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CN111568853B - 一种新型肺部智能释药系统 - Google Patents

一种新型肺部智能释药系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种新型肺部智能释药系统，包括：靶向结构，是可被肺上皮细胞表面受体SP‑A所特异性识别的多价长链脂肪酰磷酯；多肽衔接物，用于连接药物和靶向结构，可被特定蛋白酶专一水解的多肽链，所述特定蛋白酶在肺部细胞具有病理学特征时才被大量表达。本发明长链脂肪酰磷酯作为特异性识别基团，从而介导细胞发生胞吞作用，可以将核酸类药物或者多肽类药物这些难以穿过细胞膜的大分子转运进细胞，并结合能被在肺病变部位大量表达的特定蛋白酶水解的多肽作为衔接物，使得这款新型释药系统能够靶向进入肺部细胞并智能识别肺病变部位释放出药物。

Description

一种新型肺部智能释药系统
技术领域
本发明涉及释药系统技术领域，具体涉及一种新型肺部智能释药系统。
背景技术
肺部智能释药系统含有两个概念，其一是释药系统的肺靶向，肺靶向药物载体可以将药物高效地运送到肺部位，让药物浓度在肺部有效聚集，减少药物在人体其他器官的分布，从而减少药物剂量和给药次数，降低药物的副作用，对于药物的生物有效利用，药物依从性，药物安全性和疾病治疗手段等方面有着积极和重要的意义；其二是释药系统的选择性，只有在肺部细胞非正常，产生病变的情况下载体才被特定水解酶降解从而释放出活性药物，而对于正常肺部细胞则药物不会被释放，从而确保正常细胞不受药物的影响。
目前全球范围内已经开展了很多靶向药物载体的研究，其主要方向聚集在脂质体作为载体，且大部分研究主要集中在肝脏的靶向药物，而在肺部的药物载体方面研究不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型肺部智能释药系统，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种新型肺部智能释药系统，包括：
靶向结构，是可被肺上皮细胞表面受体SP-A所特异性识别的多价长链脂肪酰磷酯；
多肽衔接物，用于连接药物和靶向结构，可被特定蛋白酶专一水解的多肽链，所述特定蛋白酶在肺部细胞具有病理学特征时才被大量表达。
进一步地，所述多价长链脂肪酰磷脂为4到6价，脂肪链的长度为C4-C26。
进一步地，所述长链脂肪酰磷酯为二棕榈酰磷脂或其它对称或非对称长链脂肪酰磷脂。
进一步地，所述特定蛋白酶为基质金属蛋白酶MMP。
进一步地，可被基质金属蛋白酶MMP水解的多肽链的多肽序列为GEGEAAGG或者GEGERLGG。
进一步地，所述药物为小分子药物、多肽类药物或核酸类药物，核酸类药物包括siRNA药物、反义核酸药物或其它拮抗核酸药物。
本发明的有益效果：
1.本发明通过多价长链脂肪酰磷脂基结构，设计出高效进入靶标细胞的智能载体，其与肺泡表面活性蛋白A(SP-A)结合，介导引起胞吞作用，将载体和药物转运至细胞内部，特别适合核酸和多肽类型的大分子药物转运。
2.本发明设计了多价作用基团，其中长链脂肪酰磷脂为4到6价，脂肪链的长度为C4-C26，高价作用基团能够加强载体和细胞表面受体的相互作用从而激活下一步生物行为。
3.本发明设计的多肽结构(GEGEAAGG或者GEGERLGG)是仅能够被特定蛋白酶(基质金属水解蛋白酶MMP)专一水解，而这些特定蛋白酶仅在病理性肺部细胞被大量表达，这个设计保证了药物载体的智能选择性，仅选择对病理部位释药而不会影响正常细胞活性。
4.本发明释药系统可以结合小分子药物、多肽药物或核酸类药物，核酸类药物比如siRNA药物，反义核酸药物和其它拮抗核酸药物等等。
5.本发明长链脂肪酰磷酯作为特异性识别基团，从而介导细胞发生胞吞作用，可以将核酸类药物或者多肽类药物这些难以穿过细胞膜的大分子转运进细胞，并结合能被在肺病变部位大量表达的特定蛋白酶水解的多肽作为衔接物，使得这款新型释药系统能够靶向进入肺部细胞并智能识别肺病变部位释放出药物。这种新型的肺部智能释药系统可以结合多种治疗肺部疾病的药物并智能型传递到肺病变部位，提高了药物的生物利用率并减少了对于其他组织的副作用影响，是一款新型智能高效的肺部释药系统。
附图说明
图1为小鼠肺上皮细胞吞饮载体分子的荧光图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种新型肺部智能释药系统，包括：靶向结构和多肽衔接物，总体结构如下：
药物-多肽衔接物-靶向结构
靶向结构，是可被肺上皮细胞表面受体肺泡表面活性蛋白A(SP-A)所特异性识别的多价长链脂肪酰磷酯。SP-A广泛存在于II型肺上皮细胞，介导了细胞外含磷脂的分子或脂蛋白质的胞吞作用。所述多价长链脂肪酰磷脂为4到6价，脂肪链的长度为C4-C26，长链脂肪酰磷脂如二棕榈酰磷脂或其它对称或非对称长链脂肪酰磷脂。结构如下所示(示意但不限于)：
多肽衔接物，用于连接药物和靶向结构，可被特定蛋白酶专一水解的多肽链，所述特定蛋白酶为基质金属蛋白酶MMP，在肺部细胞具有病理学特征时才被大量表达。可被基质金属蛋白酶MMP水解的多肽链的多肽序列为GEGEAAGG(可以被MMP2和MMP14所水解)或者GEGERLGG(可以被MMP7和MMP9所水解)。结构如下所示(示意但不限于)：
所述药物为小分子药物、多肽类药物或核酸类药物，核酸类药物包括siRNA药物、反义核酸药物或其它拮抗核酸药物。
以下举例说明本新型肺部智能释药系统的制备，流程如下所示：
实施例1：亚磷酸酯合成
在干燥并氮气保护下加入无水四氢呋喃(THF)，用干冰冷却至零下78度，缓慢加入78.5克三氯化磷(PCl3)和67.4克2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，然后再滴加50克2-叠氮-乙醇，反应混合液搅拌2小时，期间温度从零下78度升至零下30度。将反应混合液重新冷却至零下78度，缓慢加入67.4克2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，然后滴加326克二脂肪酸甘油二酯，反应混合液搅拌5小时，期间温度从零下78度升至零下20度。将反应混合液重新冷却至零下78度，缓慢加入70克2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，然后缓慢滴加水，反应混合液搅拌1.5小时，期间温度从零下78度升至零下30度，反应过程用TLC进行监控。反应结束后将反应液浓缩，然后用乙酸乙酯溶解，用稀盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，然后经过柱层析纯化得到316克产品。
实施例2：亚磷酸酯氧化
将100克实施例1的产品溶于300毫升甲苯(toluene)，冷却至零下10度，然后缓慢滴加28克磺酰氯(SO2Cl2)，温度保持不超过0度，搅拌1小时，在低温下减压蒸馏除去多余的磺酰氯和溶剂，然后加入300毫升四氢呋喃(THF)溶解并冷却到零度，慢慢加入75毫升水，搅拌3小时，反应过程用TLC进行监控。反应结束后将多余溶剂减压蒸出，剩下的溶于600毫升乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到97克产品。
实施例3：叠氮基团还原成胺
将90克实施例2的产品溶于300毫升四氢呋喃(THF)，加入98克三苯基膦，升温至50度保持3个小时，待温度降到室温加入稀盐酸并搅拌2小时，反应过程用TLC进行监控。反应结束后加入600毫升乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，然后经过柱层析纯化得到79克产品。
实施例4：三氯代脂肪胺合成
将100克N’N-双苄基-三羟甲基氨基甲烷加入400克三氯化磷(PCl3)溶液中，加热到70度搅拌2小时，反应过程用TLC进行监控。反应结束后将多余的三氯化磷减压蒸出，剩余物用二氯甲烷溶解，再浓缩，再重复上述溶解浓缩过程一次，得到的产品95克产品直接用于下一步。
实施例5：连接磷酸酯链
将80克实施例4的产品溶于2升无水四氢呋喃(THF)，然后加入90克三乙胺(Et3N)，再慢慢加入465克实施例3的产品，将反应混合物在室温搅拌5小时，反应过程用TLC进行监控。反应结束后加入3升乙酸乙酯，用1M稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后经过柱层析纯化得到395克产品，质谱：C129H239N4O24P3，理论分子量，2322.69，检测分子量(M+Na)，2345.3。
实施例6：去除苄基保护基
将100克实施例5的产品溶于500ml的1:1的四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)混合溶剂中并通氮气将溶液中的少量空气除净，在氮气保护氛围内加入10克10wt％的钯碳并用氢气置换氮气三次，然后在氢气气氛下25度搅拌过夜。反应混合液通过硅藻土过滤掉钯碳并用甲醇洗涤钯碳，滤液真空浓缩并干燥得到90克产品。
实施例7：多肽链合成
按照经典的多肽合成方法，以甘氨酸甲酯盐酸盐为多肽链羧基端的初始氨基酸，用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)作为偶联试剂/添加剂/碱的组合，二氯甲烷(DCM)作为溶剂，和Boc保护的甘氨酸合成二肽Boc-NH-GG-OMe，然后脱Boc保护基，分别和Boc保护的亮氨酸偶联制备三肽Boc-NH-LGG-OMe，然后依次和Boc/Alloc保护的精氨酸，Boc/Bn保护的谷氨酸，Boc保护的甘氨酸，Boc/Bn保护的谷氨酸和Boc保护的甘氨酸通过脱保护-缩合步骤制备八肽Boc-NH-GE(COOBn)GE(COOBn)R(NHAlloc)2LGG-OMe，质谱：C57H79N11O19，理论分子量，1221.56，检测分子量(M+Na)，1244.1。
实施例8：多肽链和磷脂链的连接以及脱保护
将50克实施例7合成的多肽Boc-NH-GE(COOBn)GE(COOBn)R(NHAlloc)2LGG-OMe加入700毫升四氢呋喃(THF)中溶解，降温到零下10度，向反应液中缓慢滴加100毫升8wt％的氢氧化锂水溶液，控制温度不超过0度，保持在0度搅拌3小时，用TLC进行中控。反应结束后加入4N盐酸调节pH值到5-6，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到的粗品通过柱层析纯化得到41克产品，然后和72.8克实施例6的产品溶于300毫升DMF中，加入10克1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，7克1-羟基苯并三唑(HOBt)和12克N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，反应物在25度下搅拌16小时，TLC进行中控。反应结束后将反应液倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用稀盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。真空浓缩后得到的粗品通过柱层析纯化得到81克产品，将产品溶解在800毫升1:1的四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)混合溶液中并通氮气将溶液中的少量空气除净，在氮气保护氛围内加入8.1克10wt％的钯碳(Pd/C)并用氢气置换氮气三次，然后在氢气气氛下25度搅拌过夜。反应混合液通过硅藻土过滤掉钯碳并用甲醇洗涤钯碳，滤液真空浓缩并干燥得到粗品，然后将粗品溶解在500毫升3M HCl乙酸乙酯(EA)溶液中，室温搅拌3小时，然后真空浓缩，通过色谱柱对产品进行纯化，得到62克产品。质谱：C144H274N15O36P3，理论分子量，2883.93，检测分子量(M+Na)，2906.6。
实施例1-8载体分子的制备，磷酸酯链的合成以三氯化磷作为初始原料，分别引入叠氮乙酯基团和长链脂肪酸甘油酯，然后水解得到的亚磷酸被磺酰氯氧化成磷酸酯。叠氮基团被还原成氨基并和三氯代脂肪氨形成6价磷脂链，保护氨基的双苄基被脱除用于和后续的多肽连接。多肽合成采用了正交保护基合成策略，避免精氨酸和谷氨酸侧链上的羧酸基和胍基对多肽合成产生的影响。
实施例9：多肽链的酶切反应
将1克的实施例8的产物溶解于超纯水中，配制成1mmol/底物溶液。取0.5ul底物溶液与0.5ul 1mmol/L基质金属蛋白酶-7MMP-7溶液混合均匀，在37℃保温反应1h，随后迅速取样与1.0ul 2,5-二羟基苯甲酸(2,5-dihydroxybenzoic acid，DHB)基质溶液混合，再取1.0ul混合物，点滴在MALDI-TOF质谱仪专用样品靶上，待样品自然干燥后，将样品靶直接放入质谱仪靶箱内进行检测。采用Paws软件分析，发现底物溶液的多肽GEGERLGG中Arg-Xaa-结构被酶解成不同的肽段，显示出对应的质谱峰。
实施例10：载体分子的胞吞作用
将1克的实施例8的产物溶解于超纯水中，配制成浓度为150ug/mL的溶液，用异硫氰酸荧光素(FITC)作为荧光探针，链接至多肽链末端裸露的-NH2上，从而制备成荧光标记物溶液，其荧光激发光波长为495nm，呈现明亮的黄绿色荧光。在无菌环境下在细胞片上培养小鼠肺上皮细胞，把100uL的荧光标记物溶液加入含有小鼠肺上皮的细胞片上，在37度保温50分钟，然后将小鼠肺上皮细胞用PBS缓冲液0.01M，pH 7.4清洗两次，滴加100uL 4wt％多聚甲醛固定细胞10分钟，再滴加适量50v/v％甘油封片。在倒置荧光显微镜观察下，发现小鼠肺上皮细胞中多处有黄绿色荧光物，确认药物载体已经成功地转运进入小鼠肺上皮细胞内(如图1所示)。

Claims (1)

1.一种新型肺部智能释药系统，其特征在于，包括：
靶向结构，是可被肺上皮细胞表面受体SP-A所特异性识别的多价长链脂肪酰磷酯；
多肽衔接物，用于连接药物和靶向结构，可被特定蛋白酶专一水解的多肽链，所述特定蛋白酶在肺部细胞具有病理学特征时才被大量表达，所述特定蛋白酶为基质金属蛋白酶MMP，可被基质金属蛋白酶MMP水解的多肽链的多肽序列为GEGERLGG；
所述新型肺部智能释药系统为：
；
所述药物为小分子药物。
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