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CN116947919A - 用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物及其制备方法 Download PDF

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CN116947919A
CN116947919A CN202310940258.9A CN202310940258A CN116947919A CN 116947919 A CN116947919 A CN 116947919A CN 202310940258 A CN202310940258 A CN 202310940258A CN 116947919 A CN116947919 A CN 116947919A
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diphenylmethylamine
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carbon
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CN202310940258.9A
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李海迪
梁泰刚
王廉峻
张林艳
靳元逵
孙艺丹
刘雨
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Shanxi Medical University
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Shanxi Medical University
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Abstract

本发明涉及一种用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc‑二苯甲胺衍生物，是以磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物为原料，与Fmoc‑NH2或Rink Amide反应得到，或者是以烷基脂肪醇或烷基脂肪胺类化合物为原料，与Rink Amide反应得到。本发明的Fmoc‑二苯甲胺衍生物可作为氨基酸羧基端保护基团应用于液相多肽合成中，脱除Fmoc保护基团后与Fmoc保护的氨基酸进行酰胺偶联反应，用于制备碳末端酰胺化氨基酸或多肽及其衍生物。本发明的Fmoc‑二苯甲胺衍生物在反应媒介中具有良好的溶解性能及辅助沉淀纯化性能，能够实现简便高效、绿色经济的多肽及其衍生物合成。

Description

用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物及其制 备方法
技术领域
本发明属于有机合成及多肽化学合成领域，涉及一种用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物及其制备方法。利用本发明的Fmoc-二苯甲胺衍生物能以均相偶联的方式，绿色、简便高效地实现碳末端酰胺化的氨基酸或多肽及其衍生物的制备。
背景技术
多肽的碳末端酰胺化能降低多肽的总电荷，使其生成更接近天然蛋白质的模拟物，并提高多肽的稳定性及生物活性。在多肽的化学合成中，首先要解决的是如何把各种氨基酸单元按照天然多肽的氨基酸顺序进行连接，然后才是考虑如何将多肽的羧基末端进行酰胺化。
其中，固相多肽合成（SPPS）和液相多肽合成（LPPS）是多肽化学合成的两种主要方法。尤其是SPPS技术，在碳末端酰胺化多肽的合成上发挥了关键作用，现已用于碳末端酰胺化类型的生物活性肽制备。
由于氨基酸本身的特殊性所限定，无论是采用LPPS还是SPPS合成肽链时，其的氨基（NH2）、羧基（COOH）以及侧链（OH、NH2、COOH）等官能团均需要定向进行保护，以防止氨基酸在偶联试剂的作用下发生分子内聚合或其他副反应。
另外，SPPS和LPPS都倾向于从碳羧基端到氨基端逆向进行多肽的合成，在每完成一个单元的氨基酸偶联后，都需要脱除氨基或羧基的临时性保护基团。这就要求作为多肽的保护基团在脱保护时，不能破坏其他临时性保护基团或肽键的稳定性，且在脱保护的过程中不能发生消旋化反应。
Behrendt R等（Advances in Fmoc solid-phase peptide synthesis [J].Journal of Peptide Science. 2016, 22, 4-27.）报道，目前已有上百个氨基、羧基及羟基的保护基团可用于多肽的合成，但能够满足在最终裂解时多肽羧基（COOH）末端可直接酰胺化（CONH2）的保护基团却主要局限于SPPS。以经过特殊修饰的固相多肽合成树脂作为氨基酸的羧基端保护基团及载体，一方面起到多肽或氨基酸的羧基末端保护及酰胺化作用，另一方面可以实现树脂载体在非均相体系中分离纯化多肽中间体的作用。
下图中提供的是几种常见的高分子聚合物与连接臂Rink Amide（2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸）形成的碳末端酰胺化多肽合成树脂，如Rink Amide MBHA树脂、Rink Amide AM树脂，以及MBHA树脂。然而，固相树脂载体价格昂贵，制备路线繁琐，且装载率较低（0.3～2.0mmol/g），限制了末端酰胺化多肽的规模化制备。
LPPS能克服以上多肽合成树脂的缺陷，且有很多用于液相多肽合成的羧基端保护基团不断被发现。该类可溶性羧基保护基团除了能够作为LPPS的羧基端保护外，一般还能辅助多肽中间体纯化，并且逐渐发展成为了组合SPPS与LPPS优势的肽合成技术—标签辅助纯化技术。这一类媒介中易溶的基团所附载的肽链在特定的溶剂系统中能够沉淀，进而达到纯化中间肽的目的。
李桂根教授提出基团辅助纯化（GAP）的概念（GAP peptide synthesis throughthe design of a GAP protecting group: An Fmoc/tBu synthesis of thymopentinfree from polymers, chromatography and recrystallization [J]. European Journal of Organic Chemistry. 2016, 9, 1714-1719.；Solution-phase-peptidesynthesis via the group-assisted purification (GAP) chemistry without usingchromatography and recrystallization [J]. Chemical Communication. 2014, 50,1259-1261.；N-Phosphonyl/phosphinyl imines and groupassisted purification(GAP) chemistry/technology [J]. Organic & Biomolecular Chemistry. 2015, 13,1600-1617.），利用易溶含磷小分子羧基保护基团，在多肽合成中避免了柱层析和重结晶操作，极大的节约了试剂和人力使用。
钦传光教授（Resin-free peptide synthesis mediated by tri (4-benzoylphenyl) phosphate (TBP) derivatives as small molecule supports [J].Organic Chemistry Frontiers, 2020, 7, 689.； Liquid-phase total synthesis ofplecanatide aided by diphenyl phosphinyloxyl diphenyl ketone (DDK)derivatives [J]. Organic. Letters. 2020, 22, 3323-3328.；Synthesis of tri (4-formylphenyl) phosphonate (TFP) derivatives as recyclable triple-equivalentsupports of peptide-synthesis [J]. Journal of Organic Chemistry. 2020, 85,6271-6280.；Greener liquid-phase synthesis and the ACE inhibitory structure-activity relationship of an anti-SARS octapeptide [J]. Organic & Biomolecular Chemistry. 2020, 18, 8433-8442.；Head-to-tail cyclization for synthesis ofnaturally occuring cyclic peptides on organophosphorus small-molecularsupports [J]. Organic Chemistry Frontiers. 2022, 9(4): 946-952.）在有机磷基团基础上通过简化合成路线，设计了基于磷酸酯的易溶性小分子载体，如磷酸酯基的二苯甲醇、苄醇作为多肽合成的羧基端保护基团。该类基团作为载体能够实现LPPS并辅助多肽分离纯化。
日本Chiba K团队开发了基于烷基脂肪链的苄醇类标签作为羧基保护基团用于多肽合成（Acid-triggered colorimetric hydrophobic benzyl alcohols for solubletag-assisted liquid-phase synthesis [J]. Organic Letters. 2015, 17, 4264-4267.；Soluble tag assisted peptide head-to-tail cyclization: Total synthesisof mahafacyclin B [J]. Organic Letters. 2013, 15, 1155-1157.；Tag-assistedliquid-phase peptide synthesis using hydrophobic benzyl alcohols as supports[J]. Journal of Organic Chemistry. 2013, 78, 320-327.；Soluble-support-assisted electrochemical reactions: application to anodic disulfide bondformation [J]. Organic Letters. 2012, 14, 5960-5963.；A practical solution-phase synthesis of an antagonistic peptide of TNF-α based on hydrophobic tagstrategy [J]. Chemical Communication. 2009, 46, 8219-8221.），该类易溶性标签分子及其附载的多肽链在极性溶剂如甲醇中能够沉淀析出，进而实现多肽中间体的纯化。
上述开发的易溶性小分子基团均为苄基醇或二苯甲基醇类活性位点，其通过与氨基酸的羧基端酯化起保护作用，裂解后得到的肽链为碳末端羧酸肽。但是，上述保护基团并未被应用于碳末端酰胺化的多肽制备。
随着肽类药物市场规模及种类的日益增大，以及SPPS产生的聚合物废料排放等造成的严重环境污染，无论从经济成本还是从社会效益来看，目前多肽的合成都缺乏绿色经济的制备方案。鉴于很多肽类药物分子属于碳末端酰胺化的多肽，因此有必要探索并开发能够用于绿色LPPS的碳末端酰胺化保护基团，进而实现碳端酰胺化多肽的规模化制备以及可持续的绿色生产。
发明内容
本发明的目的是解决目前基团辅助液相多肽合成过程中对于末端酰胺化多肽制备面临的不足，提供一种用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明提供的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物可以是以下基于磷(膦)酸酯的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物中的任意一种：
；
；
；
；
其中：R1为氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基或二苯基膦酰氧基；
进而，本发明提供的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物还可以是以下基于烷基脂肪醇或烷基脂肪胺的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物中的任意一种：
；
；
其中：A为O或NH，R2为碳数大于10且小于40的直链或支链烷基、直链或支链烯基或环烷基，n为大于10且小于40的整数。
进一步地，其中的R1优选为氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或二苯基膦酰氧基。
更进一步地，其中的R1更优选为氢或二苯基膦酰氧基。
进一步地，其中的R2优选为碳数10～24的直链或支链烷基、直链或支链烯基或环烷基。
本发明上述结构的Fmoc-二苯甲胺衍生物均可以通过适当的现有合成方法被制备出来，本发明对其并没有特别的限定。同时，本发明也提供了优选的用于制备本发明Fmoc-二苯甲胺衍生物的方法，具体包括：
以羟基取代二苯甲酮类化合物为原料，在有机碱缚酸剂作用下，与二苯基次膦酰氯或三氯氧磷反应得到磷(膦)酰氧基二苯甲酮类化合物，进一步还原成磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物，再以所述磷(膦)酰氧基苯甲醇类化合物为原料，采用以下方法中的一种制备得到基于磷(膦)酸酯的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物：
a）在甲基磺酸作用下，与芴甲氧羰酰胺进行反应；
b）在偶联试剂存在下，与Rink Amide进行酯化反应；
或者是以烷基脂肪醇或烷基脂肪胺类化合物为原料，在偶联试剂存在下，与RinkAmide进行酯化反应或者酰胺偶联反应，得到基于烷基脂肪醇或烷基脂肪胺的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物。
其中，用于酯化反应的偶联试剂为EDCl/DMAP、DCC/DMAP、DIC/DMAP中的一种或者几种，用于酰胺偶联反应的偶联试剂为EDCl/HOBt/DIEA、DCC/HOSU、DIC/HOBt、PyBOP/DIEA中的一种或者几种。
此外，本发明还提供了所述Fmoc-二苯甲胺衍生物在液相多肽合成中的应用，特别是以所述Fmoc-二苯甲胺衍生物作为碳末端酰胺化多肽合成中的标签分子和氨基酸羧基端保护基团，在液相多肽合成中的应用。
具体地，是以所述Fmoc-二苯甲胺衍生物脱除Fmoc保护基团后，形成氨基基团，其能够与Fmoc保护的氨基酸（Fmoc-AA-OH）在偶联试剂中进行均相的酰胺偶联反应，用以制备碳末端酰胺化氨基酸或多肽及其衍生物。
虽然上述的制备过程属于成熟的常规技术，但由于本发明中使用的Fmoc-二苯甲胺衍生物在反应媒介中具有良好的溶解性能以及辅助沉淀纯化性能，能够实现简便高效、绿色经济的多肽及其衍生物合成。
本发明的磷(膦)酰氧基Fmoc-二苯甲胺衍生物及烷基脂肪醇(胺)基Fmoc-二苯甲胺衍生物在碱性条件脱除Fmoc基团后，均可得到稳定的二苯甲胺衍生物，可与氨基保护的氨基酸的羧基发生酰胺化反应，进而对氨基酸的羧基端进行酰胺化保护，并依次进行C→N端多肽链合成，肽链合成后，经过酸性裂解即可得到碳末端酰胺化多肽。
经系统研究发现，磷(膦)酸酯基的二苯甲胺衍生物及其偶联氨基酸产物在非极性溶剂（石油醚、正己烷等）中极易沉淀，而烷基脂肪醇(胺)基的二苯甲胺衍生物及其偶联氨基酸产物在极性溶剂（甲醇、乙腈等）中也很容易产生沉淀，经过简单的过滤即可实现分离纯化。上述沉淀纯化方法的使用避免了柱色谱的使用，并且均相的多肽合成有利于实现绿色经济化的多肽制备。
将本发明涉及到的磷(膦)酰氧基和烷基脂肪醇(胺)基Fmoc-二苯甲胺衍生物、脱除Fmoc基团后得到的二苯甲胺衍生化产物，以及基于其进行的羧基端酰胺化保护与纯化策略与现有文献比较，本发明Fmoc-二苯甲胺及二苯甲胺衍生分子合成简便、条件温和，在进行多肽生产开发时能够极大地降低原料、试剂成本，减少废弃物污染，且高度符合国家四部门联合发布的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》。
实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步的详细描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，以使本领域技术人员能很好地理解和利用本发明，而不是限制本发明的保护范围。
本发明实施例中涉及到的生产工艺、实验方法或检测方法，若无特别说明，均为现有技术中的常规方法，且其名称和/或简称均属于本领域内的常规名称，在相关用途领域内均非常清楚明确，本领域内技术人员能够根据该名称理解常规工艺步骤并应用相应设备，按照常规条件或制造商建议的条件进行实施。
本发明实施例中使用的各种仪器、设备、原料或试剂，并没有来源上的特殊限制，均为可以通过正规商业途径购买获得的常规产品，也可以按照本领域技术人员熟知的常规方法进行制备。
在本发明说明书中出现的一些常用的缩写，其具体含义如下所示：
Fmoc：芴甲氧羰基
Fmoc-NH2：芴甲氧羰酰胺
Rink Amide：2-(4-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸
AA'：氨基酸
DPP-Cl：二苯基次膦酰氯
POCl3：三氯氧磷
MsOH：甲基磺酸
EDCl：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DCC：N,N-二环己基羰二亚胺
DIC：1,3-二异丙基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
HOSU：N-羟基琥珀酰亚胺
PyBOP：1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
DEA：二乙胺
Et3N：三乙胺
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
本发明提出的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物的制备方法包括以下步骤：
1）、采用DPP-Cl或POC13与羟基取代二苯甲酮类化合物为原料，在二氯甲烷中加入有机碱缚酸剂进行反应。反应完毕后，加入稀酸溶液洗涤并以去离子水洗涤多次，旋蒸回收溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到磷(膦)酰氧基二苯甲酮类化合物。
其中，所述DPP-Cl或POC13与羟基取代二苯甲酮类化合物的摩尔比为1∶1～3。
其中，所述的有机碱缚酸剂为Et3N、DEA、吡啶或DIEA等。所述的稀酸溶液为0.2M的HCl溶液或0.1M的H2SO4溶液。
2）、以得到的磷(膦)酰氧基二苯甲酮类化合物为原料，在溶剂A中还原试剂作用下发生加氢还原反应。反应结束后以饱和氯化铵溶液淬灭反应，浓缩并以二氯甲烷萃取，去离子水洗涤多次，乙酸乙酯重结晶，得到磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物。
其中，所述的溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或者几种。所述的还原试剂为硼氢化钠或氢化铝锂。
3）、采用以下任意一种方法制备Fmoc-二苯甲胺衍生物：
——以磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物为原料，在溶剂B中与MsOH和Fmoc-NH2进行反应。结束后用饱和NaHCO3溶液洗涤多次，浓缩后加入低极性溶剂进行沉淀，固液分离纯化得到相对应的Fmoc-二苯甲胺衍生物；
——以磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物为原料，在二氯甲烷中偶联试剂存在下，与Rink Amide发生酯化反应。反应结束后用NaCl水溶液洗涤，经分离纯化得到相对应的Fmoc-二苯甲胺衍生物；
——以烷基脂肪醇或烷基脂肪胺类化合物为原料，在二氯甲烷中偶联试剂存在下，与Rink Amide进行酯化反应或酰胺偶联反应。反应结束后用Na2CO3水溶液洗涤，有机相浓缩后加入极性溶剂甲醇或乙腈进行沉淀处理，经固液分离纯化得到相对应的Fmoc-二苯甲胺衍生物。
其中，所述用于酯化反应的偶联试剂为EDCl/DMAP、DCC/DMAP、DIC/DMAP中的一种或者几种。所述用于酰胺偶联反应的偶联试剂为EDCl/HOBt/DIEA、DCC/HOSU、DIC/HOBt、PyBOP/DIEA中的一种或者几种。
其中，所述的溶剂B为苯、甲苯、二甲苯中的一种或者几种。所述用于沉淀的低极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、叔丁基醚等中的一种或几种。
其中的烷基脂肪醇或脂肪胺为饱和的链状醇(CnH2n+1)-OH、链状二醇(CnH2n)-OH2或链状胺(CnH2n+1)-NH2，或不饱和及环状的烷基脂肪醇(CnH2n)-OH，其中碳原子数一般应满足n≥10。
进而，利用本发明所述Fmoc-二苯甲胺衍生物液相合成碳末端酰胺化多肽的方法包括以下步骤：
1）、将Fmoc-二苯甲胺衍生物加入有机碱的溶剂C中脱除Fmoc保护基团，脱除完毕后减压除去溶剂，残留溶液加入低极性溶剂进行沉淀，分离纯化得到相应的二苯甲胺衍生物。
其中，所述的溶剂C为甲醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷溶剂中的一种或者几种。
其中，所述的有机碱为二乙胺、哌啶、DBU中的任意一种。
其中，所述用于沉淀的低极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、叔丁基醚等中的一或几种。
2）、以上述得到的二苯甲胺衍生物为原料，与Fmoc-AA'-OH在二氯甲烷中偶联试剂作用下发生均相酰胺偶联反应，反应结束后用NaCl水溶液洗涤，分离纯化得到二苯甲胺衍生物与氨基酸的酰胺偶联产物。
其中，所述的偶联试剂为EDCl/HOBt/DIEA、DCC/HOSU、DIC/HOBt、PyBOP/DIEA中的一种或者几种。
实施例
实施例1：4,4'-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺的合成
称取4,4'-二羟基二苯甲酮（10.7g，50mmol）于500mL圆底烧瓶中，加入200mL二氯甲烷，冰浴下搅拌15min，反应体系中滴加Et3N（21mL，150mmol）并保持冰浴搅拌。量取DPP-Cl（21mL，110mmol），分5批次加入反应体系中，冰浴搅拌反应30min后，升至室温继续反应1h。反应结束后的反应体系中加入稀硫酸溶液进行萃取，并用去离子水洗涤2次，减压浓缩除去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到4,4'-二苯基磷酰氧基二苯甲酮。
取4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲酮（12g，20mmol）于500mL圆底烧瓶中，加入100mL甲醇并于冰浴下搅拌15min，将硼氢化钠（1.5g，40mmol）分5批次加入反应体系中并保持冰浴搅拌。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残留液中加入100mL二氯甲烷，并用去离子水洗涤3次，减压浓缩除去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶纯化得到4,4'-二苯基磷酰氧基二苯甲醇。
在50mL甲苯中加入4,4'-二苯基磷酰氧基二苯甲醇（6.2g，10mmol），Fmoc-NH2（2.6g，11mmol）和MsOH（240mg，2.5mmol），90℃反应8h。反应结束后冷至室温，用碳酸钠水溶液洗涤并用去离子水洗涤2次，减压浓缩除去部分甲苯，残留液中加入石油醚，静置得到沉淀产物。将沉淀用二氯甲烷溶解，重新使用石油醚沉淀纯化2次，得到下述结构式所示的目标化合物4,4'-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺，总产率约92%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.88-7.83 (m, 8H), 7.72-7.70 (d, J= 8.0 Hz,2H), 7.55-7.49 (m, 6H), 7.45-7.41 (m, 8H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.22-7.18 (m,2H), 7.11-7.07 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 4H), 5.87-5.80 (m, 1H), 4.40-4.38 (d, J= 8.0 Hz 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.76 (s, 1H) ppm；31P NMR (162 MHz, CDCl3), δ 30.71 ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 155.7, 150.2, 143.9, 141.3, 137.7,132.6, 131.9, 131.8, 128.8, 128.6, 127.7, 127.1, 120.9, 120.8, 120.0, 66.6,57.5, 47.4 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C52H41NO6P2Na+ (M+Na)+ 860.23013，found860.23047。
实施例2：4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲胺制备
称取4,4'-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺（3.1g，5mmol）加入8mL乙腈中，室温搅拌下加入2mL DEA继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂，残留物用石油醚沉淀纯化，得到以下结构的目标物4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲胺，产率约99%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.89-7.84 (m, 8H), 7.53-7.50 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 8H), 7.16-7.08 (m, 8H), 5.02 (s, 1H), 1.80 (s, 2H)ppm；31P NMR (162MHz, CDCl3), δ 30.44 ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 149.7, 141.6, 132.5,131.8, 130.3, 128.7, 128.2, 120.7, 58.4 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C37H31NO4P2Na+ (M+Na)+ 638.16205，found638.16229。
实施例3：4-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺的合成
以4-羟基二苯甲酮为原料，参照实施例1方法合成得到下述结构式所示的目标化合物4-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺，总产率约91%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.90-7.85 (m, 4H), 7.75-7.73 (d, J= 8.0 Hz,2H), 7.57-7.42 (m, 8H), 7.39-7.26 (m, 7H), 7.14-7.05 (m, 6H), 5.90-5.88 (d, J= 8.0 Hz 1H), 5.49-5.47 (d, J= 8.0 Hz 1H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.20-4.16 (m,1H) ppm；31P NMR (162 MHz, CDCl3), δ 30.70 ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ150.6, 150.2, 143.9, 141.4, 137.9, 132.6, 131.9, 131.8, 128.7, 128.6, 127.7,127.4, 127.1, 125.1, 120.9, 120.0, 66.7, 58.2, 47.4 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C40H32NO4PNa+ (M+Na)+ 644.19612, found644.19586。
实施例4：4-二苯基膦酰氧基二苯甲胺制备
以4-二苯基膦酰氧基-Fmoc-二苯甲胺为原料进行Fmoc保护脱除，脱除方法参照实施例2，得到以下结构的目标物4-二苯基膦酰氧基二苯甲胺，产率约为98%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.90-7.84 (m, 4 H), 7.52-7.47 (m, 2H),7.44-7.40 (m, 4H), 7.29-7.16 (m, 7H), 7.13-7.11 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.09 (s,1H), 1.76 (s, 2H) ppm；31P NMR (162 MHz, CDCl3), δ 30.47 ppm；13C NMR (100 MHz,CDCl3), δ 149.7, 145.4, 141.9, 132.5, 131.9, 131.8, 130.4, 128.7, 128.6,128.5, 128.2, 127.1, 126.9, 120.7, 59.1 ppm。
实施例5：三[4-(Fmoc-氨基(苯基)甲基)苯基]磷酸酯的合成
准确称取4-羟基二苯甲酮（6.0g，30mmol）于100mL圆底烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，冰浴下搅拌15min，反应体系中滴加Et3N（21mL，150mmol）并保持冰浴搅拌。量取POCl3（0.88mL，9.5mmol），分3批次加入反应体系中，冰浴搅拌反应30min后，室温下继续反应1h。反应结束后加入稀硫酸溶液进行萃取，并用去离子水洗涤2次，减压浓缩除去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到三(4-苯甲酰苯基)磷酸酯。
取三(4-苯甲酰苯基)磷酸酯（3.2g，5mmol）于250mL圆底烧瓶中，加入30mL甲醇并于冰浴下搅拌15min，将硼氢化钠（1.14g，30mmol）分5批次加入反应体系中并保持冰浴搅拌。反应结束后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压浓缩除去甲醇，残留液中加入100mL二氯甲烷，并用去离子水洗涤3次，减压浓缩除去二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶纯化得到三[4-(苯基羟甲基)苯基]磷酸酯。
称取三[4-(苯基羟甲基)苯基]磷酸酯（3.2g，5mmol）加入30mL甲苯中，再加入Fmoc-NH2（3.83g，16mmol）和MsOH（480mg，5mmol），90℃反应6h。反应结束后冷至室温，用碳酸钠水溶液洗涤并用去离子水洗涤3次，减压浓缩除去部分甲苯，残留液中加入石油醚静置得到沉淀产物。将沉淀用二氯甲烷溶解，重新使用石油醚沉淀纯化，得到目标化合物三[4-(Fmoc-氨基(苯基)甲基)苯基]磷酸酯，总产率约90%。
实施例6：三[4-(氨基(苯基)甲基)苯基]磷酸酯的制备
以三[4-(Fmoc-氨基(苯基)甲基)苯基]磷酸酯为原料进行Fmoc保护脱除，脱除方法参照实施例2，得到以下结构的目标物三[4-(氨基(苯基)甲基)苯基]磷酸酯，产率约98%。
实施例7：4,4'-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯的合成
取实施例1制备的4,4'-二苯基磷酰氧基二苯甲醇（6.2g，10mmol），与Rink Amide（6.0g，11mmol）和DMAP（135mg，1.1mmol）一同加至50mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌30min，继续向反应体系中加入EDCl（2.3g，12mmol），室温下反应10h。反应结束后用碳酸钠水溶液洗涤，并用去离子水洗涤2次，减压浓缩除去溶剂，残留液加入石油醚静置得到沉淀产物。将沉淀经二氯甲烷溶解，重新使用石油醚沉淀纯化2次，得到目标化合物4,4'-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯，产率约95%，化合物结构表征如下。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.89-7.83 (m, 8H), 7.74-7.72 (d, J= 8.0 Hz,2H), 7.59-7.34 (m, 18H), 7.13-7.07 (m, 12H), 6.82 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H),6.45-6.42 (m, 2H), 6.15-6.07 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44-4.35 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)ppm；31P NMR (162 MHz, CDCl3), δ 30.98ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 168.1, 160.5, 158.0, 156.6, 156.0, 150.7,144.2, 144.0, 141.3, 135.6, 135.5, 132.7, 132.6, 131.9, 131.8, 131.5, 130.1,129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 127.7, 127.1, 125.2, 122.3, 120.9, 120.8,120.0, 114.4, 104.2, 99.3, 76.5, 66.7, 65.5, 55.5, 55.4, 47.4 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C69H57NO11P2Na+ (M+Na)+ 1160.32991，found1160.33044。
实施例8：4,4'-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯脱Fmoc保护
以4,4'-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯为原料进行Fmoc保护脱除，获得以下结构的产物4,4'-二苯基膦酰氧基-2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-二苯甲基酯，脱除方案参照实施例2，产率约为96%。
实施例9：4-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯的合成
以4-羟基二苯甲醇为原料，参照实施例7合成方案，制备得到结构表征如下的目标化合物4-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯，总产率约96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.89-7.84 (m, 4H), 7.74-7.72 (d, J= 8.0 Hz,2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 8H), 7.27-7.19 (m, 8H), 7.15-7.09 (m,7H), 6.89 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.45-6.41 (m, 2H), 6.09-6.01 (m, 1H),4.62 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s,3H)ppm；31P NMR (162 MHz, CDCl3), δ 30.96 ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 168.2,160.6, 158.1, 156.7, 156.0, 150.7, 144.2, 144.1, 141.4, 139.2, 135.9, 135.6,132.7, 131.9, 131.8, 131.6, 130.2, 129.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 128.1,127.7, 127.1, 125.2, 122.3, 120.9, 120.0, 114.5, 104.3, 99.4, 77.2, 66.7,65.6, 55.6, 55.5, 54.6, 47.5 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C57H48NO9PNa+ (M+Na)+ 944.29589，found944.29645。
实施例10：4-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯脱Fmoc保护
以4-二苯基膦酰氧基-Rink Amide-二苯甲基酯为原料进行Fmoc保护脱除，脱除方案参照实施例2，获得以下结构的产物4-二苯基膦酰氧基-2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-二苯甲基酯，产率约为95%。
实施例11：三[4-(Rink Amide-苯基羟甲基酯)苯基]磷酸酯的合成
以三[4-(苯基羟甲基)苯基]磷酸酯为原料，合成方案参照实施例7，得到下述结构式所示的目标化合物三[4-(Rink Amide-苯基羟甲基酯)苯基]磷酸酯，总产率约94%。
实施例12：三[4-(Rink Amide苯基羟甲基酯)苯基]磷酸酯的脱Fmoc保护
称取三[4-(Rink Amide苯基羟甲基酯)苯基]磷酸酯（2.2g，1.0mmol）加入到8mL乙腈中，室温搅拌，再加入2mL DEA，继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂，残留物用石油醚沉淀纯化，得到以下结构的目标产物三{4-[2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸苯基羟甲基酯]苯基}磷酸酯，产率约94%。
实施例13：Rink Amide酸环十二酯的合成
将环十二醇（1.84g，10mmol）、Rink Amide（6.0g，11mmol）和DMAP（135mg，1.1mmol）加至30mL二氯甲烷中，冰浴下搅拌30min，反应体系中继续加入EDCl（2.3g，12mmol）并室温反应12h。反应结束后用碳酸钠水溶液洗涤，并用去离子水洗涤2次，减压浓缩除去溶剂，残留液加入甲醇静置得到沉淀产物。沉淀经二氯甲烷溶解，重新使用甲醇沉淀纯化，得到目标化合物Rink Amide酸环十二酯，产率约97%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.81-7.64 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.53-6.49 (m, 2H), 6.13-5.91 (m, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.83 (s,3H), 3.77 (s, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 19H),0.96-0.90 (m, 1H), ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 168.8, 160.6, 158.1, 156.9,155.9, 144.2, 144.0, 141.4, 135.3, 129.5, 127.9, 127.7, 127.1, 125.2, 122.2,120.0, 114.4, 104.2, 99.4, 73.7, 66.7, 65.6, 55.5, 55.4, 54.7, 47.5, 29.2,24.0, 23.9, 23.5, 23.3, 21.0 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C44H51NO7Na+ (M+Na)+ 728.35577，found728.35559。
实施例14：Rink Amide酸环十二酯的脱Fmoc保护
称取Rink Amide酸环十二酯（2.1g，3.0mmol）加入8mL乙腈中室温搅拌，溶液体系中加入2mL DEA继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂，残留物用甲醇沉淀纯化得到以下结构的目标物，2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸环十二酯，产率约94%。
实施例15：Rink Amide酸十八酯的合成
以十八醇为原料，合成方案参照实施例13，得到下述结构式所示的目标化合物Rink Amide酸十八酯，总产率约96%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.76-7.57 (m, 3H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 2H), 6.05-5.80 (m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),1.85-1.82 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 32H), 0.89-0.86 (m, 3H), ppm；13C NMR (100MHz, CDCl3), δ 169.1, 160.6, 158.1, 156.8, 155.9, 144.1, 144.0, 141.4, 135.4,129.5, 127.9, 127.7, 127.1, 125.2, 125.1, 122.1, 120.0, 114.5, 104.2, 99.5,77.3, 66.7, 65.5, 55.5, 55.4, 54.8, 47.4, 32.0, 29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3,28.6, 25.9, 22.8,14.2 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C50H65NO7Na+ (M+Na)+ 814.46532，found814.46515。
实施例16：Rink Amide酸十八酯的脱Fmoc保护
以Rink Amide酸十八酯为原料，参照实施例14的方法进行Fmoc保护的脱除，得到以下结构的目标物2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸十八酯，产率约为98%。
实施例17：Rink Amide酸二十二酯的合成
以二十二醇为原料，合成方案参照实施例13，得到下述结构式所示的目标化合物Rink Amide酸二十二酯，总产率约95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.76-7.57 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 3H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.46-6.44 (m, 2H), 6.05-5.80 (m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),3.63-3.59 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 40H), 0.89-0.86 (m, 3H),ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 169.1, 160.6, 158.1, 156.8, 155.9, 144.1,144.0, 141.4, 135.4, 129.5, 127.9, 127.7, 127.1, 125.2, 125.1, 122.1, 120.0,114.5, 104.2, 99.5, 77.3, 66.7, 65.6, 55.5, 55.4, 54.8, 47.5, 32.9, 32.0,29.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 28.6, 25.9, 22.8,14.2 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C54H73NO7Na+ (M+Na)+ 870.52792，found870.52893。
实施例18：Rink Amide酸二十二酯的脱Fmoc保护
称取Rink Amide酸二十二酯（2.5g，3.0mmol）加入8mL乙腈中室温搅拌，溶液体系中加入2mL DEA继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂。残留物用甲醇沉淀纯化得到以下结构的目标物2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸二十二酯，产率约95%。
实施例19：Rink Amide酸-3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇酯的合成
以3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇为原料，合成方案参照实施例13，得到下述结构式所示的目标化合物Rink Amide酸-3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇酯，总产率约94%。
实施例20：Rink Amide酸-3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇酯的脱Fmoc保护
以Rink Amide酸-3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇酯为原料，参照实施例14的方法进行Fmoc保护的脱除，得到以下结构的目标物2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-3,7,11,15-四甲基十六烷-2-烯-1-醇酯，产率约为95%。
实施例21：Rink Amide酸-1,12-十二烷二醇二酯的合成
以1,12-十二烷二醇为原料，合成方案参照实施例13，得到下述结构式所示的目标化合物Rink Amide酸-1,12-十二烷二醇二酯，总产率约93%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 7.75-7.73 (m, 4H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 8H), 7.18-7.08 (m, 7H), 6.82-6.80 (m, 4H), 6.47-6.45 (m, 4H), 6.05-5.81 (m, 3H), 4.57 (s, 4H), 4.46-4.34 (m, 4H), 4.24-4.16 (m, 6H), 3.78 (s,6H), 3.71 (s, 6H), 3.63-3.59 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 18H)(m, 3H), ppm；13C NMR (100 MHz, CDCl3), δ 169.1, 160.6, 158.1, 156.8, 155.9,144.1, 144.0, 141.4, 135.4, 129.5, 129.1, 127.9, 127.7, 127.1, 125.2, 125.1,122.1, 120.0, 114.5, 104.2, 99.5, 77.4, 66.7, 65.5, 55.5, 54.8, 47.4, 29.6,29.5, 29.2, 28.6, 25.8 ppm。
HRMS (ESI) m/z calcd for C76H80N2O14Na+ (M+Na)+ 1267.55018，found1267.55090。
实施例22：Rink Amide酸-1,12-十二烷二醇二酯的脱Fmoc保护
称取Rink Amide酸-1,12-十二烷二醇二酯（3.7g，3.0mmol）加入8mL乙腈中，室温搅拌，溶液体系中加入2mL DEA继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂，残留物用甲醇沉淀纯化得到目标物2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-1,12-十二烷二醇二酯，产率约93%。
实施例23：Rink Amide酸-十八脂肪酰胺的合成
参照实施例13合成方案，以十八脂肪胺和Rink Amide为原料，并将偶联试剂系统更换为EDCl、HOBt，得到下述结构式所示的目标化合物Rink Amide酸-十八脂肪酰胺，产率约为94%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C50H66N2O6Na+ (M+Na)+ 813.48131，found813.48108。
实施例24：Rink Amide酸-十八脂肪酰胺的脱Fmoc保护
称取Rink Amide酸-十八脂肪酰胺（2.4g，3.0mmol）加入8mL乙腈中，室温搅拌，溶液体系中加入2mL DEA继续搅拌1h。脱除Fmoc结束后减压浓缩除去溶剂，残留物用甲醇沉淀纯化得到目标物2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-十八脂肪酰胺，产率约93%。
应用例1
将Fmoc-Cys(Trt)-OH（6.44g，11mmol）、HOBt（1.62g，12mmol）和EDCl（2.3g，12mmol）依次加入含60mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，冰浴下搅拌反应0.5h，再加入实施例2制备的脱Fmoc保护的4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲胺（6.38g，10mmol），转至室温搅拌3h。反应结束后依次用20%NaCl溶液和Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至10mL，向混合液中滴加石油醚并搅拌震荡至产生沉淀。重复操作3次，得到下述结构的4,4'-二苯基膦酰氧基二苯甲胺与Fmoc保护氨基酸的偶联产物，产率96%。
HRMS (ESI) m/z calcd for C74H60N2O7P2SNa+ (M+Na)+ 1205.34887，found1205.34985。
应用例2
将Fmoc-Cys(Trt)-OH（6.44g，11mmol）、HOBt（1.62g，12mmol）和EDCl（2.3g，12mmol）依次加入含60mL二氯甲烷的圆底烧瓶中，冰浴下搅拌反应0.5h，再加入实施例8制备的脱Fmoc保护的4,4'-二苯基膦酰氧基-2-(4-(氨基(2,4-二甲氧基苯基)甲基)苯氧基)乙酸-二苯甲基酯（9.15g，10mmol），转至室温搅拌3h。反应结束后依次用20%NaCl溶液和Na2CO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩至10mL，向混合液中滴加石油醚并搅拌震荡至产生沉淀，重复操作3次，得到下述结构的脱Fmoc保护的4,4'-二苯基膦酰氧基-RinkAmide-二苯甲基酯与氨基酸偶联产物，产率92%。
本发明以上实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制本发明仅为以上所述实施例。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，所述Fmoc-二苯甲胺衍生物为以下基于磷(膦)酸酯的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物中的任意一种：
；
；
；
；
其中：R1为氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤素、硝基或二苯基膦酰氧基；
或者为以下基于烷基脂肪醇或烷基脂肪胺的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物中的任意一种：
；
；
其中：A为O或NH，R2为碳数大于10且小于40的直链或支链烷基、直链或支链烯基或环烷基，n为大于10且小于40的整数。
2.根据权利要求1所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其中R1为氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或二苯基膦酰氧基。
3.根据权利要求1所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其中R1为氢或二苯基膦酰氧基。
4.根据权利要求1所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其中R2为碳数10～24的直链或支链烷基、直链或支链烯基或环烷基。
5.根据权利要求1所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其特征是所述的基于磷(膦)酸酯的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物是以羟基取代二苯甲酮类化合物为原料，在有机碱缚酸剂作用下，与二苯基次膦酰氯或三氯氧磷反应得到磷(膦)酰氧基二苯甲酮类化合物，进一步还原成磷(膦)酰氧基二苯甲醇类化合物，再以所述磷(膦)酰氧基苯甲醇类化合物为原料，采用以下方法中的一种制备得到：
a）在甲基磺酸作用下，与芴甲氧羰酰胺进行反应；
b）在偶联试剂存在下，与Rink Amide进行酯化反应。
6.根据权利要求5所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其特征是用于酯化反应的偶联试剂为EDCl/DMAP、DCC/DMAP、DIC/DMAP中的一种或者几种。
7.根据权利要求1所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其特征是所述的基于烷基脂肪醇或烷基脂肪胺的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物是以烷基脂肪醇或烷基脂肪胺类化合物为原料，在偶联试剂存在下，与Rink Amide进行酯化反应或酰胺偶联反应，得到基于烷基脂肪醇或烷基脂肪胺的Fmoc-二苯甲胺衍生化产物。
8.根据权利要求7所述的用于合成碳末端酰胺化多肽的Fmoc-二苯甲胺衍生物，其特征是用于酯化反应的偶联试剂为EDCl/DMAP、DCC/DMAP、DIC/DMAP中的一种或者几种，用于酰胺偶联反应的偶联试剂为EDCl/HOBt/DIEA、DCC/HOSU、DIC/HOBt、PyBOP/DIEA中的一种或者几种。
9.权利要求1所述的Fmoc-二苯甲胺衍生物作为碳末端酰胺化多肽合成中的标签分子和氨基酸羧基端保护基团，在液相多肽合成中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，是以所述Fmoc-二苯甲胺衍生物脱除Fmoc保护基团后，与Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂中进行均相的酰胺偶联反应，用以制备碳末端酰胺化氨基酸或多肽及其衍生物。
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