CN117164586A - 一种螺环双胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，本发明涉及一种螺环双胺的制备方法，通过依次经烷基化反应、关环反应、还原反应、官能团转换反应，共四个步骤最终制备得到螺环双胺；本发明方法采用廉价的起始物料和辅助试剂，物料成本低；缩短了工艺步骤，简化了工艺操作；有效避免氰基还原放大生产存在的副反应和中间体或产物纯化问题，提高整体工艺的可靠性和经济性；避免危险试剂的使用，降低工艺的安评要求；工艺路线每一步的产率均在80‑95%之间，仅通过简单操作即可获得高纯度的关键中间体或目标产物。本发明所述方法具有良好的工艺性和经济性，适合工业化放大生产，对于降低未来商业化阶段相关小分子创新药的市场价格具有重要意义。

Description

一种螺环双胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种螺环双胺的制备方法。

背景技术

近年来，氮杂六螺六结构的螺环双胺结构频繁出现在小分子创新药的母核结构中。含螺环双胺结构的几种代表性的小分子创新药，如化合物1是一种治疗糖尿病的药物；化合物2是一种潜在的BTK抑制剂，可用于自身免疫疾病(如类风湿性关节炎与红斑狼疮等)的治疗；化合物3是一种小分子蛋白激酶抑制剂，可用于多种疾病的治疗；化合物4是一种潜在的肾外髓钾通道(ROMK)抑制剂，可用于心血管疾病和慢性肾病的治疗。此外，该类结构也较常见于其他小分子抑制剂或拮抗剂的候选化合物库中。

作为小分子创新药研发的通用性分子砌块，此类螺环双胺结构化合物具有较大的市场需求，然而国内市场能够提供公斤、十公斤、百公斤级原料的厂家并不多，都需要定制合成，且每公斤的单价高达4-5万元。这可能是由于该类化合物现有的合成路线存在工艺性不足、经济性不佳、难以放大等问题，造成生产成本较高。已报道螺环双胺的合成方法如路线1-4所示，通过不同的关环策略均能目标分子的合成。然而，从工艺放大和产业化的角度考量，已有的合成方案都不尽如意，存在这样或那样的问题。具体如下：

路线1采用不对称结构的N-苄基-3-哌啶酮为原料，价格昂贵，且后续步骤涉及高活性的双Ms中间体，不利于大规模工艺化生产，总体生产成本高，不是合理的工艺方法。

路线2采用的氰基原料价格也相对较高(3500-4000/kg)，且后续步骤涉及氰基还原-关环(N烷基化)过程。因氰基的公斤级还原往往存在亚胺等中间体，容易导致副反应，造成收率降低和纯化困难，我们采用文献报道的红铝还原仅得到60-70%的产率，且后处理繁琐，杂质较多，产物较难纯化。

路线3采用廉价的4-N-Boc-环己基甲酸酯(560/kg)为原料，但胺源的引入采用溴丙腈价格较高(5000-6000/kg)，且同样纯在氰基还原的工艺痛点，文献报道收率较低，进一步拉高了成本，不具有经济性。

路线4同样采用廉价的4-N-Boc-环己基甲酸酯为原料，但胺源的引入采用高危化学品叠氮化钠，不适合工业化放大生产；且后续还原-关环工艺的产率也较低(<60%)，同样不具有经济性。

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发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种操作简单、成本低、适合工业化生产的螺环双胺的制备方法。本发明所述方法具体涉及一种氮杂环己烷-螺-氮杂环己烷结构的螺环双胺制备方法。

本发明所采用的技术方案为：

一种螺环双胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1）：式5化合物经烷基化反应生成式6化合物；

步骤（2）：式6化合物经关环反应生成式7化合物；

步骤（3）：式7化合物经还原反应生成式8化合物；

步骤（4）：式8化合物经官能团转换反应生成式9化合物，即为所述螺环双胺。

步骤（1）中所述烷基化反应的具体操作如下：

低温氮气保护下将原料式5化合物溶于有机溶剂，缓慢滴加碱溶液，滴加完毕后，低温继续搅拌反应一定时间，然后滴加1-溴-3-氯丙烷的溶液，滴加完毕后缓慢升温反应一定时间，TLC监控反应，待原料基本完全转化，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，然后加水，分液，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样，快速短柱层析即得中间体式6化合物，为淡黄色油状物。

所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、二丁醚中的一种或几种的混合物；

所述碱为二异丙基氨锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠、双三甲硅基氨基钾、仲丁基锂中的一种或几种的混合物。

步骤（2）中所述关环反应的具体操作如下：

氮气氛围下将式6化合物和有机伯胺溶于有机溶剂，体系降温至0℃后，滴加碱溶液，滴加完毕后，体系自然升温至室温继续搅拌反应一定时间，TLC或HPLC监控反应，待原料转化完全，冰浴下用冰水淬灭反应，搅拌半小时，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用半饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体式7化合物。

所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、二丁醚、甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或几种的混合物；

所述有机伯胺为苄胺或苯环取代的苄基胺中的一种或两种的混合物；所述苯环取代的苄基胺为对甲氧基苄胺和/或2,4-二甲氧基苄胺；

所述碱为叔丁醇钾、丁基锂、双三甲硅基氨基锂、异丙基氯化镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁中的一种或几种的混合物。

步骤（3）中所述还原反应的具体操作如下：

氮气氛围下，式7化合物溶于四氢呋喃溶液中，体系降温至0℃，缓慢分批加入还原剂，期间保持体系温度不超过15℃，加完后，撤去冰浴，体系升温至60℃搅拌反应一定时间，TLC或HPLC监控反应，待原料完全转化，体系重新冰浴降温，缓慢滴加淬灭试剂淬灭反应，淬灭完全后向体系中加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用10%柠檬酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体式8化合物。

所述还原剂为硼烷-四氢呋喃溶液、硼烷-二甲硫醚溶液、氢化铝锂、硼氢化钠-路易斯酸组合物中的一种或几种的混合物；所述路易斯酸为碘、氯化钙、氯化锌、氯化镍中的一种或几种的混合物；

所述淬灭试剂为水、甲醇、丙酮、氢氧化钠溶液、氯化铵溶液中的一种或几种的混合物。

步骤（4）中，式8化合物先经过选择性脱R保护基或脱叔丁氧羰基保护基，之后进行官能团转换即得目标产物式9化合物。

所述的R保护基为苄基或苯环取代的苄基的一种或两种的混合物；

所述的脱R保护基的方法为钯/碳-氢源还原、氢氧化钯/碳-氢源还原、 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌氧化去保护、硝酸铈铵氧化去保护、三氟乙酸加热脱除中的任一种；

所述氢源为氢气、甲酸、甲酸铵、水合肼、环己烯中的一种或几种的混合物；

所述的脱叔丁氧羰基保护基的方法为酸脱，所述酸为浓盐酸、甲酸、氯化氢-乙酸乙酯、氯化氢-二氧六环、氯化氢-异丙醚、三氟乙酸、溴化锌、三氟甲磺酸三甲基硅酯、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种的混合物。

所述式9化合物中R¹和R²基团独立地为H、Boc、Cbz、Ac、Ts、Fmoc、Bz、Alloc、任意烷基、环烷基或芳基中任一种。

H代表氢原子，Boc代表叔丁氧羰基，Cbz代表苄氧羰基，Ac代表乙酰基，Ts代表对甲苯磺酰基，Fmoc代表笏甲氧羰基，Bz代表苯甲酰基，Alloc代表烯丙氧羰基。

本发明的有益效果为：

本发明所述的螺环双胺的制备方法，通过依次经烷基化反应、关环反应、还原反应、官能团转换反应，共四个步骤最终制备得到螺环双胺；本发明方法通过采用廉价的起始物料和辅助试剂，使物料成本降低至现有方案的三分之一；本发明方法能够实现中间体式6化合物到中间体式7化合物的一步直接关环反应，缩短了工艺步骤，简化了工艺操作；且中间体式6化合物是良好的固体状态，有利于纯化；本发明方法避免了氰基还原放大生产存在的副反应和中间体或产物纯化问题，提高了整体工艺的可靠性和经济性；同时也避免了红铝、兰尼镍、叠氮化物等危险试剂的使用，降低了工艺的安评要求；本发明方法工艺路线每一步的产率均在80-95%之间，且不需要耗时耗力的柱层析纯化工艺，仅通过简单的快速硅胶短柱或重结晶和打浆操作即可获得高纯度的关键中间体或目标产物。综上所述，本发明提供的工艺在原辅料成本、反应产率、反应操作、后处理纯化上都具有显著优势，具有良好的工艺性和经济性，适合工业化放大生产，对于降低未来商业化阶段相关小分子创新药的市场价格具有重要意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是式8a化合物的¹H NMR谱图；

图2是式9a化合物的¹H NMR谱图；

图3是式9b化合物的¹H NMR谱图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

下述实施例涉及的原料除非特殊说明均为市售的原料，只要满足所规定的要求即可。

实施例1

本实施例提供一种螺环双胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤（1）：式5化合物经烷基化反应生成式6化合物，反应方程式及具体操作如下：

氮气保护下，30 L四口烧瓶中加入1.5 kg式5化合物和3.2 L的无水四氢呋喃溶液，开启机械搅拌，体系降温至-78℃，缓慢滴加LDA（二异丙基氨基锂）溶液（2.0mol/L，溶剂THF和/或正己烷）3.8 L，约1.5小时滴加完毕，保持体系内温-78℃搅拌反应2小时后，1-溴-3-氯丙烷的溶液（1.2 kg，溶剂THF）缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，体系缓慢升温，在-78℃至-30℃之间搅拌反应6小时，TLC（薄层色谱）显示原料完全转化。向反应体系中滴加冰水淬灭反应， 然后加入水和乙酸乙酯并搅拌分液，水相再加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，硅胶（1.5 kg）拌样， 硅胶短柱快速层析（流动相为石油醚和乙酸乙酯，V_石油醚：V_乙酸乙酯=30：1），即可得到中间体式6化合物，为黄色油状物1.6 kg，收率：82%。

对式6化合物进行检测的结果如下：

¹HNMR(400 MHz, d⁶-DMSO) d 4.13(q, J =8 Hz, 2H), 3.72(d, J = 8 Hz, 2H),3.59(m, 2H), 2.82(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.60(m, 4H), 1.39(s, 9H), 1.31(m, 2H),1.20(t, 8 Hz, 3H)；

步骤（2）：式6化合物经关环反应生成式7a化合物，反应方程式及具体操作如下：

氮气保护下，向10L四口烧瓶中加入550 g中间体式6化合物和无水四氢呋喃3.3L，体系降温至0℃，缓慢滴加双三甲硅基氨基锂溶液1.65 L（2.0 mol/L，溶剂为THF），约两小时滴加完毕，自然升温搅拌反应12小时，TLC（薄层色谱）显示原料完全转化。体系重新降温至0℃，滴加氯化铵溶液淬灭反应，然后加入水和乙酸乙酯并搅拌分液，水相再加入乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，10%柠檬酸洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，石油醚/甲叔醚打浆即得中间体式7a化合物，为白色固体473 g，产率: 80%。

对式7a化合物进行检测的结果如下：

¹HNMR(400 MHz, d⁶-DMSO) d 7.32(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.19(m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.17(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.78(m, 4H),1.75(s, 9H), 1.75(m, 2H)；

步骤（3）：式7a化合物经还原反应生成式8化合物，反应方程式及具体操作如下：

氮气保护下，10L四口烧瓶中加入470 g 中间体式7a化合物和无水四氢呋喃2.8L，开启机械搅拌，体系降温至0℃，滴加硼烷-四氢呋喃溶液1.31L（2.0 mol/L），滴加过程保持体系温度不超过15℃，滴毕，升温至65℃回流反应12小时，HPLC（高效液相色谱）显示原料完全转化。体系降温0℃，滴加甲醇淬灭反应，加入乙酸乙酯和水，回温至室温，搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用10%柠檬酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得中间体式8a化合物，为淡黄色油状物420 g，放置即固化成固体，收率93%。

对式8a化合物进行检测的结果如下：

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) d 7.32(m, 4H), 7.25(m, 1H), 3.45(s, 2H), 3.39(m,2H), 3.19(m, 2H), 2.41(s, 2H), 2.15(s, 2H), 1.63(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.46(s,9H), 1.41(m, 2H), 1.35(m, 2H)；

步骤（4）：式8a化合物经脱苄基保护基反应生成式9a化合物，即为所述螺环双胺，反应方程式及具体操作如下：

氮气保护下，5 L的三口烧瓶中加入200 g中间体式8a化合物和30g10wt%钯碳，加入400ml甲醇，置换气3次，在氢气氛围下（氢气袋），50℃加热搅拌反应16小时，取样监控，LCMS（液质）显示原料完全转化，硅藻土过滤除去钯碳，滤液浓缩即得产物式9a化合物，133g油状物，产率: 90%。

对式9a化合物进行检测的结果如下：

¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) d 3.38(t, J = 6 Hz, 4H), 2.81(s, 2H), 2.66(s,2H), 1.97(s, 2H), 1.50-1.41(m, 6H), 1.47(s, 9H)。

实施例2

本实施例提供另一种螺环双胺的制备方法，与实施例1的区别仅在于步骤（4）不同，具体为：

式8a化合物经脱Boc保护基反应生成式9a化合物，反应方程式及具体操作如下：

氮气保护下，2.5 L的三口烧瓶中加入200 g中间体式8a化合物和适量无水甲醇，体系降温至0℃，加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液600 mL，加完后升至室温搅拌反应2小时，反应液经HPLC检测确认原料完全转化。浓缩除去有机溶剂，然后加入甲叔醚600 mL搅拌打浆1小时，抽滤得白色固体式9b化合物154 g，收率95%。

对式9b化合物进行检测的结果如下：

¹HNMR(400 MHz, D₂O) d 7.46(m, 5H), 4.27(dd, J1= 12.8 Hz, J2 = 42.8 Hz,2H), 3.48(m, 1H), 3.14(m, 5H), 2.92(m, 1H), 2.82(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.02(m,2H), 1.90-1.70(m, 2H), 1.67-1.53(m, 3H), 1.30(m, 1H)。

本发明所述的螺环双胺的制备方法，通过依次经烷基化反应、关环反应、还原反应、官能团转换反应，共四个步骤最终制备得到螺环双胺；本发明方法通过采用廉价的起始物料和辅助试剂，使物料成本降低至现有方案的三分之一；本发明方法能够实现中间体式6化合物到中间体式7化合物的一步直接关环反应，缩短了工艺步骤，简化了工艺操作；且中间体式6化合物是良好的固体状态，有利于纯化；本发明方法避免了氰基还原放大生产存在的副反应和中间体或产物纯化问题，提高了整体工艺的可靠性和经济性；同时也避免了红铝、兰尼镍、叠氮化物等危险试剂的使用，降低了工艺的安评要求；本发明方法工艺路线每一步的产率均在80-95%之间，且不需要耗时耗力的柱层析纯化工艺，仅通过简单的快速硅胶短柱或重结晶和打浆操作即可获得高纯度的关键中间体或目标产物。综上所述，本发明提供的工艺在原辅料成本、反应产率、反应操作、后处理纯化上都具有显著优势，具有良好的工艺性和经济性，适合工业化放大生产，对于降低未来商业化阶段相关小分子创新药的市场价格具有重要意义。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种螺环双胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤（1）：式5化合物经烷基化反应生成式6化合物；

步骤（2）：式6化合物经关环反应生成式7化合物；

步骤（3）：式7化合物经还原反应生成式8化合物；

步骤（4）：式8化合物经官能团转换反应生成式9化合物，即为所述螺环双胺；

所述式8化合物中R保护基为苄基或苯环取代的苄基的一种或两种的混合物；

所述式9化合物中R¹和R²基团独立地为氢、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、笏甲氧羰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基、任意烷基、环烷基或芳基中任一种。

2.根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述烷基化反应的具体操作如下：

低温氮气保护下将原料式5化合物溶于有机溶剂，缓慢滴加碱溶液，滴加完毕后，低温继续搅拌反应一定时间，然后滴加1-溴-3-氯丙烷的溶液，滴加完毕后缓慢升温反应一定时间，TLC监控反应，待原料基本完全转化，向反应体系中滴加冰水淬灭反应，然后加水，分液，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶拌样，快速短柱层析即得中间体式6化合物，为淡黄色油状物。

3.根据权利要求2所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、二丁醚中的一种或几种的混合物；

所述碱为二异丙基氨锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠、双三甲硅基氨基钾、仲丁基锂中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述关环反应的具体操作如下：

氮气氛围下将式6化合物和有机伯胺溶于有机溶剂，体系降温至0℃后，滴加碱溶液，滴加完毕后，体系自然升温至室温继续搅拌反应一定时间，TLC或HPLC监控反应，待原料转化完全，冰浴下用冰水淬灭反应，搅拌半小时，加入乙酸乙酯和水搅拌分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用半饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体式7化合物。

5.根据权利要求4所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲叔醚、异丙醚、二丁醚、甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种或几种的混合物；

所述有机伯胺为苄胺或苯环取代的苄基胺中的一种或两种的混合物；

所述碱为叔丁醇钾、丁基锂、双三甲硅基氨基锂、异丙基氯化镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述还原反应的具体操作如下：

氮气氛围下，式7化合物溶于四氢呋喃溶液中，体系降温至0℃，缓慢分批加入还原剂，期间保持体系温度不超过15℃，加完后，撤去冰浴，体系升温至60℃搅拌反应一定时间，TLC或HPLC监控反应，待原料完全转化，体系重新冰浴降温，缓慢滴加淬灭试剂淬灭反应，淬灭完全后向体系中加入乙酸乙酯和水，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用10%柠檬酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体式8化合物。

7.根据权利要求6所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述还原剂为硼烷-四氢呋喃溶液、硼烷-二甲硫醚溶液、氢化铝锂、硼氢化钠-路易斯酸组合物中的一种或几种的混合物；

所述淬灭试剂为水、甲醇、丙酮、氢氧化钠溶液、氯化铵溶液中的一种或几种的混合物。

8.根据权利要求1所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，式8化合物先经过选择性脱R保护基或脱叔丁氧羰基保护基，之后进行官能团转换即得目标产物式9化合物。

9.根据权利要求8所述的螺环双胺的制备方法，其特征在于，所述的脱R保护基的方法为钯/碳-氢源还原、氢氧化钯/碳-氢源还原、 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌氧化去保护、硝酸铈铵氧化去保护、三氟乙酸加热脱除中的任一种；

所述的脱叔丁氧羰基保护基的方法为酸脱，所述酸为浓盐酸、甲酸、氯化氢-乙酸乙酯、氯化氢-二氧六环、氯化氢-异丙醚、三氟乙酸、溴化锌、三氟甲磺酸三甲基硅酯、2,6-二甲基吡啶中的一种或几种的混合物。