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CN117120424A - 具有抑制蛋白激酶活性的嘧啶衍生物和包括其的治疗药物组合 - Google Patents

具有抑制蛋白激酶活性的嘧啶衍生物和包括其的治疗药物组合 Download PDF

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CN117120424A
CN117120424A CN202280025860.3A CN202280025860A CN117120424A CN 117120424 A CN117120424 A CN 117120424A CN 202280025860 A CN202280025860 A CN 202280025860A CN 117120424 A CN117120424 A CN 117120424A
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China
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chloro
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pyrimidin
phenyl
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Application number
CN202280025860.3A
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沈台辅
赵炳哲
赵韩罗
山迪普·三古柏塔
甘纳拉普·马拉·莱迪
金荣薰
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Terrapex Ltd
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
Original Assignee
Terrapex Ltd
Industry Academic Cooperation Foundation of Yonsei University
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Abstract

本发明涉及一种用于预防和治疗由异常细胞生长引起的包括肺癌的癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物含有一种新三取代嘧啶衍生物以及作为活性成分的药学上可接受的盐，所述三取代嘧啶衍生物具有抑制蛋白激酶(包括EGFR)的活性。本发明的新化合物具有强抑制蛋白激酶的活性。特别是，本发明的新化合物对各种耐药EGFR突变体(包括外显子19缺失‑T790M‑C797S‑EGFR、L858R‑T790M‑C797S‑EGFR、外显子19缺失‑T790M‑EGFR和L858R‑T790M‑EGFR)具有潜在的抑制效果，并可用作由这些EGFR突变体引起的癌症疾病的预防和治疗剂。

Description

具有抑制蛋白激酶活性的嘧啶衍生物和包括其的治疗药物 组合
技术领域
本发明涉及一种化合物，其选自具有抑制蛋白激酶活性的新三取代嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物和其立体异构体；一种制备所述化合物的方法；以及一种包括所述化合物作为活性成分的预防、改善或治疗由异常细胞生长引起的癌症疾病的药物组合物。
背景技术
蛋白激酶是催化磷酸化反应的酶，其中ATP的γ-磷酸基团转移到蛋白中的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的羟基上。蛋白激酶负责细胞代谢、基因表达、细胞生长、分化和细胞分裂，并在信号转导中起重要作用。蛋白激酶占真核基因组接近2％。人类基因组含有大约518个蛋白激酶。蛋白激酶被分类为酪氨酸磷酸化酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸和苏氨酸磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶。至少有大约90个蛋白激酶是酪氨酸激酶，其被划分为受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(NRTKs)。受体酪氨酸激酶是具有能容纳细胞表面生长因子并在细胞质中磷酸化酪氨酸残基的活性位点的膜蛋白。蛋白激酶是分子开关，细胞中的活性和非活性状态之间的转换应平稳调节。转换的异常调节导致细胞内信号转导的过度激活，以诱导细胞的不受控分裂和增殖。进一步，由于与各种肿瘤的发展和进展有关，由遗传变异、增强和过度表达而引起的蛋白激酶的异常激活在癌细胞的生长和转移中起关键作用。
肺癌是呼吸器官肺的恶性肿瘤。根据癌细胞的大小和形状，肺癌被划分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌占所有肺癌的80％。非小细胞肺癌当早期发现时可以通过手术治疗完全治愈，但进行手术的非小细胞肺癌患者中有20到50％的人出现复发。非小细胞肺癌比其他癌症更容易转移到脑、骨、肝和对侧的肺。
非小细胞肺癌最常见的原因是上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶基因的突变。30-40％的亚洲非小细胞肺癌患者、10-15％的美国和欧洲非小细胞肺癌患者以及40-50％的亚洲女性非吸烟者非小细胞肺癌患者有EGFR突变。EGFR基因的突变引起肺癌，不管吸烟与否。所有EGFR突变中的90％是活化突变(外显子19缺失突变(43％)和L858R点突变(41％))，其中即使没有上皮生长因子也可以激活EGFR。
EGFR是一种穿膜酪氨酸激酶受体，其与诸如上皮生长因子的配体形成二聚体，并在酪氨酸残基磷酸化时被激活。激活的EGFR创造了易于与下游分子结合并磷酸化它们的条件，同时激活下游途径(例如，RAS-有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)-Akt、磷脂酶-Cγ(PLCγ)/蛋白激酶-C(PKC)和信号转导因子和转录激活因子(STAT))来抑制凋亡，促进细胞生长和增殖，并调节基因表达。诸如外显子19缺失突变或L858R点突变的激活突变的发生引起无限的细胞增殖并形成癌症，因为突变的激活结构即使没有配体也始终保持。
吉非替尼(阿斯特捷利康)和厄洛替尼(罗氏)是口服施用的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。这些第一代抑制剂将患者的存活时间延长了10个月，与现有作为标准疗法的细胞毒性抗癌药物相比，证明了它们的优越性。然而，由于对第一代抑制剂的抵抗，在60％的患者中有T790M突变发生。阿法替尼(百灵佳殷格翰)已作为第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂出现，其能够抑制T790M突变。虽然阿法替尼在临床上被证明是有效的，但它未能确保治疗窗口。具有相对狭窄适应症的第二代抑制剂仅被批准用作具有EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗剂。奥希替尼(阿斯特捷利康)是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其中能够与半胱氨酸共价结合的迈克尔受体被引入。奥希替尼首次获得FDA批准并作为第三代EGFR靶向抗癌药物推出。然而，奥希替尼在接受了大约10个月的奥希替尼治疗的C797S突变患者中引起了获得性抵抗。C797S突变是指泰格莎的结合位点的半胱氨酸残基被丝氨酸替换的突变。C797S突变中和了泰格莎中的共价键。由于泰格莎能够被用于在治疗使用第一代和第二代EGFR抑制剂后发生的T790M突变，因此进展到对泰格莎产生抵抗的患者具有三个突变，包括EGFR激活(外显子19缺失或L858R)、T790M和C797S突变。因此，第四代EGFR抑制剂应对于双突变(外显子19缺失/T790M或L858R/T790M)和激活突变(外显子19缺失或L858R)以及三重突变(外显子19缺失/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)具有适度的效力。
由于其严重的副作用(包括史蒂文斯-约翰逊综合征、皮疹和心脏疾病)，诸如泰格莎的携带迈克尔受体的第三代抑制剂已经停止了临床试验。由此，有必要开发第四代EGFR抑制剂，减少副作用，同时克服对第三代抑制剂的抵抗。这样的第四代抑制剂应能区分EGFR野生型和突变型，以便减少副作用。尽管它们的效力高，迄今开发的药物在EGFR野生型和突变型之间具有狭窄的窗口，表现出高毒性。
肺癌是一种高致命性的癌症，每年在韩国诊断出超过20,000例新病例。肺癌是韩国的首要死因。特别是，当肺癌转移到其他器官时，其5年存活率低至8.9％。2021年韩国肺癌患者的人数大约为30,000人，其中30-40％为EGFR突变阳性。EGFR突变也在几种上皮细胞癌中发现，诸如胶质母细胞瘤(50％)、三阴性乳腺癌(13％-30％)和结肠直肠癌(25％-77％)以及肺癌。EGFR抑制剂正在对包括肺癌和头颈癌的广泛上皮细胞癌进行临床测试。
在这种情况下，本发明人已进行研究以开发能够克服第三代EGFR抑制剂限制的新物质，并最终得出本发明。
[现有技术文件]
[专利文件]
(专利文件1)PCT专利公开公报WO/2018/230934/Al
(专利文件2)US/2020/0207768/Al
(专利文件3)韩国公开专利10-2019-0114910
(专利文件4)PCT专利公开公报WO/2019/112344/A1
(专利文件5)PCT专利公开公报WO/2020/147702/A1
[非专利文件]
(非专利文件1)J.Med.Chem.2018、61、4290-4300
(非专利文件2)J.Med.Chem.2019、62、10272-10293
发明内容
技术问题
据此，本发明的一个目的是提供一种具有抗蛋白激酶活性的新嘧啶衍生物。
本发明的进一步目的是提供一种用于治疗、预防和改善癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的新嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶合物或其立体异构体。
本发明的另一目的是提供一种由EGFR突变引起的癌症疾病的治疗剂，所述治疗剂包括作为活性成分的新嘧啶衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶合物或其立体异构体。
本发明的一个方面旨在提供一种制备新化合物的方法。
本发明的一个方面旨在提供在制备新化合物期间合成的新中间体。
解决问题的方法
本发明的一个方面提供由式10、11或12所表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物：
[式10]
[式11]
[式12]
其中，在所述式10至式12中，
R1为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基或C1-C6烷氧基，
R2为氢、卤素、C1-C13烷基、C3-C10环基、氨基(-NR8R9)或硝基(-N(O)2)，
R3和R4各自独立地为氢、C1-C13烷基、C3-C10环基、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环基、C3-C10异环基、-C(O)-(C1-C13烷基)、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2R8)、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
A为C1-C13烷基、氨基(-NR8R9)、C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，或与R6所附接的碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被以氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，
B为C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，条件为
当X1和X3各自独立地为氮，R2或R7为不存在，
所述C1-C6烷氧基、C1-C13烷基或C3-C10环基包括一种或多种取代基，其选自由氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基包括一种或多种取代基，所述取代基选自由氢、羟基、卤素、羰基(-(C＝O)R8R9)、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷基、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷氧基、C6-C10苯氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基、附带条件是R8与R9所附接的氮原子或碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，并且
所述C3-C10异芳基和C3-C10异环基包括选自由N、O和S所组成的组的至少一异原子。
本发明的进一步方面提供了一种药物组合物，其用于预防、改善或治疗由EGFR蛋白激酶引起的疾病，所述药物组合物包括作为活性成分的化合物。
在本发明的另一个方面，由EGFR蛋白激酶引起的疾病可以是由EGFR蛋白激酶引起的代谢性疾病，或由EGFR蛋白激酶引起的异常细胞生长所导致的肿瘤性疾病。
在本发明的另一个方面，所述疾病可以选自由肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾癌、宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睪丸癌、血癌、淋巴瘤、皮肤癌、牛皮癣和纤维腺瘤所组成的组。
在本发明的另一个方面，活性成分可以抑制EGFR激酶或EGFR突变的活性，以预防、改善或治疗疾病。
在本发明的另一个方面，EGFR突变可以是del19、L858R、T790M或C797S的活性，或其组合。
在本发明的另一个方面，活性成分可以与细胞毒性治疗剂共同施用。
在本发明的另一个方面，活性成分的100重量分可以与细胞毒性治疗剂的10到1000重量分共同施用。
发明的效益
本发明的化合物可以用作一种药物组合物的活性成分，由于其出色的抑制EGFR蛋白激酶活性的能力，因而用于预防和治疗由于异常细胞生长和代谢引起的疾病。
因此，本发明的化合物能够被用作由异常细胞生长和代谢引起的疾病的预防和治疗剂，例如，代谢性疾病，诸如糖尿病和肥胖症，以及各种肿瘤疾病，其从子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、肝癌、大肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳癌、硬化性腺病、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、诸如白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症的血癌、诸如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤以及纤维腺瘤中选择。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则本文中使用的所有数字、值和/或表达组件、反应条件和组件内容的表示都被认为是这些数字的近似值，反映在从其他数值中获得这些值时基本上会发生的各种不确定性的测量，由此在所有情况下都应理解为由“大约”一词修饰。在本文中公开了数字范围的情况下，这样的范围是连续的，包括范围的最小值和最大值，以及最小值和最大值之间的每个值，除非另有说明。又进一步，在范围涉及整数的情况下，则这样范围的最小值和最大值之间的每个整数都被包括，除非另有说明。
在本说明书中，当范围被描述作为变量时，将理解变量包括其包括在所述范围内描述的端点的所有值。例如，“5到10”的范围将被理解为包括任何子范围，诸如6到10、7到10、6到9和7到9，以及5、6、7、8、9和10的个别值，也将被理解为包括所述范围内有效整数之间的任何值，诸如5.5、6.5、7.5、5.5到8.5和6.5到9。同时，例如，“10％到30％”的范围将被理解为包括任何子范围，诸如10％到15％、12％到18％和20％到30％，以及所有整数，包括10％、11％、12％和13％的值，最高到30％，也将被理解为包括所述范围内有效整数之间的任何值，诸如10.5％、15.5％和25.5％。
如本文中所使用的，术语“个体”、“受试者”和“患者”指的是任何哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人类。在一些实施方案中，哺乳动物是非人类哺乳动物。这些术语都不需要或受限于由医护人员(例如，医生、注册护士、护师执业者、医生助理、勤务员或善终服务工作者)的监督(例如，持续或间歇)来表征的情况。
“治疗”是一种旨在防止病的病理或症状进展或改变疾病的病理或症状的干预。据此，“治疗”同时指治疗处理以及预防性或防止性措施。需要治疗的人包括已经患有所述疾病的人以及将要预防所述疾病的人。在肿瘤(例如，癌症)治疗中，治疗剂可以直接减少肿瘤细胞的病理或使肿瘤细胞更容易被其他治疗剂治疗，例如，放疗和/或化疗和/或免疫疗法。如本文中所使用的，术语“改善”或“治疗”是指接近正常值的症状(例如，在健康的患者或个体中获得的值)，例如，与正常值相差不到50％，优选为与正常值相差不到25％，更优选为与正常值相差不到10％，又更优选为如使用常规统计测试所判断的与正常值没有显著不同。
“癌症治疗”是指以下一个或多个效果：(1)肿瘤生长的抑制，包括(i)减慢和(ii)完全停止生长；(2)减少肿瘤细胞的数量；(3)维持肿瘤大小；(4)减小肿瘤大小；(5)抑制，包括肿瘤细胞侵入外周器官的(i)减少，(ii)减慢或(iii)完全防止；(6)抑制，包括转移的(i)减少，(ii)减慢或(iii)完全防止；和(7)增强抗肿瘤免疫反应，可以造成(i)维持肿瘤大小，(ii)减小肿瘤大小，(iii)减慢肿瘤生长，(iv)减少、减慢或防止侵袭。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够的化合物量，本文公开的足够的化合物量用于在某种程度上减轻正在治疗的疾病或状况的一个或多个症状。在一些实施方案中，结果是1)减少和/或缓解疾病的迹象、症状或原因，或2)在临床环境中生物系统的任何其他所需改变。在一些实施方案中，适当的“有效”量在任何个案中是使用任何适当的技术确定的，诸如剂量逐渐增加的研究。
在一些实施方案中，“有效量”是所公开的化合物的量，其为当施用个体一次或多次剂量，单独治疗或组合治疗时，有效抑制EGFR大约20％(20％抑制)、至少大约30％(30％抑制)、至少大约40％(40％抑制)、至少大约50％(50％抑制)、大约60％或更多(60％抑制)、大约70％或更多(70％抑制)、大约80％或更多(80％抑制)或大约90％或更多(90％抑制)，与未以化合物治疗的个体中EGFR活性相比，或与以化合物治疗前或治疗后的个体中EGFR活性相比。
在一些实施方案中，“治疗有效量”是所公开的化合物的量，其为当施用受试者一次或多次剂量，单独治疗或组合治疗时，有效减少受试者的肿瘤负担大约20％、大约30％或更多、大约40％或更多、大约50％或更多、大约60％或更多、大约70％或更多、大约80％或更多或大约90％或更多，与未以化合物治疗的受试者中肿瘤负担相比，或与以化合物治疗前或治疗后的受试者中肿瘤负担相比。如本文中所使用的，术语“肿瘤负担”指患有癌症的受试者携带的肿瘤组织的总质量。
在一些实施方案中，“治疗有效量”是所公开的化合物的量，其为当施用受试者一次或多次剂量，单独治疗或组合治疗时，有效减少在受试者中观察肿瘤收缩所需的放射治疗剂量大约20％、大约30％或更多、大约40％或更多、大约50％或更多、大约60％或更多、大约70％或更多、大约80％或更多或大约90％或更多，与观察未使用化合物治疗的受试者中肿瘤收缩所需的放射治疗剂量相比。
药物组合物
药学上可接受的赋形剂，诸如赋形剂、佐剂、载体和稀释剂，对于本领域技术人员来说容易获得。药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节剂、缓冲剂、渗透度调节剂、稳定剂和润湿剂，对于本领域技术人员来说容易获得。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以在水性缓冲液中配制。合适的水性缓冲液包括但不限于醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，强度从5mM到1000mM变化。在一些实施方案中，水性缓冲液包括用于提供等渗溶液的试剂。这种试剂包括但不限于氯化钠和糖，例如甘露醇、葡萄糖、蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液进一步包括非离子型表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20或80。配方可以进一步选择性地包括防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、酚、氯丁醇、苯扎氯铵氯等。在其他实施方案中，配方可以存放在大约4℃。配方也可以冷冻干燥，这种情况中，它们一般包括冷冻保护剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖和甘露醇。当冷冻干燥后，配方即使在环境温度下也能够存放很长时间。
本发明提供一种药物组合物，包括或基本上由本文公开的化合物、药学上可接受的盐、其异构体、其互变异构体组成，并进一步包括或基本上由一种或多种其他感兴趣的活性剂组成。本发明的方法中能够使用任何方便的活性剂，与本发明的化合物结合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物和免疫检查点抑制剂，以及用于如本文所描述的组合疗法的其他治疗剂，能够通过口服、皮下、肌肉内、鼻内、肠胃外或其他途径施用。在其他实施方案中，本发明的化合物和一种化疗剂(特别是，一种能够诱导体内cGAMP生成的化合物)，用于如本文所描述的组合疗法的其他治疗剂，可以通过口服、皮下、肌肉内、鼻内、肠胃外或其他途径施用。本发明的化合物和第二活性剂(如果存在)可以通过相同的施用途径或不同的施用途径施用。治疗剂能够通过任何合适的方式施用，包括但不限于，例如口服、直肠、鼻用、局部、阴道、肠胃外、静脉、鼻内或注入受影响器官的肿瘤内。
本发明的化合物可以以单位剂量形式施用，并可以通过本领域公知的任何方法制备。这种方法包括将本发明的化合物与构成一种或多种附加成分的药学上可接受的载体或稀释剂结合。药学上可接受的载体是基于所选的施用途径和标准的药物实务选择的。每个载体必须在与配方的其他成分相容且不伤害受试者或患者的意义上是“药学上可接受的”。此载体能够是固体或液体，并且通常基于所使用的施用类型选择类型。
合适的固体载体的示例包括乳糖、蔗糖、明胶、琼脂和散装粉末。合适的液体载体的示例包括水、药学上可接受的脂肪和油、酒精或其他有机溶剂，包括酯、乳液、糖浆或酏剂、悬浮液，以及/或由非发泡颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液。这些液体载体可以含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。
现在将详细描述本发明。
本发明的一个方面提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物：
[式10]
[式11]
[式12]
其中，在所述式10至式12中，
R1为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基或C1-C6烷氧基，
R2为氢、卤素、C1-C13烷基、C3-C10环基、氨基(-NR8R9)或硝基(-N(O)2)，
R3和R4各自独立地为氢、C1-C13烷基、C3-C10环基、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环基、C3-C10异环基、-C(O)-(C1-C13烷基)、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2R8)、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
A为C1-C13烷基、氨基(-NR8R9)、C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，或与R6所附接的碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被以氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，
B为C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，条件为当X1和X3各自独立地为氮，R2或R7为不存在，
所述C1-C6烷氧基、C1-C13烷基或C3-C10环基包括一种或多种取代基，其选自由氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基包括一种或多种取代基，所述取代基选自由氢、羟基、卤素、羰基(-(C＝O)R8R9)、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷基、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷氧基、C6-C10苯氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基、附带条件是R8与R9所附接的氮原子或碳原子可选地一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，并且
所述C3-C10异芳基和C3-C10异环基包括选自由N、O和S所组成的组的至少一异原子。
根据本发明的式10、11或12所表示的嘧啶化合物的药学上可接受的盐能够使用本领域中已知的一般方法制备。药学上可接受的盐应具有对人类的低毒性，并且不会不利影响其母化合物的生物活性和理化性质。用于制备药学上可接受的盐的游离酸能够被划分为无机酸和有机酸。无机酸可以是，例如，氢氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸和氢溴酸。有机酸可以是，例如，醋酸、甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、延胡索酸、马来酸、丙二酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、水杨酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、薄荷酸、天冬酸、谷氨酸等。用于制备有机碱添加盐的有机碱的示例包括三(羟甲基)甲胺、双环己胺等。用于制备氨基酸添加碱的氨基酸的示例包括天然氨基酸，诸如丙氨酸和甘氨酸。
根据本发明的式10、11或12所表示的嘧啶化合物旨在包括除了药学上可接受的盐之外的所有水合物和溶剂。能够通过将式10、11或12所表示的化合物溶于诸如甲醇、乙醇、丙酮或1,4-二氧杂环己烷的水可混溶溶剂中，向溶液中添加游离酸或碱，然后结晶或再结晶所述混合物来制备式10、11或12所表示化合物的水合物和溶剂。据此，本发明的化合物旨在包括除了能够通过诸如冷冻干燥的适当方法制备的含有不同量水的化合物之外的化学计量溶剂，其包括水合物。
为了定义根据本发明的化合物，以下将对所使用的取代基进一步详细描述。
在本发明中的取代基的定义中，术语“烷基”指的是脂肪烃基。烷基可以是不含烯基或炔基部分的“饱和烷基”或是含有至少一个烯基或炔基部分的“不饱和烷基”。术语“烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的基团，术语“炔基”指的是含有至少一个碳-碳三键的基团。烷基可以是环状的、分支的或直链的，无论是单独还是与另一基团相结合。
如本文所使用的术语“芳基”，无论是单独还是与另一基团相结合，都是指可以进一步与第二个5元或6元的碳环基团融合的含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，所述第二个5元或6元的碳环基团可以是芳香族、饱和的或不饱和的。这样的芳基包括但不限于苯基、二氢茚基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。芳基可以在芳香环上的适当位置与一个或多个其他基团相连接。
如本文所使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子(即-O-烷基)连接到另一组的烷基基团。烷氧基基团可以是未取代的，或者可以用一个或多个适当的取代基取代。烷氧基基团的示例包括但不限于：(C1-C6)烷氧基基团，诸如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2,2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O-甲基-1-戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2,2-二甲基-1-丁基、-O-3,3-二甲基-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-异丁基、-O-t-丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基和-O-己基。
如本文所使用的术语“苯氧基”是指通过氧原子(即-O-芳基)连接到另一组的苯基基团。苯氧基基团可以是未取代的，或者可以用一个或多个选自卤素、烷基、芳基和异芳基基团的取代基取代，但不限于此。
如本文所使用的术语“氨基”是指通过氮原子(即-NH-或-N-烷基)连接到另一组的烷基基团。氨基基团可以是未取代的，或者可以用一个或多个适当的取代基取代。氨基基团的示例包括但不限于，诸如-NH-甲基、-NH-乙基、-NH-丙基、-NH-异丙基、-NH-2-甲基-1-丙基、-NH-2-甲基-2-丙基、-NH-2-甲基-1-丁基、-NH-3-甲基-1-丁基、-NH-2-甲基-3-丁基、-NH-2,2-二甲基-1-丙基、-NH-2-甲基-1-戊基、3-NH-甲基-1-戊基、-NH-4-甲基-1-戊基、-NH-2-甲基-2-戊基、-NH-3-甲基-2-戊基、-NH-4-甲基-2-戊基、-NH-2,2-二甲基-1-丁基、-NH-3,3-二甲基-丁基、-NH-2-乙基-1-丁基、-NH-丁基、-NH-异丁基、-NH-t-丁基、-NH-戊基、-NH-异戊基、-NH-新戊基、-NH-己基、-N,N-二甲基、-N-甲基-N-乙基、-N-甲基-N-丙基、-N-甲基-异丙基、-N-甲基-N-丁基、-N-甲基-N-异丁基、-N-甲基-N-戊基、-N-甲基-N-异戊基、N-甲基-N-己基、N-甲基-N-异己基、-N,N-二乙基、-N-乙基-N-丙基、-N-乙基-N-异丙基、-N-乙基-N-丁基、-N-乙基-N-异丁基、-N-乙基-N-戊基、-N-乙基-N-异戊基、-N-乙基-N-己基、-N-乙基-N-异己基、-N,N-二丙基、-N-丙基-N-异丙基、-N-丙基-N-丁基、-N-丙基-N-异丁基、-N-丙基-N-戊基、-N-丙基-N-异戊基、-N-丙基-N-己基、-N-丙基-N-异己基、-N,N-二丁基、-N-丁基-N-异丁基、-N-丁基-N-戊基、-N-丁基-N-异戊基、-N-丁基-N-己基、-N-丁基-N-异己基、-N,N-二戊基、-N-戊基-N-己基、-N-戊基-N-异己基和-N,N-二己基的(C1-C6)氨基基团。
如本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的术语“异环基”是指含有选自由N、O和S所组成的组的至少一个异原子的异芳香基团，除非另有说明。优选的异环基基团的示例包括但不限于吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪和哌啶基团。更优选的异环基基团的示例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉基团。
术语“异芳基”是指含有选自由N、O和S所组成的组的至少一个异原子的异芳香基团，除非另有说明。优选的异芳基基团的示例包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、咪唑、三唑、吲哚、恶二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、异恶唑、恶唑、噻唑和吡咯基团。
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中R1为氢、卤素或C1-C3烷基，R2为氢、C1-C3烷基或氨基(-NR8R9)，R3为氢、C1-C3烷基、硫离子基(-SR8)或磺酰基(-S(O)2R8)，R4为氢或C1-C3烷基，R5为氢、羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷氧基，R6为氢、卤素或C1-C3烷基，并且R7为氢或C1-C3烷基。
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中所述A为氨基(-NR8R9)、C3-C10异芳基或C3-C10异环基或与R6所附接的碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被以氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，并且所述B为C6-C10芳基或C3-C10异芳基。
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中R1为卤素，R2为氢或氨基(-NR8R9)，R3为氢、C1-C3烷基或磺酰基(-S(O)2R8)，R4为氢，R5为氢、卤素或C1-C6烷氧基，R6为氢、卤素或C1-C3烷基，R7为氢，A选自由哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷和咪唑所组成的组，并且B选自由苯、噻唑、噻吩、吡唑、苯并噻吩、哒嗪、吡嗪、咪唑、恶二唑、三唑、呋喃、嘧啶、恶唑、吡咯、吡啶、恶二唑、三嗪、噻二唑、异恶唑和四唑所组成的组。
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中R1为Cl或Br，R2为氢或-NH2，R3为氢、-CH3或-S(O)2CH3，R4为氢，R5为氢、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CF3，R6为氢、Cl、Br、F、-CH3或-CF3，R7为氢，A选自由哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷所组成的组，并且B选自由苯、苯并噻唑、喹啉和喹喔啉所组成的组。
在本发明的一方面，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中所述A选自由以下所组成的组：
在本发明的一方面，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中所述B选自由以下所组成的组：
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中R1为Cl或Br，R2为氢或-NH2，R3为氢、-CH3或-S(O)2CH3，R4为氢，R和5为氢、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CF3，R6为氢、Cl、Br、F、-CH3或-CF3，R7为氢，A选自由所组成的组，并且B选自由所组成的组。
在本发明的一方面中，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中所述化合物为选自由以下化合物编号1至283所组成的组：
化合物编号1：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号2：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号3：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号4：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号5：N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号6：N-(2-((5-氯-2-((6-(1,1-二氧硫代吗啉基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号7：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号8：N-(5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号9：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号10：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号11：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基磺酰胺；
化合物编号12：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号13：N-(2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号14：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号15：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号16：N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号17：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号18：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号19：N-(2-((2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号20：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号21：N-(2-((5-氯-((6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号22：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号23：N-(2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号24：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号25：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号26：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号27：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号28：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号29：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号30：N-(2-((5-溴-2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号31：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号32：N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号33：N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号34：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号35：N-(2-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号36：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号37：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基-4-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号38：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号39：N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号40：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号41：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号42：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号43：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号44：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号45：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号46：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号47：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号48：5-氯-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号49：5-氯-N2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号50：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号51：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号52：2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号53：2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号54：2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号55：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号56：2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号57：2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号58：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号59：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号60：2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号61：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号62：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号63：5-氯-N2-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号64：5-氯-N2-(2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号65：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号66：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号67：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号68：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号69：N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号70：N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号71：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号72：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号73：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号74：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号75：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号76：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号77：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号78：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
化合物编号79：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
化合物编号80：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号81：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号82：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号83：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号84：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号85：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号86：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号87：N-(2-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号88：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号89：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰基酰胺；
化合物编号90：N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号91：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号92：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号93：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号94：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号95：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号96：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号97：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号98：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号99：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号100：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基甲烷磺酰胺；
化合物编号101：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号102：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号103：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号104：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号105：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号106：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号107：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号108：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号109：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号110：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号111：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号112：N-(5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号113：N-(5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号114：N-(5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号115：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号116：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号117：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号118：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号119：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号120：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号121：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号122：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号123：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号124：(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号125：(6-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号126：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号127：(6-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号128：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号129：4-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷酸基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
化合物编号130：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号131：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号132：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号133：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号134：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号135：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号136：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号137：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号138：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号139：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号140：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号141：N-(2-((6-氨基-5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号142：((2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号143：((2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号144：((2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号145：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号146：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号147：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号148：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号149：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号150：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号151：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号152：N-(4-氯-2-((6-氯-3-((-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号153：(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物编号154：(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物编号155：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号156：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号157：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号158：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号159：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号160：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号161：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号162：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号163：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号164：N-(2-((6-氯-3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号165：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号166：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号167：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号168：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号169：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号170：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号171：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号172：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号173：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号174：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号175：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号176：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号177：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号178：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号179：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号180：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号181：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号182：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号183：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号184：N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号185：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号186：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号187：5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号188：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号189：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号190：(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号191：N-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号192：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号193：(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号194：(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号195：5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号196：N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号197：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号198：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号199：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号200：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号201：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号202：N-(2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号203：N-(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号204：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号205：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号206：N-(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号207：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号208：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号209：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号210：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号211：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号212：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号213：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号214：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号215：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号216：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号217：N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号218：N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号219：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号220：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号221：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号222：N-(6-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号223：N-(6-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号224：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号225：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号226：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号227：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号228：N-(2-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号229：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号230：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号231：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号232：N-(2-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号233：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号234：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号235：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号236：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号237：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号238：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号239：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号240：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号241：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号242：N-(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号243：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号244：N-(6-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号245：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号246：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰基酰胺；
化合物编号247：N-(6-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号248：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号249：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号250：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号251：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号252：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号253：N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号254：N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号255：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号256：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号257：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号258：N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号259：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号260：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号261：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号262：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号263：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号264：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号265：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号266：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号267：N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号268：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号269：N-(5-((5-溴-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号270：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号271：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号272：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号273：5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号274：5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号275：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号276：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号277：5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号278：5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号279：5-氯-N4-(吲哚啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号280：N-(6-((2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号281：N-(6-((5-溴-2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号282：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；和
化合物编号283：N-(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺。
在本发明的一方面，提供由式10、11或12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物，其中所述药学上可接受的盐是选自由氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸所组成的组中的无机或有机酸的盐。
本发明的另一方面提供了一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其包括根据本发明的任何一方面的化合物，所述化合物作为活性成分。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是由EGFR突变引起的。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物被应用于具有EGFR突变的患者。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是选自由胶质母细胞瘤、三阴乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、头颈癌及其组合所组成的组。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述癌症是肺癌。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失/T790M/C797S三重突变或L858R/T790M/C797S三重突变作为EGFR相关突变的患者。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失/T790M双重突变或L858R/T790M双重突变作为EGFR相关突变的患者。
在本发明的另一方面，提供一种预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失突变或L858R突变作为EGFR相关突变的患者。
所述药物组合物可应用于实验室动物，诸如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠和仓鼠，以及灵长类动物，包括人类，优选为灵长类动物，包括人类，更优选为人类，但不限于此。
如本文所使用的，术语“治疗”是指包括减轻或改善症状、减少疾病范围、延迟或减缓疾病进展、改善、缓解或稳定疾病状态、部分或完全缓解、延长存活期或其他有益的治疗结果。
如本文所使用的，癌症治疗是指治疗所有癌细胞。癌症也包括内皮细胞的血管生成和其有丝分裂(实体肿瘤、肿瘤转移和良性肿瘤)。癌症的示例包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌症、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、胆道癌、肾癌、骨髓疾病、淋巴系统疾病、霍奇金病、毛细胞癌、口腔癌、咽癌、唇癌、舌癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌、中枢神经系统癌、白血病、血管瘤、沙眼和化脓性肉芽肿。
作为活性成分的由式10、11或12所表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的含量能够由本领域技术人员根据本发明的药物组合物的用途和使用方法适当调整。
例如，药物组合物可以包括由式10、11或12所表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的基于其总重量的0.1至10％的重量，优选为0.5至5％的重量。
由式10、11或12所表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物可以单独存在或与药物组合物中的一种或多种其他药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或佐剂一起存在。
所述药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的示例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿油、糊精、碳酸钙、丙二醇、液体石蜡和生理盐水。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可以是本技术领域中已知的。药物组合物可以进一步包括一种或多种添加剂，其选自由从填充剂、延伸剂、黏合剂、崩解剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、pH调整剂、营养素、维生素、电解质、褐藻酸及其盐、果胶酸及其盐、保护胶体、甘油、调味剂、乳化剂和本领域已知的防腐剂。
根据本发明的由式10、11或12所表示的化合物或其药学上可接受的盐能够与其他抗癌剂共同施用，以治疗癌症或肿瘤，增强抗癌剂的治疗效果。
所述药物组合物能够口服或经胃肠外。例如，药物组合物可以经由各种途径进行施用，包括口服、经皮、皮下、静脉或肌肉内途径。根据其使用方法，可以将所述组合物制成各种配方。可以使用本技术领域中公知的方法将所述组合物制成配方，以在哺乳动物施用后提供活性成分的快速释放、持续或延迟释放。一般来说，口服施用的固体制剂包括片剂、喉锭、软或硬胶囊、丸剂、粉剂和颗粒，并且可以与一种或多种赋形剂一起配制，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶。除了简单的赋形剂外，也可以使用诸如硬脂酸镁和滑石粉的润滑剂。应用于口服的液体配制为悬浮液、内用溶液、乳剂和糖浆。除了水和液体石蜡，其为常用的简单稀释剂，这些液体制剂可以包括各种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、调味剂和防腐剂。用于肠胃外施用的配方包括乳霜、护肤液、药膏、膏剂、液体、溶液、气雾剂、液态提取物、酏剂、输液、小袋、贴布和注射剂。注射配方优选为等渗透的水性溶液或悬浮液的形式。
所述药物组合物也可以进一步包含一种或多种佐剂，诸如杀菌剂、防腐剂、稳定剂、保湿剂、乳化促进剂、用于调整渗透压的盐和/或缓冲剂，以及一种或多种其他治疗有用的物质。可以通过一般混合或造粒技术配制药物组合物。可以使用本领域中已知的任何合适技术来配制药物组合物。
并且，所述药物组合物的剂量能够考虑到施用方式、用户的年龄和性别、疾病的严重程度、患者的状况、体内活性成分的吸收速率、失活率和并用药物的类型来确定。药物组合物能够单剂量施用或分次剂量施用。药物组合物的活性成分能够以0.001到100mg/kg体重，优选为0.01到35mg/kg体重，每天单剂量或分次剂量经由口服或肠胃外途径施用到哺乳动物，包括人。
本发明的另一实施方式提供了一种治疗癌症的方法，包括施用由式10、11或12所表示的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物的治疗有效量。
优选地，所述方法可以进一步包括在施用之前识别需要防止或治疗癌症的患者。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指有效防止或治疗哺乳动物中的癌症的活性成分的量。治疗有效量可以根据各种因素来确定，包括疾病的类型和严重程度、组成物的活性成分和其他成分的类型和含量、配方的类型、患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食、施用的时间和途径、组合物的血液排出率、治疗的持续时间和并用药物的类型。如上所述，活性成分优选为以0.001到100mg/kg体重，优选为0.01到35mg/kg体重，以天数为基础每天单剂量或分次剂量经由口服或肠胃外途径施用。
另一方面，本发明也提供了一种用于制备由式1表示的化合物的方法。
[式1]
其中，在所述式1中，
R1为氢、-Cl或-Br，
R2为氢、C1-C5烷基、-SO2CH3或-SO2CF3，
R3、R4、R8和R9各自独立地为选自由氢、卤素、氨基、C1-C5卤烷基、烷氧基和C1-C5烷基，
R5和R6各自独立地为选自由氢、卤素、-CF3、C1-C5卤烷基和C1-C5烷基，R7为选自由-CF3、C1-C5卤烷基和C1-C5烷基，
所述A为C3-C10异环烷基、C6-C13异二环烷基或C3-C15直链的或支链的异烷基，附带条件是异环烷基、异二环烷基和直链的或支链的异烷基为可选地被以选自由卤素、羟基、烷醇和C1-C5烷基所组成的组的一种或多种取代基取代，
所述X为碳或氮，
所述Y为选自-N-、-NH-、-CH2-和-CO-，
所述Z为选自-NH-、-SO2-和-SO-(CH3)2，和
所述B为C6芳基、异芳基或C3-C10异二环芳基。
在本发明的一个方面，B是一个单环芳基团或一个含有选自由N、S和O的一个或多个异原子的被取代的或未取代的双环芳香基团。双环异芳香基团的示例包括但不限于吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃吡啶基、氧代氯丙酮、二氧代异吲哚啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、异喹喔啉基及其类似基团。
如反应方案1所示的制备方法，本发明包括将由式2表示的商用嘧啶化合物与由式3表示的胺偶合，制备由式1表示的嘧啶化合物的过程：
[反应方案1]
其中在所述反应方案1的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X、Y、Z、A和B如在式1中所定义的。
首先，根据所述反应方案1的制备方法，可得到的商用嘧啶化合物(式2)与可得到的式3的化合物进行偶合反应，可得到由式4表示的化合物。此反应包括在60℃的温度下搅拌。反应溶剂可以是有机溶剂，诸如四氢呋喃、二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜、2-丁醇或2-戊醇。
随后，制备的式4的化合物可在室温下与可得到的商用磺酰氯或甲基碘化物在诸如溶于诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中的氢化钠的塩基条件下的反应。作为反应结果，式4的化合物被磺酰基或甲基基团取代，得到式6的化合物。
制备的式4或式6的化合物和由式5表示的胺在1.25M甲醇盐酸溶液和醋酸的存在下在120℃下搅拌，得到式1的化合物。
[反应方案2]
所述反应方案2显示用于制备式5的胺中间体的反应。
在所述反应方案2中，R3、R4、R8、X和A如式1中的定义，R8是氟或氯。
根据所述反应方案2的制备方法，通过可得到的由式7表示的商用硝基化合物与A的耦合反应，可得到式8的化合物。
随后，将制备的式8的化合物、铁和氯化铵在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中在85℃下搅拌。作为反应结果，式8的化合物的硝基基团被还原成氨基基团，可得到式5的化合物。
另一方面，本发明也提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的由所述式1、10、11或12表示的嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、其溶合物、水合物或对映异构体。
本发明的化合物由于其抑制EGFR蛋白激酶的活性的优异能力，所以能够用作药物组合物的活性成分，用于预防和治疗由于异常细胞代谢和葡萄糖代谢引起的疾病。因此，本发明的化合物能够用作预防和治疗由异常细胞代谢和葡萄糖代谢引起的疾病的预防和治疗剂，例如，诸如糖尿病和肥胖症的代谢性疾病以及各种肿瘤疾病，所述肿瘤疾病选自子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、诸如白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症的血癌、诸如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤以及纤维腺瘤。
由此，本发明也以药物组合物、和由异常细胞代谢和葡萄糖代谢引起的疾病的预防和治疗剂为特征，其包括作为活性成分的由所述式1、10、11或12表示的嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、其溶合物或其水合物。
本发明的药物组合物含有选自作为活性成分的由所述式1、10、11或12表示的嘧啶化合物、其药学上可接受的盐、其溶合物及其水合物的一种以上。在此，添加通常的无毒性药剂用可接受的载体、增强剂和赋形剂配制成在药物领域中已知的制剂，例如用于口服或肠胃外施用的制剂，诸如片剂、胶囊、喉锭、液体和悬浮剂。
能够使用在本发明的药物组合物的赋形剂的示例包括甜味剂、黏合剂、增溶剂、助溶剂、湿润剂、乳化剂、等渗剂、吸附剂、瓦解剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、填充剂和调味剂。例如，赋形剂可以是乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂、硬脂酸镁、镁铝硅酸盐、淀粉、明胶、黄蓍胶、藻酸、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、水、酒精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、氯化钙、橙精、草莓精和香草香精。
并且，根据本发明的化合物给人的剂量可以根据患者的年龄、体重、性别、剂型、患者的健康状况以及疾病的严重程度而改变，一般为70公斤的成人患者0.01至1,000mg/天。根据医师或药剂师的判断，本发明的化合物可以每天单剂量或分次剂量，以固定的时间间隔施予70公斤的成人0.01至1,000mg/天。
实行本发明的模式
如上所述，将参考以下示例、制剂示例及实验示例更详细地解释本发明。然而，这些示例、制剂示例及实验示例仅为说明，本发明的范围不限于此。
[示例]
示例1：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
将5.0g的N-(2-氨基苯基)甲烷磺酰胺(26.9mmol)和3.37ml的2,4,5-三氯嘧啶(35.0mmol)以54ml的异丙醇稀释，并将9.3ml的N,N-二异丙基乙胺(53.8mmol)加入其中。将混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释后，以蒸馏水洗涤。将得到的残留物通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)分离，得到标题化合物4.66g(回收率：52％)。
步骤2)制备6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
将1.0g的6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(5.38mmol)和0.82ml的1-乙基哌嗪(5.38mmol)以10ml的DMSO稀释，并将1.48g的碳酸钾(10.8mmol)加入其中。将混合物在85℃下搅拌5小时。将反应混合物以二氯甲烷和蒸馏水萃取。将得到的有机层通过硫酸镁干燥。将得到的残留物溶解于10ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，无需进一步纯化。向所述溶液中加入0.3g的铁粉(2.7mmol)和0.16g的氯化铵(2.7mmol)，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到1.2g的标题化合物(回收率：94％)。
步骤3)制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
将100mg的在步骤1)中制备的化合物(0.3mmol)和57mg的在步骤3)中制备的化合物(0.24mmol)溶解在1.5ml的体积比为1:1的乙酸和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物后密封，并且在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到30mg的标题化合物(回收率：20％)。[M+H]+＝534。
示例2：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用与在述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝614。
示例3：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝571。
示例4：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝669。
示例5：制备N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝558。
示例6：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(1,1-二氧硫代吗啉基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝553。
示例7：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝634。
示例8：制备N-(5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺
将1.0g的在所述示例1的步骤1)中制备的化合物(3.0mmol)以6ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将138mg的60％氢化钠(6.0mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将0.27ml的甲基磺酰氯(3.6mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.95g的标题化合物(回收率：65％)。
步骤2)制备N-(5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。[M+H]+＝610。
示例9：制备N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例8的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝692。
示例10：制备N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例8的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝679。
示例11：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将1.0g的所述示例1的步骤1)中制备的化合物(3.0mmol)以6ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将138mg的60％氢化钠(6.0mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将0.22ml的甲基碘化物(3.6mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到600mg的标题化合物(回收率：53％)。
步骤2)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基磺酰胺
标题化合物以与示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。[M+H]+＝679。
示例12：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
在所述示例1的步骤1)使用N-(2-氨基-5-氟苯基)甲烷磺酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。步骤2)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中，在所述示例1的步骤2)中制备的化合物和1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例13：制备N-(2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝493。
示例14：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝589。
示例15：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝633。
示例16：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝607。
示例17：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝619。
示例18：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例13的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝566。
示例19：制备N-(2-((2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝565。
示例20：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝565。
示例21：制备N-(2-((5-氯-((6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝538。
示例22：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝578。
示例23：制备N-(2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例12的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝550。
示例24：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
在所述示例1的步骤1)使用5-溴-2,4-二氯嘧啶和N-(2-氨基-5-氟苯基)甲烷磺酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。步骤2)制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.12(s,1H),7.93-7.73(m,2H),7.43(s,1H),7.14(dd,J＝10.9,2.8Hz,1H),6.79-6.58(m,2H),3.76(s,3H),3.06(d,J＝11.1Hz,2H),2.84(s,3H),2.78-2.26(m,14H),2.04(s,3H),1.93-1.80(m,2H),1.68-1.50(m,2H)。[M+H]+＝677。
示例25：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝652。
示例26：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝697。
示例27：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例28：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝664。
示例29：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝568。
示例30：制备N-(2-((5-溴-2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝607。
示例31：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝651。
示例32：制备N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝594。
示例33：制备N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝602。
示例34：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝736。
示例35：制备N-(2-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝684。
示例36：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝664。
示例37：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基-4-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝732。
示例38：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝690。
示例39：制备N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝705。
示例40：制备N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝691。
示例41：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝691。
示例42：制备N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝703。
示例43：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝681。
示例44：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝696。
示例45：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝710。
示例46：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
步骤1)制备2,5-二氯-N-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-胺
在所述示例1的步骤1)使用2-(三氟甲基)苯胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基))苯基)嘧啶-2,4-二胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基哌嗪盐酸盐。
示例47：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用在所述示例46的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝576。
示例48：制备5-氯-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用在所述示例46的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝477。
示例49：制备5-氯-N2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用在所述示例46的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.30-7.24(m,6H),6.86(s,1H),6.59(d,J＝9.0Hz),1H),3.89-3.77(m,4H),3.52-3.28(m,4H).[M+H]+＝451.
示例50：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
步骤1)制备2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
在所述示例1的步骤1)使用2-氨基-N-甲基苯磺酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。步骤2)制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例51：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝601。
示例52：制备2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝572。
示例53：制备2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,2H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.81(dd,J＝12.1,5.4Hz,3H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),3.83-3.47(m,4H),3.43-3.18(m,4H),2.44(s,3H).[M+H]+＝476.
示例54：制备2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝533。
示例55：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝602。
示例56：制备2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝549。
示例57：制备2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝533。
示例58：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
使用在所述示例50的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝616。
示例59：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺
步骤1)制备N-环丙基-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯磺酰胺
在所述示例1的步骤1)使用2-氨基-N-环丙基苯磺酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例60：制备2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺
使用在所述示例59的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝615。
示例61：制备2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺
使用在所述示例59的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝628。
示例62：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
步骤1)2,5-二氯-N-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-4-胺
在所述示例1的步骤1)使用2-((甲基磺酰基)甲基)苯胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例63：制备5-氯-N2-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用在所述示例62的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝588。
示例64：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用在所述示例62的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝601。
示例65：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1)制备N-(4-氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在所述示例1的步骤1)使用N-(2-氨基-4-氯苯基)乙酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基哌嗪盐酸盐。
示例66：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例65的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝614。
示例67：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例65的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝587。
示例68：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在所述示例1的步骤1)使用N-(2-氨基苯基)乙酰胺，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例69：制备N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例68的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝553。
示例70：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例68的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝554。
示例71：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
将5.0g的N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)乙酰胺(22.8mmol)和3.37ml的2,4,5-三氯嘧啶(35.0mmol)以54ml的二甲亚砜稀释，并将7.54ml的三乙胺(53.8mmol)和841mg的四丁基碘化铵(2.28mmol)加入其中。将混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水洗涤。将得到的残留物通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)分离，得到5.01g的标题化合物(回收率：60％)。
步骤2)制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例72：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(brs,1H),8.37(s,1H),8.10-7.88(m,3H),7.69(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.19(d,J＝12.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.75(t,J＝11.6Hz,3H),2.64-2.30(m,11H),2.09(s,3H),1.87-1.75(m,2H),1.46-1.32(m,2H).[M+H]+＝639.
示例73：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝622。
示例74：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝508。
示例75：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝634。
示例76：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝621。
示例77：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
使用在所述示例71的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝621。
示例78：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺
步骤1)制备N-(4,5-二氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺
将1.0g的在所述示例22的步骤1)中制备的化合物(2.73mmol)以6ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将138mg的60％氢化钠(6.0mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将0.22ml的甲基碘化物(3.6mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到720mg的标题化合物(回收率：66％)。
步骤2)制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例79：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述示例78的步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例80：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4-氯-2-硝基苯基)甲烷磺酰胺
将5.0g的4-氯-2-硝基苯胺(29.0mmol)以60ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将1.33g的60％氢化钠(58.0mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将2.68ml的甲烷磺酰氯(34.8mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.1g的标题化合物(回收率：70％)。
步骤2)制备N-(2-氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
将5.1g的所述步骤1)中制备的化合物(20.0mmol)溶解于100ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将11.2g的铁粉(200mmol)和10.8g的氯化铵(200mmol)加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到3.96g的标题化合物(回收率：90％)。
步骤3)制备N-(4-氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例21相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例21的步骤2)中，使用在所述步骤2)中制备的化合物。
步骤4)制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤3)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(brs,1H),8.13-8.07(m,2H),8.04(brs,1H),7.36-7.26(m,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.68(s,1H),3.76(s,3H),3.14-3.02(m,2H),2.88(s,3H),2.77-2.24(m,14H),2.06(s,3H),1.94-1.80(m,2H),1.64-1.48(m,2H).
示例81：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.23(brs,1H),8.17-8.04(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(d,J＝6.9Hz,1H),6.31(d,J＝8.5Hz,1H),4.25(d,J＝13.0Hz,2H),3.78(s,3H)),2.94(d,J＝19.2Hz,3H),2.76(t,J＝11.8Hz,3H),2.68-2.42(m,8H),2.32(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.48-1.33(m,2H).[M+H]+＝636.
示例82：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(brs,1H),8.14(brs,1H),8.12-8.02(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.61(d,J＝1.9Hz,1H),6.50-6.41(m,1H),3.83-3.63(m,5H),2.89(s,3H),2.76-2.20(m,14H),1.92-1.80(m,2H),1.60-1.44(m,2H).[M+H]+＝635.
示例83：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝650。
示例84：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝623。
示例85：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)N-(2-((5-溴-2-氯-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺的制备
标题化合物以与所述示例25的步骤3)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例80的步骤3)使用5-溴-2,4-二氯嘧啶。
步骤2)
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基哌嗪盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(brs,1H),8.19-8.11(m,2H),8.07(brs,1H),7.33-7.26(m,2H),7.07(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.69(s,1H),3.76(s,3H),3.14-3.03(m,2H),2.90(s,3H),2.78-2.24(m,14H),2.09(s,3H),1.92-1.81(m,2H),1.64-1.49(m,2H).
示例86：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝694。
示例87：制备N-(2-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例88：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(brs,1H),8.25-8.20(m,2H),8.04(brs,1H),7.58(s,1H),7.30(t,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.78(s,1H),3.80(s,3H),3.36-3.25(m,2H),2.92(s,3H),2.80-2.27(m,14H),1.94-1.80(m,2H),1.66-1.52(m,2H).[M+H]+＝713.
示例89：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰基酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝707。
示例90：制备N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝721.
示例91：制备N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝707。
示例92：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝696。
示例93：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝698。
示例94：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝680。
示例95：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝728。
示例96：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝712。
示例97：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝712。
示例98：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝726。
示例99：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4,5-二氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例80的步骤3)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例80的步骤1)中使用4,5-二氯-2-硝基苯胺。
步骤2)制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。[M+H]+＝684。
示例100：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝685。
示例101：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝658。
示例102：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝691。
示例103：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝704。
示例104：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝686。
示例105：制备N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例99的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝672。
示例106：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例24的步骤3)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例24的步骤1)中使用4-甲基-2-硝基苯胺，以及在所述示例24的步骤3)中使用5-溴-2,4-二氯嘧啶。
步骤2)制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例107：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例106的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝694。
示例108：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例106的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝677。
示例109：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例106的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝678。
示例110：制备N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-4-硝基苯并[d]噻唑-5-胺
将5.0g的4-硝基苯并[d]噻唑-5-胺(25.6mmol)以50ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将883mg的60％氢化钠(38.4mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将3.5ml的2,4,5-三氯嘧啶(30.7mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6.84g的标题化合物(回收率：52％)。
步骤2)制备N5-(2,5-二氯嘧啶-4-基)苯并[d]噻唑-4,5-二胺
将6.84g的所述步骤1)中制备的化合物(20.0mmol)以40ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物稀释后，将11.2g的铁粉(200mmol)和10.8g的氯化铵(200mmol)加入稀释液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到5.6g的标题化合物(回收率：90％)。
步骤3)制备N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
将5.6g的所述步骤2)中制备的化合物(18.0mmol)以40ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将5.0ml的三乙胺(36.0mmol)和3.2ml的甲磺酰氯(45.0mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.02g的标题化合物(回收率：83％)。
步骤4)制备N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述示例1的步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。[M+H]+＝750。
示例111：制备N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例110的步骤3)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝737。
示例112：制备N-(5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例110的步骤3)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝724。
示例113：制备N-(5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例110的步骤3)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝725。
示例114：制备N-(5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例110的步骤3)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝770。
示例115：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例80相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例80的步骤1)中使用6-硝基喹啉-5-胺和2,4-二氯嘧啶。
步骤2)
标题化合物以与示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例116：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例115的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例117：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例115的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝640。
示例118：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例115的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝686。
示例119：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例115的步骤1)中制备的化合物和其对应的下述苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝569。
示例120：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备2,5-二氯-N-甲基-N-(2-硝基苯基)嘧啶-4-胺
将5.0g的N-甲基-2-硝基苯胺(32.9mmol)以50ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将883mg的60％氢化钠(38.4mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。且在0℃下将4.6ml的2,4,5-三氯嘧啶(40.0mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到5.98g的标题化合物(回收率：61％)。
步骤2)制备N1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-N1-甲苯-1,2-二胺
将5.98g的所述步骤1)中得到的化合物(20.0mmol)溶解于40ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物后，将11.8g的铁粉(200mmol)和10.8g氯化铵(200mmol)加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷萃取，在减压下过滤后浓缩，得到4.8g的标题化合物(回收率：90％)。
步骤3)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物由4.8g的所述步骤2)中得到的化合物(18.0mmol)以与所述示例26的步骤1)相同的方式制备。
步骤4)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤3)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例121：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述示例120的步骤3)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用2-氯-6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例122：制备(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1)制备6-硝基喹喔啉
将5.0g的4-硝基苯-1,2-二胺(32.7mmol)以70ml的乙醇稀释，并将40％乙二醛溶液(35mmol)加入其中，将混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯和蒸馏水萃取，在减压下过滤后浓缩，得到4.9g的标题化合物(回收率：86％)。
步骤2)制备喹喔啉-6-胺
将4.9g的所述步骤1)中得到的化合物(28.0mmol)溶解于60ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物后，将11.8g的铁粉(200mmol)和10.8g的氯化铵(200mmol)加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷萃取，在减压下过滤后浓缩，得到3.6g的标题化合物(回收率：89％)。
步骤3)制备5-碘喹喔啉-6-胺
将3.6g的所述步骤2)中得到的化合物(25.0mmol)以60ml的乙酸稀释，并将4.9g的一氯化碘(30.0mmol)加入其中后，将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷浓缩，得到4.9g的标题化合物(回收率：72％)。
步骤4)制备(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
将4.9g的所述步骤3)中得到的化合物(18.0mmol)、1.68g的二甲基氧化膦(21.6mmol)和7.6g的磷酸三钾(36.0mmol)以60ml的体积比为5：1的N,N-二甲基甲酰胺和蒸馏水稀释，将催化量的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和二乙酸钯加入稀释液中，然后在120℃搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷萃取，在减压下过滤后浓缩，得到2.2g的标题化合物(回收率：56％)。
步骤5)制备6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
将2.2g的所述步骤4)中得到的化合物(10.0mmol)以20ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并将440mg的60％氢化钠(19.2mmol)在0℃下缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将2.3ml的2,4,5-三氯嘧啶(20.0mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.2g的标题化合物(回收率：60％)。
步骤6)制备(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤5)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用2-氯-6-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。
示例123：制备(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝637。
示例124：制备(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝623。
示例125：制备(6-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝624。
示例126：制备(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝582。
示例127：制备(6-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝568。
示例128：制备(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝540。
示例129：制备4-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷酸基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物
使用在所述示例122的步骤5)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝589。
示例130：制备(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1)制备6-硝基喹喔啉-5-胺
将5.0g的所述示例122的步骤1)中制备的化合物(28.5mmol)以60ml的甲醇稀释，并在0℃下将5.8g的叔丁醇钠(60mmol)和4.1g的盐酸羟胺(60mmol)其中加入，将混合物在65℃搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以二氯甲烷萃取，在减压下过滤后浓缩，得到3.2g的标题化合物(回收率：60％)。
步骤2)制备N-(甲基磺酰基)-N-(6-硝基喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
将3.2g的所述步骤1)中制备的化合物(17mmol)以30ml的N,N-二甲基甲酰胺稀释，并在0℃下将575mg的60％氢化钠(25mmol)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。并在0℃下将2.7ml的甲磺酰氯(36.0mmol)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.8g的标题化合物(回收率：82％)。
步骤3)制备N-(6-氨基喹喔啉-5-基)-N-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺
将4.8g的所述步骤2)中制备的化合物(14.0mmol)溶解于30ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，将7.8g的铁粉(140mmol)和7.6g的氯化铵(140mmol)加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到3.16g的标题化合物(回收率：71％)。
步骤4)制备(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
使用在所述步骤3)中制备的化合物，以与所述示例1的步骤1)和步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝745。示例131：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(6-硝基喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
将5.0g的所述示例130的步骤2)相同的方式制备的化合物(28.5mmol)以40ml的2N氢氧化钠/四氢呋喃稀释，将稀释液在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以二氯甲烷萃取，在减压下过滤后浓缩，得到6.7g的标题化合物(回收率：87％)。
步骤2)制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基))氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例130的步骤3)和4)相同的方式制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(brs,1H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.96(brs,1H),8.93(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝8.5Hz,1H),8.25-8.22(m,2H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.38(s,1H),6.72(s,1H),3.76(s,3H),3.16-2.96(m,5H),2.74-2.27(m,11H),2.21(s,3H),2.02(s,3H),1.93-1.80(m,2H),1.65-1.48(m,2H).[M+H]+＝667.
示例132：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
在所述示例131中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝654.
示例133：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
在所述示例131中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝653。
示例134：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
在所述示例131中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例135：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
在所述示例131中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝598。
示例136：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺
在所述示例131中使用对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝686。
示例137：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用N-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺，以及使用步骤2)对应的苯胺。[M+H]+＝703。
示例138：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺
在所述示例137中使用和其对应的苯胺，以与所述示例139相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝683。
示例139：制备N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺
在所述示例137中使用和其对应的苯胺，以与所述示例139相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝709。
示例140：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例83相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例80的步骤1)中使用6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-氨。[M+H]+＝657。
示例141：制备N-(2-((6-氨基-5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用2,5,6-三氯嘧啶-4-氨。[M+H]+＝648。
示例142：制备((2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮
步骤1)N-(二甲基氧化物-λ4-亚氢硫基)-2-硝基-苯胺的制备
将5.0g的1-氧代-1,7a-二氢苯并[c][1,2,5]恶二唑-1-鎓(40.3mmol)以80ml的二甲亚砜稀释，将稀释液在120℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水洗涤。将得到的残留物通过柱色谱法(20％乙酸乙酯/己烷)分离，得到4.28g的标题化合物(回收率：50％)。
步骤2)制备二甲基((2-硝基苯基)亚氨基)-16-磺酮
将4.28g的所述步骤1)中制备的化合物(20mmol)溶解于40ml的体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，再将0.3g的铁粉(2.7mmol)和0.16g的氯化铵(2.7mmol)加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到3.3g的标题化合物(回收率：90％)。
步骤3)制备((2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-16-磺酮
将3.3g的所述步骤2)中制备的化合物(18mmol)和3.37ml的5-溴-2,4-二氯嘧啶(35.0mmol)以54ml的异丙醇稀释，将9.3ml的N,N-二异丙基乙胺(53.8mmol)加入其中。将混合物在60℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水洗涤。将得到的残留物通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)分离，得到3.31g的标题化合物(回收率：55％)。
步骤4)制备((2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮
使用在所述步骤3中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝657
示例143：制备((2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮
以与所述示例142的步骤3)和步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝678。
示例144：制备((2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮
以与所述示例142的步骤3)和步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝662。
示例145：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝594。
示例146：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝681。
示例147：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝696。
示例148：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝730。
示例149：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例24的步骤1)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝726。
示例150：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例85的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝747。
示例151：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在所述示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝650。
示例152：制备N-(4-氯-2-((6-氯-3-((-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4-氯-2-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
在所述示例1的步骤1)使用3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪和N-(2-氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备N-(4-氯-2-((6-氯-3-((-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1相同的方式制备，不同之处在于，使用在所述步骤1)中制备的化合物，以及在所述示例1的步骤2)中使用1-氯-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪盐酸盐。[M+H]+＝650。
示例153：制备(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
在所述示例1的步骤1)使用(2-氨基-4-氯苯基)二甲基氧化膦，以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝632。
示例154：制备(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
在所述示例153中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝637。
示例155：制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺，以及在所述示例24的步骤3)中使用5-溴-2,4-二氯嘧啶。
步骤2)制备N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
使用所述步骤1)中制备的化合物，以与所述示例1的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝708。
示例156：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
在所述示例155中使用和其对应的苯胺，以相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝728。
示例157：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝668。
示例158：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝654。
示例159：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝670。
示例160：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺
将N-(2-氨基-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：69％)。
步骤2)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：30％)。[M+H]+＝657。
示例161：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例160的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝677。
示例162：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例163：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝683。
示例164：制备N-(2-((6-氯-3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
N-(2-氨基-5-氟苯基)甲烷磺酰胺(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，将3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(2eq.)和二异丙基乙胺(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：55％)。
步骤2)制备N-(2-((6-氯-3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：34％)。
[M+H]+＝634。
示例165：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(甲基磺酰基)-N-(6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(1eq.)溶解在二氯甲烷(0.3M)中，并在0℃下将三乙胺(4eq.)加入其中。将甲磺酰氯(MsCl，3eq.)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物以己烷稀释并进一步搅拌15分钟。依此形成的黄色固体在减压下过滤，得到标题化合物。
步骤2)制备N-(6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物溶解在四氢呋喃和4N的NaOH溶液(1:1，0.2M)的混合物中，将溶液在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下蒸馏反应混合物并在0℃下以1N的HCl溶液调节至pH 5-6。依此形成的黄色固体在减压下过滤，得到标题化合物。
步骤3)制备N-(6-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤2)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：91％)。
步骤4)制备N-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将步骤3)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中。将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：62％)。
步骤5)制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将步骤4)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及在减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，提供标题化合物(回收率：33％)。[M+H]+＝671。
示例166：制备5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
步骤1)制备2,5-二氯-N-(5-氯-2-碘苯基)嘧啶-4-胺
将5-氯-2-碘苯胺(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，提供标题化合物(回收率：62％)。
步骤2)制备5-氯-N4-(5-氯-2-碘苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：45％)。
步骤3)制备5-氯-N4-(5-氯-2-乙炔基苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
将所述步骤2)中制备的化合物(1eq.)、三甲基硅基乙炔(1.5eq.)、Pd(PPh3)Cl2(0.3eq.)和CuI(0.2eq.)溶解在比例为2：1的四氢呋喃和三乙胺的混合物，将溶液在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将反应混合物通过填充有硅藻土的过滤器在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物以甲醇(0.3M)稀释，并将碳酸钾(3eq.)加入其中，将混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和盐水洗涤，并通过柱色谱法分离(回收率：42％)。
步骤4)制备5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
将所述步骤3)中制备的化合物(1eq.)、三甲基硅基迭氮化物(1.5eq.)、硫酸铜(0.1eq.)和抗坏血酸钠(0.2eq.)以蒸馏水(0.3M)稀释，将稀释液在50℃下搅拌3小时。反应完成后，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取反应混合物。通过柱色谱法纯化萃取物，得到标题化合物(回收率：33％)。[M+H]+＝623。
示例167：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝499。
示例168：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.77(s,1H),4.56(t,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.37-3.22(m,4H),3.18(t,J＝8.6Hz,3H),2.9(s,3H),2.64(t,J＝11.0Hz,3H),2.43-2.22(m,5H),2.16(s,3H),1.91-1.79(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。[M+H]+＝677。
示例169：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将所述示例165的步骤3)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：60％)。
步骤2)制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：34％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.03(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.20(s,1H),6.68(s,1H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.22-3.09(m,6H),2.96(s,3H),2.89-2.76(m,6H)),2.62(t,J＝11.0Hz,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.69-1.57(m,2H)。[M+H]+＝701。
示例170：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4-氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用N-(2-氨基-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺。
步骤2)制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：32％)。[M+H]+＝683。
示例171：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例170的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝667。
示例172：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝675。
示例173：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝661。
示例174：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.69(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),6.77(s,1H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.22-3.12(m,3H),2.93(s,3H),2.82-2.64(m,6H)),2.64-2.52(m,6H),2.28(s,3H),1.84-1.68(m,4H),1.65-1.53(m,2H)[M+H]+＝691。
示例175：制备N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝706。
示例176：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4-氯-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用N-(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺。
步骤2)制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
将步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.09(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.33(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),3.76(s,3H),3.16-3.03(m,3H),2.89-2.78(m,7H),2.78(s,3H),2.69-2.55(m,3H),2.50(s,3H),2.08(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.70-1.50(m,2H)。[M+H]+＝667。
示例177：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与所述示例1的步骤1)相同的方式制备，不同之处在于，在所述示例1的步骤1)中使用N-(2-氨基-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺和5-溴-2,4-二氯嘧啶。
步骤2)制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
将步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：33％)。[M+H]+＝716。
示例178：制备N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
以与所述示例177的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝732。
示例179：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与所述示例170的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝682。
示例180：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与所述示例170的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝682。
示例181：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
以与所述示例176的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝688。
示例182：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺
以与所述示例176的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝671。
示例183：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝772。
示例184：制备N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝715。
示例185：制备5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用对应的碘化合物，以与上述示例166的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物[M+H]+＝627。
示例186：制备5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用对应的碘化合物，以与上述示例166的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物[M+H]+＝643。
示例187：制备5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用对应的碘化合物，以与上述示例166的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物[M+H]+＝668。
示例188：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
标题化合物以与示例169的步骤2)相同的方式制备。[M+H]+＝716。
示例189：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝736。
示例190：制备(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
以与所述示例122的步骤6)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝664。
示例191：制备N-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝708。
示例192：制备(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1)制备(6-((5-溴-2-氯-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
将所述示例122的步骤4)中制备的化合物(1eq.)以N,N-二甲基甲酰胺(0.3M)稀释，并在0℃下将60％氢化钠(1.5eq.)缓慢加入其中，将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃下将5-溴5-三氯嘧啶(2eq.)缓慢加入反应混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物以乙酸乙酯稀释，并以蒸馏水和饱和盐水洗涤。依此分离的有机层，通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(回收率：60％)。
步骤2)制备(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：33％)。[M+H]+＝709。
示例193：制备(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
以与示例192的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝699。
示例194：制备(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
以与示例192的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝715。
示例195：制备5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
使用对应的碘化合物，以与上述示例166的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝688。
示例196：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝730。
示例197：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝689。
示例198：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
使用在示例80的步骤3)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝673。
示例199：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
使用4-甲氧基-2-硝基苯胺，在所述示例165的步骤1)中，以与步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。
步骤2)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：60％)。
步骤3)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
将所述步骤2)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：30％)。[M+H]+＝645。
示例200：制备N-(2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝649。
示例201：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝665。
示例202：制备N-(2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝669。
示例203：制备N-(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝659。
示例204：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝659。
示例205：制备N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝681。
示例206：制备N-(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝671。
示例207：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝643。
示例208：制备N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝683。
示例209：制备N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝671。
示例210：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝675。
示例211：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝716。
示例212：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝728。
示例213：制备N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝720。
示例214：制备N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝734。
示例215：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝688。
示例216：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝750。
示例217：制备N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝726。
示例218：制备N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝685。
示例219：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝705。
示例220：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝643。
示例221：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝647。
示例222：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝661。
示例223：制备N-(6-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝664。
示例224：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝654。
示例225：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝711。
示例226：制备N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例170的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝688。
示例227：制备N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
标题化合物使用对应的苯胺，以与所述示例170相同的方式制备，不同之处在于，在示例170的步骤2)中使用5-溴-2,4-二氯嘧啶。[M+H]+＝726。
示例228：制备N-(2-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
标题化合物使用对应的苯胺，以与所述示例170相同的方式制备，不同之处在于，在示例170的步骤2)中使用5-溴-2,4-二氯嘧啶。[M+H]+＝732.
示例229：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝679。
示例230：制备N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝663。
示例231：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝631。
示例232：制备N-(2-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝673。
示例233：制备N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝671。
示例234：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝698。
示例235：制备N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝659。
示例236：制备N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝677。
示例237：制备N-(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
以与示例199的步骤3)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝693。
示例238：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝620。
示例239：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝677。
示例240：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝703。
示例241：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝658。
示例242：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝632。
示例243：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝688。
示例244：制备N-(6-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝676。
示例245：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝755。
示例246：制备N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰基酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝692。
示例247：制备N-(6-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝709。
示例248：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-甲基-N-(6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
将示例165的步骤3)中制备的化合物以丙酮(0.3M)稀释，并将4N的NaOH溶液(10eq.)加入其中。在0℃下将硫酸二甲酯(1.8eq.)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下蒸馏反应混合物并在0℃下以1N的HCl溶液调节至pH 5-6。依此形成的黄色固体在减压下过滤后，无需进一步纯化即使用于下一步反应。
步骤2)制备N-(6-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：95％，步骤2)。
步骤3)制备N-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤2)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中。将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：60％)。
步骤4)制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤3)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。[M+H]+＝671。
示例249：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝691。
示例250：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述示例248的步骤2)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：52％)。
步骤2)制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：29％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.22(s,1H),8.19(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),4.55(t,J＝8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.23-3.13(m,4H),3.14(s,3H),3.10(s,3H),2.68-2.54(m,5H),2.45-2.23(m,6H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.67-1.50(m,2H)。[M+H]+＝716。
示例251：制备N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝720。
示例252：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝736。
示例253：制备N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝740。
示例254：制备N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝730。
示例255：制备N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝770。
示例256：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝720。
示例257：制备N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝730。
示例258：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例250的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝744。
示例259：制备N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝696。
示例260：制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
步骤1)制备N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述示例229的步骤1)中制备的化合物(1eq.)以丙酮稀释，并将4N的NaOH溶液(10eq.)加入其中。在0℃下将硫酸二甲酯(1.8eq.)缓慢加入混合物中，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，在减压下蒸馏反应混合物并在0℃下以1N的HCl溶液调节至pH 5-6。依此形成的黄色固体在减压下过滤后，无需进一步纯化即使用于下一步反应。
步骤2)制备N-(2-氨基-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤1)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：95％)。
步骤3)制备N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺
将所述步骤2)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中。将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：60％)。
步骤4)制备N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺
将所述步骤3)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。[M+H]+＝659。
示例261：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
使用在示例250的步骤2)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝742。
示例262：制备N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
使用在示例250的步骤2)中制备的化合物和其对应的苯胺，以与所述示例1相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝730。
示例263：制备N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝675。
示例264：制备N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝705。
示例265：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝685。
示例266：制备N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝697。
示例267：制备N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
以与示例248的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝699。
示例268：制备N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝649。
示例269：制备N-(5-((5-溴-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝649。
示例270：制备N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.43(s,1H),7.19(s,1H),6.80(s,1H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.18(t,J＝8.7Hz,3H),2.95(s,3H),2.65(t,J＝10.8Hz,3H),2.59-2.50(m,4H),2.43-2.25(m,5H),2.18(s,3H),1.93-1.79(m,2H),1.68-1.50(m,2H)。[M+H]+＝722。
示例271：制备N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝766。
示例272：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
步骤1)制备1-甲基-6-硝基吲哚啉
以丙酮(0.3M)稀释6-硝基吲哚啉(1eq.)，并将碳酸钾(4eq.)加入其中。将甲基碘化物(2eq.)加入混合物中，然后在50℃下搅拌12小时。反应完成后，在减压下蒸馏反应混合物，并通过柱色谱分离，得到标题化合物(回收率：68％)。
步骤2)制备1-甲基吲哚啉-6-胺
将所述步骤2)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：70％)。
步骤3)制备N-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚啉-6-胺
将所述步骤3)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中，将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：61％)。
步骤4)制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
将所述步骤4)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解于体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。[M+H]+＝577。
示例273：制备5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
以与示例272的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝597。
示例274：制备5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
以与示例272的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝581。
示例275：制备5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
以与示例272的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝591。
示例276：制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺
步骤1)制备5-溴-6-硝基吲哚啉
将5-溴吲哚啉(4.5g，22.7mmol)溶解在硫酸(98％，20mL)中，并在0℃下将硝酸钾(2.35g，23mmol)缓慢加入其中。将混合物在0-10℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物缓慢加入冰水中，并以饱和碳酸钠溶液调节至pH8。依此形成的固体在减压下过滤后，无需进一步纯化即使用于下一步反应。
步骤2)制备5-溴-1-甲基-6-硝基吲哚啉
将所述步骤1)中制备的化合物(2.2g，9mmol)以丙酮(30mL)稀释，并将碳酸钾(5g，36mmol)加入其中。将甲基碘化物(0.9mL，14.4mmol)加入混合物中，然后在50℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物在减压下蒸馏，并通过柱色谱分离，得到标题化合物(1.57g，回收率：68％)。
步骤3)制备N-(1-甲基-6-硝基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤2)中制备的化合物(200mg，0.78mmol)、甲烷磺酰胺(220mg，3eq.)、碳酸铯(1g，4eq.)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(90mg，0.2eq.)和Pd(OAc)2(20mg，0.1eq.)以二恶烷稀释，脱气10分钟，并在100℃下搅拌24小时。反应完成后，在减压下将反应混合物通过填充有硅藻土的过滤器过滤，并以乙酸乙酯、蒸馏水和饱和盐水洗涤。将得到的残留物通过柱色谱分离，得到标题化合物(88mg，回收率：42％)。
步骤4)制备N-(6-氨基-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤3)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：61％)。
步骤5)制备N-(6-((2,5-二氯-4-基)氨基)-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤4)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中。将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：61％)。
步骤6)制备N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺
将所述步骤5)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解在体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。[M+H]+＝670。
示例277：制备5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
步骤1)制备叔丁基6-硝基吲哚-1-羧酸酯
将6-硝基吲哚啉(1eq.)以二氯甲烷(0.3M)稀释，并将二叔丁基二碳酸盐(2eq.)和DMAP(0.1eq.)加入其中。将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物以二氯甲烷稀释，以饱和盐水洗涤，在减压下过滤及减压下蒸馏。得到的残留物无需进一步纯化即使用于下一步反应。
步骤2)制备叔丁基6-氨基吲哚-1-羧酸酯
将所述步骤1)中制备的化合物溶解在体积比为18:1:1的四氢呋喃、甲醇和水的混合物中。将铁粉和氯化铵加入所述溶液中，然后在85℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤后浓缩，得到标题化合物(回收率：75％)。
步骤3)制备叔丁基6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)吲哚啉-1-羧酸酯
将所述步骤2)中制备的化合物(1eq.)以异丙醇(0.3M)稀释，并将2,4,5-三氯嘧啶(2eq.)和碳酸氢钠(4eq.)加入其中。将混合物在氮气氛围下于65℃下搅拌40小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，在填装有硅藻土的过滤器上以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物稀释，并以蒸馏水洗涤。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(40％四氢呋喃/己烷)分离，得到标题化合物(回收率：65％)。
步骤4)制备5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
将所述步骤5)中制备的化合物(1eq.)和对应的苯胺(0.6eq.)溶解在体积比为1:1的乙酸(0.3M)和1.25M的HCl/甲醇溶液的混合物中，密封，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并以体积比为1:4的异丙醇和氯仿的混合物以及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。随后，将有机层通过无水硫酸钠干燥后，在减压下过滤及减压下蒸馏。将得到的残留物通过柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)分离，得到标题化合物(回收率：35％)。[M+H]+＝567。
示例278：制备5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨
以与示例277的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝583。
示例279：制备5-氯-N4-(吲哚啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨
以与示例277的步骤4)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝549。
示例280：制备N-(6-((2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝750。
示例281：制备N-(6-((5-溴-2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例169的步骤2)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝794。
示例282：制备N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝735。
示例283：制备N-(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺
以与所述示例165的步骤5)相同的方式制备，得到标题化合物。[M+H]+＝735。
根据本发明的由式1表示的新化合物能够根据其目的配制为各种形式。下面举例说明了制备含有根据本发明的式1表示的化合物作为活性成分的制剂的一些方法，但本发明不限于此。
[制剂示例]
制剂示例1：片剂(直接压片)
过筛5.0mg的活性成分，与14.1mg的乳糖、0.8mg的交联聚维酮USNF和0.1mg的硬脂酸镁混合，压制成片剂。
制剂示例2：片剂(湿法制粒)
过筛5.0mg的活性成分并与16.0mg的乳糖和4.0mg淀粉混合。将适量的0.3mg的聚山梨酯80的纯水溶液加入混合物中。将所得混合物雾化、干燥、过筛，与2.7mg的胶体二氧化硅和2.0mg的硬脂酸镁混合，并压制成片剂。
制剂示例3：粉末和胶囊
过筛5.0mg的活性成分并与14.8mg的乳糖、10.0mg的聚乙烯吡咯烷酮和0.2mg的硬脂酸镁混合。使用合适的装置将混合物填充到硬的5号明胶胶囊中。
制剂示例4：注射剂
制备含有100mg的活性成分、180mg的甘露醇、26mg的Na2HPO4·12H2O和2974mg的蒸馏水的注射剂。
[实验示例]
实验示例1.EGFR激酶抑制活性的测定
在本实验示例中，确定示例1-283中制备的化合物是否具有抑制Ba/F3细胞生长的能力，所述Ba/F3细胞表达EGFR-wt、del19/T790M/C797S(EGFR-DTC)、L858R/T790M/C797S(EGFR-LTC)、del19/T790M(EGFR-DT)、和L858R/T790M(EGFR-LT)变体。
亲本Ba/F3细胞系是未引入EGFR变体的细胞群。具体地，将100μl的表达每种变体的细胞系以100,000细胞/ml的密度铺在96孔板中。每种化合物从2mM开始以4倍系列稀释出10个点来制备。4小时后，加入0.5μl的化合物(0.5％DMSO)，然后在37℃下和5％CO2下孵育72小时。孵育后，使用Celltiter glo测定试剂盒(普洛麦格)测量活细胞的数量并测定化合物的GI50。术语“GI50”是指抑制细胞50％生长所需的化合物的摩尔浓度(μM)。结果总结于表1中。
[表1]
产业应用性
从上述明显看出，由于其对EGFR蛋白激酶的抑制活性，根据本发明的由式1表示的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐可用于预防及治疗由EGFR蛋白激酶所导致的异常细胞代谢和异常糖代谢造成的疾病，例如诸如糖尿病和肥胖症的代谢性疾病，以及选自由子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺病、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、诸如白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征的血癌、诸如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤和纤维腺瘤的淋巴瘤所组成的组的肿瘤疾病。

Claims (18)

1.一种由式10、式11或式12表示的嘧啶衍生物的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物及其立体异构体选择的化合物：
[式10]
[式11]
[式12]
其中，在所述式10至式12中，
R1为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基或C1-C6烷氧基，
R2为氢、卤素、C1-C13烷基、C3-C10环基、氨基(-NR8R9)或硝基(-N(O)2)，
R3和R4各自独立地为氢、C1-C13烷基、C3-C10环基、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
R5、R6和R7各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环基、C3-C10异环基、-C(O)-(C1-C13烷基)、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2R8)、硫离子基(-SR8)、磺酰基(-S(O)2R8)或磷酸基(-P(O)R8R9)，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
A为C1-C13烷基、氨基(-NR8R9)、C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，或与R6所附接的碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被以氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，
B为C6-C10芳基、C3-C10环基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基，条件为
当X1和X3各自独立地为氮，R2或R7为不存在，
所述C1-C6烷氧基、C1-C13烷基或C3-C10环基包含一种或多种取代基，其选自由氢、羟基、卤素、C1-C13烷基、C1-C6烷氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基包含一种或多种取代基，所述取代基选自由氢、羟基、卤素、羰基(-(C＝O)R8R9)、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷基、未取代的或以卤素或C3-C10异环基取代的C1-C3烷氧基、C6-C10苯氧基、氨基(-NR8R9)、硝基(-N(O)2)、酰胺基(-(C＝O)NR8R9)、羧基(-C(O)OH)、腈(-CN)、脲基(-NR8(C＝O)NR9-)、磺酰胺基(-NHS(O)2-)、硫离子基(-S-)、磺酰基(-S(O)2-)、磷酸基(-P(O)R8R9)、C6-C10芳基、C3-C10异芳基和C3-C10异环基所组成的组，
所述R8和R9各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基或C3-C10异环基、附带条件是R8与R9所附接的氮原子或碳原子可选地一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，并且
所述C3-C10异芳基和C3-C10异环基包含选自由N、O和S所组成的组的至少一异原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素或C1-C3烷基，R2为氢、C1-C3烷基或氨基(-NR8R9)，R3为氢、C1-C3烷基、硫离子基(-SR8)或磺酰基(-S(O)2R8)，R4为氢或C1-C3烷基，R5为氢、羟基、卤素、C1-C3烷基或C1-C6烷氧基，R6为氢、卤素或C1-C3烷基，并且R7为氢或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A为氨基(-NR8R9)、C3-C10异芳基或C3-C10异环基或与R6所附接的碳原子一起形成3至7元饱和环，其可选地含有N、O、S、NH、C＝N、C＝O、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)2-和SO2中的至少一种，并且可选地被以氢、C1-C13烷基、C6-C10芳基、C3-C10异芳基、羟基、卤素和氰基中的至少一种取代，并且所述B为C6-C10芳基或C3-C10异芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素，R2为氢或氨基(-NR8R9)，R3为氢、C1-C3烷基或磺酰基(-S(O)2R8)，R4为氢，R5为氢、卤素或C1-C6烷氧基，R6为氢、卤素或C1-C3烷基，R7为氢，A选自由哌嗪、哌啶、吗啉、吡咯烷和咪唑所组成的组，并且B选自由苯、噻唑、噻吩、吡唑、苯并噻吩、哒嗪、吡嗪、咪唑、恶二唑、三唑、呋喃、嘧啶、恶唑、吡咯、吡啶、恶二唑、三嗪、噻二唑、异恶唑和四唑所组成的组。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cl或Br，R2为氢或-NH2，R3为氢、-CH3或-S(O)2CH3，R4为氢，R5为氢、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CF3，R6为氢、Cl、Br、F、-CH3或-CF3，R7为氢，A选自由哌嗪、哌啶、吗啉和吡咯烷所组成的组，并且B选自由苯、苯并噻唑、喹啉和喹喔啉所组成的组。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述A选自由
所组成的组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述B选自由
所组成的组。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cl或Br，R2为氢或-NH2，R3为氢、-CH3或-S(O)2CH3，R4为氢，R5为氢、Cl、Br、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2CF3，R6为氢、Cl、Br、F、-CH3或-CF3，R7为氢，A选自由所组成的组，并且B选自由所组成的组。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由下列化合物编号1至283所组成的组：
化合物编号1：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号2：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号3：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号4：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号5：N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号6：N-(2-((5-氯-2-((6-(1,1-二氧硫代吗啉基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号7：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号8：N-(5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号9：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号10：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号11：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基磺酰胺；
化合物编号12：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号13：N-(2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号14：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)酰胺基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号15：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号16：N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号17：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号18：N-(2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号19：N-(2-((2-((6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号20：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号21：N-(2-((5-氯-((6-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号22：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号23：N-(2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号24：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)酰胺基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号25：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号26：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号27：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号28：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号29：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号30：N-(2-((5-溴-2-((6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号31：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号32：N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号33：N-(2-((5-溴-2-((6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号34：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号35：N-(2-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号36：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号37：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(1-甲基-4-基)哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号38：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号39：N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号40：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号41：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号42：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号43：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号44：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号45：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号46：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号47：5-氯-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号48：5-氯-N2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号49：5-氯-N2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N4-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号50：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号51：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号52：2-((5-氯-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号53：2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号54：2-((5-氯-2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号55：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号56：2-((5-氯-2-((6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号57：2-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号58：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺；
化合物编号59：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号60：2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号61：2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺；
化合物编号62：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号63：5-氯-N2-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号64：5-氯-N2-(2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4-(2-((甲基磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号65：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号66：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号67：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号68：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号69：N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号70：N-(2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号71：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号72：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号73：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号74：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号75：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号76：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号77：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺；
化合物编号78：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
化合物编号79：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
化合物编号80：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号81：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号82：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号83：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号84：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号85：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号86：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号87：N-(2-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号88：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号89：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰基酰胺；
化合物编号90：N-(2-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号91：N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号92：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号93：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号94：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号95：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号96：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号97：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号98：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号99：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号100：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基甲烷磺酰胺；
化合物编号101：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号102：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号103：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号104：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((4-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号105：N-(4,5-二氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(甲基(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号106：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号107：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号108：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号109：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号110：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号111：N-(5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号112：N-(5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号113：N-(5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号114：N-(5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(4-(甲基磺酰胺基)苯并[d]噻唑-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号115：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号116：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号117：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-吗啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号118：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号119：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号120：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号121：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号122：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号123：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号124：(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号125：(6-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号126：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号127：(6-((5-氯-2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号128：(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号129：4-(5-((5-氯-4-((5-(二甲基磷酸基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代吗啉1,1-二氧化物；
化合物编号130：(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号131：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号132：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号133：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号134：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号135：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-6-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号136：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号137：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号138：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号139：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号140：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号141：N-(2-((6-氨基-5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号142：((2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号143：((2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号144：((2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)亚氨基)二甲基-λ6-磺酮；
化合物编号145：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号146：N-(2-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号147：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号148：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号149：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号150：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号151：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号152：N-(4-氯-2-((6-氯-3-((-2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号153：(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物编号154：(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
化合物编号155：N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号156：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号157：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号158：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号159：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号160：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号161：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-异丙基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号162：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号163：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号164：N-(2-((6-氯-3-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号165：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号166：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号167：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号168：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号169：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号170：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号171：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号172：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号173：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号174：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号175：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号176：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号177：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号178：N-(2-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号179：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号180：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号181：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号182：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号183：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号184：N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号185：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号186：5-氯-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号187：5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号188：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号189：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号190：(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号191：N-(2-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号192：(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号193：(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号194：(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦；
化合物编号195：5-溴-N4-(5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号196：N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号197：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号198：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号199：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号200：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号201：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号202：N-(2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号203：N-(2-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号204：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号205：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号206：N-(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号207：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号208：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号209：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号210：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号211：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号212：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号213：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号214：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号215：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号216：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号217：N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号218：N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号219：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号220：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号221：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号222：N-(6-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号223：N-(6-((5-氯-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号224：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号225：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号226：N-(4-氯-2-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号227：N-(2-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号228：N-(2-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氯苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号229：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号230：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号231：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号232：N-(2-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号233：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号234：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号235：N-(2-((5-氯-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号236：N-(2-((5-氯-2-((2-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号237：N-(2-((5-氯-2-((5-氯-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺酰胺；
化合物编号238：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-6-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号239：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号240：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号241：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号242：N-(6-((5-氯-2-((5-氟-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号243：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号244：N-(6-((5-溴-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号245：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(三氟甲基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号246：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰基酰胺；
化合物编号247：N-(6-((5-溴-2-((2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号248：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号249：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号250：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号251：N-(6-((5-溴-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号252：N-(6-((5-溴-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号253：N-(6-((5-溴-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号254：N-(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号255：N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-(三氟甲基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号256：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号257：N-(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号258：N-(6-((5-溴-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号259：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号260：N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号261：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号262：N-(6-((5-溴-2-((4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号263：N-(6-((5-氯-2-((2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号264：N-(6-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号265：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号266：N-(6-((5-氯-2-((4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号267：N-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
化合物编号268：N-(6-((5-氯-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号269：N-(5-((5-溴-2-((2,5-二氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号270：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号271：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号272：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号273：5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号274：5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号275：5-氯-N2-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(1-甲基吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号276：N-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1-甲基吲哚啉-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号277：5-氯-N2-(2-氯-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号278：5-氯-N2-(5-氯-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-N4-(吲哚啉-6-基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号279：5-氯-N4-(吲哚啉-6-基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二氨；
化合物编号280：N-(6-((2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号281：N-(6-((5-溴-2-((5-溴-4-(3-(二甲基氨基)-[1,4’-双哌啶]-1’-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；
化合物编号282：N-(6-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺；和
化合物编号283：N-(6-((2-((5-溴-4-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是选自由氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙二醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸所组成的组中的无机或有机酸的盐。
11.一种用于预防、改善或治疗癌症的药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项作为活性成分的所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述癌症是由EGFR突变引起的。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物应用于具有EGFR突变的患者。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述癌症选自由胶质母细胞瘤、三阴乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、胃肠道间质瘤、多发性骨髓瘤、急性骨髓瘤、肝癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌及其组合所组成的组。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述癌症是肺癌。
16.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失/T790M/C797S三重突变或L858R/T790M/C797S三重突变作为EGFR相关突变的患者。
17.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失/T790M双重突变或L858R/T790M双重突变作为EGFR相关突变的患者。
18.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物被施用于具有外显子19缺失突变或L858R突变作为EGFR相关突变的患者。
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