筒制冷电磁阀将温度降至-45℃时，开引风机，干燥箱真空度为0.15MPa；载冷剂温度设定为-10℃，维持30h；载冷剂温度设定为10℃，维持5h；载冷剂温度设定为40℃，维持2h，真空度达到0.1MPa)，粉碎，备用。

将上述三种粉末混匀，加入15％淀粉以及0.5％硬脂酸镁，混匀，制粒，压片，包薄膜衣，即得到用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物。

实施例3

本实施例3所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，以重量份数计，由以下原料组成：臭节草14份，多羽节肢蕨14份，黄芪3份，桑寄生3份，防风4份，女贞子3份，泽泻3份，杜仲1份，川芎1份，地龙1份。

本实施例3所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物颗粒剂的制备方法是按照以下步骤进行的：

按照重量组分称取臭节草14份重量、多羽节肢蕨14份重量、黄芪3份重量、桑寄生3份重量、防风4份重量，女贞子3份重量，泽泻3份重量，杜仲1份重量，川芎1份重量，地龙1份重量。

将上述三种粉末混匀，加入10％糊精，混匀，装入胶囊，即得到用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物。

实施例4：对本发明实施例1制备的中药组合物进行药效学试验。

1、实验材料

1.1实验动物

年轻自发性高血压大鼠(SHR)，SPF级，雄性，60只，购进年龄为12～14wk龄，首次给药时体重258-293g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物合格证号：1100112011038325，动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0006。

WKY年轻大鼠，SPF级，雄性，10只，购进年龄为12～14wk龄，首次给药时体重275-312g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物合格证号：1100112011038324，动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0006。

1.2供试品、对照品

1.2.1供试品：本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂，批号：20020523，性状：棕黄色至褐色的颗粒，规格：6.5g/袋，由瑞阳制药股份有限公司提供。

1.2.2对照品：苯磺酸氨氯地平片：批号：DD2766，生产日期：2019.12.11，有效期至：2024.11，规格：5mg，由辉瑞制药有限公司生产。

缬沙坦胶囊：批号：X2679，生产日期：2019.11，有效期至：2022.10，规格：80mg，由北京诺华制药有限公司提供。

1.2.3给药制剂的配制

供试品的配制方法：将相应质量的本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂倒入研钵中充分研磨至粉末，将粉末转移至200mL玻璃瓶中，加入纯水搅拌并浸泡半个小时，用磁力搅拌器搅拌30min至混匀，最后加纯水至终体积，最终本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂溶液的高、中、低浓度分别为0.72、0.36、0.18g/mL。配制后保存条件及稳定性：常温保存，72h内稳定。

苯磺酸氨氯地平配制方法：取苯磺酸氨氯地平片1片(5mg)，置研钵中充分研磨，慢慢加入0.5％CMC(羧甲基纤维素钠)溶液5mL充分混悬，边研磨边加入，将混悬后的液体转移至，用0.5％CMC溶液洗涤研钵3遍，每次5mL，最终体积为28mL，药物浓度约为0.18mg/mL。配制后保存条件及稳定性：现用现配。

缬沙坦配制方法：取缬沙坦胶囊1粒(80mg)置于研钵中充分研磨，慢慢加入0.5％CMC溶液5mL充分混悬，边研磨边加入，将混悬后的液体转移至100mL玻璃瓶中，用0.5％CMC溶液洗涤研钵3遍，每次10mL，最终体积为56mL，药物浓度约为1.43mg/mL。

配制后保存条件及稳定性：现用现配。

1.2.4其它主要试剂

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，批号：F20110211，规格：500g/瓶，国药集团化学试剂有限公司。

10％水合氯醛溶液，批号：0714A20，规格：500mL/瓶，雷根生物(Leagene)技术有限公司。

大鼠白介素6(IL-6)ELISA试剂盒，批号：202010，202101，美国Mybiosource公司。

大鼠白介素1β(IL-1β)ELISA试剂盒，批号：202010、202101，美国Mybiosource公司。

大鼠肿瘤坏死因子(TNF-α)ELISA试剂盒，批号：202010，美国Mybiosource公司。

大鼠血管紧张素转化酶(ACE)ELISA试剂盒，批号：202010，美国Mybiosource公司。

大鼠去甲肾上腺素(NE)ELISA试剂盒，批号：Dec2020，上海酶联生物科技有限公司。

一氧化氮(NO)试剂盒，批号：20210113，南京建成生物工程研究所。

1.3试验所需主要仪器、器械

BP-2010A无创血压测量分析系统，北京软隆(Softron)生物技术有限公司。

LE203E/02型电子天平，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司。

ACS-JJ-Tiger型电子计价秤，梅特勒-托利多(常州)测量技术有限公司。

日立7180全自动生化分析仪，日本株式会社日立高新技术。

UV2201紫外可见分光光度计，日本岛津公司。

Spectra Max I3多功能酶标仪，美国MD公司。

1.4试验所用的主要软件/数据系统

BP-2010A无创血压测量分析系统、WPS Office办公软件(WPS文字、WPS表格)、SPSS17.0统计分析软件、SoftMax Pro数据分析软件。

2试验方法和观察指标

2.1剂量设计

本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂的高、中、低剂量分别为7.2、3.6、1.8g/kg，每天给药2次，每次给药量为3.6、1.8、0.9g/kg。

苯磺酸氨氯地平治疗高血压的起始剂量为5mg，每日1次，最大剂量为10mg，每日1次，以10mg/次计，按成人70kg和大鼠200g等效剂量体表面积折算法计算，该剂量相当于大鼠剂量为10×0.018/0.2＝0.9mg/kg，本试验设计给药剂量为0.9mg/kg/d，每天给药1次。

缬沙坦的临床用量为80mg，每日1次，以80mg/次计，按成人70kg和大鼠200g等效剂量体表面积折算法计算，该剂量相当于大鼠剂量为80×0.018/0.2＝7.2mg/kg，本试验设计给药剂量为7.2mg/kg/d，每天给药1次。

本试验剂量设计见表1。

表1剂量设计表

2.2模型制备

自发高血压大鼠(SHR大鼠)。

2.3动物分组给药

缬沙坦和苯磺酸氨氯地平组每天灌胃给予相应药物溶液1次，给药体积为5mL/kg。本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂组每天灌胃给予相应药物溶液2次，给药体积为5mL/kg/次。模型组和WKY组给予5mL/kg/次的纯水，每天2次。连续给药8wk。

2.4指标检查

一般状态观察：每天对大鼠进行一般状态观察，包括外观、活动情况、饮食和排泄等情况。

体重、血压：每周测量一次大鼠的体重、血压。

相关指标测定：末次给药结束后第2天，以10％水合氯醛按0.4ml/100g腹腔注射麻醉动物，腹主动脉取血，离心取血清，检测胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、NO(一氧化氮)、IL-6(白介素6)、IL-1β(白介素1β)、TNF-α(肿瘤坏死因子)、ACE(血管紧张素转化酶)及去甲肾上腺素(NE)含量。

2.5统计分析

统计学方法采用SPSS17.0统计软件对数据进行单因素方差分析、T检验或非参数检验，数据以(x±SD)表示。若计量资料的方差齐，采用单因素方差分析LSD检验进行组间比较。若计量资料的方差不齐，采用单因素方差分析Dunnet’s T3检验。P<0.05认为有统计学意义。

2.6结果

2.6.1一般体征观察

整个试验过程中大鼠一般状态正常，活动、精神状态、饮食、排泄等均未见明显异常。无动物死亡发生。

2.6.2体重与体重增长

由于种属差异，整个试验期间(0-8wk)，年轻SHR与WKY大鼠体重有显著性差异(P<0.05)，SHR大鼠体重明显低于WKY大鼠。

体重增长：给药1wk，与模型组相比，苯磺酸氨氯地平组大鼠体重增长缓慢(P<0.05)，给药5wk，供试品高剂量组大鼠体重增长缓慢，有统计学意义(P<0.05)，其他未见统计学差异(P>0.05)。

体重：给药1wk，与模型组相比，苯磺酸氨氯地平组大鼠体重较轻(P<0.05)。给药3wk，供试品中剂量组大鼠体重高于模型组(P<0.05)。给药4-5wk，供试品高剂量组大鼠体重较模型组下降，有统计学意义(P<0.05)。给药6-8wk，各给药组大鼠体重与模型组无统计学差异(P>0.05)。

2.6.3血压

由于种属差异，整个试验期间(0-8wk)，年轻SHR大鼠与WKY大鼠的SBP、DBP、MBP和HR有显著性差异(P<0.05)，SHR大鼠血压明显高于WKY大鼠。

与模型组相比，缬沙坦和苯磺酸氨氯地平(1-8wk)可明显降低年轻SHR大鼠的SBP、DBP和MBP，结果有统计学意义(P<0.05)，二者对HR没有明显影响。

连续给药1-8wk后，在多个时间点，供试品对SBP、DBP和MBP均有一定的降压作用；与模型组相比差异明显，降压作用弱于缬沙坦和苯磺酸氨氯地平，具体见下面描述：

给药1wk后，与模型组相比，供试品高、中、低剂量可明显降低年轻SHR大鼠的SBP、DBP和MBP，有统计学差异(P<0.05)；与缬沙坦相比，供试品高、中、低剂量组的SBP、DBP和MBP有显著性差异(P<0.05)；与氨氯地平相比，供试品中剂量组的DBP有显著差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药2wk后，与模型组相比，供试品高剂量可明显降低年轻SHR大鼠的SBP(P<0.05)，中剂量可明显降低SBP、MBP(P<0.05)，低剂量可明显降低SBP、DBP和MBP(P<0.05)；与缬沙坦相比，供试品高剂量组的SBP、DBP和MBP有显著性差异(P<0.05)，中剂量组的SBP和DBP有显著性差异(P<0.05)；与苯磺酸氨氯地平相比，供试品高剂量的DBP、MBP及中剂量的DBP有显著差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药3wk后，与模型组相比，供试品高、中剂量可明显降低年轻SHR大鼠的SBP和MBP(P<0.05)，低剂量可明显降低SBP、DBP和MBP(P<0.05)；与缬沙坦相比，供试品高、中剂量组的SBP、DBP和MBP指标有显著性差异(P<0.05)；与苯磺酸氨氯地平相比，供试品高剂量的SBP、DBP、MBP及中剂量的DBP、MBP有显著差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药4wk后，与模型组相比，供试品高剂量可明显降低SBP(P<0.05)，中、低剂量可明显降低SBP、DBP和MBP(P<0.05)；与缬沙坦相比，供试品高剂量组的SBP、DBP、MBP指标有显著性差异(P<0.05)，中剂量组的SBP、MBP及低剂量组的SBP、DBP指标有显著性差异(P<0.05)；与氨氯地平相比，供试品高剂量组的SBP、DBP、MBP有显著差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药5wk后，与模型组相比，供试品中、低剂量可明显降低SBP(P<0.05)；与缬沙坦相比，除低剂量的MBP外，供试品高、中、低剂量的SBP、DBP、MBP有显著差异(P<0.05)。与氨氯地平相比，供试品高剂量组的SBP、MBP有显著差异(P<0.05)，其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药6wk与7wk后，与模型组相比，除高剂量的DBP外，供试品高、中、低剂量可明显降低SHR的SBP、DBP和MBP(P<0.05)；给药6wk后，与缬沙坦和苯磺酸氨氯地平组相比，供试品高、中、低剂量组的SBP、DBP、MBP指标均有显著性差异(P<0.05)。给药7wk后，与缬沙坦和氨氯地平组相比，供试品高、中剂量的SBP有显著性差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。

给药8wk后，与模型组相比，除中剂量的DBP和MBP外，供试品可明显降低SHR的SBP、DBP和MBP(P<0.05)；与缬沙坦相比，供试品高剂量组的SBP及中、低剂量的SBP、DBP和MBP均有显著性差异(P<0.05)；与苯磺酸氨氯地平相比，供试品中剂量组的SBP、DBP和MBP均有显著性差异(P<0.05)。其余各组比较无显著性差异(P>0.05)。结果总结见表2、图1～3。

2.6.4血脂

与WKY组相比，模型组的TG水平升高，TC及LDL-C水平降低(P<0.05)；各给药组TC及LDL-C水平均降低(P<0.05)。与模型组相比，缬沙坦组TC水平下降；供试品高、中、低各剂量组TG水平降低(P<0.05)。与缬沙坦组相比，供试品高剂量组血清HDL-C水平高于缬沙坦组；中、低剂量组血清TG水平低于缬沙坦组(P<0.05)。

统计结果参见表3。

表3大鼠血脂结果

^*，与模型组相比，P<0.05；

^Δ，与WKY组相比，P<0.05；

^@，与缬沙坦组相比，P<0.05。

2.6.5炎症因子与ACE、NE

试验结果表明，与WKY组相比，模型组SHR血清IL-6、IL-1β、TNF-α、ACE水平明显升高，结果有统计学意义(P<0.05)；血清NE水平降低(P<0.05)；NO水平未见明显差异(P>0.05)。

与模型组比较，苯磺酸氨氯地平组血清中NO水平显著升高，ACE含量降低(P<0.05)；缬沙坦组血清ACE水平降低(P<0.05)；供试品高剂量组血清NO水平升高，ACE含量降低(P<0.05)；中剂量组血清NO水平升高，IL-1β及ACE水平降低(P<0.05)；低剂量组血清IL-6、IL-1β、TNF-α、ACE水平均降低(P<0.05)。与模型组比较，各给药组NE水平未见明显差异(P>0.05)。

与缬沙坦组比较，供试品高剂量组血清NO水平高于缬沙坦组(P<0.05)；中剂量组血清IL-6、TNF-α及ACE水平低于缬沙坦组(P<0.05)；低剂量组血清IL-6、IL-1β、TNF-α、ACE水平均低于缬沙坦组(P<0.05)。

与苯磺酸氨氯地平组比较，供试品中剂量组血清ACE低于苯磺酸氨氯地平组(P<0.05)；低剂量组血清IL-6、TNF-α及ACE水平均低于苯磺酸氨氯地平组(P<0.05)。

统计结果参见表4-5。

表4大鼠血清中IL-6、IL-1β、NO水平

^*，与模型组相比，P<0.05；

^Δ，与WKY组相比，P<0.05；

^@，与缬沙坦组相比，P<0.05；

^&，与苯磺酸氨氯地平组相比，P<0.05。

表5大鼠血清中TNF-α、ACE、NE水平

^*，与模型组相比，P<0.05；

^Δ，与WKY组相比，P<0.05；

^@，与缬沙坦组相比，P<0.05；

^&，与苯磺酸氨氯地平组相比，P<0.05。

2.6.6结论

2.6.6.1本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂具有降压作用，且降压作用比较稳定，对心率无明显影响。

2.6.6.2本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂具有降低甘油三酯的作用，其对血脂的改善作用优于缬沙坦。

2.6.6.3本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂的降压作用之一：降低大鼠血管紧张素转化酶ACE从而减少血管紧张素II的形成相关；之二：升高血清NO水平从而舒张血管；之三：对炎症形成因子IL-6、IL-1β、TNF-α呈抑制作用，从而抑制了血管炎症病变的发生，与阳性对照药物相比具有明显优势。本研究未发现本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂与去甲肾上腺素有显著关系。

实施例5：对本发明实施例1所述中药组合物的安全性分析及评价

1、安全药理学主要进行了本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂对中枢神经系统、呼吸系统和心血管系统的影响。

(1)单次灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂对SD大鼠中枢神经系统的影响试验

通过SD大鼠单次灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂低、中、高3个剂量组(4.0、7.5、15.0g/kg/d)，分别于给药前、给药后1、2、4和24小时进行改良Irwin’s试验测试观察指标，给药前、给药后2和24小时测量动物体温。试验结果显示：与同期溶媒对照组相比，本发明所述的中药组合物颗粒剂各剂量组动物给药前后各时间点各观察指标均未见明显异常。

即SD大鼠单次经口灌胃给予剂量为4.0、7.5、15.0g/kg/d的本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂对中枢神经系统无明显影响。

(2)单次灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂对SD大鼠呼吸系统的影响试验

通过清醒非束缚SD大鼠单次灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂低、中、高3个剂量组(4.0、7.5、15.0g/kg/d)，采用全身体积描记系统分别于给药前、给药后1小时、2小时、4小时和24小时记录并分析呼吸系统指标。试验结果显示：与同期溶媒对照组相比，供试品各剂量组雌雄动物给药后呼吸指标(呼吸频率、潮气量、每分通气量)均未见与供试品相关的异常改变。

即SD大鼠单次经口灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂(4-15g/kg/d)对呼吸系统无明显影响。

(3)Beagle犬灌胃本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂安全药理试验

本研究通过对预先埋置有遥测植入子的清醒Beagle犬灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂(2.0、3.75和7.5g/kg/d)，检测指标包括血压(收缩压、舒张压、平均动脉压)和心电图(心率、RR间期、PR间期、QRS波群时限、QT间期、校正的QT间期)指标，并对获得的心血管系统遥测数据进行采集和分析。试验数据采集的时间点为：给药前、给药后0.5、1、2、4、10和24h。试验期间所有动物均未出现与供试品相关的异常临床体征。与同期溶媒对照组比较，各剂量组动物心电和血压指标均未见与本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂相关的异常改变。

即Beagle犬单次灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂(2.0、3.75、7.5g/kg)，血压和心电指标均未见异常改变。

2、毒理学研究总结

(1)单次给药毒性试验

在“ICR小鼠灌胃本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂单次给药毒性试验”中，本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂以30g/Kg剂量单次灌胃给予ICR小鼠，可见少数动物出现水样便，未见对体重和摄食量指标的影响，未见毒性靶器官；30g/kg剂量为其最大耐受量。

(2)重复给药毒性试验

在“SD大鼠连续26周灌胃本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂重复给药毒性试验”中，SD大鼠连续灌胃给予本发明实施例1所述的中药组合物颗粒剂26周，恢复期4周，研究结果显示：4.0g/kg/d剂量下所有指标未见明显影响；7.5g/kg/d剂量下可见肝脏脏器湿重升高以及非损害作用的轻微的肝小叶中心肝细胞肥大，其它未见明显影响；15.0g/kg/d剂量下可见雄性动物摄食量降低以及雌雄动物肝脏脏器湿重升高和非损害作用的轻微的肝小叶中心肝细胞肥大，其它未见明显影响；对摄食量及肝脏的影响停药后可恢复。

安全药理学及毒理学研究结果表明，本发明实施例1所述的中药组合物颗粒在较高的给药剂量下几乎没有毒副作用，这为该药的临床开发应用提供了安全依据。

Claims

1.一种用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，其特征在于：以重量份数计，由以下原料制成：臭节草8~20份，多羽节肢蕨8-20份，黄芪1~5份，桑寄生1~5份，防风3~6份，女贞子1~5份，泽泻1~5份，杜仲1~2份，川芎1~2份，地龙1~2份。

2.根据权利要求1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，其特征在于：臭节草为芸香科植物臭节草的干燥全草；

多羽节肢蕨为水龙骨科植物多羽节肢蕨的干燥根茎。

3.根据权利要求1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，其特征在于：黄芪为豆科植物蒙古黄芪或豆科植物膜荚黄芪的干燥根；

桑寄生为桑寄生科植物桑寄生的干燥带叶茎枝；

防风为伞形科植物防风的干燥根；

女贞子为木犀科植物女贞的干燥成熟果实；

泽泻为泽泻科植物东方泽泻的干燥块茎。

4.根据权利要求1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物，其特征在于：杜仲为杜仲科植物杜仲的干燥树皮；

川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎；

地龙为钜蚓科动物参环毛蚓或通俗环毛蚓或威廉环毛蚓或栉盲环毛蚓的干燥体。

5.一种权利要求1所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）将臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风采用含醇溶剂回流提取，提取液减压浓缩后低温真空干燥；

（2）将黄芪、桑寄生以及泽泻煎煮提取，提取液减压浓缩后低温真空干燥；

（3）将多羽节肢蕨以及地龙渗漉提取，渗漉液减压浓缩后冷冻干燥；

（4）将步骤（1）、（2）以及（3）得到的提取物混匀制备成所需的剂型，即制备得到用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物；

其中：

步骤（1）中含醇回流提取是用50 wt%或70wt%乙醇回流提取2次，每次1小时，第一次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风重量总和8倍的50 wt %或70 wt %乙醇，第二次加臭节草、女贞子、杜仲、川芎以及防风重量总和6倍的50 wt %或70wt%乙醇。

6.根据权利要求5所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中煎煮提取是加水煎煮提取2次，每次1小时，第一次加黄芪、桑寄生以及泽泻重量总和8倍的水，第二次加黄芪、桑寄生以及泽泻重量总和6倍的水。

7.根据权利要求5所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中渗漉提取是用15 wt%或40 wt%乙醇渗漉提取，收集相当于多羽节肢蕨和地龙重量总和10倍的渗漉液。

8.根据权利要求5所述的用于治疗高血压或高血压合并高血脂的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述剂型为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂中的一种。