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CN1172104A - 取代的2,3－二氢亚茚基乙酰基胍、其制备方法、其作为药物的应用或其作为包含它们诊断剂和药物的应用 - Google Patents

取代的2,3－二氢亚茚基乙酰基胍、其制备方法、其作为药物的应用或其作为包含它们诊断剂和药物的应用 Download PDF

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CN1172104A
CN1172104A CN97114777A CN97114777A CN1172104A CN 1172104 A CN1172104 A CN 1172104A CN 97114777 A CN97114777 A CN 97114777A CN 97114777 A CN97114777 A CN 97114777A CN 1172104 A CN1172104 A CN 1172104A
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Abstract

式Ⅰ2,3－二氢亚茚基乙酰基胍或其可药用盐其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9,R10和X具有权利要求中所提到的含义,是有效的细胞钠/质子反向转动(Na+/K+交换器)抑制剂,在很多疾病(原发性高血压,动脉粥样硬化,糖尿病等)中,在易于测定的那些细胞,如红细胞,血小板与白细胞中,所述Na+/K+交换增加。也可以用所述式Ⅰ化合物及其可药用盐来制备用于治疗或预防脂代谢疾病的药物。

Description

取代的2，3-二氢亚茚基乙酰基胍、其制备方法、其作为药物的应用 或其作为包含它们的诊断剂和药物的应用
本发明涉及2，3-二氢亚茚基乙酰基胍(Indanylidineacetylguanidines)或其与无毒有机酸或无机酸的盐、其制备方法、其作为药物的应用、其作为包含它们的诊断剂和药物的应用。本发明2，3-二氢亚茚基乙酰基胍具有式I结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OH；O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷基芳基，O-取代的芳基，O-低级烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-链烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-链炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；
R11为C1-C4烷基，C1-C4链炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；
X为O，S或NH；
R7、R8、R9和R10各自或共同为H，烷基，环烷基，芳基或烷基芳基；或者
R8、R9一起构成5-，6-或7-元杂环部分。
无毒可药用酸A的实例为盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙酸，乳酸，水杨酸，苯甲酸，烟酸，邻苯二甲酸，硬脂酸，油酸和草酸。
在整个说明书中，除非另外说明，所述术语具有下列含义：
“烷基”指饱和的脂族烃，它们可以是直链的或支链的。优选的烷基碳原子数不超过12并且可以为甲基，乙基和具有结构同分异构体的丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基。
“低级烷基”指具有1-6个碳原子的上述烷基。低级烷基的实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和新戊基。
“环烷基”指脂族单环饱和碳环基。优选的基团具有大约3-6个碳原子，并且其实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“链烯基”指不饱和脂族烃。优选的基团碳原子数不超过12。其实例包括具有结构和几何异构体的乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一碳烯基和十二碳烯基或丁二烯基，戊二烯基等。
“低级链烯基”指具有大约2-6个碳原子的链烯基。优选的基团包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，异丁烯基，及其所有的结构和几何异构体。
“链炔基”至不饱和脂族烃。优选的基团碳原子数不超过12并且包含一个或多个三键，所述基团包括具有任何结构或异构体的乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基，十一碳炔基，十二碳炔基等。
“低级链炔基”指具有大约2-6个碳原子的链炔基。优选的基团包括具有结构同分异构体的丙炔基，丁炔基和戊炔基。
“芳基”指苯基和取代的苯基。
“取代的苯基”指苯基，其中一个或多个氢已被相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，卤代-低级烷基，辛基，氨基，酰氨基，羟基，羧基，低级烷氧基，芳基低级烷氧基，酰氧基低级链烷酰基，氰基，酰氨基，低级烷基-氨基，低级烷氧基-氨基，芳烷基-氨基，或低级烷基，-磺酰基。
“芳烷基”指烷基，其中一个或多个氢已被芳基取代。优选的基团为苯烷基和取代的苯烷基。
“苯烷基”指由苯基取代的烷基。
“取代的苯烷基”指苯烷基，其中一个或多个苯基氢已被取代，如上关于取代的苯基所述。
“取代的苯基链烯基”指苯基链烯基，其中苯基被取代，如上关于取代的苯基所述。
“杂环”指具有1-3个杂原子的3、5、6或7元环，所述杂原子可以为氮，氧或硫，所述杂环包括吡咯，吡咯烷，吡啶酮，环庚烷亚氨基(heptamethyleneiminyl)，吡唑，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，异噁唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，哌啶基，吗啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌嗪基，噻吗啉基，氮杂卓基(azepinyl)和哌嗪基(ethyleneiminyl)。
“取代的杂环”指杂环，其中在碳环上的一个或多个氢已被取代基取代，如上关于取代的苯基所述。
术语“卤代”和“卤素”包括四个卤素中的每一个；即氟，氯，溴和碘。当卤代烷基，卤代苯基和卤代吡啶基含有一个以上卤素取代基时，所述取代基可以是相同的或不同的，如三氟甲基，1-氯-2-溴-乙基，氯苯基，和4-氯吡啶基。
“酰基”指低级链烷酸的有机羰基。优选的酰基为低级链烷酰基如乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”指芳酸基如苯甲酰基，甲苯酰基。
“低级链烷酰基”指低级链烷酸的酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，硬脂酰基等。
“烷氧基”指包括羟基烷基的烷氧基。优选的低级烷氧基为甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙基，异丁氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
优选的本发明化合物为式II化合物及其可药用盐。
Figure A9711477700091
其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OH，O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷基芳基，O-取代的芳基，O-低级烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-链烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-链炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；
R11为C1-C4烷基，C1-C4链炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；
X为O，S或NH但优选X为氧。
本发明化合物包含几何异构体，本发明涉及E和Z异构体。本发明化合物可包含不对称中心，本发明涉及S和R构型的化合物。化合物可以光学异构体，外消旋物或其混合物的形式存在。
本发明也提供制备式I化合物的方法，它包括将式V化合物
Figure A9711477700101
其中
R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定义并且
Y为选自O-(C1-C4)-烷基，卤素或咪唑基的离去基团，与式VI胍反应其中
R7、R8、R9和R10如上定义，并且如果需要，将产物转化为可药用盐。
本发明代表实例列表于表1中。其中：R5和R6为H；并且X为氧；A为CH3SO3H。表1：
化合物序号     R1     R2     R3     R4     M.P.[℃]
    1.     H     CH3     H     H     209-210
    2.     H     H     H     H     235-236
    3.     H     Cl     H     H     196-197
    4.     H     H     H     CH3     225-226
    5.     H     F     H     H     215-216
    6.     H     OCH3     H     H     204-205
    7.     H     H     CH3     H     216-217
    8.     CH3     H     H     H     245-246
    9.     CH3     H     H     CH3     248-249
式I化合物为取代的酰基胍。有代表性的酰基胍为吡嗪衍生的氨氯吡脒，它在治疗中，用作钙补偿型利尿剂。在文献中描述了大量其它氨氯吡脒类化合物，如二甲基氨氯吡脒，乙基异丙基氨氯吡脒。
此外，已公开氨氯吡脒抗心律失常性的研究〔Circulation 79，1257-1263(1989)〕。然而，由于抗心律失常作用是轻微的并且同时伴随抗高血压和促尿食盐排泄作用并且该副作用在治疗心律失常中是不需要的，因此妨碍作为抗心律失常药的广泛应用。
也可以从离体动物心脏试验中获得氨氯吡脒抗心律失常性的适应症〔Eur.Heart J.9{supplement 1}：167(1988)(book of abstract)〕。因此已在鼠心脏中发现，可用氨氯吡脒完全抑制人工诱导的心室纤维性颤动。在该模型中，上述氨氯吡脒衍生的乙基异丙基氨氯吡脒比氨氯吡脒更有效。
在欧洲Offenlegungsschrift 416 499中描述了具有抗心律失常性的苯甲酰基胍。
美国专利3 780 027也描述了酰基胍，它与本文所述的本发明式I化合物的根本不同在于它们是三取代的苯甲酰胍，它们是通过将商业上购得的利尿剂如丁苯氧酸和速尿进行取代衍生的并且具有氨基，该氨基在羰基胍基的2或3位置时，所述酰基胍具有重要的利尿(salidiuretic)作用。据报道这些化合物具有有效的的利尿性。
意外地发现，本发明化合物没有不需要的和不良的利尿性，但具有良好的抗心律失常性，因此，它们可用于治疗某些疾病如氧缺乏症。作为其药理特性的结果，化合物特别适用于作为具有心保护组分的抗心律失常药，用于预防梗塞和治疗梗塞并用于治疗心绞痛，其中，在局部缺血引起损伤的进展中，它们可预防性抑制或大大降低其病理生理过程，特别是在局部缺血引起心律失常的开始。由于它们对病理性缺氧和局部缺血部位的保护作用，作为抑制细胞Na+/K+交换机理的结果，本发明式I化合物可用作治疗所有由局部缺血引起的急、慢性损伤或由此引起的原发性或继发性疾病的药物。这使得它们适用于作为外科手术，例如器官移植中所使用的药物，其中，化合物可用于在摘除前和摘除过程中保护供体器官，用于保护已摘除的器官，例如在用其治疗或将其在生理浴液中保存的过程中，以及在向受体转移的过程中。化合物也是由价值的药物，它在进行血管成形术，例如在心脏以及外周血管成形术过程中具有保护作用。由于具有对局部缺血病引起损伤的保护作用，化合物也适用于作为治疗神经系统，特别是CNS局部缺血的药物，其中，例如，它们适用于治疗中风或脑水肿。此外，本发明化合物页适用于治疗各种类型的休克，例如过敏性，心原性，血容量减少性和细菌性休克。
此外，本发明式I化合物以有效地抑制细胞增殖，例如抑制成纤维细胞增殖和平滑肌细胞增殖著称。因此，式I化合物可有效地治疗以细胞增殖为主要或次要原因的疾病，并因此它们可用作抗动脉粥样硬化药和用作治疗下列疾病的药物，如迟发性(delayted)糖尿病并发症，癌症，纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，和器官肥大和增生，特别是前列腺增生或前列腺肥大。
本发明的化合物是有效的细胞钠/质子反向运转(Na+/H+交换器)的抑制剂，在多种疾病中(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等等)，那些易于测量的细胞(例如红血球、血小板或白血球)中，Na+/H+交换增加。所以，本发明的化合物适于用作杰出的和简单的科学工具，例如用作诊断剂来测定和区分一定形式的高血压，也可用于动脉粥样硬化、糖尿病、增殖疾病等等。式I化合物进一步适用于预防性治疗高血压的发生，如原发性高血压。
另外，已经发现式I化合物对血清脂蛋白具有有益的作用。通常会意识到过高的血脂值，称作高脂蛋白血症是形成动脉硬化血管改变，特别是冠心病的特别危险的因素。所以，为了预防和恢复动脉硬化的改变，降低升高的血清脂蛋白是特别重要的。除了降低总血清胆甾醇外，降低特定致动脉粥样化的类脂部分与总胆甾醇的比例，特别是低密度脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)的比例是特别重要的，因为这些部分的类脂是致动脉粥样化的危险因素。相反地，高密度脂蛋白具有预防冠心病的功能。因此，低脂血症不仅具有较低的总胆固醇，而且具有特别低的VLDL和LDL血清胆固醇部分。现已发现，式I化合物在影响血清脂类浓度方面具有有价值的治疗特性。当进行观察，例如观察增加富含胆固醇和类脂饮食摄入的结果或在病理性代谢改变的情况下(例如与高脂血症有关的)观察，它们明显降低升高的LDL和VLDL的血清水平。所以，它们因其消除危险因素而被用于预防和恢复动脉粥样化改变。这些不仅包括原发性血脂过高，也包括某些继发的血脂过高，如在糖尿病中发生的。而且，式I化合物明显降低由代谢异常诱导的梗死，特别是明显降低诱导的梗死面及其严重程度。另外，式I化合物对因代谢异常诱导的内皮损伤具有有效的保护作用。由于对抗内皮机能障碍综合症而保护血管，式I化合物是预防和治疗冠状血管痉挛、致动脉粥样化和动脉粥样硬化、左心室肥大和膨胀的心肌病以及血栓形成疾病的有价值的药物。
所以，所述化合物有利地用于生产治疗血胆固醇过高的药物；用于生产预防致动脉粥样化的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化的药物；用于生产预防和治疗由升高的胆固醇浓度诱导的疾病的药物；用于生产预防和治疗由内皮机能障碍诱导的疾病的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样硬化诱导的高血压的药物；用于生产预防和治疗动脉粥样化诱导的血栓形成的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过高和内皮机能障碍诱导的局部缺血损伤和局部缺血后再灌注引起的损伤的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过高和内皮机能障碍诱导的心肥大和心肌病的药物；用于生产预防和治疗血胆固醇过高和内皮机能障碍诱导的冠状血管痉挛和心肌梗死的药物；用于生产与降压药物，优选与血管紧张素转化酶(AEC)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合来治疗所述疾病的药物，生产式I的NEC抑制剂和血脂浓度降低活性化合物，优选HMG-CoA还原酶抑制剂(如lovastatin或pravastatin)的组合物，后者具有降低血脂的作用并因此增加式I的NHE抑制剂的降低血脂的特性，证明是具有增加活性并减少使用的活性化合物的有利的组合物。
本发明也涉及制备式I化合物的方法。通过制备本发明实例化合物来说明但不限制本发明化合物的制备。
通过式III中间体来完成式I化合物的合成，
Figure A9711477700141
其中
R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定义。通过已知的方法来制备式III化合物。一种方法是利用多磷酸将3-苯丙酸环化。通过在200-250℃下，用Wittig试剂(ph)3P+＝CHCOO Et.Br处理10-12小时并随后进行整理，将式III化合物转化为式IV酸，
Figure A9711477700142
其中R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定义。
可由酰氯(式V；Y＝Cl)来制备式V活性酸衍生物，其中Y为烷氧基，优选甲氧基，活性苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基或氮杂环，如咪唑基，反之，当用亚硫酰氯处理时，可由式IV酸来制备所述酰氯。可以使用其它活化酯的方法，所述方法在肽的研究领域中是已知的，用于在偶联反应中将酸活化。也可以通过用1，1′-碳酰二咪唑处理式IV化合物，由式IV化合物来制备式V咪唑化物，Y＝咪唑化物〔C.Staab，Angew.Chem.Int.Eng Edn.351-367(1962)〕。当在Schotten-Baumann条件下，用式VI处理式V化合物上，也可以得到式I化合物。也可以在惰性溶剂中，在三乙胺或任何其它碱存在下，用ClCOOEt，甲苯磺酰氯，三乙基磷酰氯制备其它与式V有关的混合酐。也可以用DCC来激活式IV化合物中的COOH基。其它制备式V活性羧酸衍生物的方法也可以在原始文献J.March，Advanced Organic Chwmistry，3rd Edition(John Wiley & Son，1985)p.350中获得。可用各种方法，在质子传递或非质子传递极性溶剂中进行式V和VI化合物之间的偶联反应，但优选在惰性有机溶剂中进行。在该方面，已证明甲醇，THF，DMF，N-甲基吡咯烷酮，HMPA等在室温至这些溶剂的沸点温度下适用于式V(Y＝OMe)与胍的反应。优选在非质子传递溶剂如THF，二甲氧基乙烷，DMF或二噁烷中进行式V化合物与盐游离胍的反应。当用直接碳酰二咪唑处理式IV化合物来将羧基活化时，使用质子传递极性溶剂如DMF，二甲氧基乙烷，然后加入式VI化合物。可将式I化合物转化为其可药用酸加成盐，在本公开的开始部分描述了这些盐的实例。
可通过口服，非肠道，静脉内，直肠或通过吸入来给予本发明活性化合物，有效的给药方式依赖于疾病的特异性临床需要。在该方面，式I化合物可以单独或与药用佐剂一起使用，并且可作为兽医和人用药物。对于本领域技术人员来说，适用于所需药物制剂的佐剂是熟悉的。除了溶剂外，可使用凝胶形成剂，栓剂基质，片剂佐剂和其它活性化合物载体，抗氧剂，分散剂，乳化剂，消泡剂，矫味剂，防腐剂，助溶剂或着色剂。
就口服应用形式而言，将活性化合物与适宜的添加剂如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合并通过常规方法制备成适宜的给药形式，如片剂，包衣的片剂，硬明胶胶囊，水、醇或油溶液。例如，可使用的惰性载体为阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在此情况下，可通过干粉制粒和温法制粒来制备。例如，使用的油状赋形剂或溶剂为植物或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。
就皮下或静脉给药而言，将活性化合物与常规使用的物质如稳定剂，乳化剂或其它佐剂一起制备成溶液剂，悬浮液或乳剂。例如可使用的乳剂为：水，生理盐水溶液或醇，例如，乙醇，丙醇，甘油，另外也可以使用糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述各种溶剂的混合物。
例如，适用于以气雾剂形式给药的药物制剂为式I活性化合物在可药用溶剂，如乙醇或水，或溶剂混合物中的溶液剂，悬浮液或乳剂。如果需要，制剂中也可以包含其它药物佐剂如表面活性剂，乳化剂和稳定剂，并且也可以包含气体推动剂。该制剂所包含的活性化合物的浓度通常大约为重量的0.1-10，特别大约为0.3-3％。
所给予式I活性化合物的剂量和给药次数依赖于所使用化合物的效力和作用时间；另外也依赖于待治疗疾病的性质和严重性并且依赖于待治疗哺乳动物的性别，年龄体重和个体反应性。
一般说来，体重大约为75kg的病人，每日所需要的式I化合物的剂量至少为0.001mg，优选0.01mg，最多为10mg，优选最多1.0mg。在疾病急性发作时，例如在患心梗后，也可能必须给予更高、超过上述所有剂量、和给药次数更频繁的剂量，例如每天可能必须达到单剂量的4倍。特别是当静脉注射使用时，例如，在监护室梗塞的病人，每天可能必须达到100mg。试验部分：
有代表性的实施例，4-甲基-2，3-二氢亚茚基乙酰基胍-甲磺酸(表1中式I化合物No.4)的合成。A、表1中No.4化合物的合成：a、合成式III化合物：
将3-(2-甲基苯基)-丙-1酸(14g，0.085moles)与多磷酸(PPA，140g)混合并在机械搅拌下，将化合物在80-85℃下加热。1.0小时后，反应混合物变成微红色，然后通过将其倾入冷水中来终止反应。将淡黄色的沉淀过滤并用过量的水洗涤，干燥并通过柱层析纯化来分离所需要的产物，mp.91℃。IR：(KBr)，cm-1：2910，1700，1600，1450，1370，1260，1040 and 790.NMR(CDCl3)：δ：2.30(s，3H，CH3)；2.80(m，2H，CH2)；3.25(m，2H，CH2)；7-7.5(m，3H，Ar-H).b、合成式IV化合物：
在圆底烧瓶中，将4-甲基-2，3-二氢-1-茚酮(4.5g，0.03moles)与Ethyl triphenylphosphenoacetate(Wittig试剂，10.4g，0.04moles)混合，然后将该混合物在190-200℃的盐浴中加热5-6小时。终止反应并通过柱层析来纯化粗品。然后将色谱层析的产物在甲醇化的NaOH(2当量)中水解，得到4-甲基-1-(2，3-二氢亚茚基)乙酸，mp.80℃。IR：(KBr)，cm-1：3100-2900，1700，1450，1330，1225 and 950.NMR：(CDCl3)：δ：2.40(s，3H，CH3)；3.30(m，2H，CH2)；3.65(m，2H，CH2)；6.50(s，1 H，＝CH)；7.00-7.40(m，3H，Ar-H).c、合成式I化合物：
将4-甲基-1-(2，3-二氢亚茚基)乙酸(1.0g，0.0053moles)转化为相应的酰氯(用SOCl2)。在室温搅拌下，将在THF(无水，20ml)中的酰氯滴加到在THF(无水，20ml)中的游离胍(0.9g，0.015moles)悬浮液中。加完后，将反应混合物搅拌1/2小时，然后通过加入冰水(50ml)终止反应(在TLC上确定反应完成后)。将产物用EtOAc(3×100ml)提取。将EtOAc层干燥并浓缩得到粗品，将该粗品通过柱层析纯化。
通过将游离碱溶解在无水EtOAc中并加热1.0当量的甲磺酸得到4-甲基-1-(2，3-二氢亚茚基)乙酰基胍甲磺酸。通过在冰浴中冷却，将盐沉淀出来。mp.225℃。IR：(KBr)，cm-1：3350，3150，1710，1620，1490，1380，1170，1050 and850.NMR(DMSO-d6)：δ：2.30(s，3H，CH3)；2.40(s，3H，CH3SO3H)；3.00(m，2H，CH2)；3.30(m，2H，CH2)；6.60(s，1H，＝CH)；7.00-7.40(m，3H，Ar-H)；8.30(bs，2H，NH2，exchangeable with D2O)；11.30(bs，NH，exchangeable with D2O).分析C14H19N3O4S：    C％      H％     N％      S％计算值：                51.69    5.84    12.92    9.84实测值：                51.36    5.76    12.20    9.45评估抗心律失常性和心肌保护作用的药理学方法：在兔红细胞中，钠质子交换的抑制作用：
新西兰白化兔，在采血测定红细胞中Na+/H+交换器活性前，用2％胆甾醇食物饲喂6周。据报道，血胆固醇过多增加兔红细胞的交换活性(Scholz等人＜1990；Arteriosklerose-Neue Aspekte aus Zellbiologie undMolekulargenetik，Epidemiologie und Klinik；Assmann，G.等人Eds，Braunschweig，Wiesbaden，Vieweg，296-302)。从耳静脉采血样并测定血细胞比容。在试验化合物存在和不存在下，将大约200ul血和含0.1mmoles Ouabain的高渗蔗糖缓冲液一起在37℃下培养1小时。培养后，通过加热5ml含0.1mmoles Ouabain的冰冷MgCL2溶液来终止反应。将红细胞用5ml分量的MgCL2溶液洗涤3次。通过加热4ml蒸馏水将红细胞溶血并通过火焰光谱法测定溶血物中钠含量。通过试验化合物减少红细胞中钠含量的能力来测定其活性并且该活性可由IC50，即将红细胞中钠含量减少到50％时所需要的试验化合物的浓度来表示。表2
    化合物序号     IC50(M)
    4     0.70
    6     0.66
    7     0.45

Claims (17)

1、式I2，3-二氢亚茚基乙酰基胍划其可药用盐
Figure A9711477700021
其中，
R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OH；O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷基芳基，O-取代的芳基，O-低级烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-链烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-链炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；
R11为C1-C4烷基，C1-C4链炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；
X为O，S或NH；
R7、R8、R9和R10各自或共同为H，烷基，环烷基，芳基或烷基芳基；或者
R8、R9一起构成5-，6-或7-元杂环部分。
2、权利要求1中式I化合物其中，
R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OH；O-低级基，O-芳基，O-低级烷基芳基，O-取代的芳基，O-低级烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-链烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-链炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；
R11为C1-C4烷基，C1-C4链炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；
R7、R8、R9和R10为H；
X为O，S或NH。
3、权利要求1或2中式I化合物，其中
R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6个碳原子的卤代烷氧基，卤素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，OH；O-低级烷基，O-芳基，O-低级烷基芳基，O-取代的芳基，O-低级烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-链烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-链炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；
R11为C1-C4基，C1-C4链炔基芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；
R7、R8、R9和R10为H；
X为O。
4、制备权利要求1中式I化合物的方法，它包括，将式V化合物
Figure A9711477700041
其中
R1、R2、R3、R4、R5或R6如权利要求1中的定义并且Y为选自O-(C1-C4)-烷基，卤素或咪唑基的离去基团，与式VI胍反应
Figure A9711477700042
其中，R7、R8、R9和R10如权利要求1中的定义，并且如果需要，将产物转化为可药用盐。
5、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗心律失常的药物的用途。
6、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防心梗的药物的用途。
7、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防心绞痛的药物的用途。
8、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防心脏局部缺血状态的药物的用途。
9、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防外周和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物的用途。
10、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防外周器官末端局部缺血状态的药物的用途。
11、权利要求1中式I化合物用来制备用于治疗休克状态的药物的用途。
12、权利要求1中式I化合物用来制备在外科手术和器官移植中使用的药物的用途。
13、权利要求1中式I化合物用来制备外科移植物防腐和贮存的药物的用途。
14、权利要求1中式I化合物用来制备用于治疗某些以细胞增殖为主要和次要原因疾病的药物的用途，所述药物因此可用作抗动脉粥样硬化药或用作治疗下列疾病的药物：迟发的糖尿病并发症，癌症，纤维化疾病如肺纤维化，肝纤维化，肾纤维化，和前列腺增生。
15、权利要求1中式I化合物用来制备一种用于抑制Na+/K+交换并用于诊断高血压和增生性疾病科学工具的用途。
16、权利要求1中式I化合物用来生产用于治疗或预防脂代谢疾病的药物用途。
17、包含有效量权利要求1中式I化合物的药物。
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