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CN116997376A - 药物输送装置的生产方法 - Google Patents

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CN116997376A
CN116997376A CN202280022039.6A CN202280022039A CN116997376A CN 116997376 A CN116997376 A CN 116997376A CN 202280022039 A CN202280022039 A CN 202280022039A CN 116997376 A CN116997376 A CN 116997376A
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CN
China
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container
drug
housing
fluid
drug delivery
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Application number
CN202280022039.6A
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法比安·波利
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Sensile Medical AG
Original Assignee
Sensile Medical AG
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Publication date
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Abstract

药物输送装置的生产方法，药物输送装置包括‑预填充的药物容器(6)，‑流体包，其包括液体流动系统(7)，在药物输送装置的药物输送动作期间提供从药物容器到患者的流体连接，‑控制单元，其包括电子零件，‑外壳(2)，所述方法包括以下步骤：a)组装流体包的组件以形成所述流体包，b)对流体包进行灭菌，c)提供所述预填充的药物容器，d)将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，e)将容器包系统组装至控制单元和外壳(2)，以形成药物输送装置，其中，步骤c)和d)在无菌条件下进行。

Description

药物输送装置的生产方法
技术领域
本发明涉及一种用于皮下施用液体药物的药物输送装置的生产方法。本发明特别涉及一种贴片装置形式的药物输送装置的生产方法。
背景技术
用于安装在患者皮肤上以皮下输送液体药物的贴片装置形式的药物输送装置是已知的。一些装置通常容纳药筒或具有由患者/医疗保健专业人员填充的内部贮存器。在这种情况下，使用注射器从小瓶中抽取药物并转移到内部贮存器中。由于药筒很普遍并且它们的处理非常容易，所以提供一种可以与标准药筒一起使用的装置是有利的。液体药物可以例如是生物医学产品或仅用于在相当短的时间(取决于预期用途)内单次注射施用的其他药物。已知的是，提供贴片装置形式的药物输送装置，其具有组装至含有驱动和控制电子器件的可重复使用部件的单次使用的一次性部件，或者作为单个一次性部件。
患者佩戴的药物输送装置的可靠性、安全性、紧凑性和易用性是非常重要的。对于一次性部件，一次性装置的零件数量和因此的成本也是一个重要的考虑因素。
为了满足安全性和可靠性的要求，许多传统的贴片泵药物输送装置具有复杂的泵机构，并且相当庞大。而且，长的保质期和充分的灭菌通常难以实现，并且增加了制造成本。
我们可以考虑各种药物输送装置的生产方法。第一种方法会包括以下步骤：
a)生产流体包、外壳、控制单元，
b)对流体包、外壳、控制单元置进行灭菌，
c)送入无菌区与预填充容器组装。
然而，需要考虑的重要问题是，灭菌过程可能破坏预填充的容器中的电子零件、电池和药物。
药物输送装置通常是通过在第一步生产其单个部件来制造的。生产出单个部件后，用已知类型的灭菌工艺对部件进行灭菌。灭菌后，部件被转移到具有无菌条件的区域。在这个区域，部件通常进行组装。使用传统组装工艺的问题在于，这些工艺并不适合在预填充容器中包括电子零件、电池或敏感药物的部件。对预填充容器中的电子零件、电池或敏感药物进行灭菌可能会破坏它们，这种风险是不可接受的。因此，传统的制造工艺无法提供功能性组装，最终也无法保证患者的安全。
第二种方法可以包括以下步骤：
a)在无菌条件下制造/安装流体包、外壳、控制单元；
b)与预填充的容器组装。
需要考虑的重要问题是，该工艺限制了可用的制造方法，因为焊接、粘合、减成工艺和产生颗粒的其他工艺不适合在无菌条件下。这也意味着将许多部件引入无菌室，增加了污染无菌室环境的风险。
由于这些方法不合适，目前的方法通常采用以下：
-药物输送装置没有随结合的预填充的药物容器一起输送，患者必须自己放置预填充的药物容器。缺点是，这需要更多的用户步骤，存在没有正确插入药物容器或没有正确关闭盖的风险；
或
-药物容器在正常洁净室条件下结合，并在需要无菌的区域添加紫外光源。在刺穿筒针之前，所述紫外光源对容器针的关键部位及其隔膜进行灭菌。这种方法的缺点是很难示出紫外灭菌的证据，因为正常的洁净室条件可能允许各种细菌，而这些细菌对紫外光的反应还有待证实。
发明内容
鉴于前述，本发明的一个目的是提供安全、可靠及紧凑的用于施加液体药物的药物输送装置的生产方法，其是贴片装置形式，具有一次性单元，或者将作为完全一次性装置。
有利地，提供一种可用于施用设置在具有柱塞的药物容器中的液体药物的药物输送装置的生产方法。
有利地，提供易于使用的药物输送装置的生产方法，特别是由病人执行的步骤的数量。
有利地，提供生产经济的药物输送装置的生产方法。
因此，重要的是避免在无菌环境中(根据ISO 14644-1标准中的5级或更低级)建立昂贵的生产线的需要。
有利地，提供具有长保质期的药物输送装置的生产方法。
本发明的目的已通过提供根据权利要求1的药物输送装置的生产方法来实现。从属权利要求阐述了各种有利实施方式。
根据本发明的第一方面，本文公开了一种药物输送装置的生产方法，药物输送装置包括：
-预填充的药物容器，其中药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并将药物密封在容器内的柱塞，
-流体包，包括液体流动系统，在药物输送装置的药物输送动作期间提供从药物容器到患者的流体连接，
-包括电子零件的控制或驱动单元，以及
-外壳，
该方法包括以下步骤：
a)组装流体包的组件以形成所述流体包，
b)对流体包进行灭菌，
c)提供所述预填充的药物容器，
d)灭菌后，将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，
e)将容器包系统组装至控制单元和外壳(2)，以形成药物输送装置，
其中，步骤c)和d)在无菌条件下进行。
在有利的实施方式中，药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并将药物密封在容器内的柱塞，
步骤a)涉及药物输送装置的流体包的组装。流体包包括至少液体流动系统，其能够在药物输送装置的药物输送动作期间提供从预填充的药物容器到患者身体的流体连接。流体流动系统通常包括不同材料的不同部件。例如，患者侧插管可能包括金属，同时液体路径通常由塑料零件制成或形成的软管或通道构成。
步骤b)涉及流体包的灭菌。由于组装的流体包通常不在无菌条件下制造，因此必须对流体包进行灭菌，以确保患者插管、筒针和整个流体路径不受污染。实现组件无菌的通常灭菌方法取决于不同材料的组合以及产品设计(如凹槽)。对于流体包常用的灭菌方法有伽马射线、环氧乙烷(ETO)灭菌、二氧化氮(NO2)灭菌、蒸汽灭菌、汽化过氧化氢(VHP)灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌。
步骤c)涉及提供预填充的药物容器。容器可以用玻璃、聚合物或对药物稳定性具有惰性且优选生物相容的其他材料制成。玻璃通常用于许多不同制造商生产的、经FDA批准的市售药物容器中。因此，在玻璃容器中无菌填充和储存药物已经有了成熟的、经过批准的程序，这可以加快在玻璃容器中保护药物的药物泵装置的审批过程。聚合物容器，例如由COP(环烯烃聚合物)或COC(环烯烃共聚物)制成，可能适用于在与玻璃接触时降解较快的某些药物，如蛋白质药物。填充后，容器用通常由橡胶材料制成的柱塞封闭。这种容器是在无菌条件下填充和封闭的(ISO 14644-1规定的5级或更低级)。
步骤d)涉及将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，容器包系统可以在流体包和预填充的药物容器之间有流体连接，或者可以单独建立连接，例如在生产之后或在向患者输送药物之前。
步骤e)涉及将容器包系统组装至控制或驱动单元和外壳，以形成药物输送装置。控制或驱动单元与容器包系统的用户界面的组装以及外壳的安装可以通过标准的形状配合连接或任何其他常规制造方法来实现。为了实现水密或甚至气密的外壳，这还可以包括焊接或胶粘工艺。
无菌条件的定义：除了低颗粒计数外，无菌条件确保填充和组装环境中没有病菌，诸如细菌、病毒和其他可致病的微生物。无菌条件可在例如ISO 14644-1规定的5级洁净室或更低级数的洁净室(即更高标准的洁净室)中实现。
在该方法的有利实施方式中，步骤e)不在无菌条件下进行。电子零件对常用灭菌方法(诸如伽马辐射、ETO灭菌、NO2灭菌、蒸气灭菌、VHP灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌)非常敏感。通过在非无菌条件下执行步骤e)，可以避免电子零件的损坏。因此，在组装药物输送装置时不会有任何部件被破坏的风险，从而保证了患者的安全。因此，步骤e)的制造方法并不局限于无颗粒或低颗粒排放的连接技术。
容器包系统包括包围预填充的药物容器的容器壳体。容器壳体可以与流体包连接，这样就可以简单地保持预填充的药物容器的无菌状态。容器可以与液体流动系统直接流体连通，或者流体包包括将预填充的药物容器单独地(例在制造完成后或在药物马上要输送到患者之前)与液体流动系统相连的工具。
容器包系统包括泵系统。泵系统被配置为将柱塞进一步推入预填充的药物容器中，以便施用药物。在有利的实施方式中，泵系统通过抽取环境空气并将它注入容器壳体来执行药物输送。
泵系统包括输送单元的泵系统的耦接接口，泵驱动器向泵送系统的转子提供扭矩，其中耦接接口由密封膜密封以在步骤b)之后保持无菌。密封件可以由双组分成型的热塑性弹性体(TPE)或单独的TPE或弹性体制成，其抵靠移动的耦接接口密封。密封件也可以做成完全覆盖耦接接口，并在耦接件第一次旋转时被破坏。在这种情况下，它可以由聚乙烯箔(如TyvekTM箔)而不是弹性材料组成。
在该方法的有利实施方式中，外壳包括用户界面。用户界面可包括对普通灭菌方法非常敏感的电子部件。
在该方法的有利的实施方式中，b)的灭菌方法是伽马辐射、ETO灭菌、NO2灭菌、蒸气灭菌、VHP灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌中的任一种。
在该方法的有利实施方式中，步骤e)的组装步骤包括形状配合连接。通过利用形状配合连接执行步骤e)，该操作的简单性可以允许它与药物容器的填充和关闭在同一房间(生产线)内进行。执行和验证这一步骤所产生的颗粒和设备的尺寸都很小，因此适合无菌条件。
在该方法的有利实施方式中，形状配合连接提供预填充药物容器在容器包系统内的气密密封。因此，预填充的药物容器不仅是气密或液密的，而且还可以构造成在设备的整个保质期内以一种简单的方式保持无菌。
在该方法的实施方式中，其中没有组装药物容器的本文下面所述的输送单元形成所述流体包，其中组装有药物容器的输送单元形成所述容器包，本文描述的驱动单元形成包括电子零件的所述控制或驱动单元。
在该方法的实施方式中，药物输送装置可具有本文下面描述的装置的任何实施方式的任何一个或多个附加特征。
还公开了一种药物输送装置，其包括输送单元，该输送单元包括药物容器、液体流动系统、泵送系统以及在其中封闭药物容器、泵送系统和液体流动系统的至少一部分的壳体。药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并在筒状部分的一端处将药物密封在容器内的柱塞，液体流动系统在液体药物的输送期间流体地连接到药物容器。药物容器容纳在壳体的容器壳体部分的容器接收腔内，容器接收腔以气密方式流体地互连至泵送系统的流体出口。泵送系统包括连接到环境空气的流体入口，泵送系统被配置成将通过流体入口吸入的环境空气泵送到容器接收腔中，从而在柱塞的后端上施加压力以输送液体药物。
在有利的实施方式中，泵送系统包括泵发动机，该泵发动机包括：
-定子，
-转子，其至少部分地可旋转地且轴向可滑动地安装在定子中，该转子包括具有第一直径的第一轴向延伸部和具有大于第一直径的第二直径的第二轴向延伸部，
-第一阀，其由围绕第一轴向延伸部安装在定子上的第一阀密封件与转子中的第一通道结合而形成，第一通道被配置成当第一阀处于打开位置时允许跨第一阀密封件的流体连通，和
-第二阀，其由绕第二轴向延伸部安装在定子上的第二阀密封件与转子中的第二通道结合而形成，第二通道配置成当第二阀处于打开位置时允许跨第二阀密封件的流体连通。
在有利的实施方式中，药物容器是药筒。
还公开了一种药物输送装置，其包括：
-输送单元，包括药物容器，该药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并气密地密封筒状部分的内表面以将液体药物容纳在药物容器内的柱塞；和
-电子控制系统和包括光学传感器的柱塞感测系统，该光学传感器包括发射器和接收器，发射器被配置为将光学信号发射到柱塞的后端，接收器被配置为接收从柱塞后端反射回的光学信号，柱塞感测系统连接到电子控制系统，该电子控制系统被配置为测量光学信号从发射器到接收器的飞行时间，并由此确定柱塞在药物容器的圆柱部分内的位置。
在一个实施方式中，输送单元包括壳体，该壳体包括容器壳体部分，该容器壳体部分包括覆盖药物容器的面向柱塞的端部的柱塞端部，该柱塞端部包括允许光学信号穿过容器壳体的柱塞端部的透明传感器窗口，光学传感器位于传感器窗口之上或附近，发射器被配置为通过传感器窗口将光学信号传输到柱塞的后端，接收器被配置为接收从柱塞后端反射并通过传感器窗口返回的光学信号。
在一个实施方式中，容器壳体部分的柱塞端部包括将传感器窗口定位在距柱塞端部后端的一定距离处的凸起部分，从而允许对处于其初始位置的柱塞进行光学飞行时间测量。
在一个实施方式中，所述距柱塞端部后端的一定距离在5mm至20mm的范围内。
在一个实施方式中，输送单元包括壳体，该壳体包括容器壳体部分，该容器壳体部分包括覆盖药物容器的面向柱塞的端部的柱塞端部，该柱塞端部包括允许光学信号穿过容器壳体的柱塞端部的透明传感器棱镜，光学传感器定位在传感器棱镜的表面之上或附近，发射器被配置为通过传感器棱镜将光学信号发射到柱塞的后端，接收器被配置为接收从柱塞后端反射回且通过传感器棱镜返回的光学信号。
在一个实施方式中，其上安装有光学传感器的传感器棱镜的所述面基本上正交于柱塞的行进方向。
还公开了一种药物输送装置，其包括输送单元，该输送单元包括药物容器、液体流动系统、加压气体源以及在其中封闭药物容器、加压气体源和液体流动系统的至少一部分的壳体。药物容器包括桶状部分和滑动地安装在筒状部分内并在筒状部分的一端将药物密封在容器内的柱塞。药物容器容纳在壳体的容器壳体部分的容器接收腔内，容器接收腔以气密方式流体地互连至加压气体源的流体出口。加压气体源配置成在容器接收腔内供应加压气体，从而在柱塞的后端施加压力，用于输送液体药物。药物输送装置还包括流体地耦接至容器壳体以测量容器壳体内的压力的压力传感器，该压力传感器连接至电子控制系统，该电子控制系统配置为测量压力传感器随时间检测的压力，并根据随时间的压力测量结果确定柱塞随时间的位置，包括由于药物输送流动系统的阻塞或柱塞在容器内行程的结束(对应于容器排空位置)而导致的柱塞运动的停止。
在有利的实施方式中，加压气体源包括泵送系统，该泵送系统配置为将气体泵入容器接收腔中，从而在柱塞的后端上施加压力。
在有利的实施方式中，泵送系统被配置成将环境空气泵入容器接收腔中，从而在柱塞的后端上施加压力。
还公开了一种包括输送单元的药物输送装置，输送单元包括呈其中含有液体药物的药筒形式的药物容器、液体流动系统、泵送系统和壳体，在壳体内安装有药物容器、泵送系统和液体流动系统的至少一部分。药物容器包括密封药物容器的端部的隔膜。该液体流动系统包括注射输送系统，该注射输送系统包括配置成用于在药物输送装置的致动状态下注射药物的注射针，该液体流动系统还包括容器流体连接系统，该容器流体连接系统包括安装在可移动隔膜针支撑件上的隔膜针、将隔膜针支撑件压向药物容器的隔膜的弹簧以及可从阻挡位置移动至致动位置的阻挡机构，在该阻挡位置，隔膜针支撑件被保持在隔膜针不与隔膜接触的缩回位置，在该致动位置，隔膜针支撑件被释放并且被允许朝向药物容器隔膜行进，使得隔膜针在弹簧力作用下刺穿隔膜。
在有利的实施方式中，阻挡机构包括可旋转的支撑环和阻挡指，阻挡指从支撑环延伸并且可与支撑环一起从阻挡指接合隔膜针支撑件并将其保持在缩回位置的位置旋转地移动到致动位置，在该致动位置，阻挡指与隔膜针支撑件脱离，以允许其行进到隔膜针刺穿隔膜的致动位置。
在有利的实施方式中，隔膜针支撑件包括凸缘部分和凸缘部分之间的间隙，阻挡指在隔膜针支撑件缩回的阻挡位置期间接合凸缘部分。
在有利的实施方式中，隔膜针支撑件包括在相对位置上的引导件，其接合壳体中的互补的引导部分，用于将隔膜针支撑件从缩回位置可滑动地引导到隔膜刺穿位置。
在一个有利的实施方式中，注射输送系统包括针致动机构，该针致动机构被配置为将注射针从药物输送装置的外壳内的缩回位置移动到延伸输送位置，在该延伸输送位置，注射针突出穿过外壳的底壁，针致动机构包括旋转致动盘，该旋转致动盘被配置成接合耦接到可滑动隔膜针支撑件的致动杆，以用于在缩回和延伸输送位置之间转移。
在有利的实施方式中，致动盘与泵送系统的泵发动机的转子直接耦接或一体地形成。
在有利的实施方式中，致动杆耦接到阻挡机构，以将其从锁定位置移动至解锁位置。
在有利的实施方式中，致动杆包括支撑环，该支撑环安装在壳体的护罩部分周围，该护罩部分围绕在其中容纳药物容器的隔膜端的腔。
在有利的实施方式中，致动杆包括从可旋转支撑环延伸的杠杆臂，杠杆臂配置成在药物输送装置初始致动时接合致动盘中的凹口。
还公开了一种药物输送装置，其包括外壳、包括药物容器的输送单元以及安装在外壳内的控制单元，该控制单元包括体上感测系统，该体上感测系统包括连接到控制单元的电子控制系统以测量电容值的电极，该电极被配置为检测药物输送装置是否抵靠患者皮肤定位。外壳的皮肤接触壁具有面向安装有输送单元和控制单元的外壳内部的内侧和面向外壳的外部且旨在抵靠患者的皮肤放置的外部安装侧。电极包括直接抵靠皮肤接触壁内侧安装的金属层。
在有利的实施方式中，电极的金属层由直接沉积在皮肤接触壁的所述内表面上的金属层组成。
在有利的实施方式中，直接沉积金属层是电镀层。
在有利的实施方式中，体上感测系统还包括围绕电极的导体形式的防护部。
在有利的实施方式中，体上感测系统被配置为测量所述电极与接地值之间的电容值。
在有利的实施方式中，体上感测系统包括与构成第一电极的所述电极绝缘分离的第二电极，测量第一电极和第二电极之间的电势以确定电容值。
在有利的实施方式中，第二电极被形成为直接在安装壁的内侧上的金属层。
在有利的实施方式中，第二电极以与第一电极相同的方式形成为金属层。
在有利的实施方式中，第二电极和第一电极具有交错部分。
在各种实施方式中，药物容器可包括在药物容器一端处的隔膜，该隔膜在药物输送装置的致动期间被流体连接至注射针的隔膜针穿孔。
在各种实施方式中，药物输送装置可包括安装在可移动针支撑件上的注射针，该可移动针支撑件被配置成将针从其完全在外壳内的缩回位置移动到致动位置，在致动位置针尖突出到外壳的皮肤接触壁之外以注射输送液体药物。
在各种实施方式中，液体流动系统可包括注射输送系统，该注射输送系统包括安装在可移动针支撑件上的注射针，该注射针经由导管连接至包括隔膜针的容器流体连接系统。
在各种实施方式中，药物输送装置还可以包括驱动单元，该驱动单元包括泵驱动器，该泵驱动器具有耦接至输送单元的泵送系统的驱动耦接接口的耦接接口，泵驱动器向泵送系统的转子提供扭矩。
在各种实施方式中，药物输送装置可包括外壳，输送单元和驱动单元组装在外壳内，外壳包括用于抵靠患者皮肤安装的皮肤接触壁，皮肤接触壁包括具有保护膜的粘合贴片。
在各种实施方式中，对于某些医疗应用，药物输送装置可被配置为单次使用的一次性装置，并且特别地可被配置用于单剂量施用容器中包含的液体药物。
本发明的进一步目的和有利特征将从权利要求、详细描述和附图而变得明显，其中：
附图说明
图1a是根据本发明实施方式的药物输送装置的透视图；
图1b是图1a的装置的透视图，其中盖子和带有保护膜的粘合剂被分解开了；
图2是图1b的实施方式的分解图，其中盖子和具有保护膜的粘合剂被去除，示出了外壳底座、输送单元和驱动单元；
图3a是根据本发明实施方式的图2的驱动单元的分解图，示出了驱动输送单元内的药物容器；
图3b和图3c是根据本发明实施方式的输送单元的透视剖视图；
图4a是根据本发明实施方式的药物输送装置的输送单元的泵和液体流动系统的透视图；
图4b和4c是图4a的液体流动泵送系统的透视分解图；
图5a至图5e是根据本发明实施方式的药物输送装置的液体流动和泵送系统的剖视图，示出了致动药物输送装置时致动经皮输送系统的针和容器流体连接系统的针的不同步骤；
图6a是图5a的装置在对应于图5a的初始位置的透视图(其中外部外壳部分被移除以更好地看到内部)；
图6b是类似于图6a的视图，示出了对应于图5c的中间致动位置；
图6c是与图6b类似的视图，其中横截面中添加了外壳的一部分，示出了与图5e相对应的位置，该位置是两个针完全插入的终点位置；
图6d是从相对侧的图6a的装置的透视图；
图6e是类似于图6d的视图，示出了隔膜针即将被释放时的中间致动位置；
图6e是类似于图6d和6f的视图，示出了两个针完全插入的终点位置；
图7a是沿图5a的线7a-7a的透视剖视图；
图7b是沿图5e的线7b-7b的剖视图；
图8a是沿图7a的线8a-8a的剖视图；
图8b是沿图7a的线8b-8b的剖视图；
图9a是沿图5a的线9a-9a的剖视图；
图9b是沿图5e的线9b-9b的剖视图；
图10a是根据本发明实施方式的药物输送装置的驱动单元的透视分解图。
图10b是根据本发明的实施方式的药物输送装置的一部分的剖视图，示出了与根据本发明的实施方式的药物输送装置的输送单元处于未耦接状态的驱动单元；
图10c是类似于图10b的视图，示出了耦接状态；
图11a是根据本发明的实施方式的药物输送装置的透视图，其中外壳被移除，示出了组装的输送单元和驱动单元，一起示意性地示出了根据第一变型的柱塞感测系统；
图11b是沿图11a的线11b-11b的剖视图；
图12a是图11a的装置的一个变型的透视图；
图12b是沿图12a的线12b-12b的剖视图；
图13是根据本发明实施方式的药物输送装置的液体流动和泵送系统的剖视图，示出了气动驱动器的空气流动系统；
图14a是示出了覆盖图13的装置的泵发动机耦接接口的密封膜的局部剖视图；
图14b是密封接口的第一实施方式的透视图；
图14c是密封接口的第二实施方式的透视图；
图15a是根据本发明实施方式的药物输送装置的液体流动泵送系统中的药物容器的示意图，示出了气动驱动器和气动柱塞感测系统；
图15b是根据本发明实施方式的气动柱塞系统的压力随时间变化的曲线图的示意图；
图15c是根据本发明的实施方式的由气动柱塞感测系统测量的药物流速随时间变化的曲线图的示意图；
图15d是药物输送装置的容器保持器内的气压随时间变化的对应曲线图；
图16a是根据本发明的实施方式的药物输送装置的透视图；
图16b是图16a的药物输送装置的透视图，其中药物容器被移除或在插入药物输送装置中之前；
图16c是用于插入图16b的药物输送装置中的药物容器和安装在药物容器的柱塞上的封闭盖的透视图；
图16d是图16c的药物容器盖的剖视图；
图16e是图16a的实施方式的剖视图；
图17a是根据本发明的又一实施方式的药物输送装置的某些部件被移除的透视局部剖视图；
图17b是类似于图17a的视图，以横截面平面图示出了部件；
图18a是根据本发明实施方式的药物输送装置的体上感测系统的示意图；
图18b是根据本发明实施方式的耦接至药物输送装置的驱动单元的输送单元的透视图，示出了体上感测系统的部件；
图18c是药物输送装置的外壳盖的透视图，示出了根据本发明的实施方式的体上感测系统的部件；
图18d是根据本发明的实施方式的具有两个电极的药物输送装置的体上感测系统的示意图；
图19a至图19d是根据本发明的各个实施方式的药物输送装置的组装和灭菌步骤的各个实施方式的示意图。
具体实施方式
参见附图，根据本发明实施方式的药物输送装置1包括外壳2、输送单元3以及控制或驱动单元4，输送单元3和控制或驱动单元4组装在外壳2内。外壳2可以由两个或更多个部件制成，从而允许在外壳内组装输送单元、驱动单元和任何其他部件。
在所示的实施方式中，药物输送装置1是用于皮下施用液体药物(药剂)的单次使用的一次性单元。施用可以在短时间(通常小于1小时，例如约30分钟或更短)内以单剂量进行。单次使用的一次性药物输送装置还可用于在从几小时到几天或甚至长达1至3周的较长时间段内皮下注射液体药物。根据要注射的药物的体积，药物输送装置还可以被配置为在几分钟内注射液体药物。
存在多种应用，其中有利的是向需要药物的患者提供药物输送装置，患者可以将药物输送装置佩戴在患者身体上，或者该药物输送装置允许患者在使用之前将该装置直接施加在他/她的皮肤上，以在医院或医疗机构之外(例如在家中)注射药物。对于某些医疗应用，还可能需要在事件发生(例如外科手术干预，或医院或诊所的其他形式的治疗)后的一段时间内(例如一旦患者返回在家中)输送液体药物。还可能存在这样的应用，其中有利地，向患者提供药物输送装置，用于在特定时间(例如每周一次或每月一次或取决于药物和治疗的各种其他间隔)注射药剂，无需患者在临床环境中由医疗保健专业人员施用药物，从而例如允许患者在住所进行治疗。
尽管附图中所示的实施方式涉及单次使用的一次性药物输送装置，但是在本文描述的用于各个方面的本发明的范围内，也可以使用具有可组装到包含驱动单元、电子器件和电源的可重复使用部分的一次性部分的药物输送装置。输送单元3可以安装在药物输送装置的外壳中，而驱动单元4可以安装在可分离的外壳部分中，使得驱动单元4可以与后续的输送单元一起重复使用。例如在WO 2020109409中描述了具有单次使用的一次性部件和可重复使用部件的药物输送装置的示例。
药物输送装置包括用户界面55，用户界面55可包括用于致动药物输送装置的一个或多个按钮、光和/或声音状态指示器以及可选地用于向装置的操作者呈现信息的屏幕或其他显示器。
根据本发明实施方式的药物输送装置可以有利地配置为用于安装在患者皮肤上的贴片装置。粘合剂层(未示出)可设置在外壳2的皮肤接触壁81的外表面上(例如设置在盖子2b的表面上)，其由可在将粘合剂层放置在患者皮肤注射部位上之前从粘合剂层剥离的保护膜覆盖。穿过皮肤接触壁81的针孔10在使用之前被保护膜11覆盖，并且允许经皮注射针15在致动药物输送装置1时延伸穿过其中并刺穿患者的皮肤。
输送单元3包括含有液体药物78的药物容器6(例如药筒)、用于将液体药物皮下地引导至患者的液体流动系统7、泵送系统8以及用于容纳药物容器、液体流动系统7和泵送系统8的壳体9。
在实施方式中，壳体9可以配置成以气密方式封闭药物容器，使得可以在药物容器周围的壳体部分内产生气压，用于实现药物的泵送动作，这将在本文中更详细地描述。
药物容器6可以是常规类型的药筒，其包括一个容器，所述容器具有筒状部分6a、具有由隔膜6c封闭的开放端的颈部部分6b以及封闭筒状部分6a的开放端的柱塞12，待施用至患者的液体药物78被密封地容纳在柱塞和隔膜之间的筒状部分6a内。这种药物容器6在制药行业中是众所周知的，并且可以用于以无菌方式容纳许多不同类型的液体药物。这样的药物还可以以不同的尺寸(体积)提供，应当理解的是，根据本发明的实施方式的药物输送装置可以在尺寸上进行调整，以根据医疗应用来适应不同类型的药物容器。本发明的实施方式还可以与非标准药物容器一起使用。
尽管本文公开的本发明的某些方面需要包括滑动柱塞的药物容器，但是可以注意到，本文公开的本发明的某些其他方面不限于用于具有柱塞的药物容器，并且可以与没有柱塞的其他形式的药物容器一起使用。例如，如将进一步描述的，体上感测系统独立于药物输送装置中使用的药物容器的类型。而且，例如，如将进一步描述的，容器流体连接系统17需要具有可刺穿的无菌屏障的药物容器，但不一定需要具有柱塞的药物容器。另外，如将进一步描述的，生产药物输送装置的方法与药物输送装置中使用的药物容器的类型无关。
输送单元3结合有泵送系统8，一旦启动药物输送装置，则泵送系统8就将液体从容器泵送到注射针15。泵送系统包括驱动耦接接口33，其耦接到驱动单元4的泵驱动器52的耦接接口54。因此，驱动单元经由耦接54、33提供机械动力以驱动泵送系统8。
泵发动机28可有利地包括与WO 2007074363或WO 2015015379中描述的泵发动机类似的设计和构造，其中转子32安装在定子29内，并且可在定子内可旋转地且轴向地移动，以便将流体从流体入口30泵送至流体出口31。如从上述出版物已知的，转子32具有泵轴36，泵轴36具有由密封件围绕的第一直径和第二直径，当定子由于定子和转子之间的凸轮机构而旋转和轴向移位时，密封件打开和关闭入口和出口之间的流体通道，由此分别在流体入口和泵送腔室之间、在泵送腔室和出口之间的阀的打开和关闭期间，执行泵送动作。
总之，根据优选实施方式的泵发动机28包括：
-定子29，
-转子32，其至少部分地可滑动且可旋转地安装在定子中，该转子包括具有第一直径的第一轴向延伸部和具有大于第一直径的第二直径的第二轴向延伸部，
-第一阀，其由围绕第一轴向延伸部安装在定子上的第一阀密封件与转子中的第一通道结合而形成，第一通道被配置为当第一阀处于打开位置时允许跨第一阀密封件的液体连通，
-第二阀，其由围绕第二轴向延伸部安装在定子上的第二阀密封件与转子中的第二通道结合而形成，第二通道被配置成当第二阀处于打开位置时允许跨第二阀密封件的液体连通。
尽管可以通过参考上述出版物来理解泵发动机的一般设计和泵送作用原理，但在本发明的实施方式中，泵送系统并未流体连接至待施用的液体。相反，在本发明的实施方式中，泵发动机可有利地用于泵送空气，该空气在容器柱塞上产生压力，以在隔膜被刺穿时移动柱塞并将液体压出容器。
在本发明的有利实施方式中，特别是对于(例如在跨越几分钟至60分钟的时间内)药物容器的内容物的单次使用和单次注射，泵发动机可用于泵送空气，该空气在柱塞12上产生压力，以朝向隔膜推动柱塞并经由液体流动系统7推动容器内的液体78通过皮下输送系统13的注射针15。在这些实施方式中，泵送系统8因此充当气动驱动器，在柱塞12后面的壳体9的至少一部分内产生空气压力，如图13最佳所示。
在本药物输送装置的实施方式中，使用这种泵发动机的一个重要优点是：在转子的任何位置处在入口和出口之间不存在流体的直接连接，并且不需要致动任何阀，使得以易于操作的布置确保了特别可靠且无泄漏的气体泵送。泵发动机28非常紧凑，并且可以直接由驱动单元4中的泵驱动器52的旋转电动机53驱动，而无需传动装置。实际上，由于由转子的轴向位移以及泵轴的第一直径和第二直径之间的差异限定的差动泵送体积排量，可以容易地配置泵送体积排量旋转，以实现利用恒定速度旋转的给定类型的电动机的最佳操作。此外，泵发动机部件可以完全由聚合物材料制成，并且转子可以容易地耦接到泵驱动器，确保泵发动机的流体部分和耦接接口之间的无菌屏障。
可以注意到，本文描述的本发明的实施方式的某些方面不一定依赖于气动驱动器来实现其功能。例如，体上感测系统5和使用光学传感器71的柱塞感测系统70不一定需要气动驱动器，并且还可以在药物输送装置中实现，其中泵发动机以传统方式或使用直接用于从容器中抽取液体的本领域本身已知的其他泵系统直接作用于液体药物上(例如在WO2015015379中所描述的)。而且，容器流体连接系统17(将在下文中更详细地描述)也可以用不同的泵送系统来实现，例如气动驱动器，或者本身已知的机械地压在柱塞上的驱动器，或者通过使用WO 2015015379中描述的发动机来抽取液体。
驱动单元4主要被配置为驱动输送单元3的泵送系统8，但也可具有附加功能，例如处理感测信号以及经由无线通信链路(例如使用蓝牙)发送和从外部装置接收数据。
驱动单元4包括电子控制系统47，该电子控制系统47可以包括电路板48，电路板48上安装有包括至少一个微处理器49和可选的无线连接模块的电子部件。电子控制系统还包括例如电池形式的电源50和包括电动机53的泵驱动器52。
电动机53的轴线可耦接至耦接接口54，该耦接接口54被配置为接合输送单元3上的泵发动机转子32的互补的耦接接口33。如果泵发动机28被配置有如上所讨论的可旋转且可轴向移动的转子，在优选实施方式中，驱动耦接接口54可相对于电动机输出轴轴向地滑动，并通过弹簧69偏压，弹簧69将电动机驱动耦接接口54压靠在泵发动机转子32的耦接接口33上，如图10a至图10c最佳所示。
驱动单元还可以包括用于感测容器柱塞的位置的柱塞感测系统70。柱塞感测系统用于确定药物输送装置的正确操作，并识别例如液体流动系统中的阻塞，或者在药物施用过程结束时当药物容器为空时识别柱塞的行程结束。将进一步更详细地描述柱塞感测系统70的实施方式。
可以注意到，根据本发明的实施方式的用于感测柱塞位置的柱塞感测系统70可以在具有包括柱塞的药物容器的各种药物输送系统上实现，例如在注射器装置、自动注射器、笔式注射系统上(像胰岛素笔)或液体药剂的初级包装的任何其他柱塞运动。
驱动单元还可以包括用于检测药物输送装置是否抵靠患者皮肤定位的体上感测系统5。如果药物输送装置未抵靠患者皮肤定位，则体上感测系统会阻止药物输送装置的操作，并且还可以检测药物输送装置是否在药物完全输送之前被移除。将进一步更详细地描述体上感测系统5的实施方式。
液体流动系统7包括皮下输送系统13和容器流体连接系统17，皮下输送系统13包括用于刺穿患者皮肤的注射针15，容器流体连接系统17包括用于在致动药物输送装置时刺穿容器6的隔膜6c的隔膜针18。皮下输送系统包括沿外壳滑道67可滑动地安装在外壳2内的针支撑件16，针安装在针支撑件上并且可与针支撑件16一起从输送单元3的壳体9内的完全缩回位置(如图6a、图6d和图9a所示)移动到药物施用期间的完全延伸位置(如图6c、图6f和图9b所示)。
针和针支撑件内的流体通道连接到导管14，该导管14可以有利地为柔性管的形式，允许针支撑件从缩回位置滑动移动到延伸位置，该管在其另一端连接至容器流体连接系统17。
容器流体连接系统17包括隔膜针支撑件19，隔膜针18安装在隔膜针支撑件19上，隔膜针支撑件19可滑动地安装在外壳内，配置成从如图6a、6d、7a和8a所示的缩回位置移动到如图6c、6f、7b和8b所示的延伸位置。在缩回位置，隔膜针18不与药物容器内的药物78接触，在延伸位置，隔膜针已经刺穿药物容器的密封构件27(无菌屏障)和隔膜6c，并且与容器内的液体78接触。
在有利的实施方式中，容器流体连接系统17可以与皮下输送系统13同时致动。然而，可以注意到，在本发明的范围内，可以在致动皮下输送系统13之前例如以顺序方式致动容器流体连接系统17。在用注射针15刺穿患者的皮肤之前首先将隔膜针18与药物液体连接的步骤可以允许包括导管14的流体连接在注射之前填充有药物，以便在注射前去除流体通道中的空气。
在有利的实施方式中，容器流体系统17包括可滑动的针支撑件19，其具有凸缘部分20，凸缘部分20在外部末端处具有引导件22，引导件22可滑动地接合在壳体9的外壳部分中的互补引导件中。容器流体连接系统17还包括具有阻挡指26的阻挡机构24。在如图6a、6d、7a和8a所示的隔膜针支撑件19处于缩回位置的锁定位置中，阻挡指26通过压靠至少一个凸缘部分20来将隔膜针支撑件阻挡在缩回位置。可以例如呈锥形螺旋弹簧形式的弹簧23利用配置为将隔膜针支撑件朝向药物容器移动并通过密封构件27(无菌屏障)和隔膜6c的弹簧力，压靠在隔膜针支撑件的后侧。在本发明的范围内可以提供其他形式的弹簧。阻挡指26可以移动脱离与隔膜针支撑件的接合，例如通过在凸缘部分20之间的间隙中移动，使得弹簧23将隔膜针支撑件推向密封构件27和隔膜6c，使得隔膜针18刺穿密封构件和隔膜。
在有利的实施方式中，阻挡机构24可以包括可旋转的支撑环25，阻挡指26从可旋转的支撑环25突出。可旋转的支撑环25例如安装在形成空腔的护罩周围，具有隔膜6c的容器盖插入到该空腔中。
阻挡机构可被致动以释放隔膜针支撑件，从而允许其通过阻挡机构24的旋转从缩回位置行进至延伸位置。
在有利的实施方式中，阻挡指26的移动及其从隔膜针支撑件19的释放可以通过泵送系统8的泵发动机28的致动来执行。皮下输送系统13也可以通过泵发动机28的转子32的初始旋转来被同时地致动。
在本发明中，皮下输送系统可以包括与WO 2015015379中描述的输送系统类似的构造，该文献通过引用并入本文。在这种构造中，泵发动机28的转子32包括耦接到泵轴36的致动盘34，该致动盘包括凹口35，该凹口35接合连接到致动杆64的支撑环66的杠杆臂65的尖端。如参照图5a至图6c以及图4b和图4c最佳地所示，致动杆64的支撑环66围绕形成容纳容器盖的空腔的护罩可旋转地安装，而杠杆臂65延伸至配置为当转子32被驱动单元4的泵驱动器52旋转时卡在致动盘34的凹口35中的尖端。
如图5a和图6a所示，示出了首次使用药物输送装置之前的初始位置，其中杠杆臂65的尖端抵靠致动盘34的外周表面。当药物输送装置致动时开始泵送操作，此时致动盘34转动(在图中沿逆时针方向)，使得杠杆臂65的尖端接合在凹口35中，如图5b中最佳所示。随后，转子的继续旋转导致致动杆64枢转(在图中以顺时针方式，如图5c、5d和6b所示)直到图5e所示的完全致动位置，注射针15在该完全致动位置完全伸出。致动杆64还通过销、突出或其他机构(在图中不可见)耦接至阻挡机构24的支撑环25，并使其旋转(以图5b至图5d中所示的顺时针方式)，使得其阻挡指26与隔膜针支撑件19脱离。
因此，在上述有利实施方式中，泵驱动器的致动自动且同时地致动皮下输送系统13和容器流体连接系统17以施用药物。这种在泵送系统启动时同时致动的优点是，确保药物密封地容纳在容器内，直到将药物施用于患者为止，从而提高无菌性和保质期。
如图7a和图3c中最佳可见，可提供密封构件27以在隔膜针18刺穿容器隔膜之前覆盖缩回的隔膜针前面的中心孔口。
注射针15延伸穿过的壳体9中的孔口68(参见图9a、9b)还可包括在注射针致动期间被刺穿的密封构件。
在注射循环结束时，泵发动机28的转子32可以反转，以便沿相反方向枢转致动杆64和杠杆臂65，从而向上移回针支撑件16，从而将注射针15缩回在壳体9内。然后患者可以安全地移除药物输送装置，而没有任何人被注射针15扎到的危险。
在变型(未示出)中，容器流体连接系统的致动可以通过不同的机构来执行，例如外壳上的手动致动按钮，按压阻挡指26使其脱离与隔膜针支撑件19的接合。在这种构造中，可以设置传感器来防止皮下输送系统13和泵送系统8的致动，直到容器流体连接系统17已被致动为止。
在包括气动驱动器的实施方式中，壳体9包括容器壳体38，容器壳体38中具有容器接收腔75，该容器接收腔75围绕药物容器6且以密封方式连接到围绕隔膜针出口孔的泵和针系统壳体37的一部分。容器壳体38的内部经由流体通道74流体连接至泵发动机28的出口31，如图13中最佳地示出。气动流动系统74与位于泵发动机8周围的泵和针系统壳体37内的容积隔离，泵发动机28的定子29上的入口30定位在该体积内，以将空气吸入泵发动机中。因此，壳体9可设置有阀入口或过滤器入口(未示出)，以允许空气被吸入泵发动机周围的容积中。
有利地，在本发明实施方式的气动驱动器构造中，泵送系统8被致动以在容器壳体38内产生气体压力，其从而在柱塞12的后端73上施加压力。该构造允许非常紧凑的输送单元，并因此允许非常紧凑的药物输送装置1，因为由于没有直接推动柱塞的机械驱动器，在柱塞后面仅需要非常少的空间。而且，考虑到非常紧凑的尺寸以及在不需要额外阀的情况下泵送气体的能力，如上所述的本身已知用于泵送液体的泵发动机28的使用在气动驱动器的应用中是特别有利的。此外，泵可由电动机驱动而不需要传动装置。在与药物容器6组装之前，输送单元3的消毒也容易作为基本上封闭的单元用伽马辐射来执行。
参照图15a至图15d，具有气动流动系统和气动驱动器的药物输送装置可包括测量气动流动系统71中的压力的压力传感器80。如图15b所示，随着时间的推移测量的气动流动系统中的压力表示柱塞12的位移。由于液体流动系统中的阻塞而造成的柱塞的阻塞可以通过压力随时间的增加速率的增大来检测。而且，柱塞的行程结束，也就是药物容器的排空，也可以例如通过图15b的部分E中识别的压力增加速率的增加而容易地检测到。
如图15b所示，如果使用如上所述的气动泵系统，则空气泵送动作优选地以脉冲方式传递，由此存在泵送阶段，随后是不运转阶段，在该不运转阶段，泵被停止，使得存在空气压力的变化，产生如图15b和15d所示的锯齿特征。每个主动泵送阶段可以通过泵发动机转子32的单个旋转周期(360°旋转)或通过预定义的多个旋转周期来获得。泵被停止的不运转阶段可以是预定的持续时间，这取决于所需的药物输送速率。
压力传感器非常经济且易于集成。因此，该气动柱塞位置感测系统的优点是成本非常低且易于集成，并且它具体地特别适合需要控制平均流量(例如如图15c所示)且应确定柱塞在容器中的最终位置的单个注射循环。在这种情况下，不需要精确验证柱塞的位置。
柱塞位置还可以通过其他感测装置来确定，并且在另一个实施方式中，柱塞感测系统70包括安装在面向柱塞12的端部73的容器后端上的光学传感器71。壳体9的容器壳体部分38包括安装在容器壳体38面向柱塞12的端部42上的传感器窗口43或传感器棱镜43'。
光学传感器71可以定位在传感器窗口43或传感器棱镜43'的外表面上，传感器窗口43或传感器棱镜43'由用于光学传感器71的光学信号的透明材料制成。光学传感器系统可以有利地包括发射器71a和接收器71b，通过飞行时间(TOF)测量来测量传感器窗口到柱塞后端73的距离。有利地，这种飞行时间光学传感器特别经济且易于实施。为了获得实际的测量值，窗口43可以定位在突起的柱塞端部42上，以当容器充满时在柱塞12的初始位置具有从3mm到高达30mm(例如5到20毫米之间)的某个最小距离，以便可以通过光学飞行时间测量更容易地检测到柱塞初始位置。
光学传感器71可以安装在从驱动单元4侧向突出的电路基板72上，如图11a、11b和12a、12b示意性地示出的。在图12a、12b所示的变型中，光学传感器可进行定位，使得光被正交于柱塞的行进方向引导，光经由棱镜43'反射，正如光学领域本身已知的，棱镜43'具有用于全内反射的内反射表面。棱镜还具有增加透射光和反射光的初始行程的作用，使得可以在容器充满时对柱塞的初始位置进行有意义的测量。
当柱塞移向容器排空位置时，飞行时间测量的精度增加，因此当容器到达排空位置时可以获得更高的精度。
光学传感器可以与如前所述的气动驱动器一起使用，然而也可以与其他泵送技术(例如使用直接从药物容器中抽取液体并通过抽吸(减小的压力)使柱塞12在容器内移位的泵发动机)一起在药物输送系统中使用。
因此，在容器壳体38后端处具有基于透明窗口的光学传感器71的柱塞感测系统70特别具有成本效益，并且易于以非常紧凑的布置来部署。
参照图16a至图16e，示出了药物输送装置1的另一实施方式，其具有不同的外壳2的布置。在该实施方式中，不是提供延伸容器6的整个长度的容器壳体38，而是设置有盖44，形成容器壳体的柱塞端部42，其被配置为封闭外壳2内的容器接收腔75。密封环41可设置在盖和腔壁之间，以密封地封闭外壳2内的容器6。柱塞感测系统70的光学传感器71可以结合在盖44内，其也定位在透明传感器窗口43上。光学传感器71可以安装在电路基板72上，该电路基板72电互连到触点45，触点45突出于盖的外表面，用于与外壳2上的互补触点45电连接。在该实施方式中，容器6因此可以在驱动单元4和输送单元3组装之后安装在外壳内，例如用于允许由患者或医疗保健从业者将容器6插入，而不是工厂安装。
参照图17a和图17b，公开了药物输送装置的又一实施方式，与图16a至图16d的实施方式类似，该实施方式也允许在外壳、驱动单元和输送单元在工厂组装之后由医疗保健从业者或用户将药物容器6插入。在该实施方式中，容器壳体38的后开放端由盖2c封闭，盖2c经由铰链耦接件46铰接地耦接至外壳2的基部2a且包括容器密封环77，一旦容器插入其中，则该容器密封环77插入并且气密地密封容器壳体部分38的后开放端。可以注意到，在图17a和图17b中，驱动单元的部分未示出，以增加其他部件的图示的清晰度。
现在参照图18a至图18d，根据本发明的实施方式的药物输送装置有利地包括电连接到驱动单元4的电子控制系统47的体上感测系统5。体上感测系统5基于检测电容式传感器附近身体组织的存在的电容测量。用于测量医疗装置在传感器皮肤上的接近度的电容式传感器本身是已知的，然而传统的传感器要么不是特别可靠，要么集成在药物输送装置中的花费大。在本发明中，体上感测系统5包括电极56，该电极56包括直接形成在外壳的接触壁81的内表面上的金属层，外壳的皮肤接触壁81的外表面配置为抵靠患者皮肤放置。
电极56可以有利地通过在外壳盖56的内表面上沉积金属层(例如电镀工艺)来形成。电镀工艺可以是电流电镀工艺，但是在本发明的范围内可以利用用于在皮肤接触壁81的内表面上直接形成金属化层的其他金属沉积技术。外壳可以由热塑性或热固性聚合物制成，因此是绝缘材料。电极56可以经由互连端子61连接到驱动单元4的电子控制系统47。
互连端子61可以在电路板连接端62处连接到电子控制系统47的电路板48(例如通过焊接到电路板上的电路迹线)，并且延伸到接触金属电极层56的电极连接端63。电极连接端63可以被弹性支撑，例如通过设置在弹簧梁的端部，该弹簧梁被配置为当驱动单元4被组装在外壳2内时压靠在电极56的金属层上。
诸如电子控制系统47的微处理器49的电子部件可以连接到电极，以测量电容值以及电容值的变化，以用于检测药物输送装置何时抵靠患者的皮肤放置。
可以在电子控制系统47中将药物输送装置的激活配置为仅在体上感测系统检测到药物输送装置在患者皮肤上的正确位置时才可能。
在第一实施方式中，体上感测系统包括被实现为单个电极的传感器电极，其中测量电极与参考电势之间的电容。
在第二实施方式中，传感器电极还可以被实现为一对电极56a、56b，其中测量它们之间的电容。这样做的优点是可以减少由于影响电容测量的外部因素(例如接触界面的水分(汗水))而导致的错误检测，测量系统会拒绝这种错误检测。
外壳2的内表面上的金属层的优点还在于大表面积，电极可以覆盖该大表面积，用于可靠地读取考虑到与患者皮肤的大电容耦合的变化的电容值。
在变型中，体上感测系统还可以包括围绕电极的导电防护框架57，其提供针对来自外部场的干扰的一些防护。防护还可以通过与上面描述的用于连接到电极层的触头类似的触头来连接到电子控制系统的电路板48。不采用直接沉积在抵靠患者皮肤安装的外壳壁的内表面上的金属层，电极还可以包括代替沉积的金属层的直接抵靠外壳的内表面粘合或固定的冲压金属片或导电材料的薄箔。导电箔可以例如通过粘合剂或焊接粘合到外壳壁81的内表面上，以便形成稳定的电极。
参照图19a至图19d，描述了根据本发明的实施方式的药物输送装置的有利的组装方法。首先参考图19a，公开了必须以高度可靠的方式消毒的药物输送装置的部件的生产。如图所示，制造并组装了用于流体包的单个部件，该流体包对应于上述实施方式的壳体9中的液体流动系统7和泵送系统8。图19a所示的容器壳体对应于容器壳体38，并且一旦药物容器6已插入其中就被组装至其他壳体部件。药物容器部件是单独制造的，并且药物容器在无菌条件(根据当前示例中的ISO标准5)下在容器壳体中组装至流体包。容器壳体和流体包两者，即液体流动系统7、泵送系统8和壳体9，可以用伽马灭菌来灭菌，这对于杀死所有病原体是非常可靠的。在本发明的范围内可以采用其他灭菌方法，包括化学和热灭菌方法，包括NO2(二氧化氮)、VHP(汽化过氧化氢)、ETO(环氧乙烷)和蒸汽灭菌方法。因此，由这些部件的组装形成的容器包对应于需要非常高程度消毒的包含所有部件的输送单元3。
如关于先前描述的实施方式所指出的，输送单元3的所有出口都设置有密封件，特别是覆盖容器流体连接系统17的密封膜27、容器壳体38与泵和针壳体37之间的密封环41、以及覆盖泵送系统转子和驱动耦接接口33之间的接口的密封件79。密封膜79可以完全覆盖驱动耦接接口33(如图14c所示)，或者可以仅覆盖转子和定子之间的间隙。密封膜79可以接口粘合或焊接，形成气密密封，并且可以例如是易碎的，使得当驱动单元被组装到输送单元并且在使用装置被致动时，密封断裂或破裂。因此，输送单元保持无菌并且具有长的保质期，直到使用药物输送装置为止。
流体包、容器盖和药物容器的生产可以在单个制造设施中进行，并且在同一制造设施中组装，如图19a所示。
在一个变型中，如图19b所示，流体盖和容器盖可以在第一制造设施中制造，并优选地使用如根据图19a的方法中的伽马灭菌来消毒，随后供应到例如位于制药公司中的第二设施，药物容器在第二设施中制造和填充。如上所述，在本发明的范围内可以采用其他灭菌方法，包括化学和热灭菌方法(例如NO2、VHP、ETO和蒸汽灭菌方法)。因此，用于形成输送单元3的药物容器和流体包以及容器盖的组件可以在生产容器包的第二制造地点内形成。
如图19c和图19d中所示，代表本文实施方式中的输送单元3的无菌容器包然后可被组装到电子器件(代表本文实施方式中的驱动单元4)以及可选地其他非无菌部件，以在例如ISO 9标准的受控条件下最终组装药物输送装置。
如图19d中所示，可以在不同地点执行制造和组装的各种配置。例如，药物容器部件可以供应给执行填充过程的药物制造商，流体包和容器盖可供应给第二地点处的制药公司，用于将容器组装至流体包和容器盖以形成药筒包(即对应于本文描述的实施方式的输送单元3)。然后也可以在制药公司地点内将药筒包组装至电子部件(即，对应于用于本文描述的实施方式的驱动单元4)以及将其他部件组装至药筒包，以形成药物输送装置。
有利地，具有容纳液体流动系统7和泵送系统8的壳体9的输送单元的构造可以用伽马灭菌来消毒，然后将其组装到药物容器6以形成密封的无菌输送单元，然后可以将其组装到非无菌部件(例如驱动单元4的电子器件和外壳部件2)。该组装过程提供了高效的制造过程，还保证了需要时的药物输送装置的无菌性和安全性。
总之，一种药物输送装置的生产方法，其包括：
-预填充的药物容器，其中药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并将药物密封在容器内的柱塞，
-流体包，包括液体流动系统，在药物输送装置的药物输送动作期间提供从药物容器到患者的流体连接，
-包括电子零件的控制单元，以及
-外壳，
根据本发明的实施方式，包括以下步骤：
a)组装流体包的组件以形成所述流体包，
b)对流体包进行灭菌，
c)提供所述预填充的药物容器，
e)将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，
f)将容器包系统组装至控制单元和外壳(2)，以形成药物输送装置，
其中，步骤c)和e)在无菌条件下进行。
在有利的实施方式中，药物容器包括筒状部分和可滑动地安装在筒状部分内并将药物密封在容器内的柱塞。
步骤a)涉及药物输送装置的流体包的组装。流体包包括至少液体流动系统，其能够在药物输送装置的药物输送动作期间提供从预填充的药物容器到患者身体的流体连接。流体流动系统通常由不同材料的不同部件组成。例如，患者侧插管由金属组成，同时液体路径通常由塑料零件制成或形成的软管或通道构成。
步骤b)涉及流体包的灭菌。由于组装的流体包通常不在无菌条件下制造，因此必须对流体包进行灭菌，以确保患者插管、筒针和整个流体路径不受污染。实现组件无菌的通常灭菌方法取决于不同材料的组合以及产品设计(如凹槽)。对于流体包常用的灭菌方法有伽马辐射、环氧乙烷(ETO)灭菌、二氧化氮(NO2)灭菌、蒸汽灭菌、汽化过氧化氢(VHP)灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌。
步骤c)涉及提供预填充的药物容器。容器可以用玻璃、聚合物或对药物稳定性呈惰性且优选生物相容的其他材料制成。玻璃通常用于许多不同制造商生产的、经FDA批准的市售药物容器中。因此，在玻璃容器中无菌填充和储存药物已经有了成熟的、经过批准的程序，这可以加快在玻璃容器中保护药物的药物泵装置的审批过程。聚合物容器，例如由COP(环烯烃聚合物)或COC(环烯烃共聚物)制成，可能适用于在与玻璃接触时降解较快的某些药物，如蛋白质药物。填充后，容器用通常由橡胶材料制成的柱塞封闭。这种容器是在无菌条件下(ISO 14644-1规定的5级或更低级)填充和封闭的。
步骤d)涉及将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，容器包系统可以在流体包和预填充的药物容器之间有流体连接，或者可以单独建立连接，例如在生产之后或在马上向患者输送药物之前。
步骤e)涉及将容器包系统组装至控制单元和外壳(2)，以形成药物输送装置。控制单元与容器包系统的用户界面的组装以及外壳的安装可以通过标准成型连接或任何其他常规制造方法来实现。为了实现水密或甚至气密的外壳，这还可以包括焊接或胶粘工艺。
无菌条件的定义：除了低颗粒计数外，无菌条件确保填充和组装环境中没有病菌，诸如细菌、病毒和其他可致病的微生物。
无菌条件可在例如ISO 14644-1规定的5级洁净室或更低级数的洁净室(即更高标准的洁净室)实现。
无菌条件的另一种定义也可以在美国药典(USP)第<1116>章“无菌处理环境的微生物控制和监测”中找到。
无菌条件的另一个定义可以在“DIN EN ISO 13408-1，保健产品的无菌处理-第1部分：一般要求”中找到。
在该方法的有利实施方式中，步骤e)不在无菌条件下进行。电子零件对常用灭菌方法(诸如伽马辐射、ETO灭菌、NO2灭菌、蒸气灭菌、VHP灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌)非常敏感。通过在非无菌条件下执行步骤e)，可以避免电子零件的损坏。因此，在组装药物输送装置时不会有任何部件被破坏的风险，从而保证了患者的安全。因此，步骤e)的制造方法并不局限于无颗粒或低颗粒排放的连接技术。
在该方法的有利实施方式中，容器包系统包括包围预填充的药物容器的容器壳体。容器壳体可以与流体包连接，这样就可以轻松地保持预填充的药物容器的无菌状态。容器可以与液体流动系统直接流体连通，或者流体包包括将预填充的药物容器单独(例在制造后或在药物马上要输送到患者之前)与液体流动系统相连的工具。
在该方法的有利实施方式中，容器包系统包括泵系统。泵系统被配置为将柱塞进一步推入预填充的药物容器中，以便施用药物。在有利的实施方式中，泵系统通过抽取环境空气并将它注入容器壳体来执行药物输送。
在该方法的有利实施方式中，泵系统包括输送单元的泵系统的耦接接口，泵驱动器向泵送系统的转子提供扭矩，其中耦接接口由密封膜密封以在步骤b)之后保持无菌。密封件可以由双组分成型的热塑性弹性体(TPE)或单独的TPE或弹性体制成，其密封在移动的耦接接口上。密封件也可以做成完全覆盖耦接接口，并在耦接件第一次旋转时被破坏。在这种情况下，它可以由聚乙烯箔(如TyvekTM箔)而不是弹性材料组成。
在该方法的有利实施方式中，外壳包括用户界面。用户界面可包括对普通灭菌方法非常敏感的电子零件。
在该方法的有利的实施方式中，b)的灭菌方法是伽马辐射、ETO灭菌、NO2灭菌、蒸气灭菌、VHP灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌中的任一种。
特征列表
药物78
药物输送装置1
外壳2
基座2a
盖子2b
皮肤接触壁81
针孔10
粘合剂层
保护膜11
盖2c
容器密封环77
铰链耦接件46
输送单元3
药物容器6
筒状部分6a
颈部部分6b
隔膜6c
柱塞12
柱塞后端73
液体流动系统7
皮下输送系统13
导管14
注射针15
针支撑件(可滑动的)16外壳滑道67
容器流体连接系统17
隔膜针18
隔膜针支撑件19
凸缘部分20
间隙/空腔(用于阻挡指释放)21引导件22
弹簧23
锥形弹簧
阻挡机构24
支撑环(可旋转的)25
阻挡指26
密封膜27
致动杆64
支撑环66
杠杆臂65
泵送系统8
泵发动机28
定子29
流体入口30
流体出口31
转子32
驱动耦接接口33
致动盘34
凹口35
泵轴36
密封件
气动流动系统74
壳体9
泵和针系统壳体37
针出口孔68
容器壳体38
容器接收腔75
管状部分39
隔膜端40
密封环41
柱塞端部42
传感器窗口43
传感器棱镜43’
盖44
电触头接口45控制单元或驱动单元4
电子控制系统47
电路板48
微处理器49
无线连接模块
电源(电池)50
泵驱动器52
电动机53
耦接接口54
弹簧69
用户界面55
柱塞感测系统70
电路基板72
光学传感器71
发射器71
接收器71b
棱镜43’、窗口43
电触头接口45
体上感测系统5
电极56
金属化层
防护部57
处理电路58
电路板59
微处理器60
互连端子61
电路板连接端62
电极连接端63
弹簧梁

Claims (15)

1.药物输送装置的生产方法，药物输送装置包括
-预填充的药物容器(6)，
-流体包，包括液体流动系统(7)，在药物输送装置的药物输送动作期间提供从药物容器到患者的流体连接，
-驱动单元，其包括电子零件和泵驱动器(52)，
-外壳(2)，
所述方法包括以下步骤：
a)组装流体包的组件以形成所述流体包，
b)对流体包进行灭菌，
c)提供所述预填充的药物容器，
d)灭菌后，将流体包组装至预填充的药物容器，以形成容器包系统，
e)将容器包系统组装至驱动单元和外壳(2)，以形成药物输送装置，
其特征在于，所述流体包包括用于在其中接收预填充的药物容器(6)的容器壳体(9)、以及具有转子(32)的泵发动机(28)，所述转子包括适于耦合到泵驱动器(52)的耦接接口(33)，用于向转子提供扭矩，其中耦合接口由密封膜(79)密封，以在步骤b)之后保持无菌，并且
步骤c)和d)在无菌条件下进行。
2.根据前述权利要求所述的方法，其中步骤e)不在无菌条件下进行。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物容器包括筒状部分(6a)和可滑动地安装在筒状部分内并将药物(78)密封在容器内的柱塞(12)。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述密封膜可以与外壳一起或作为单独组装的部件由双组分成型的热塑性弹性体(TPE)制成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述密封膜由覆盖在耦接接口上的聚乙烯箔制成。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中密封膜被配置为在泵驱动器启动时破裂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述外壳包括用户界面(55)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中b)的灭菌方法是伽马辐射、ETO灭菌、NO2灭菌、蒸气灭菌、VHP灭菌、X射线灭菌或电子束灭菌中的任一种。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述步骤d)的组装步骤包括形状配合连接。
10.根据前述权利要求所述的方法，其中所述形状配合连接提供预填充药物容器在容器包系统内的气密密封。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药物输送装置：
-输送单元(3)，所述输送单元包括药物容器(6)、液体流动系统(7)、包括泵驱动器(28)的泵送系统(8)以及在其中封闭药物容器、泵送系统和液体流动系统的壳体(9)，
-驱动单元(4)；
-和外壳(2)，在其中安装有输送单元和驱动单元，
其中，其中没有组装药物容器的输送单元形成所述流体包，并且其中组装有药物容器的输送单元形成所述容器包，并且其中所述驱动单元包括电子控制系统(47)和电源(50)。
12.根据前述权利要求所述的方法，其中所述药物容器容纳在壳体(9)的容器壳体部分(38)的容器接收腔(75)内，容器接收腔以气密方式流体地互连至泵送系统(8)的流体出口(31)，泵送系统包括连接到环境空气的流体入口(30)，泵送系统被配置成将通过流体入口(30)吸入的环境空气泵送到容器接收腔(75)中，从而在柱塞的后端(73)上施加压力以输送液体药物。
13.根据前两项权利要求中任一项所述的方法，其中所述输送系统(3)的液体流动系统(7)包括容器流体连接系统(17)，所述容器流体连接系统包括安装在可移动的隔膜针支撑件(19)上的隔膜针(18)、将隔膜针支撑件压向药物容器的隔膜的弹簧(23)以及可从阻挡位置移动至致动位置的阻挡机构(24)，在所述阻挡位置，隔膜针支撑件(19)被保持在隔膜针(18)不与隔膜(6c)接触并在壳体(9)的无菌屏障密封构件(27)后面的缩回位置，在所述致动位置，隔膜针支撑件被释放并且被允许朝向药物容器隔膜行进，使得隔膜针(18)在弹簧(23)的力的作用下刺穿无菌屏障密封构件(27)和隔膜(6c)。
14.根据与权利要求3相关的三项在前权利要求中任一项所述的方法，其中所述控制单元包括电子控制系统(47)和包括光学传感器(71)的柱塞感测系统(70)，所述光学传感器包括发射器(71a)和接收器(71b)，发射器被配置为将光学信号发射到柱塞(12)的后端(73)，接收器被配置为接收从柱塞后端(73)反射回的光学信号，柱塞感测系统连接到电子控制系统(47)，所述电子控制系统被配置为测量光学信号从发射器到接收器的飞行时间，并由此确定柱塞在药物容器的圆柱部分内的位置。
15.根据前四项权利要求中任一项所述的方法，其中所述控制单元包括体上感测系统(5)，所述体上感测系统(5)包括用于测量电容值的连接到控制单元的电子控制系统(47)的电极(56)，其被配置为检测药物输送装置是否抵靠着患者的皮肤定位，外壳(2)的皮肤接触壁(81)具有面向安装有输送单元和控制单元的外壳内部的内侧和面向壳体的外部且旨在抵靠患者的皮肤放置的外部安装侧，其中所述电极(56)包括直接抵靠皮肤接触壁的内侧安装的金属层。
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