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CN116854681A - 用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂 - Google Patents

用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂 Download PDF

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CN116854681A
CN116854681A CN202310620878.4A CN202310620878A CN116854681A CN 116854681 A CN116854681 A CN 116854681A CN 202310620878 A CN202310620878 A CN 202310620878A CN 116854681 A CN116854681 A CN 116854681A
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cycloalkyl
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alkyl
heterocycloalkyl
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CN202310620878.4A
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R·贾恩
L·胡
J·G·刘易斯
H·巴里波特
J·考德威尔
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Ardelyx Inc
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Abstract

本发明涉及FXR的活化剂，其可用于治疗自身免疫病症、肝病、肠病、肾病、癌症及其中FXR起作用的其它疾病，其具有式(I)：其中L1、A、X1、X2、R1、R2和R3如本文所述。

Description

用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂
本申请是中国申请号为201780065305.2、发明名称为“用于治疗代谢病状和病症的激素受体调节剂”且申请日为2017年8月23日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2017/048281)的分案申请。
相关申请
本申请要求2016年8月23日提交的62/378,625号美国临时申请；和2017年7月14日提交的62/532,983号美国临时申请的权益及优先权，上述申请中的每一者的内容特此以引用的方式全文并入。
电子提交的文本文件的描述
以电子方式一道提交的文本文件的内容以全文引用的方式并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：ARDE_024_02WO_SeqList.txt，记载日期：2017年8月23日，文件大小：4千字节)。
技术领域
本发明涉及核激素受体—类法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)—的调节剂，其可用于治疗与FXR蛋白相关的疾病或病症。具体地，本发明涉及调节FXR的化合物和组合物、治疗与FXR相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物的方法。
背景技术
FXR是配体激活的转录因子。在结合配体时，FXR要么在FXR应答元件(FXRE)处作为单体与DNA结合，要么与类视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，然后与FXRE结合，调节多种靶基因的转录。迄今为止，已经确认了超过40种FXR靶基因，它们参与范围广泛的生理功能，包括胆汁酸体内平衡(即，BACS、BAAT、BSEP、FGF15/19等)、胆固醇和脂蛋白代谢(即，载脂蛋白C-I、II、IV、载脂蛋白E、MDR3、人补体C3、ApoA-1、肝脂肪酶、SREPB-1c)、葡萄糖代谢(即，PEPCK、GSK3、AKR1B7、GLUT4、G6Pase)和异生素代谢(即，GSTα3、GSTα4、GSTμ1、GSTμ3、SULT1A1、SULT1A2)。除了调节代谢相关的基因外，最近的结果已确认FXR为细胞炎症和免疫应答的调节因子。FXR的激活可通过核因子κB(NFκB)途径的负调节，降低NFκB及与此途径相关的许多促炎性细胞因子的表达，从而提供抗炎作用(Matsubara,T.等人，“FXR signalingin the enterohepatic system,”Mol.Cell Endocrinol.2013,368,17-29；Moschetta,A.,“Deciphering the nuclear bile acid receptor FXR paradigm,”Nucl.Recept.Signal.,2010,8,e005；Huang,W.等人，“FXR:a metabolic regulator andcell protector,”Cell Res.,2008,1087-1095)。
FXR在胆汁酸(BA)的合成、转运和代谢以及涉及BA的许多生理学和病理生理学病状中起着关键作用。在肝脏中，已经显示FXR的激活导致短异二聚体伴侣(SHP)的表达增加，这继而使肝受体同源物-1(LRH-1)失活，并抑制作为在由胆固醇生物合成初级胆汁酸的第一步中的限速酶的胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)，从而减少胆汁酸的产生。还已显示肝脏中FXR的激活下调转运蛋白，如牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)和有机阴离子转运肽(OATP)，阻止胆汁酸向肝脏中摄入。BA在肝脏中的积累在胆汁淤积相关的肝损伤中起着要害作用，通过合成配体对FXR进行药理学激活可提供治疗干预。
也已显示FXR在各种肝病和肠病的炎症控制中发挥重要作用(Shaik,F.B.等人，“Role of farnesoid X receptor in inflammation and resolution,”Inflamm.Res.2015,64,9-20)。已显示FXR的激活抑制作为典型促炎性信号传导途径的NFκB途径，并抑制诸如TNFα、IL-1β和IL-6的关键细胞因子的表达。在FXR敲除小鼠的结肠中，已观察到促炎性细胞因子(例如，TNFα、IL-1β、IFNγ)和促纤维化基因(即，胶原蛋白α1、TIMP-1和αSMA)的表达增加，表明肠道免疫和组织重塑失调。已显示在TNBS诱导的小鼠炎性肠病模型中用FXR激活剂激活FXR可抑制上述细胞因子，并且防范炎症和纤维化，以及防范后续出现结肠炎(Vavassori,P.,“The bile acid receptor FXR is a modulator ofintestinal innate immunity,”J.Immunol.2009,183,6251-6261)。此外，在胆汁淤积性肝损伤(胆管结扎)的大鼠模型中用FXR激动剂治疗降低NK细胞和INFγ表达，导致肠道炎症减少，细菌移位减少，并且全面改善肠道屏障功能(Verbeke,L.,“The FXR agonistobeticholic acid prevents gut barrier dysfunction and bacterial translocationin cholestatic rats,”Am.J.Pathol.2015,185,409-419)。
用小分子激活剂激活FXR有可能成为一系列疾病的治疗方法，包括胆汁酸相关病症、代谢综合征、2型糖尿病、高脂血症、高甘油三酯血症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、炎性自身免疫疾病、克罗恩病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、肝癌和结肠癌以及其它病症。然而，已表明已知的FXR激活剂存在毒性、治疗限制性副作用及其它问题。由于这些原因，仍然需要开发新型和有效的小分子FXR激活剂。
发明内容
在本发明的一方面提供式I的化合物：
或其盐，
其中：
X1或X2中的一者是NRx或N+(O-)Rx，且另一者是CHRy或C(O)；
Rx是
Ry是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CO NH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR 6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO 2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、CO NR6b(CH2)nPO(OR6g)2、CONR6bSO2(CH2)nN+(R6f)3、COO(CH2)nPO(OR 6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(C H2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH 2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CON R6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(C H2)n-NR6bC(O)R6c或-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、螺杂环烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR6bR6c、SO2NR6bR6c和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-O-CO环烷基、-O-CO-烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-烷基、NR6fCO-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6f是烷基或卤代烷基；
R6g是H或任选被-O-CO-烷基取代的烷基；
每个R7在每次出现时独立地为OH、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且
p是1或2。
本发明的另一方面涉及治疗其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法涉及对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及激活FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肝病的方法。所述方法包括对需要治疗肝病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肠病的方法。所述方法包括对需要治疗肠病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗肾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗自身免疫病症的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肝病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肠病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗自身免疫病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗与激活FXR相关的疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗其中FXR起作用的疾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肝病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肠病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗肾病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗自身免疫病症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗癌症。
本发明进一步提供治疗与FXR的调节相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括但不限于肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症，所述方法包括对患有所述疾病或病症中的至少一种的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明提供FXR的激活剂，其是诸如肝病、肠病、肾病、自身免疫病症和癌症的疾病的治疗中的治疗剂。本发明最终为医学界提供治疗与FXR的调节相关的疾病和病症的新药理学策略。
附图说明
图1：在临终末尸检前第9天测量的DSS结肠炎模型小鼠的体重。给小鼠施用含有和不含DSS和FXR激动剂化合物OCA、FXR1和FXR2的媒介物。
图2：在临终末尸检前第9天测量的DAI评分。与无DSS对照小鼠相比，DSS显著增加DAI评分。在0.3mg/kg和1mg/kg下，FXR1显著减弱DSS诱导的DAI评分增加
图3：在第9天结肠中的促炎性细胞因子的测量值。与无DSS对照小鼠相比，DSS施用显著增加结肠中炎性细胞因子IL-6(图3中的A)、IL-1β(图3中的B)、TNFα(图3中的C)、IFNγ(图3中的D)和KC/Gro(图3中的E)的含量。在1mg/kg下，本发明的FXR激动剂化合物FXR1和FXR2显著降低DSS小鼠的结肠中的所有这些促炎性细胞因子的水平。
图4：在第9天的组织学结肠炎评分。在1mg/kg下，与无DSS对照小鼠相比，DSS施用显著增加组织学结肠炎评分，而FXR1显著降低对照小鼠的组织学结肠炎评分。
图5：在第9天结肠中的上皮糜烂的组织学存在。在1mg/kg下，DSS施用显著增加在组织学上观察到的上皮糜烂(粘膜缺损)的存在，而FXR1显著地防止上皮糜烂(粘膜缺损)。
图6：作为HFCC小鼠中的结肠通透性的标志的尿三氯蔗糖排泄。尿三氯蔗糖排泄的显著增加表明，与NC对照小鼠相比，喂饲HFCC的小鼠中的结肠通透性增加。FXR1以剂量依赖性方式使喂饲HFCC的小鼠中的尿三氯蔗糖排泄正常化，表明结肠通透性恢复。
具体实施方式
本发明涉及能够调节FXR的活性的化合物和组合物。本发明的要点是通过对有需要的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或减轻其中FXR起作用的疾病或病症的方法。本发明的方法可用于通过提高核受体FXR的活性来治疗多种FXR依赖性疾病和病症。FXR的激活或调节提供了治疗、预防或减轻包括(但不限于)肝病、肠病、肾病、自身免疫病症和癌症在内的疾病的新颖方法。
在本发明的第一方面描述了式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体，其中L1、A、X1、X2、R1、R2和R3如本文所述。
在下文所附的说明书中阐述本发明的细节。现在描述例示的方法和材料，但与本文所述类似或等同的方法和材料也可用于实践或测试本发明。由说明书和权利要求将会显而易见本发明的其它特征、目的和优点。在说明书和所附权利要求中，除上下文明确另有规定外，单数形式也包括复数。除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物以全文引用的方式并入本文。
定义
冠词“一个(种)”在本文中用来指该冠词的一个或多于一个(例如，至少一个)语法对象。举例来说，“一个要素”表示一个要素或多于一个要素。
除另有说明外，术语“和/或”在本文中用来表示“和”或者“或”。
术语“任选取代的”被理解为表示给定的化学部分(例如，烷基)可以(但不要求)键合其它取代基(例如，杂原子)。例如，任选被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。或者，相同的任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如，其可以在沿着链的任何点上与卤素原子、羟基或本文所述的任何其它取代基结合。因此术语“任选取代的”表示给定的化学部分有可能含有其它官能团，但不一定具有任何进一步的官能团。用于任选取代所述基团的合适取代基包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)羟烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基和S(O)2N((C1-C6)烷基)2。如本文所用的“任选取代的”还指下述含义的取代或未取代的。
如本文所用，术语“取代的”表示指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可在一个或多个位置上与指定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可表示环烷基以键或者通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子而与芳基的一个原子连接。
如本文所用，术语“未取代的”表示指定的基团不带有取代基。
除另有具体定义外，术语“芳基”是指具有1至3个芳族环的环状芳族烃基团，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(双环等)的情况下，芳基的芳族环可在单个点连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基可任选在任何连接点被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)2NH(C1-C6)烷基和-S(O)2N((C1-C6)烷基)2。此外当含有两个稠环时，本文定义的芳基可与不饱和或部分饱和的环稠合，或者与完全饱和的环稠合。这些芳基的示例性环体系包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、萉基(phenalenyl)、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基(tetrahydrobenzoannulenyl)等。
除另有具体定义外，“杂芳基”表示5至24个环原子的单价单环芳族基或者多环芳族基，其含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是C。如本文定义的杂芳基还表示双环杂芳族基团，其中杂原子选自N、O和S。芳族基任选独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基(dihydrobenzoxanyl)、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-12-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外当含有两个稠环时，本文定义的杂芳基可与含有选自N、O和S的杂原子的不饱和或部分饱和的环稠合；或者与含有选自N、O和S的杂原子的完全饱和的环稠合。这些杂芳基的示例性环体系包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H--异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
单独或与其它基团(例如烷氧基、卤代烷基等)组合的“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和、不饱和(完全或部分)烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。在一个实施方案中，“烷基”是完全饱和的。
“烷氧基”是指链中含有末端“O”的含有1-12个碳原子的直链或支链饱和或不饱和(完全或部分)烃，例如-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。在一个实施方案中，“烷氧基”是完全饱和的。
“烷氧基烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其被烷氧基取代，例如-O(烷基)-O-(烷基)。烷氧基烷氧基的实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基或乙氧基甲氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是不共轭的，或者与另一不饱和基团共轭。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未取代的或取代的。如本文定义的烯基可以是直链或支链的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”或“碳环基”表示含有3-18个碳原子的单环或多环饱和或不饱和(完全或部分)非芳族碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。C3-C8环烷基是含有3个与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如，十氢化萘)或桥接的(例如，降冰片烷)。在一个实施方案中，“环烷基”是完全饱和的。
“杂环基”或“杂环烷基”是单环或多环状环，其含有碳和取自氧、氮或硫的杂原子，且其中在环碳或杂原子之间没有共享的离域π电子(芳香性)。在一个实施方案中，杂环烷基包含一个或两个4至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或杂芳基。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二噁啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、氧杂基(oxepinyl)、二氮杂基、托品烷基(tropanyl)、噁唑烷酮基和高托品烷基(homotropanyl)。在一个实施方案中，“杂环”或“杂环烷基”是完全饱和的。
术语“羟烷基”表示如上所定义的烷基，其中烷基被一个或多个-OH基团取代。羟烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。在一个实施方案中，“羟烷基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文定义的烷基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。在一个实施方案中，“卤代烷基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。在一个实施方案中，“卤代烷氧基”是完全饱和的。
如本文所用的术语“氰基”表示具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基，例如C≡N。
如本文所用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
“螺环烷基”或“螺环基”表示两个环通过单个原子连接的碳源双环状环体系。环的大小和性质可以不同，或者大小和性质相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可与另一个环碳环、杂环、芳环或杂芳环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺环烷基是含有3个与12个之间的碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子取代。在一个实施方案中，“螺环烷基”或“螺环基”是完全饱和的。
术语“螺杂环烷基”或“螺杂环基”被理解为表示其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)的螺环。在一个实施方案中，“螺杂环烷基”或“螺杂环基”是完全饱和的。
如本文所定义，“GW4064”是具有以下结构的FXR激动剂化合物。
术语“溶剂合物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，这类溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂合物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量水的组合物以及含有可变量水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可作为外消旋体、外消旋混合物以及作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。
本发明还包括包含有效量公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘酸盐，依伯酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、母牛、猪，或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
“有效量”当与化合物结合使用时是对治疗或预防如本文所述的受试者的疾病有效的量。
如本文所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且表示涉及将药剂从受试者身体的一个器官或部分运送或输送到受试者身体的另一个器官或部分的物质、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物质。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地减轻病症。
除另有说明外，术语“病症”在本文中用来表示术语疾病、病状或病患，并且可与它们互换使用。
如本文所用的术语“施用”(administer/administering/administration)是指对受试者直接施用公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或者对受试者施用化合物或化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或组合物，它们可以在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本文所用的术语“前药”表示可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为公开的化合物的化合物。
术语“自身免疫疾病”包括但不限于以下自身免疫疾病：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、自身免疫性动脉粥样硬化、自身免疫性尿崩症、自身免疫性胃炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性间质性膀胱炎、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性血管炎、白塞氏病、乳糜泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、慢性活动性肝炎、糖尿病、多发性硬化症、PBC、原发性胆汁性肝硬化、原发性肾小球肾炎、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和血管炎。
术语“肾病”包括但不限于以下肾病：纤维化肾病和糖尿病肾病。
术语“肝病”包括但不限于以下肝病：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝内外胆汁淤积(intra-and extra-cholestasis)、门静脉高压症(PAH)、肥胖症和2型糖尿病。
术语“肠病”包括但不限于以下肠病：炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、直肠炎、结肠袋炎、乳糜泻和胆汁酸腹泻。
术语“癌症”包括但不限于以下癌症：肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌(renal cancer)、食道癌、胃癌(gastric cancer/gastriccarcinoma)、结肠癌、胃肠间质癌、胆管癌、肾癌(renal carcinoma)、乳腺癌和巴瑞特氏食道症及其组合。
本发明涉及能够激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与FXR蛋白或受体的调节相关的疾病和病症。本发明进一步涉及可用于激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明涉及能够激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其可用于治疗与FXR蛋白的调节相关的疾病和病症。本发明进一步涉及可用于激活FXR的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有式(I)的结构：
或其盐，其中：
X1或X2中的一者是NRx或N+(O-)Rx，且另一者是CHRy或C(O)；
Rx是
Ry是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CO NH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR 6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO 2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、CO O(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-N R6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bO H、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR 6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR6bR6c和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-O-CO环烷基、-O-CO-烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-烷基、NR6fCO-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6f是烷基或卤代烷基；
R6g是H或任选被-O-CO-烷基取代的烷基；
每个R7在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；
n是1、2、3或4；且
p是1或2。
在另一实施方案中，本发明的化合物具有式(I)
其中：
X1或X2中的一者是NRx，且另一者是CH2；
Rx是
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或–S(O)2-；
A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C7)环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环；或者R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环；或者相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环；或者相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基或(C3-C7)环烷基；
R4是COOR6a、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CONH(CH2)nSO2R6e、CN、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、CN、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
每个R7在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或–OH；
每个R9在每次出现时独立地为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或–OH；
m是0、1或2；且
p是1或2。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ic)或(Id)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ie)或(If)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ig)或(Ih)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ii)或(Ij)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Ik)或(Il)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Im)或(In)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Io)或(Ip)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iq)或(Ir)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Is)或(It)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iu)或(Iv)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iw)或(Ix)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iy)或(Iz)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物具有式(Iaa)或(Ibb)的结构：
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体。
在上式的一些实施方案中，X1是CHRy或C(O)，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一个实施方案中，X1是CHRy，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一个实施方案中，X1是C(O)，且X2是NRx或N+(O-)Rx。在一个实施方案中，X1是CHRy，且X2是NRx。在一个实施方案中，X1是C(O)，且X2是NRx。在一个实施方案中，X1是CHRy，且X2是N+(O-)Rx。在一个实施方案中，X1是C(O)，且X2是N+(O-)Rx。在一个实施方案中，X1是CH2，且X2是NRx。在另一实施方案中，X1是NRx或N+(O-)Rx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是CHRy或C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CHRy。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是C(O)。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是CHRy。在另一实施方案中，X1是N+(O-)Rx，且X2是C(O)。在另一实施方案中，X1是NRx，且X2是CH2。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-。在另一实施方案中L1是-(CH2)p。在另一实施方案中L1是-CH2。在另一实施方案中L1是-CH2C(O)-。在另一实施方案中L1是-C(O)-。
在上式的一些实施方案中，L2是键。在另一实施方案中L2是–S(O)2-。
在上式的一些实施方案中，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基。在又一实施方案中，A是被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，A是被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在一个实施方案中，A是任选被一个或多个R7取代的苯基。在另一实施方案中，A是未被R7取代的苯基，而R1和R2都是卤素。在另一实施方案中，A是未被R7取代的苯基，而R1和R2都是相对于异噁唑环在邻位的Cl。在又一实施方案中，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在又一实施方案中，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，A是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。
在上式的一些实施方案中，B是任选被一个或多个R5取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其任选被一个或多个R5取代。在又一实施方案中，B是(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，B是被一个或多个R5取代的(C6-C10)芳基。在又一实施方案中，B是杂芳基。在另一实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基被一个或多个R5取代。
在上式的一些实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是卤素、CN或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是H、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在又一实施方案中，R1是H、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在另一实施方案中，R1是(C1-C6)卤代烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是卤素、CN或任选被一个或多个R9取代的(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是H、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R2是(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素或(C3-C7)环烷基，其任选被一个或多个R9取代。在又一实施方案中，R2是H、(C1-C6)卤代烷基或卤素。在另一实施方案中，R2是(C1-C6)卤代烷基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。在又一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成(C3-C8)螺环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一碳原子连接时一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)螺环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。在又一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成(C3-C8)螺杂环烷基环。在另一实施方案中，R1和R2当与同一原子连接时一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)螺杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C3-C8)环烷基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的(C3-C8)环烷基环。在又一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成(C3-C8)环烷基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的(C3-C8)环烷基环。
在上式的一些实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂环烷基环。在又一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的芳基环。在又一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的芳基环。
在上式的一些实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂芳基环。在又一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂芳基环。在另一实施方案中，相邻原子上的R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂芳基环。
在上式的一些实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的(C4-C8)环烷基环。在另一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的(C4-C8)环烷基环。在又一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成(C4-C8)环烷基环。在另一实施方案中，当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的(C4-C8)环烷基环。
在上式的一些实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环。在另一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一至三个R8取代的杂环烷基环。在又一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。在另一实施方案中，当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成被一至三个R8取代的杂环烷基环。
在上式的一些实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基或(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C1-C4)烷氧基。在又一实施方案中，R3是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C1-C4)羟烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)羟烷基或(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素和(C1-C6)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。在又一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C3-C7)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C6)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CO NR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH 2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、C OR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR 6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基；其中所述杂环烷基和-(CH2)n-杂环烷基独立地包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子或杂芳基，其中所述杂芳基和-(CH2)n-杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；且所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nC OOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(C O)R6d CONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代。
在一个实施方案中，R4是COOR6a。在一个实施方案中，R4是-烷基-COOR6a。在另一实施方案中，R4是-(CH2)n-COOR6a。在一个实施方案中，R4是CONR6bOH。在另一实施方案中，R4是CONR6bR6c。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nCOOR6a。在另一实施方案中，R4是CONH(CH2)nSO2R6e。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nC OOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a。在又一实施方案中，R4是CONH(CH2)nR6a。在又一实施方案中，R4是-(CH2)nCONH(C H2)nR6a。在又一实施方案中，R4是CONR6bSO2R6d。在又一实施方案中，R4是-(CH2)n-NR6bC(O)R6c。在又一实施方案中，R4是-(CH2)n-N(O H)-C(O)R6c。在又一实施方案中，R4是-烷基-CONR6bSO2R6d。在又一实施方案中，R4是COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2。在又一实施方案中，R4是COO(CH2)nPO(OR6g)2。在又一实施方案中，R4是SO2NR6b(CH2)n COOR6a。在又一实施方案中，R4是SO2R6e。在又一实施方案中，R4是氧代。在又一实施方案中，R4是任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CO NH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R4是包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；且所述杂环烷基任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、C ONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CO NH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e取代。在又一实施方案中，R4是或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子；且所述杂芳基任选被(CH2)nCOOR6a、COOR6a、CO NR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONR6bSO2R6d、CON H(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、S O2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6取代。在另一实施方案中，R4是COOR 6a、CONR6bSO2R6d或CONR6bR6c。在又一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或CONH(CH2)nSO2R6e。在另一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或CONH(CH2)nCOOR6a。在又一实施方案中，R4是COOR6a、CONR6bSO2R6d或包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是CO OR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bR6c或包含一个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是COO R6a、CONR6bSO2R6d或包含一个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基。在另一实施方案中，R4是CONH(CH2)nCOOR 6a或CONH(CH2)nSO2R6e。在又一实施方案中，R4是CONR6bR6c或C ONH(CH2)nCOOR6a。在另一实施方案中，R4是CONR6bSO2R6d或CO NH(CH2)nSO2R6e。
在一些实施方案中，n是1。在另一实施方案中，n是2。在另一实施方案中，n是3。在另一实施方案中，n是4。
在上式的一些实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、CN、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R5是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基的取代基取代。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R5是卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在上式的一些实施方案中，Ry是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或卤素。在一个实施方案中Ry是H。在一个实施方案中Ry是甲基。在一个实施方案中Ry是乙基。在一个实施方案中Ry是CF3。在一个实施方案中Ry是(C1-C6)烷基。在一个实施方案中Ry是(C1-C6)卤代烷基。在一个实施方案中Ry是烷氧基烷基。在上式的一些实施方案中，R6a是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、NR6bR6c和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6a是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6a是H、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6a是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6a是H或(C1-C4)烷基。
在上式的一些实施方案中，R6b是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6b是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，R6b是H、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6b是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6b是H或(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R6b是H。
在上式的一些实施方案中，R6c是H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6c是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6c是H、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6c是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6c是H或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，R6c是H。
在上式的一些实施方案中，R6d是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，且其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基烷氧基、-O-CO-(C1-C6)烷基、-O-CO-(C3-C8)环烷基、-O-CO-(C1-C6)烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-(C1-C6)烷基、NR6fCO-(C1-C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代。在一个实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在又一实施方案中，R6d是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代的(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)烷基。在又一实施方案中，R6d是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个–OH取代。在另一实施方案中，R6d是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。
在上式的一些实施方案中，R6e是-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是-OH、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷基，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基、杂环烷基(其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)或杂芳基(其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R6e是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，R6e是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。
在另一实施方案中，R6e是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基或杂环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和-OH的取代基取代。在另一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基和–OH的取代基取代。在又一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基，其中所述烷基或环烷基任选被一个或多个–OH取代。在另一实施方案中，R6e是(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R6e是–OH、(C1-C4)烷基或(C3-C8)环烷基。
在一些实施方案中，R6f是(C1-C6)烷基或(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R6f是(C1-C6)烷基。在另一实施方案中，R6f是甲基。在另一实施方案中，R6f是(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R6f三氟甲基。
在一些实施方案中，R6g是H或任选被-O-CO-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R6g是H。在一个实施方案中，R6g是任选被-O-CO-(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，R6g是-CH2-O-C(O)-C(CH3)3。
在上式的一些实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或CN。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或CN。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基或(C1-C4)烷氧基。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R7是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在另一实施方案中，R7是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。
在上式的一些实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R8是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或–OH。
在上式的一些实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或卤素。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、卤素或–OH。在另一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、卤素或–OH。在又一实施方案中，R9是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基或–OH。
在上式的一些实施方案中，m是0。在另一实施方案中，m是1。在另一实施方案中，m是2。在另一实施方案中，m是1或2。在另一实施方案中，m是0或1。
在上式的一些实施方案中，p是1。在另一实施方案中，p是2。
在上式的一些实施方案中，A是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或(C3-C8)环烷基。在又一实施方案中，A是(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在另一实施方案中，A是(C3-C8)环烷基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在又一实施方案中，A是苯基或(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，A是苯基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子。在又一实施方案中，A是苯基。在另一实施方案中，A是环己基、双环[2.2.2.]辛烷基或螺[2.5]辛烷基。在又一实施方案中，A是环己基或双环[2.2.2.]辛烷基。在另一实施方案中，A是双环[2.2.2.]辛烷基或螺[2.5]辛烷基。在又一实施方案中，A是环己基、双环[2.2.2.]辛烷基或四氢吡喃基。在另一实施方案中，A是环己基。在又一实施方案中，A是双环[2.2.2.]辛烷基。在另一实施方案中，A是四氢吡喃基。
在上式的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、卤素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1和R2各自独立地为H、卤素或(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素或(C1-C6)卤代烷基。在另一实施方案中，R1是H，且R2是卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在又一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1是H，且R2是(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是卤素，且R2是卤素、(C1-C6)卤代烷基或(C1-C6)卤代烷氧基。在又一实施方案中，R1是卤素，且R2是(C1-C6)卤代烷氧基。在另一实施方案中，R1是卤素，且R2是(C1-C6)卤代烷基。在又一实施方案中，R1是卤素，且R2是卤素。
在上式的一些实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代的杂芳基。
在上式的一些实施方案中，B是包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，其被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基取代。
在上式的一些实施方案中，B是未取代的(C6-C10)芳基。在上式的一些实施方案中，B是任选被(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基或(C3-C8)环烷基取代的(C6-C10)芳基。
在上式的一些实施方案中，B是嘧啶基、呋喃基、苯并[d]噻唑基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、1-甲基-1H-吲哚基、苯并[d]异噁唑基、2,2-二氟-1-甲基吲哚啉-3-酮基或7-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑基，其中每个B任选被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)卤代烷基取代。
在上式的一些实施方案中，R3是任选被卤素或(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R3是任选被卤素取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，R3是未取代的(C3-C8)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5、H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5和H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5、H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，且L2是键。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或(C6-C10)芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5和H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是键，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5、H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5和H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)m(C＝O)-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5、H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基、(C6-C10)芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、芳基或杂环烷基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，且L2是–S(O)2-。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是(C3-C8)环烷基或(C6-C10)芳基，其中所述环烷基或芳基任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5和H、卤素或(C1-C4)卤代烷基取代。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C3-C8)环烷基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素或(C1-C4)卤代烷基，R2是卤素或(C1-C4)卤代烷基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在上式的一些实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，且A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，且B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，且R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基。在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，L2是–S(O)2-，A是杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个5至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，其任选被一个或多个R7取代，B是(C6-C10)芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个5或6元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，且其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代，R1是H、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，R2是卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基或(C1-C4)卤代烷氧基，且R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素或(C1-C4)烷基的取代基取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。
本发明的非限制性例示化合物包括：
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-1)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-2)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-3)；
4-环丙基-2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-4)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-5)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-6)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-7)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-8)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羰基氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-9)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-10)；
2-[(1S,4S,5R)-5-(3-{双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-11)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-12)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-13)；
4-环丙基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-14)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-15)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-16)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-17)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-18)；
2-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-19)；
2-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-20)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-21)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-22)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-23)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-24)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-25)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,3-苯并噻唑(I-26)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑(I-27)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-甲磺酰基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-28)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-(丙烷-1-磺酰基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-29)；
N-(环丙烷磺酰基)-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-30)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-氟-6-(甲磺酰基氨基甲酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-31)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{4-氟-6-[(丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-32)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{6-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-33)；
2-[(1S,4S,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-34)；
2-[(1S,4S,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-35)；
2-[(1S,4S,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(I-36)；
2-[(1S,4S,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-37)；
2-[(1R,4R,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-38)；
2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-39)；
2-[(1R,4R,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-40)；
2-[(1R,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-41)；
4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-42)；
4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-43)；
4-[(1S,4S,5R)-5-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-44)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-(甲磺酰基氨基甲酰基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-45)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{4-[(丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]苯基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-46)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{4-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]苯基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-47)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[2-氟-4-(甲磺酰基氨基甲酰基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-48)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{2-氟-4-[(丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]苯基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-49)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-50)；
5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-51)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-53)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲酸(I-54)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-55)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-56)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-57)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-甲磺酰基苯甲酰胺(I-58)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(丙烷-1-磺酰基)苯甲酰胺(I-59)；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺(I-60)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟-N-(丙烷-1-磺酰基)苯甲酰胺(I-61)；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺(I-62)；
2-[(1R,4S,6R)-6-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-63)；
2-[(1R,4S,6S)-6-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-64)；
2-[(1R,4S,6R)-6-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-65)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲腈(I-54a)
2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-101)；
3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-102)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-103)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸(I-104)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,5-二氟苯甲酸(I-105)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(I-106)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基苯甲酸(I-107)；
3-环丙基-4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸(I-108)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-乙基苯甲酸(I-109)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2,3-二氟苯甲酸(I-110)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯甲酸(I-111)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲氧基苯甲酸(I-112)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-113)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-苯甲酸(I-114)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-115)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-116)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-117)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-118)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-119)；
4-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-120)；
4-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-121)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-122)；
2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-123)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-124)；
4-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-125)；
4-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-126)；
(1S,4S,5R)-2-(4-羧基苯基)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐(I-127)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-128)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸(I-129)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸(I-130)；
4-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-131)；
4-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-132)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲腈(I-133)(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(I-134)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-135)；
6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(I-136)；
(2R)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(I-137)和(2S)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(I-138)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-羟基-3-甲基苯甲酰胺(I-139)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(I-140)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(I-141)；
1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}-2,2,2-三氟乙-1-酮(I-142)；
2-{N-甲基4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯磺酰氨基}乙酸(I-143)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯-1-磺酸(I-144)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-羧酸(I-145)；
2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}乙酸(I-146)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-147)；
4-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丁酸(I-148)；
1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丙烷-1-羧酸(I-149)；
1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丁烷-1-羧酸(I-150)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丁烷-1-羧酸(I-151)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丁酸(I-152)；
2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}乙酸(I-153)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-154)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-155)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}-2,2-二甲基丙酸(I-156)；
4-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丁酸(I-157)；
3-{3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-158)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-159)；
1-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(I-160)；
N-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)-N-羟基甲酰胺(I-161)；
(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-{2-氟-4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]苯基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(I-162)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸2-[双(2-羟乙基)氨基]乙酯(I-163)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(I-164)；
2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙酸(I-165)；
2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-166)；
2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}甲酰胺基)乙酸(I-167)；
2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-168)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-169)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-170)；
N-[2-(环丙烷磺酰基)乙基]-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺(I-171)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[2-(噁烷-4-磺酰基)乙基]苯甲酰胺(I-172)；
[2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯基}甲酰胺基)乙基]膦酸(I-173)；
2,2-二甲基丙酸({[2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯基}甲酰胺基)乙基]({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基})磷酰基}氧基)甲酯(I-174)；
(2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}乙基)膦酸(I-175)；
({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)膦酸(I-176)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(I-177)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(I-178)；
3-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2-噁唑-5-羧酸(I-179)；
5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(I-180)；
N-(环己烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺(I-181)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-182)；
N-(环丁基磺酰基)-4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酰胺(I-183)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)苯甲酰胺(I-184)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-185)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-186)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-187)；
N-((1H-吡唑-4-基)磺酰基)-4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酰胺(I-188)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺(I-189)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(异戊基磺酰基)苯甲酰胺(I-190)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(戊基磺酰基)苯甲酰胺(I-191)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(辛基磺酰基)苯甲酰胺(I-192)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-193)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-(丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-194)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺(I-195)；
N-(环丙基磺酰基)-4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酰胺(I-196)；
N-(环丙基磺酰基)-4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酰胺(I-197)；
4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-198)；
3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)异噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-199)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-200)；
N-(丁基磺酰基)-4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酰胺(I-201)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-202)；
4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-203)；
6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(丙基磺酰基)烟酰胺(I-204)；
6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)烟酰胺(I-205)；
6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氟-N-(丙基磺酰基)烟酰胺(I-206)；
6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-5-氟烟酰胺(I-207)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-208)；
N-(环丙烷磺酰基)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(I-209)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2-羟基乙磺酰基)苯甲酰胺(I-210)；
乙酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-211)；
环丙烷羧酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-212)；
2-甲基丙酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-213)；
乙酸3-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丙酯(I-214)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3-羟基丙磺酰基)苯甲酰胺(I-215)；
乙酸4-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丁烷-2-基酯(I-216)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3-羟基丁磺酰基)苯甲酰胺(I-217)；
4-({4-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丁烷-2-基}氧基)-4-氧代丁酸(I-218)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3,4-二羟基丁磺酰基)苯甲酰胺(I-219)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1s,4s)-4-羟基环己基]磺酰基}苯甲酰胺(I-220)和4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1r,4r)-4-羟基环己基]磺酰基}苯甲酰胺(I-221)；
4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(十二烷-1-磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-222)；
(2R,3S,4R,5R)-N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-223)；
N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}乙酰胺(I-224)；
N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}-2-甲氧基乙酰胺(I-225)；
{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}二乙基甲基氮鎓(I-226)；
N-[10-(氮杂环丁烷-1-基)癸磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺(I-227)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-228)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-229)；
4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-230)；
4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-231)；
4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-232)；
N-(环丙烷磺酰基)-5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-233)；
(1S,4S,5R)-2-{4-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]苯基}-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐(I-234)；
3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}-N-(噁烷-4-磺酰基)丙酰胺(I-235)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺(I-236)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺(I-237)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)丙酰胺(I-238)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺(I-239)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺(I-240)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺(I-241)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺(I-242)；
3-(4-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)丙酰胺(I-243)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-244)；
4-[(1S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-245)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-246)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-247)；
4-叔丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-248)；
4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-249)；
4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-250)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-251)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-252)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-253)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-254)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-255)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3S,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-256)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-{7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-257)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-258)；
4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-259)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-260)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-261)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-262)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-环丙氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-263)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-264)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-265)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-266)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-267)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-268)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-269)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-环丙氧基苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-270)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-271)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-272)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-273)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-274)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-275)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-276)；
2-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-277)；
4-环丙氧基-2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-278)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-279)：
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-280)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-281)；
4-环丁基-2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-282)；
4-环戊基-2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-283)；
4-环丁基-2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-284)；
4-环戊基-2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-285)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-286)；
2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-羟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-287)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-288)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(3-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-289)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-290)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2-羟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-291)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(3-羟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-292)；
2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(4-羟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-293)；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-294)；
4-环丙基-2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-295)；
4-环丁基-2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-296)；
4-环丙氧基-2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-297)；
2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-298)；
2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-299)；
2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-300)；
2-((1S,4S,5R)-5-((3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-301)；
2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-302)；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-303)；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-304)；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-305)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-306)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-307)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-308)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-309)；
4-[(1S,4R,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-310)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-311)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(I-312)
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(I-313)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-314)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-315)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-甲基苯甲酸(I-316)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯甲酸(I-317)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-乙基苯甲酸(I-318)；
2-环丙基-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-319)；
4-环丙基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-320)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-321)；
6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-322)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸(I-323)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡嗪-2-羧酸(I-324)；
6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]哒嗪-3-羧酸(I-325)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟吡啶-2-羧酸(I-326)；
3-{5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-基}丙酸(I-327)；
3-{5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟吡啶-2-基}丙酸(I-328)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺(I-329)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]-2-氟苯甲酰胺(I-330)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-2-氟苯甲酰胺(I-331)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-332)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-333)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-334)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-335)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟-N-((2-(四氢呋喃-3-基)乙基)磺酰基)苯甲酰胺(I-336)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)苯甲酰胺(I-337)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-338)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-339)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)苯甲酰胺(I-340)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((四氢呋喃-3-基)甲基)磺酰基)苯甲酰胺(I-341)；
4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((2-(四氢呋喃-3-基)乙基)磺酰基)苯甲酰胺(I-342)；
N-(环戊基磺酰基)-4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酰胺(I-343)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺(I-344)
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯(I-345)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺(I-346)；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯(I-347)
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟-N-{[(1R,2R)-2-甲氧基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-348)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-349)；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-350)；
5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)吡啶酰胺(I-351)；
5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡啶酰胺(I-352)；
N-(环戊基磺酰基)-5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶酰胺(I-353)；
5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡啶酰胺(I-354)；
5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(环丙基磺酰基)-3-氟吡啶酰胺(I-355)；
N-(环戊基磺酰基)-5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶酰胺(I-356)；
5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-((2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)-3-氟吡啶酰胺(I-357)；
2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙酸(I-358)；
2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-359)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-360)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-361)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-362)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-363)；
4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-364)；
4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-365)；
-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-366)；
5-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-367)；
5-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-368)；
6-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-369)；
6-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-370)；
5-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺(I-371)；
5-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺(I-372)；
6-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(I-373)；和
6-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(I-374)。
在另一实施方案中，所述化合物选自：
6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]哒嗪-3-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡嗪-2-羧酸；
3-{5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-基}丙酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[4-环丙基-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸；
6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙磺酰基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[2-(氧杂环戊烷-3-基)乙磺酰基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(噁烷-4-基)甲磺酰基]苯甲酰胺；
4-环丙基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
2-环丙基-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[(噁烷-4-基)甲磺酰基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]-2-氟苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；
2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸；
2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙酸；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-乙基苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-甲基苯甲酸；
5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸；
4-环丙氧基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-{7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
N-(环戊烷磺酰基)-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[(氧杂环戊烷-3-基)甲磺酰基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)苯甲酰胺；
4-环丁基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
4-环丙基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(氧杂环戊烷-3-基)甲磺酰基]苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)苯甲酰胺；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺；
3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸；
4-[(1S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸；
在本发明的另一实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。在一些实施方案中化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中化合物是(R)-对映异构体。在另其它实施方案中，式(I)的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
在本发明的另一实施方案中，式(I)的化合物是非对映异构体。
应当理解的是，所有的异构形式都包括在本发明内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。也旨在包括所有的互变异构形式。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体和前药可以其互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚氨基醚)。所有这类互变异构形式在本文中都被认为是本发明的一部分。
本发明的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)都旨在构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何及位置异构体。例如，如果本发明的化合物结合了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。本文公开的每种化合物包括符合该化合物的一般结构的所有对映异构体。化合物可以呈外消旋或对映异构体纯的形式，或者就立体化学而言呈任何其它形式。测定结果可反映针对外消旋形式、对映异构体纯形式或就立体化学而言的任何其它形式收集的数据。
通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，基于物理化学方面的差异可以将非对映异构体混合物分离成它们的个别非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，分离非对映异构体，并将个别非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体，由此可以分离对映异构体。另外，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)，并且被认为是本发明的一部分。也可以通过利用手性HPLC柱来分离对映异构体。
本发明的化合物也可以不同的互变异构形式存在，并且所有这类形式都涵盖在本发明的范围内。另外，本发明包括例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如由于各种取代基上的不对称碳的原因而可能存在的那些，包括对映异构体形式(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都被认为在本发明的范围内，位置异构体也是(举例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(I)的化合物结合了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都涵盖在本发明的范围内。另外，本发明包括例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式)。本发明的化合物的个别立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或者可例如作为外消旋体或与所有其它或其它选定的立体异构体混杂。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
式I的化合物可形成也在本发明范围内的盐。除另有说明外，提到本文的化学式的化合物被理解为包括提到其盐。
本发明涉及作为FXR的调节剂的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是FXR的激活剂(激动剂)。
本发明涉及如本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，以及包含如本文所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
合成化合物的方法
可通过包括标准化学方法在内的多种方法制备本发明的化合物。在下面给出的方案中描述合适的合成路线。
如部分地通过以下合成方案所阐述的那样，可通过有机合成领域中已知的方法制备式(I)的化合物。在下面描述的方案中众所周知的是，
敏感或反应性基团的保护是根据一般原则或化学原则在必要时使用的。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis"，第三版，Wiley,New York 1999)操控保护基团。在化合物合成的方便阶段采用对本领域技术人员来说显而易见的方法去掉这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式(I)的化合物的制备一致。
本领域技术人员将会看出式(I)的化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)，并且不仅包括外消旋化合物，并且同样还包括个别的对映异构体和/或非对映异构体。当期望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体定向合成或者通过拆分最终产物或任何方便的中间体而获得。可通过本领域中已知的任意合适的方法实现最终产物、中间体或起始物质的拆分。参见例如E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-lnterscience,1994)。
可由市售的起始物质制备或者采用已知的有机、无机和/或酶促方法合成本文所述的化合物。
化合物的制备
可按有机合成领域的技术人员熟知的多种方法制备本发明的化合物。举例来说，可采用下面描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或其本领域技术人员所理解的变化形式来合成本发明的化合物。这些方法包括但不限于下面描述的方法。可按照一般方案1、2、3和4中概述的步骤来合成本发明的化合物，这些步骤构成组合中间体的不同顺序。起始物质是市售的或者通过报道文献中的已知程序或如所例示的方式制备的。
一般方案1
其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义，R3b是烷基，X是卤素(即，Cl、F等)或别的合适的离去基团(即，甲磺酸酯)，且PG是保护基团(即，碳酸叔丁酯(BOC))。
上文在一般方案1中概述了通过使用中间体2a-2f、2g1、2g2、2h1、2h2、2i1、2i2、2j、2k1和2k2制备式(I)的目标化合物的一般方式。任选在高温下，醛2a与盐酸羟胺在碱(即，氢氧化钠(NaOH))存在下并且在溶剂(即，水(H2O)和/或乙醇(EtOH))中缩合，得到中间体2b。然后通过在溶剂(即，N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中用氯化剂(即N-氯代琥珀酰亚胺)处理2b来制备中间体2c。在碱(即，NEt3、NaOMe和或tBuOK)存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷)中，用β-酮酯2d环化2c，得到中间体2e。任选在高温下，2e在碱(即，一水合氢氧化锂)存在下并且在溶剂(即，EtOH/H2O)中水解，产生酸2f。将酸2f用活化剂(即，1,1'-羰基二咪唑(CDI))处理，然后任选在高温下在溶剂(即，DMF)中与受保护的3-羟基-氮杂-双环庚烷中间体2g1或2g2反应，形成酯2h1或2h2。或者，可在溶剂(即，DMF)中使用氯化剂(即，氯噻吩)将酸2f转化为酰氯，然后在DMAP和碱(即，三乙胺(Et3N))存在下并且在溶剂(即，DMF)中与受保护的3-羟基-氮杂-双环庚烷中间体2g1或2g2反应，形成酯2h1或2h2。
中间体2h1或2h2(即，当PG是酸不稳定基团即BOC时)在强酸(即，三氟乙酸(TFA))存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护，得到中间体2i1或2i2。在高温下在溶剂(例如，DMF)中使用催化量的钯催化剂和配体(即，乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf))及乙酸酐将2i1或2i2与2j偶联，其中试剂2j中的R4任选被保护，当R4未被保护时得到式(I)的所需产物，或者当R4被保护时得到高级中间体2k1或2k2。或者，在溶剂中并且任选在高温下将2i1或2i2和2j用碱处理，其中试剂2j中的R4任选被保护，当R4未被保护时得到式(I)的所需产物，或者当R4被保护时得到高级中间体2k1或2k2。中间体2k1或2k2脱保护得到式(I)的所需产物。
一般方案2
其中A、B、R1-R4和L1如式(I)中所定义。
上文在一般方案2中概述了通过使用中间体2f和3a至3i制备式(I)的目标化合物的一般方式，其中L1是-(CH2)m(C＝O)-，X1是CH2，且X2是NRx。在溶剂(即，四氢呋喃(THF))中使用还原剂(即，氢化铝锂(LAH))还原中间体2f，得到醇3a。在溶剂(即，DCM)中用氯噻吩处理醇3a，得到氯化物3b。任选在高温下，在溶剂(即，水)中在氰化钾或氰化钠存在下将3b氰化，得到中间体3c。使用碱(即，氢氧化钠(NaOH))在溶剂(即，H2O和/或EtOH)中并且任选在高温下将腈3c水解，得到3d。或者，醇3a可以被氧化为醛3e，后者经由标准Wittig反应条件(即，(羧甲基)三苯基溴化鏻乙酯、碱(即，叔丁醇钾)和溶剂(即，THF))被进一步转化为两个碳延长的α,β-不饱和酯3f。在金属催化剂(即，碳载钯)、氢气存在下并且在溶剂(即，DCM)中将3f氢化，随后任选在高温下，在碱(即，一水合氢氧化锂)存在下并且在溶剂(即，EtOH/H2O)中将所得酯水解，得到酸3g。采用标准酰化条件(即，在溶剂(即，DCM)中用DMAP和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺处理3h和2g1)将3d或3h和3-羟基-氮杂-双环庚烷中间体2g1偶联，形成酯3i。可如上文在一般方案1的步骤6至8中所述将中间体3i转化为式(I)的所需产物。也可如上文在一般方案2的步骤1至8和一般方案1的步骤6至8中所述由羟基-氮杂-双环庚烷中间体2g2合成式(I)的化合物。
一般方案3
其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义
或者可如上文在一般方案3中概述的那样使用中间体2i1、2i2、4a、4b1和4b2制备式(I)的化合物，其中L1是(C＝O)且L2是-S(O)2-，X1是CH2且X2是NRx。在碱(即，N,N-二异丙基乙胺(DIEA))存在下并且在溶剂(即，DCM)中用取代的磺酰氯4a将酯取代的中间体2i1或2i2磺化，得到磺酰胺化合物中间体4b1或4b2。中间体4b1脱保护得到式(I)的所需产物。或者，中间体4b2脱保护得到式(I)的所需产物。
一般方案4
其中A、B和R1-R4如式(I)中所定义
或者可如上文在一般方案4中概述的那样使用中间体2e、2g2、2j、3a、3b、4a、4b和4c制备式(I)的化合物，其中L1是–(CH2)p-。使用还原剂(即，氢化铝锂(LAH))在溶剂(即，四氢呋喃(THF))中还原中间体2e，得到醇3a。在溶剂(即，DCM)中用氯噻吩处理醇3a，得到氯化物3b。在碱(即，氢化钠(NaH))存在下并且在溶剂(即，THF)中，2g1对3b的亲核加成得到4a。中间体4a(即，当PG是酸不稳定基团即BOC时)在强酸(即，三氟乙酸(TFA))存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护，得到中间体4b。或者当PG是苄氧基氨基甲酸酯(Cbz)时，中间体4a在钯催化剂(即，碳载钯)、氢气存在下并且在溶剂(即，二氯甲烷(DCM))中脱保护也得到中间体4b。在高温下在溶剂(例如，DMF)中使用催化量的钯催化剂和配体(即，乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf))及乙酸酐将4b与2j偶联，其中试剂2j中的R4任选被保护，得到中间体4c。中间体4c脱保护得到式(I)的所需产物。也可如上文在一般方案4的步骤1至6中所述由羟基-氮杂-双环庚烷中间体2g2合成式(I)的化合物。
应当理解的是，在上文所示的描述和化学式中，各种基团L1、L2、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R7、R8、R9、m和n及其它变量如上文所定义，另有说明的除外。此外，为了合成的目的，一般方案1、2和3的化合物仅是代表性的，以选择的基团说明如本文定义的式(I)的化合物的一般合成方法。
使用所公开的化合物的方法
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及激活FXR的方法。所述方法涉及对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及激活FXR的方法。所述方法涉及对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症的方法。所述方法包括对需要治疗其中FXR起作用的疾病或病症的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
本发明的另一方面涉及调节FXR的方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除患者与FXR的激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
本发明的另一方面涉及治疗、预防、抑制或消除患者与FXR的激活相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有需要的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肝病的方法。所述方法包括对需要治疗肝病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肝病的方法。所述方法包括对需要治疗肝病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肠病的方法。所述方法包括对需要治疗肠病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肠病的方法。所述方法包括对需要治疗肠病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除肾病的方法。所述方法包括对需要治疗肾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除自身免疫疾病的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫疾病的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除自身免疫疾病的方法。所述方法包括对需要治疗自身免疫疾病的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本发明涉及治疗、预防、抑制或消除癌症的方法。所述方法包括对需要治疗癌症的患者施用有效量的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肝病。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除与激活FXR相关的疾病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肝病。
在另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肠病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肠病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除肾病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除肾病。
在另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫病症。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫病症。
在另一方面，本发明涉及式(I)或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病症。在一个实施方案中，所述疾病或病症是肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫疾病。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫疾病。
在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
在另一方面，本发明涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗与激活FXR相关的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗其中FXR起作用的疾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肝病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肝病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肠病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肠病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗肾病的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗肾病的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗自身免疫病症的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗自身免疫病症的药物。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，其用于制备治疗癌症的药物。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于制备治疗癌症的药物。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肝病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肠病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除肾病。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除自身免疫病症。
在其它实施方案中，本发明涉及FXR的激活剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防、抑制或消除癌症。
本发明还涉及FXR的激活剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除其中FXR起作用的疾病或病状的药物中的用途，其中所述药物包含式(I)的化合物。
在另一方面，本发明涉及制备用于治疗、预防、抑制或消除由FXR介导的疾病或病状的药物的方法，其中所述药物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病状选自肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症。在其它实施方案中，所述疾病可以是包括但不限于Alagille综合征(ALGS)、动脉粥样硬化、胆道闭锁、Byler病、胆结石病、高脂血症、肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌、肥胖症、2型糖尿病和胃癌的任何疾病。
在本发明的任何实施方案中，所述肝病可以是任何肝病，包括但不限于原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝病、肝内外胆汁淤积、胆道闭锁、门静脉高压症(PAH)、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、急性失代偿性肝功能衰竭、肝肾综合征和肝性脑病。在一个实施方案中，所述肝病是NASH。在一个实施方案中，所述肝病是NAFLD。在一个实施方案中，所述肝病是NASH，并且与抗炎剂或抗纤维化剂组合施用本发明的化合物。
在本发明的任何实施方案中，所述肠病可以是任何肠病，包括但不限于炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、直肠炎、结肠袋炎、乳糜泻和胆汁酸腹泻。
在一个实施方案中，所述疾病是由紧密连接功能障碍介导的肠通透性疾病、病症或病状。在一个实施方案中所述疾病、病症或病状是胃溃疡、感染性腹泻、肠易激综合征、功能性GI疾病(IBS、IBS-C、IBS-D、IBS-M、感染后IBS)、炎性肠病(CD、UC)、乳糜泻、癌症(结直肠)、肠漏综合征、囊性纤维化GI临床表现、多器官衰竭、显微镜结肠炎或坏死性小肠结肠炎。
在另一实施方案中，本发明的化合物用于治疗以下疾病、病症或病状之一：过敏症，例如特应性、食物过敏；感染，例如呼吸道感染；急性炎症，例如败血症、SIRS、MOF)；慢性炎症，例如关节炎；肥胖症诱发的代谢疾病，例如NASH、糖尿病、T1D/T2D、CVD；肾病，例如慢性肾病、糖尿病肾病；心脏病，例如心力衰竭、充血性心力衰竭；肝病，例如肝硬化、NASH、NAFLD、脂肪变性、PSC、PBC、门静脉高压症；自身免疫疾病，例如1型糖尿病、乳糜泻、多发性硬化症、IBD、强直性脊柱炎、RA、狼疮、斑秃、类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、多发性硬化症、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、舍格伦综合征、白癜风、甲状腺炎、血管炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、荨麻疹(麻疹)和雷诺综合征；神经系统疾病，例如精神分裂症、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、肝性脑病；和慢性酒精中毒。
在本发明的任何实施方案中，所述肾病可以是任何肾病，包括但不限于纤维化肾病和糖尿病肾病。
在本发明的任何实施方案中，所述自身免疫病症可以是任何自身免疫病症，包括但不限于炎性肠病、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝病(原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))及多发性硬化症。
在本发明的任何实施方案中，所述癌症可以是任何癌症，包括但不限于，癌症选自肝细胞癌、肝细胞腺瘤、胆管癌、结直肠癌、结直肠腺瘤、回肠腺瘤、肾癌、食道癌或胃癌。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗包括但不限于肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症的疾病。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
在一个实施方案中提供了治疗包括肝病、肠病、肾病或自身免疫病症的其中FXR起作用的疾病或病症的方法，包括对患有至少一种所述疾病或病症的患者施用式(I)的化合物。
激活FXR的本发明的化合物或组合物的一种治疗用途是对患有肝病、肠病、肾病、自身免疫病症或癌症的患者或受试者提供治疗。
可按治疗或预防受试者的病症和/或防止其发展有效的量施用本发明公开的化合物。
可经由治疗剂的任何施用方式来完成所公开的化合物的施用。这些模式包括全身或局部施用，如口服、经鼻、肠胃外、透皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或外用施用模式。
根据预期的施用方式，所公开的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，举例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、混悬液等，有时是单位剂量的，并且与常规的药学实践一致。同样，它们也可以按静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且全都使用药学领域技术人员熟知的形式。
例示的药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如，纯净水、甘油三酯油，如氢化或部分氢化植物油或其混合物，玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油，如EPA或DHA或它们的酯或甘油三酯或其混合物，ω-3脂肪酸或其衍生物，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘结剂，例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要的话)；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmulPG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
可例如通过溶解、分散等来制备液体(特别是可注射的)组合物。例如，将所公开的化合物溶于药学上可接受的溶剂或与药学上可接受的溶剂混合，所述药学上可接受的溶剂举例如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质如白蛋白、乳糜颗粒或血清蛋白可用于溶解所公开的化合物。
也可将所公开的化合物配制为栓剂，其可由脂肪乳液或混悬液制备；使用聚亚烷基二醇(如丙二醇)作为载体。
也可按诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的脂质体递送系统的形式施用所公开的化合物。可由含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成脂质体。在一些实施方案中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合，形成包封药物的脂质层，如5,262,564号美国专利中所述，该专利据此以引用的方式全文并入。
也可通过使用所公开的化合物与之偶联的单克隆抗体作为个别载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可与一类可用于实现药物的受控释放的可生物降解聚合物偶联，所述聚合物例如为聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物(例如，聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。肠胃外可注射施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可按常规形式将注射物制备为液体溶液或混悬液或适合在注射前溶于液体的固体形式。
本发明的另一方面涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
可分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备组合物，并且本发明的药物组合物可含有按重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开的化合物。
根据多种因素选择利用所公开的化合物的给药方案，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；要治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；以及所使用的具体公开的化合物。本领域的普通医生或兽医可以很容易地确定并开出预防、对抗或阻止病状进展所需的有效量的药物。
当用于所指示的效果时，所公开的化合物的有效剂量范围是约0.5mg至约5000mg治疗病状所需的所公开的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或者在剂量列表中从一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可被刻划的片剂的形式。
实施例
通过以下实施例及合成方案进一步例示本发明，这些实施例及合成方案不应被解释为将本发明在范围或实质上限制于本文所述的具体程序。要理解的是，提供实施例是为了例示某些实施方案，因此并不旨在限制本发明的范围。进一步要理解的是，在不背离本发明的实质和/或所附权利要求的范围的情况下可采取本领域技术人员可想到的各种其它实施方案、修改及其等效方案。
分析方法、材料和仪器
除另有说明外，试剂和溶剂按从供应商接收的原样使用。用Varian光谱仪在400MHz下、Bruker光谱仪在300MHz或400MHz下获得质子核磁共振(NMR)谱。以ppm(δ)给出光谱，并且以赫兹为单位报告耦合常数J。使用四甲基硅烷(TMS)或溶剂峰作为内标。如果不特别指出，使用带有Surveyor光电二极管阵列(PDA)检测和Thermo LCQ FleetTM离子阱质谱仪的Thermo Finnigan Surveyor HPLC系统测量纯度和低分辨率质谱数据。柱：Synergi 4微米，hydro-RP80A，30x 2.0mm，流速：0.500mL/min；溶剂A(水+0.1％甲酸)，溶剂B(乙腈+0.1％甲酸)；梯度：t＝0时2％ B至3分钟时95％ B至3.3分钟时95％ B。
在以下实施例及本文他处使用的缩写为：
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
aq. 水溶液
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 碳酸叔丁酯
tert-BuONO 亚硝酸叔丁酯
CbzCl 氯甲酸苄酯
CDI 羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
CuBr2 溴化铜(II)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
equiv. 当量
ESI 电喷雾离子化
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]
吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
LAH 氢化铝锂
LiOH 氢氧化锂
MeOH 甲醇
min 分钟
MeCN 乙腈
MeI 甲基碘
MS 质谱
NaOMe 甲醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaSCN 硫氰酸钠
NEt3 三乙胺
NH2OH·HCl盐酸羟胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
PE 石油醚
P(Cy)3 三环己基膦
PPh3 三苯基膦
RT 室温
TEA 三乙胺
TMSCH2N2三甲基甲硅烷基重氮甲烷
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
实施例1：中间体。(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-1)和6-羟基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4R,6S)-苄酯(C-2)
步骤1。(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(C-1b)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL的3颈圆底烧瓶中添加LiAlH4(2.15g，56.65mmol，1.25当量)在四氢呋喃(80mL)中的溶液。伴随在0℃下搅拌滴加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-1a(5g，45.82mmol，1.0当量)在四氢呋喃(45mL)中的溶液。将混合物在23℃下搅拌3h，然后在60℃下继续搅拌24h。冷却到室温后，添加水(5mL)。将所得混合物用250mL四氢呋喃稀释，并通过过滤除去固体。将滤液冷却到0℃并滴加TEA(9.1g，89.93mmol，2.0当量)，接着滴加氯甲酸苄酯(11.75g，68.88mmol，1.50当量)。将反应混合物在23℃下搅拌48h，并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，在30分钟内增加至CH3CN:H2O＝30:70；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-1b，5.6g(53％)，为浅黄色油状物。
步骤2。(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-1)6-羟基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4R,6S)-苄酯(C-2)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的500-mL圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(8.6g，24.42mmol，1.0当量)C-1b在四氢呋喃(60mL)中的溶液。添加NaBH4(1.17g，30.93mmol，0.80当量)。将混合物23℃搅拌30分钟，然后在冰浴中冷却。伴随在0℃下搅拌滴加Me2SO4(2.93mL，0.80当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在35℃下继续反应4h。将混合物在0℃下再次冷却，伴随搅拌滴加1M氢氧化钠水溶液(80mL)，接着滴加H2O2(30％)(5mL)。将所得混合物在23℃下搅拌1h。添加250mL乙酸乙酯。将混合物用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(在1h内0-60％，100mL/min)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到3.7g(40％)的(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1，为无色油状物，及3.5g(38％)其异构体6-羟基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4R,6S)-苄酯C-2，也是无色油状物。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-1：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40–7.24(m,5H),5.15–5.01(m,2H),4.30–4.19(m,1H),3.98–3.89(m,1H),3.25(ddd,J＝18.3,10.2,4.0Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.48–2.37(m,1H),2.10–1.79(m,2H),1.56(ddt,J＝9.9,7.5,2.1Hz,1H),1.44(dq,J＝13.6,2.9Hz,1H)。Rf(C1)<Rf(C2)。
C-2：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.42–7.24(m,5H),5.10(dd,J＝11.7,3.1Hz,2H),4.03(d,J＝9.9Hz,1H),3.87(tdt,J＝8.4,2.5,1.3Hz,1H),3.20(ddt,J＝15.2,9.4,2.8Hz,1H),2.88(ddd,J＝20.8,9.4,1.6Hz,1H),2.58–2.51(m,1H),1.88–1.73(m,2H),1.61–1.49(m,1H),1.42(ddt,J＝13.4,4.7,2.4Hz,1H)。
实施例2：中间体。(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
步骤1。(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-3a)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1.03g，4.17mmol，1.0当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液和4-硝基苯甲酸(1.05g，6.28mmol，1.50当量)。将反应混合物冷却到0℃，并分若干批添加PPh3(1.64g，6.25mmol，1.50当量)，接着滴加DIAD(1.26g，6.23mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(25:75)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.6g(97％)的(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3a，为无色油状物。
步骤2。(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-3)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5S)-5-[(4-硝基苯基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3a(1.6g，4.04mmol，1.0当量)在甲醇/H2O(20mL/2mL)中的溶液和LiOH.H2O(1.69g，40.28mmol，10.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，在20分钟内增加至CH3CN:H2O＝30:70；检测器，UV 254nm。得到0.6g产物。除去溶剂得到0.6g(60％)的(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-3，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40–7.24(m,5H),5.10(t,J＝2.5Hz,2H),4.33(dq,J＝7.8,3.6Hz,1H),4.16(dt,J＝14.9,2.5Hz,1H),3.73(ddd,J＝19.9,9.9,1.4Hz,1H),3.24–3.12(m,1H),2.57(t,J＝3.7Hz,1H),2.02(dddd,J＝12.9,9.9,4.7,2.8Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),1.58(d,J＝10.3Hz,1H),1.31(ddt,J＝17.0,12.9,3.3Hz,1H)。
实施例3：中间体。(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
步骤1。(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯(C-2)
在氮气氛和0℃下将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-4a(5.0g，45.8mmol)在无水THF(50mL)中的溶液缓慢添加到LAH(28.7mL，57.3mmol，在THF中的2M溶液)在无水THF(50mL)中的溶液中。然后将所得混合物在室温下搅拌3h，然后在60℃下加热24h。将混合物冷却到0℃，并将H2O(5.0mL)小心地添加到混合物中。将所得白色悬浮液通过硅藻土垫过滤，并将垫用无水THF(250.0mL)洗涤。将清滤液冷却到0℃，然后用三甲胺(12.8mL，91.6mmol)和CbzCl(10.3mL，68.7mmol)处理。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌48小时。过滤白色沉淀物，并将所得清滤液浓缩至干。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)纯化粗物质，得到(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-4b(7.06g，63％)，为透明油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝230。
步骤2。(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-4)、(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-5)
在氮气氛下将(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸苄酯C-4b(7.0g，30.8mmol)和硼氢化钠(0.95g，25.1mmol)在THF(50mL)中的混合物在23℃下搅拌30分钟。将混合物升温至35℃，然后滴加溶解在THF(2.0mL)中的硫酸二甲酯(2.37mL，25.1mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌4小时，然后冷却到0℃，并通过滴加H2O(4.0mL)淬灭。在0℃下添加氢氧化钠的1M水溶液(70mL，70.0mmol)，接着添加过氧化氢(4.0mL，在H2O中30重量％)。将混合物升温至室温并再搅拌一小时。将所得混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并将有机层分离，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯1:1v/v)纯化粗产物，得到(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(3.0g，Rf＝0.22，透明油状物)和(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-5(2.9g，Rf＝0.36，透明油状物)两者。
C-4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.27(m,5H),5.14-5.06(m,2H),4.29(d,J＝21.5Hz,1H),4.02(d,J＝6.6Hz,1H),3.26(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),2.91(t,J＝9.8Hz,1H)。2.47(s,1H),2.20-2.01(m,2H),1.85(t,J＝10.8Hz,1H),1.62-1.39(m,2H)
C-5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.28(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.16-3.94(m,2H),3.22(ddd,J＝9.5,6.9,2.9Hz,1H),2.90(dd,J＝16.0,6.1Hz,1H),2.54(s,1H),1.90-1.73(m,2H),1.61-1.37(m,2H)。
实施例4：中间体。(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6)
步骤1。(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6a)
向(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(0.4g，2.4mmol)和4-硝基苯甲酸(0.6g，2.4mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加DIAD(1.0mL，4.8mmol)和PPh3(1.28g，4.8mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法(在己烷中20-40％EtOAc)纯化，得到(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6a(0.85g，90％)，为黄色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝397。
步骤2。(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(C-6)
向(1R,4R,5R)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6a(0.85g，2.1mmol)在MeOH(6.0mL)中的溶液中添加NaOH的1M水溶液(4.2mL，4.2mmol)，并将所得混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温，并在EtOAc与水之间分配。将有机层用1M NaOH和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(己烷:EtOAc 1:1)纯化粗产物，得到(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6(0.32g，60％)，为透明油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.21(m,5H),5.20-5.02(m,2H),4.35(dt,J＝18.3,9.2Hz,1H),4.21(d,J＝22.8Hz,1H),3.76(dt,J＝16.5,8.1Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),2.59(s,1H),2.09-1.94(m,1H),1.69(t,J＝9.6Hz,1H),1.53–1.31(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝248。
实施例5：中间体。2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-1)
步骤1。2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-1b)
向1L圆底烧瓶中添加4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯A-1a(20g，118.24mmol，1.0当量)、AcOH(400mL)和NaSCN(38.34g，473.33mmol，4.0当量)。将混合物在0℃下冷却，并伴随搅拌滴加溴(18.7g，117.01mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在30℃下搅拌3天。添加400mL水，使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至9。通过过滤收集固体，并在烘箱中减压干燥，得到28g(粗)2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1b，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-1)
向250mL圆底烧瓶中添加CuBr2(2.96g，1.50当量)和MeCN(100mL)。将所得混合物在0℃下冷却，并在0℃下滴加t-BuONO(2.4mL)，接着分批添加2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸乙酯A-1b(2g，8.84mmol，1.0当量)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜。然后在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，用PE:EA洗脱，100:0经10分钟至90:10；检测器，UV 254nm，得到507.9mg(20％)的2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.84(dt,J＝11.1,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝290。
实施例6：中间体。2-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-2)
步骤1。2-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-2b)
在0℃下向250-mL的3颈圆底烧瓶中添加4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯A-2a(9.0g，49.67mmol，1.0当量)、AcOH(50mL)和NaSCN(32.4g，399.65mmol，8.0当量)，接着经1h滴加Br2(15.9g，99.49mmol，2.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。然后将所得混合物在30℃下搅拌24h。添加200mL水，并使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH调节至9。通过过滤收集所得固体，并在烘箱中减压干燥，得到10g(84％)的2-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-2b，为棕色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。2-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-2)
在0℃下向250-mL圆底烧瓶中添加2-氨基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-2b(4.8g，20.15mmol，1.0当量)、MeCN(80mL)和CuBr2(6.7g，30.0mmol，1.50当量)，接着滴加t-BuONO(6.2g，60.12mmol，3.0当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到1.5g(25％)的2-溴-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-2，为浅黄色固体。基于LCMS分析，此中间体纯度为98％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.424(s,1H),7.547(s,1H),3.974(s,3H),3.931(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝301.85。
实施例7：中间体。2-溴-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸酯(A-3)
步骤1。2-氨基-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-3b)
在0-5℃下向装有4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯A-3a(10g，55.19mmol，1.0当量)、AcOH(150mL)和NaSCN(17.9g)的500mL的3颈圆底烧瓶中滴加溴(8.8g，55.07mmol，1.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并倒入1000mL H2O溶液里。使用碳酸钾将水溶液的pH值调节至9。通过过滤收集所得固体，得到12.5g(95％)的2-氨基-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-3b，为黄色固体。
步骤2。2-溴-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸酯(A-3)
向1000mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-3b(9.2g，38.61mmol，1.0当量)、CH3CN(200mL)、CuBr2(12.9g)和亚硝酸叔丁酯(9g，87.28mmol，2.26当量)，并将所得混合物在30℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，经由硅胶柱纯化所得粗残留物，得到4.7g(40％)的2-溴-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸酯A-3，为浅黄色固体。
实施例8：中间体。2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-4)
步骤1。2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-4b)
在0℃下经1小时向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(7.1g，30.19mmol，1.0当量)、AcOH(100mL)和NaSCN(12.1g，149.25mmol，5.0当量)，接着滴加溴(9.6g，60.07mmol，2.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，添加第二批NaSCN(12.2g，150.49mmol，5.0当量)，接着经1小时滴加溴(9.6g，60.07mmol，2.0当量)在AcOH(50mL)中的溶液。再次将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后在40℃下搅拌3天。将所得混合物用200mL水稀释，并用氢氧化钠将水溶液的pH值调节至9。通过过滤收集所得固体，用水(20mL x 2)洗涤，并在60℃烘箱中干燥6h，得到2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4b(5.4g，61％)，为棕色固体。
步骤2。2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-4)
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4b(2.9g，9.92mmol，1.0当量)、MeCN(100mL)和CuBr2(3.4g，15.22mmol，1.5当量)，接着滴加t-BuONO(3.1g，30.06mmol，3.0当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，经由硅胶柱纯化所得残留物，得到2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4(1.8g，51％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.681(s,1H),8.020(s,1H),3.955(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝356,[M+3]＝358。
实施例9：中间体。2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-5)
步骤1。4-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(A-5b)
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸A-5a(8g，39.0mmol，1.0当量)、四氢呋喃(40mL)、甲醇(40mL)和TMSCHN2(40mL，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，经由硅胶柱纯化所得残留物，得到4-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯A-5b(7g，82％)，为无色固体。
步骤2。2-氨基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-5c)
在0℃下经1h，向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯A-5b(2.2g，10.04mmol，1.0当量)、NaSCN(4.0g，49.34mmol，5.0当量)和AcOH(50mL)，接着滴加溴(3.2g，20.03mmol，2.0当量)在AcOH(20mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在40℃下搅拌过夜。冷却到0℃后，经1h，添加第二批NaSCN(4.1g，50.57mmol，5.0当量)，接着滴加在AcOH(20mL)中的第二批溴(3.2g，20.03mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在40℃下搅拌5天。将反应混合物用100mL水稀释，并用氢氧化钠颗粒将水溶液的pH调节至9。通过过滤收集固体，用水(20mL x 2)洗涤，并在60℃烘箱中干燥6h，得到1.3g(47％)的2-氨基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-5c(1.3g，47％)，为棕色固体。
步骤3。2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-5)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-5c(1.1g，3.98mmol，1.0当量)、MeCN(30mL)和CuBr2(1.4g，6.27mmol，1.5当量)，接着滴加t-BuONO(1.2g，11.64mmol，3.0当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，经由硅胶柱纯化残留物，得到2-溴-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-5(560mg，41％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.732(s,1H),8.450(s,1H),4.005(s,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝340,[M+3]＝342。
实施例10：中间体。2-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-6)
步骤1。2-氨基-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-6a)
在0℃下向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯A-6a(10.0g，60.54mmol，1.0当量)、AcOH(200mL)和NaSCN(19.6g，4.0当量)，接着滴加溴(9.7g，60.70mmol，1.0当量)在AcOH(100mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后通过添加500mL冰水淬灭。使用氢氧化钠将水溶液的pH值调节至9。将含水混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)提取，并将合并的有机层用盐水(500mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到15g的2-氨基-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-6a，为黄色固体(粗)。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。2-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-6)
向500mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-6a(15g，67.49mmol，1.0当量)、CH3CN(200mL)、t-BuONO(20g，2.26当量)和CuBr2(22.4g，1.5当量)，并将所得混合物在50℃下加热16h。真空除去溶剂，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到2-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-6(15.2g，79％)，为黄色固体。
实施例11：中间体。2-溴-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-7)
步骤1。4-氨基-3-环丙基苯甲酸甲酯(A-7b)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的1000mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯A-7a(25g，108.67mmol，1.0当量)、K3PO4(65g，306.21mmol，2.82当量)、甲苯(50mL)、水(100mL)、P(Cy)3(2.8g，0.05当量)、Pd(OAc)2(2.25g，10.02mmol，0.09当量)和环丙基硼酸(26g，302.69mmol，2.79当量)，并将所得混合物在100℃下加热过夜。将所得固体滤出，将滤液用200mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(200mLx 3)提取。将合并的有机层真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10，然后至1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到19.9g(96％)的4-氨基-3-环丙基苯甲酸酯A-7b，为浅棕色固体。
步骤2。2-氨基-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-7c)
向装有4-氨基-3-环丙基苯甲酸甲酯A-7b(16g，83.67mmol，1.0当量)和AcOH(200mL)的500mL圆底烧瓶中添加硫氰酸钠(27.13g，334.64mmol，4.0当量)，并将所得混合物在5-10℃下搅拌0.5h。然后在0-5℃下滴加溴(13.3g，83.22mmol，0.99当量)在AcOH(100mL)中的溶液，并将所得混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后在30℃下搅拌过夜。然后添加1500mL H2O，并使用碳酸钾将水溶液的pH调节至8-9。通过过滤收集所得固体并在烘箱中减压干燥，得到24g(粗)2-氨基-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-7c，为橙颜色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤3。2-溴-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-7)
向装有2-氨基-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-7c(12g，48.33mmol，1.0当量)、CH3CN(200mL)和CuBr2(16.19g)的500-mL圆底烧瓶中滴加t-BuONO(11.26g)。将所得混合物在30℃下搅拌12h并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:10，然后至1:5)洗脱，经由硅胶柱纯化残留物，得到11.2g(74％)的2-溴-4-环丙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-7，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),3.97(s,3H),2.82(tt,J＝8.5,5.2Hz,1H),1.32–1.12(m,2H),1.05–0.93(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝312。
实施例12：中间体。6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(A-8)
步骤1。6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(A-8b)
向250mL圆底烧瓶中添加6-溴-1H-吲哚-3-羧酸A-8a(5g，20.83mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、MeI(5.9g)和氢化钠(3.5g，145.83mmol，7.0当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌1h，然后用1500mLH2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取，并将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过从PE中重结晶纯化粗产物。通过过滤收集固体，得到3.5g(63％)的6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯A-8b，为浅黄色固体。
步骤2。6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯(A-8)
向250mL圆底烧瓶中添加6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(2g，7.46mmol，1.0当量)、甲苯(100mL)和叔丁醇钠(3.6g，37.46mmol，5.02当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到RT，用200mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2.1g(91％)的6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸叔丁酯A-8，为浅黄色固体。
实施例13：中间体。4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(A-9)
向250圆底烧瓶中添加4-溴-3-氟苯甲酸A-9a(10g，45.66mmol，1.0当量)、4-二甲基氨基吡啶(560mg，4.58mmol，0.10当量)、二碳酸二叔丁酯(14.9g，68.27mmol，1.5当量)和叔丁醇(100mL)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜，然后添加200mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经5分钟增加至92:8；检测器，UV 254nm，得到6.5g(52％)的4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯A-9，为无色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.94–7.81(m,1H),7.82–7.61(m,2H),1.56(s,9H)。
实施例14：中间体A-10–A-15
根据实施例13中描述的制备中间体A-9的程序制备下表1中列出的中间体A10-A15。
表1.中间体A-10至A-14的制备。
实施例15：中间体。2-溴-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-16)
步骤1。2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-16b
向装有2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸A-16a(5g，25.75mmol，1.0当量)在四氢呋喃/MeOH(200/200mL)中的溶液的500mL圆底烧瓶中滴加TMSCHN2(在己烷中2M)(25.8mL，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残留物用200mL的PE:EA(1:1)稀释，通过过滤收集所得固体，并在烘箱中减压干燥，得到4g(75％)的2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-16b，为灰白色固体。
步骤2。2-溴-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-16)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-16b(2g，9.60mmol，1.0当量)、CH3CN(50mL)、t-BuONO(2.6mL，2.26当量)和CuBr2(3.22g，14.44mmol，1.5当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用PE:EA(93:7)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到0.7g(27％)的2-溴-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-16，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.55(dd,J＝1.7,0.7Hz,4H),8.16(dd,J＝8.6,1.7Hz,4H),8.03(dd,J＝8.6,0.7Hz,4H),3.98(s,13H),1.25(d,J＝9.6Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝274。
实施例16：中间体。2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-17)
步骤1。4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(A-17b)
向100-mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯A-17a(1.0g，5.98mmol，1.0当量)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.67g，7.2mmol，1.2当量)、碳酸钾(1.24g，8.97mmol，1.5当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用100mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化所得粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经15分钟增加至PE:EA＝65:35；检测器，UV 254nm，得到0.7g(47％)的4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯A-17b，为灰白色固体。
步骤2。2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-17c)
向250-mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯A-17b(700mg，2.81mmol，1.0当量)、AcOH(150mL)、Br2(488mg，3.05mmol，1.10当量)和NaSCN(0.911g，4.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后用100mL H2O/冰稀释反应混合物，并用氢氧化钠颗粒将水溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集所得固体，得到0.78g(91％)的2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-17c，为黄色固体。
步骤3。2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-17)
向装有2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-17c(780mg，2.55mmol，1.0当量)和CH3CN(10mL)的100-mL圆底烧瓶中添加CuBr2(0.84g，1.5当量)和t-BuONO(0.75g，2.26当量)，将所得混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％-8％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到0.678g(72％)的2-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-17，为浅黄色固体。
实施例17：中间体。2-溴-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-18)
步骤1。4-氨基-3-乙氧基苯甲酸甲酯(A-18a)
向250-mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯A-17a(5g，29.91mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)、碘乙烷(5.56g，35.65mmol，1.2当量)和碳酸钾(6.2g，44.86mmol，2.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。然后添加500mL水，用乙酸乙酯(500mL x 3)提取含水混合物。将合并的有机提取物用盐水(1500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4.2g(72％)的4-氨基-3-乙氧基苯甲酸甲酯A-18a，为黄色固体。
步骤2。2-氨基-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-18b)
在0℃下向装有4-氨基-3-乙氧基苯甲酸甲酯A-18a(2g，10.25mmol，1.0当量)、AcOH(100mL)和NaSCN(3.3g，40.74mmol，4.0当量)的500-mL圆底烧瓶中滴加在AcOH(100mL)中的Br2(2.4g，15.02mmol，1.5当量)。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后通过添加500mL水/冰淬灭。使用氢氧化钠颗粒将水溶液的pH值调节至10。通过过滤收集所得固体，并在烘箱中减压干燥，得到3.1g(粗)的2-氨基-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-18b，为黄色固体。
步骤3。2-溴-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(A-18)
向250-mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-18b(3g，11.89mmol，1.0当量)、MeCN(100mL)、CuBr2(3.95g，1.5当量)和t-BuONO(3.52g，2.26当量)，并将所得混合物在30℃下搅拌16h。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到2.2g(59％)的2-溴-4-乙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-18，为浅黄色固体。
制备实施例
实施例18：2-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-1)
步骤1。N-[(2,6-二氯苯基)亚甲基]-羟胺(1b)
在0℃下向装有盐酸羟胺(108g，1.55mol，1.3当量)、氢氧化钠(60g，1.50mol，1.3当量)和水(200mL)的2L圆底烧瓶中滴加2,6-二氯苯甲醛1a(200g，1.14mol，1.0当量)，接着滴加乙醇(500mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜，然后在减压下浓缩。通过过滤收集所得固体，并在烘箱中减压干燥，得到210g(97％)的N-[(2,6-二氯苯基)亚甲基]-羟胺1b，为灰白色固体。
步骤2。2,6-二氯-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯(1c)
向1L圆底烧瓶中添加N-[(2,6-二氯苯基)亚甲基]羟胺1b(60g，315.74mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(250mL)和N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，42.5g，318.28mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加500mL冰/盐淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(1L x 3)提取，并将合并的有机层用盐水(1L x 3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到68g(96％)的2,6-二氯-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯1c，为白色固体。
步骤3。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(1e)
向1L圆底烧瓶中添加2,6-二氯-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯1c(68g，302.93mmol，1.0当量)、三乙胺(500mL)和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(71.3g，456.53mmol，1.5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。然后添加1L冰/盐水，并将含水混合物用乙酸乙酯(1Lx3)提取。将合并的有机提取物用盐水(1L x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到118g的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯1e，为黄色油状物。此物质不经纯化即用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]＝325.90。
步骤4。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1f)
向1L圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯1e(52g，159.42mmol，1.0当量)、乙醇(300mL)、水(150mL)和LiOH(67g，2.80mol，10当量)。将所得混合物在50℃下加热16h，真空浓缩，并将所得残留物溶解在500mL H2O中。使用3M HCl溶液将水溶液的pH调节至9。将含水混合物用乙酸乙酯(500mLx 5)提取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1，v/v)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到26g(55％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸1f，为黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:13.09(s,1H),7.69-7.47(m,3H),2.91(tt,J＝8.2,5.1Hz,1H),1.41-1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝297.90。
步骤5。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-碳酰氯(1g)
向250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸1f(3g，10.06mmol)、亚硫酰氯(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.06mL)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到3.1g(97％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氯1g，为浅黄色油状物。
步骤6。(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(1i)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氯1g(2.72g，8.59mmol，1.0当量)、二氯甲烷(100mL)、4-二甲基氨基吡啶(420mg，3.44mmol，0.4当量)和TEA(2.62g，25.89mmol，3.0当量)。将所得混合物冷却到0℃，滴加在二氯甲烷(10mL)中的(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(2.13g，8.61mmol，1.0当量)，并将所得混合物在30℃下搅拌2天。然后添加50mL H2O，并将含水混合物用二氯甲烷(30mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到3.5g(77％)的(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(1i)，为棕色油状物。
步骤7。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(1j)
向装有(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(1i)(3.5g，6.64mmol，1.0当量)和二氯甲烷(50mL)的250-mL圆底烧瓶中添加三甲基甲硅烷基碘(6.65g，33.25mmol，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加氯化氢(1M，水溶液)以将pH调节到3-4，并将所得混合物真空浓缩。在以下条件下通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，经30分钟增加至30:70；检测器，UV 254nm，得到2.6g(100％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(1j)，为浅黄色油状物。
步骤8。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(1k)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(300mg，1.03mmol，1.0当量)、DMA(10mL)、5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(1j)(267mg，0.68mmol，1.2当量)和Cs2CO3(747mg，2.29mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加200mL EA，并将混合物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)纯化粗产物，得到300mg(48％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(1k)，为灰白色固体。
步骤9。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-1)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加在吡啶(3mL)中的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(1k)(100mg，0.17mmol，1.0当量)和LiI(233mg，10.0当量)，并将所得混合物在125℃下搅拌过夜。经冷却，添加30mL EA，并将所得混合物用1M氯化氢溶液(10mL)和盐水(30mLx 3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD制备柱：5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(62.0％ ACN，经8分钟至80.0％)；检测器，UV254nm，得到21.7mg(22％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-1)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.72–7.48(m,4H),4.99(d,J＝6.9Hz,1H),4.39(s,1H),3.20(d,J＝10.4Hz,1H),2.98(q,J＝6.7Hz,1H),2.59(s,1H),2.24(dd,J＝14.8,6.3Hz,1H),1.69(d,J＝10.3Hz,1H),1.40–1.27(m,8H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
实施例19：化合物I-2至I-8的合成。
根据制备实施例1步骤8和9中所述的程序由中间体1j和取代的溴-苯并噻唑酯A-x合成下表2中的I-2至I-8。
表2.化合物I-2至I-8。
实施例20：2-[(1S,4S,5R)-5-{5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羰基氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-9)
步骤1。(N-[[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]羟胺(9b)
向500-mL圆底烧瓶中添加2-(三氟甲基)苯甲醛9a(20g，114.86mmol，1.0当量)、乙醇(120mL)、水(60mL)、NH2OH·HCl(12g)和氢氧化钠(7g，175mmol，1.52当量)。将所得混合物在80℃下搅拌4h，然后真空浓缩。添加200mL H2O，并将含水混合物用二氯甲烷(100mL x3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到22g(粗)的(N-[[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]羟胺(9b)，为白色固体。
步骤2。N-羟基-2-(三氟甲基)苯-1-碳亚氨酰基氯(9c)
向250-mL圆底烧瓶中添加N-[[2-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-羟胺9b(10g，52.87mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和NCS(7.5g，56.17mmol，1.06当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h，然后用200mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x3)提取，并将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到11.5g(97％)的N-羟基-2-(三氟甲基)苯-1-碳亚氨酰基氯(9c)，为无色粗油状物。
步骤3。5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(9d)
向250-mL圆底烧瓶中添加N-羟基-2-(三氟甲基)苯-1-碳亚氨酰基氯9c(11.5g，51.44mmol，1.0当量)、3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(12g，76.83mmol，1.49当量)和TEA(50mL)，并将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜。将反应混合物用200mL H2O稀释，并使用氯化氢(水溶液)将水溶液的pH调节至5-6。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)提取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到16g(96％)的5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(9d)，为浅棕色粗油状物。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤4。5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(9e)
向250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯9d(17g，62.66mmol，1.0当量)、水(100mL)、乙醇(20mL)和氢氧化钠(5.2g，130.00mmol，2.07当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。将所得残留物用200mL H2O稀释，并用二氯甲烷(100mL x 2)洗涤。使用氯化氢(水溶液)将水层的pH值调节至5-6，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到11g(72％)的5-环丙基-3-(2-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(9e)，为灰白色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤5。5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-碳酰氯(9f)
向100-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸9e(1.6g，5.38mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(20mL)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后真空浓缩，得到1.7g(100％)的5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-碳酰氯(9f)，为浅棕色粗油状物。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤6。(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(9g)
向50-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羰基氯9f(350mg，1.11mmol，1.0当量)、二氯甲烷(20mL)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(328.1mg，1.33mmol，1.2当量)、4-二甲基氨基吡啶(13.5mg，0.11mmol，0.1当量)和TEA(335.6mg，3.32mmol，2.99当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜，然后用50mL H2O稀释。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 3)提取，并将合并的有机层真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到450mg(77％)的(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(9g)，为浅棕色油状物。
步骤7。5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(9h)
向100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯9g(450mg，0.85mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)和TMSI(900mg)。将所得混合物在10-25℃下搅拌1h，然后通过添加10mL氯化氢(1M，水溶液)淬灭。将混合物真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到185mg(55％)的5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(9h)，为浅棕色油状物。
步骤8。2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(9i)
向100-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯9h(130mg，0.33mmol，1.0当量)、DMA(20mL)、2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4(100mg，0.28mmol，0.85当量)和Cs2CO3(183.1mg，0.56mmol，1.70当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加100mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到120mg(54％)的2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(9i)，为灰白色固体。
步骤9。2-[(1S,4S,5S)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-9)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5S)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯9i(120mg，0.18mmol，1.0当量)、吡啶(3mL)和LiI(240.6mg)。将所得混合物在125℃下搅拌过夜并真空浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗残留物：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(70.0％ACN，经8分钟至85.0％)；检测器，UV 254nm，得到85mg(72％)的2-[(1S,4S,5S)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-9)，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:13.11(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),8.00–7.90(m,1H),7.88–7.69(m,3H),7.69–7.59(m,1H),4.94(d,J＝6.6Hz,1H),3.44(s,5H),3.15(s,1H),2.87(ddd,J＝13.1,8.4,5.0Hz,1H),2.42(s,1H),1.60(d,J＝10.2Hz,1H),1.43–1.17(m,6H),1.03(d,J＝10.1Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝654.2。
实施例21：2-[(1S,4S,5R)-5-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-10)
步骤1。1-氟环丙烷-1-碳酰氯(10b)
在0℃下向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加1-氟环丙烷-1-羧酸10a(2.96g，28.48mmol，1.0当量)、THF(30mL)和草酰氯(2.52mL，1.0当量)，接着添加DMF(2mg，0.03mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。此混合物不经后处理或进一步纯化即直接用于下一步。
步骤2。3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙酸乙酯(10d)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加1-乙基3-丙二酸钾10c(9.81g，57.64mmol，2.0当量)和乙酸乙酯(60mL)，并将所得混合物冷却到0℃。然后在0℃下添加MgCl2(8.13g，3.0当量)，接着添加TEA(14.6g，144.28mmol，5.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜，然后冷却到0℃。添加1-氟环丙烷-1-羰基氯10b(3.49g，28.48mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液，并将所得混合物在25℃下搅拌过夜。用300mL柠檬酸溶液(10％水溶液)淬灭反应混合物。将含水混合物用二氯甲烷(500mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)、盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用PE:EA(0％-5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到(75％)的3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙酸乙酯10d，为黄色油状物(挥发性产物，在旋转蒸发器上除溶剂应在低温下进行)。
步骤3。3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(10e)
向100-mL圆底烧瓶中添加3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙酸乙酯10d(380mg，2.18mmol，1.0当量)、四氢呋喃(10mL)、KOtBu(290mg，2.59mmol，1.20当量)和在四氢呋喃(5mL)中的2,6-二氯-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯1c(580mg，2.58mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用100mL EA稀释，并用盐水(30mL x 3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到700mg(93％)的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(10e)，为淡黄色油状物。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤4。3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(10f)
向25mL圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯10e(700mg，2.03mmol，1.0当量)、乙醇/H2O(20/2mL)，接着添加LiOH.H2O(860mg，20.5mmol，10.0当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后用50mL H2O淬灭。使用氯化氢(1M水溶液)将水溶液的pH调节至3-4。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，并将合并的有机提取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到200mg(31％)的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(10f)，为淡黄色固体。
步骤5。3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-碳酰氯(10g)
向250mL圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸10f(200mg，0.63mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(10mL)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，然后真空浓缩，得到200mg(94％)的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氯10g，为浅黄色油状物。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤6。(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(10h)
在0℃下向100mL圆底烧瓶中滴加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(235mg，0.95mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)、4-二甲基氨基吡啶(46mg，0.38mmol，0.40当量)和TEA(288mg，2.85mmol，3.0当量)，接着滴加在二氯甲烷(5mL)中的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氯10g(300mg，0.9mmol，1.0当量)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。添加H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到320mg(65％)的(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(10h)，为黄色固体。
步骤7。3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(10i)
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯10h(270mg，0.50mmol，1.0当量)、二氯甲烷(4mL)和TMSI(500mg，2.50mmol，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。使用氯化氢(1M水溶液)将溶液的pH调节至4-5。将混合物真空浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到140mg(69％)的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(10i)，为浅黄色油状物。
步骤8。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(10j)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25mL圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯10i(100mg，0.24mmol，1.0当量)、DMA(5mL)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(78mg，0.27mmol，1.10当量)和Cs2CO3(238mg，0.73mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后添加100mL H2O，将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用PE:EA(3:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到80mg(55％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(10j)，为浅黄色油状物。
步骤9。2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-10)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯10j(60mg，0.10mmol，1.0当量)、吡啶(1mL)和LiI(134mg，10.0当量)，并将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，并用1M氯化氢水溶液(50mL x 2)、H2O(30mL x 2)和盐水(30mL x 1)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5μm，19x 150mm；流动相，水(0.1％ FA)和ACN(66.0％ ACN，经8分钟至82.0％)；检测器，UV 254nm，得到25.2mg(43％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-10)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.90(s,1H),8.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.73–7.49(m,4H),4.98(d,J＝6.3Hz,1H),4.33(s,1H),3.50–3.40(m,1H),3.15(s,1H),2.52(s,1H),2.13(dd,J＝14.4,6.8Hz,1H),1.77–1.47(m,5H),1.39–1.16(m,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝606.0。
实施例22：2-[(1S,4S,5R)-5-(3-{双环[2.2.2]辛烷-1-基}-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羰基氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-11)
步骤1。4-(氯甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(11b)
向250mL圆底烧瓶中添加4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸11a(20g，94.23mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩，得到21g(97％)的4-(氯甲酰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯11b，为白色固体。
步骤2。双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(11d)
经30分钟向装有1-(钠氧基)-1,2-二氢吡啶-2-硫酮11c(16.3g，109.29mmol，1.20当量)、氯仿(150mL)和4-二甲基氨基吡啶(112mg，0.92mmol，0.01当量)的500mL的3颈圆底烧瓶中滴加在氯仿(50mL)中的4-(氯甲酰基)双环[2.2.2]-辛烷-1-羧酸甲酯11b(21g，91.03mmol，1.0当量)，同时用钨灯(120V，150W)照射。将所得混合物在80℃下搅拌120分钟。经冷却到室温，添加300mL 1M氯化氢溶液，并将所得含水混合物用二氯甲烷(300mL x 3)提取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物(15g)：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经20分钟至100:10；检测器，UV254nm，得到13g(85％)的双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯11d，为浅黄色油状物。
步骤3。双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇(11e)
在0℃下向装有双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯11d(13g，77.27mmol，1.0当量)和四氢呋喃(150mL)的500mL圆底烧瓶中添加氢化铝锂(5.9g，155.47mmol，2.0当量)。5分钟后，移走冷却浴，并在室温下搅拌反应1h。通过添加300mL H2O淬灭反应。将所得混合物用乙酸乙酯(500mL x 3)提取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物(12g)：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经30分钟至90:10；检测器，UV 254nm，得到8.0g(74％)的双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇11e，为无色油状物。
步骤4。双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(11f)
向500mL圆底烧瓶中添加双环[2.2.2]辛烷-1-基甲醇11e(8.0g，57.05mmol，1.0当量)、二氯甲烷(240mL)和戴斯马丁高碘酸盐(1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮，37g，87.26mmol，1.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并用乙酸乙酯/石油醚(10％-90％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到5.6g(71％)的双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛11f，为浅黄色油状物。
步骤5。N-[双环[2.2.2]辛烷-1-基亚甲基]羟胺(11g)
向250mL小瓶中添加NH2OH.HCl(4.2g，60.87mmol，1.50当量)、水(60mL)、碳酸钠(2.2g，20.76mmol，0.50当量)以及双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛11f(5.6g，40.52mmol，1.0当量)在乙醇(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯(600mL)提取。将有机提取物用盐水(300mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(90:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到4.3g(69％)的N-[双环[2.2.2]辛烷-1-基亚甲基]羟胺11g，为白色固体。
步骤6。N-羟基双环[2.2.2]辛-1-碳亚氨酰基氯(11h)
向50mL圆底烧瓶中添加N-[双环[2.2.2]辛烷-1-基亚甲基]-羟胺11g(2.3g，15.01mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。NCS(3.1g，23.13mmol，1.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加300mL乙酸乙酯。将所得混合物用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2.8g(99％)的N-羟基双环[2.2.2]辛-1-碳亚氨酰基氯11h，为白色固体。
步骤7。3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-甲腈(11j)
向装有3-环丙基-3-氧代丙腈11i(1.63g，14.94mmol，1.0当量)、乙醇(20mL)和TEA(1.51g，14.92mmol，1.0当量)的50mL圆底烧瓶中添加N-羟基双环[2.2.2]辛-1-碳亚氨酰基氯11h(2.8g，14.92mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2h。将所得混合物用300mL乙酸乙酯稀释，用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经30分钟至80:20；检测器，UV 254，得到1.7g(47％)的3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-甲腈11j，为浅黄色油状物。
步骤8。3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸(11k)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25mL圆底烧瓶中添加3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-甲腈11j(200mg，0.83mmol，1.0当量)、乙二醇(2mL)和氢氧化钾(462mg，8.23mmol，10.0当量)。将所得混合物在140℃下搅拌过夜。将混合物用100mLH2O稀释，并使用1M HCl水溶液将溶液的pH调节至3-4。将含水混合物用200mL乙酸乙酯提取，并将有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，过滤并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到150mg(70％)的3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸11k，为浅黄色固体。
步骤9。3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-4-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1,2-噁唑(11l)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸11k(100mg，0.38mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和CDI(75mg，0.46mmol，1.20当量)。将所得混合物在40℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到100mg(84％)的3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-4-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1,2-噁唑11l，为黄色油状物。
步骤10。(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(11m)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-4-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1,2-噁唑11l(118mg，0.38mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(188mg，0.76mmol，2.0当量)和DBU(58mg，0.38mmol，1.0当量)。将所得溶液在50℃下搅拌过夜。然后添加H2O，并将所得含水混合物用100mL乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水(10mLx 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到90mg(48％)的(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯11m，为浅黄色油状物。
步骤11。3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(11n)
向25-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯11m(90mg，0.18mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和TMSI(183mg，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。通过添加二甲基苯胺(在THF中2M，1mL)淬灭反应混合物，然后在减压下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到50mg(76％)的3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯11n，为浅黄色油状物。
步骤12。甲基-2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸酯(11o)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯11n(80mg，0.22mmol，1.0当量)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(78mg，0.27mmol，1.20当量)、DMA(1.5mL)和Cs2CO3(143mg，0.44mmol，2.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。添加H2O，并将混合物用200mL乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水(20mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到90mg(71％)的甲基-2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸酯11o，为浅黄色油状物。
步骤13。2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-11)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯11o(80mg，0.14mmol，1.0当量)、吡啶(1.5mL)和LiI(189mg，10.0当量)。将所得混合物在125℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。添加H2O，并将含水混合物用100mL乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水(20mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，X Bridge C18OBD制备柱5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(82.0％ ACN，经8分钟至90.0％)；检测器，UV 254nm，得到19.7mg(25％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-[双环[2.2.2]辛烷-1-基]-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-11，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),5.19(d,J＝6.9Hz,1H),4.63(s,1H),3.77–3.67(m,1H),3.03(d,J＝4.8Hz,1H),2.80–2.68(m,1H),2.50(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.12–1.90(m,10H),1.78–1.66(m,8H),1.32(s,1H),1.27–1.13(m,4H),0.92(s,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝552.25。
实施例23：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-12)
步骤1。[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇(12a)
在0℃下向装有5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯1e(12.5g，38.32mmol，1.0当量)和四氢呋喃(100mL)的100mL圆底烧瓶中分批添加LiAlH4(2.9g，76.42mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加50mL水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤并浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经35分钟增加至70:30；检测器，UV 254nm，得到3.9g(36％)的[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇12a，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.56–7.42(m,3H),4.36(s,2H),2.36–2.25(m,1H),1.21–1.10(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝284.05。
步骤2。4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑(12b)
在0℃下向装有1H-1,2,3-苯并三唑(1g，8.39mmol，1.0当量)和二氯甲烷(50mL)的250mL圆底烧瓶中滴加SOCl2(1g，8.41mmol，1.0当量)。1h后，在0℃下滴加在二氯甲烷(50mL)中的[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇12a(2.5g，8.80mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加50mL水/冰淬灭。将含水混合物用100mL二氯甲烷提取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2.11g(79％)的4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑12b，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.46–7.28(m,3H),4.33(s,2H),2.11(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.32–1.08(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝301.75。
步骤3。(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(12c)
向装有(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1g，4.04mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的250-mL圆底烧瓶中添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑12b(1.41g，4.06mmol，1.0当量)。然后在0℃下分批添加氢化钠(在矿物油中60％)(320mg，13.33mmol，2.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用盐水(50mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.7g(82％)的(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯12c，为浅黄色油状物。
步骤4。(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(12d)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯12c(1.7g，3.31mmol，1.0当量)、二氯甲烷(30mL)和TMSI(3.32g，16.60mmol，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加1M氯化氢水溶液，直至溶液的pH值达到3-4，并将所得混合物在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物(5g)：柱，硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，经30分钟增加至20:80；检测器，UV 254nm，得到1g(80％)的(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d，为浅黄色固体。
步骤5。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(12e)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(300mg，0.79mmol，1.0当量)、DMA(10mL)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(253mg，0.87mmol，1.1当量)和Cs2CO3(775mg，2.38mmol，3.0当量)，并将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用盐水(30mL x3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到350mg(75％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯12e，为浅黄色油状物。
步骤6。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-12)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯12e(400mg，0.68mmol，1.0当量)、甲醇/H2O(10/1mL)和LiOH·H2O(286mg，6.82mmol，10.0当量)，并将所得混合物在50℃下搅拌2h。然后通过添加50mL H2O淬灭反应，并使用氯化氢水溶液(1M)将溶液的pH值调节至3-4。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(56％ ACN，经8分钟至78％)；检测器，UV 254nm，得到50.5mg(13％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-12，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),7.61–7.46(m,3H),4.42–4.30(m,4H),3.67(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.56–3.49(m,1H),3.04(s,1H),2.63(d,J＝3.9Hz,1H),2.29(p,J＝6.9Hz,1H),2.08–1.96(m,1H),1.70(s,2H),1.47–1.37(m,1H),1.24–1.16(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574.0。
实施例24：I-13至I-18的合成。
按照制备实施例23步骤5和6中所述的程序，由中间体12d和取代的溴-苯并噻唑酯A-x分两步制备化合物I-13至I-18。化合物I-13至I-18的数据示于下文的表3中。
表3.
实施例25：2-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-19)
步骤1。[5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇(19a)
在0℃下向装有5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯9d(15g，46.11mmol，1.0当量)和四氢呋喃(300mL)的500-mL圆底烧瓶中分若干批添加LiAlH4(3.5g，92.23mmol，2.0当量)，并将所得混合物升温至室温并搅拌3h。然后添加100mL乙酸乙酯，接着添加200mL水/冰。将混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱，通过柱色谱法纯化残留物，得到10g(77％)的[5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇19a，为浅黄色固体。
步骤2。4-(溴甲基)-5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑(19b)
向装有[5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇19a(5g，17.65mmol，1.0当量)和二氯甲烷(100mL)的500-mL圆底烧瓶中分批添加CBr4(9.27g，28.26mmol，1.60当量)，接着分批添加PPh3(6.94g，26.46mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用100mL DCM稀释。将有机层用200mL水和200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％-10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3.2g(52％)的4-(溴甲基)-5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑19b，为无色油状物。
步骤3。(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(19c)
在0℃下向装有4-(溴甲基)-5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑19b(345mg，1.0mmol，1.0当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(247mg，1.0mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的8-mL密封管中分批添加氢化钠(80mg，2.0mmol，2.0当量，在矿物油中60％)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用30mL乙酸乙酯稀释，然后添加30mL水/冰。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1.5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到420mg(82％)的(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯19c，为无色油状物。
步骤4。(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(19d)
在室温下向装有(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯19c(500mg，0.98mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中滴加三甲基碘硅烷(977mg，4.88mmol，5.0当量)。将所得混合物搅拌10分钟，然后通过添加10mL 1M HCl水溶液淬灭。将混合物在减压下浓缩，并用CH3CN:H2O(0％-100％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到350mg(95％)的(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷19d，为无色油状物。
步骤5。2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(19e)
向100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷19d(125mg，0.33mmol，1.0当量)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(115mg，0.40mmol，1.20当量)、DMA(5mL)和Cs2CO3(323mg，0.99mmol，3.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后将混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到160mg(82％)的2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯19e，为浅黄色油状物。
步骤6。2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-19)
向装有2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯19e(160mg，0.27mmol，1.0当量)、甲醇(3mg，0.09mmol，0.34当量)和四氢呋喃(1mL)的50-mL圆底烧瓶中滴加H2O(1mL)，接着滴加LiOH(66mg，10.0当量)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。经冷却到室温，添加5mL H2O，并使用氯化氢水溶液(1M)将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用50mL乙酸乙酯提取，并将有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(63.0％，经8分钟至78.0％)；检测器，UV 254nm，得到80.3mg(51％)的2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-19，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13(q,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.62(m,3H),7.56–7.49(m,1H),4.36–4.22(m,3H),3.65(d,J＝6.2Hz,1H),3.51(d,J＝8.6Hz,1H),3.03(s,1H),2.64(s,1H),2.25(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.70(s,2H),1.45(d,J＝13.9Hz,1H),1.21–1.13(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574.20。
实施例26：2-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-20)
步骤1。2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(20a)
向100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷19d(117mg，0.31mmol，1.10当量)在DMA(5mL)中的溶液、2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4(100mg，0.28mmol，1.0当量)和Cs2CO3(275mg，0.84mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到167mg(91％)的2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯20a，为浅黄色油状物。
步骤2。2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-20)
向装有2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯20a(167mg，0.26mmol，1.0当量)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中依次添加甲醇(3mL)、水(1.5mL)和LiOH(61.37mg，2.56mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用10mL H2O稀释。使用HCl水溶液(1M)将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge BEH130 PrepC18 OBD柱，150mm x 5um 13nm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(70.0％，经8分钟至85.0％)；检测器，UV 254nm，得到33.8mg(21％)的2-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-20，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.90–7.79(m,2H),7.79–7.66(m,2H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),4.29(d,J＝8.2Hz,2H),3.65(d,J＝6.0Hz,1H),3.50(s,1H),2.64(s,1H),2.30–2.22(m,1H),2.04(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.70(s,2H),1.45(d,J＝13.7Hz,1H),1.20–1.13(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝640.10。
实施例27：2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-21)
步骤1。N-(环己基亚甲基)羟胺(21b)
向250-mL圆底烧瓶中添加NH2OH·HCl(9.26g，1.50当量)、水(80mL)、碳酸钠(4.74g，44.72mmol，0.5当量)以及环己烷甲醛21a(10g，89.15mmol，1.0当量)在乙醇(80mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(300mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(300mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物(13.0g)：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经30分钟增加至50:50；检测器，UV 254nm，得到10.8g(95％)的N-(环己基亚甲基)羟胺21b，为无色油状物。
步骤2。N-羟基环己-1-碳亚氨酰基氯(21c)
向100-mL圆底烧瓶中添加N-(环己基亚甲基)-羟胺21b(2.5g，19.66mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液和NCS(3.96g，29.66mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加H2O，将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3.1g(98％)的N-羟基环己-1-碳亚氨酰基氯21c，为无色固体。
步骤3。3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(21d)
向100-mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(3.0g，19.21mmol，1.0当量)和四氢呋喃(30mL)。添加t-BuOK(3.3g，29.41mmol，1.50当量)。将混合物搅拌5分钟。将混合物冷却到0℃，并添加N-羟基环己-1-碳亚氨酰基氯21c(3.1g，19.18mmol，1.0当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加100mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝90:10；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到3.5g(69％)的3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯21d，为无色油状物。
步骤4。(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲醇(21e)
向100-mL圆底烧瓶中添加3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯21d(546mg，2.07mmol，1.0当量)、LiAlH4(158mg，4.16mmol，2.0当量)和四氢呋喃(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。添加1N氯化氢溶液(60mL)，将含水混合物用二氯甲烷(50mL x3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到404mg(88％)的(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲醇21e，为浅黄色油状物。
步骤5。4-(氯甲基)-3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑(21f)
向8-mL圆底烧瓶中添加1H-1,2,3-苯并三唑(215mg，1.80mmol，1.60当量)和二氯甲烷(5mL)。在0℃下伴随搅拌滴加亚硫酰氯(0.140mL，1.60当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。添加(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲醇21e(250mg，1.13mmol，1.0当量)。在室温下继续反应过夜并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到219mg(65％)的4-(氯甲基)-3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑21f，为浅黄色粗油状物。
步骤6。(1S,4S,5R)-5-((3-环己基-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(21g)。
向25-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(322mg，1.30mmol，1.50当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和4-(氯甲基)-3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑21f(208mg，0.87mmol，1.0当量)。在0℃下分小份添加氢化钠(70mg，1.75mmol，2.0当量，在矿物油中60％)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(50mLx 3)提取；并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到167mg(43％)的(1S,4S,5R)-5-((3-环己基-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯21g，为浅黄色油状物。
步骤7。(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(21h)。
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-((3-环己基-5-环丙基异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯21g(167mg，0.37mmol，1.0当量)、二氯甲烷(3mL)和TMSI(372mg，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h。添加1M HCl水溶液，直到pH值约3-4左右。将混合物浓缩为残留物，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到166mg(111％)的(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷21h，为黄色粗油状物。
步骤8。2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(21i)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷21h(166mg，0.52mmol，1.0当量)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(183mg，0.63mmol，1.20当量)、DMA(5mL)、Cs2CO3(343mg，1.05mmol，2.0当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。将混合物用H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(50mLx 3)提取；将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到131mg(48％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯21i，为白色油状物。
步骤9。2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-21)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯21i(131mg，0.25mmol，1.0当量)、甲醇(2mL)、水(1mL)和一水合氢氧化锂(105mg，2.50mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M氯化氢溶液将溶液的pH值调节至3.0。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 3)提取；将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(67.0％ ACN，在8分钟内达到83.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到43.6mg(34％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-21，为无色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),4.54–4.38(m,3H),3.87(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),3.62(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),3.16(s,1H),2.95(d,J＝2.1Hz,1H),2.72(tt,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.28–2.09(m,2H),1.96(dd,J＝11.8,7.2Hz,3H),1.89–1.80(m,3H),1.80–1.68(m,2H),1.60–1.23(m,5H),1.13–0.98(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝512.0。
实施例28：2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-22)
步骤1。2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(22a)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷21h(149mg，0.47mmol，1.0当量)、2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(202mg，0.57mmol，1.20当量)、Cs2CO3(308mg，0.95mmol，2.0当量)和DMA(5mL)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。添加100mL H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到171mg(61％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯22a，为白色泡沫状物。
步骤2。2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-22)
向25-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯22a(171mg，0.29mmol，1.0当量)、甲醇(3mL)、H2O(1mL)、LiOH-H2O(122mg，10.0当量)和四氢呋喃(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。按以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(80％，经8分钟至90％)；检测器，UV 254nm，得到52.6mg(32％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[(3-环己基-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-22，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:1.034(4H,m),1.318(5H,m),1.682(2H,m),1.806(3H,m),1.948(3H,m),2.101(1H,m),2.196(1H,m),2.684(1H,m),2.918(1H,m),3.284(1H,m),3.593(1H,m),3.855(1H,m),4.414(2H,m),7.808(1H,s),8.271(1H,s)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝578.0。
实施例29：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-23)
步骤1。N-(四氢吡喃-4-基亚甲基)羟胺(23b)
向装有NH2OH·HCl(1.8g，26.09mmol，1.50当量)在水(30mL)中的溶液和碳酸钠(930mg，8.77mmol，0.50当量)的250-mL圆底烧瓶中滴加四氢吡喃-4-甲醛23a(2g，17.52mmol，1.0当量)在乙醇(30mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物用100mL盐水稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2.1g(93％)的N-(四氢吡喃-4-基亚甲基)羟胺23b，为白色固体。
步骤2。N-羟基氧基-4-碳亚氨酰基氯(23c)
向50-mL圆底烧瓶中添加N-(四氢吡喃-4-基亚甲基)-羟胺23b(200mg，1.55mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。NCS(200mg，1.50mmol，1.0当量)分批。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到200mg(79％)的N-羟基氧基-4-碳亚氨酰基氯23c，为无色油状物。
步骤3。5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯(23d)
向装有3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(3.44g，22.03mmol，1.50当量)和四氢呋喃(30mL)的250-mL圆底烧瓶中添加叔丁醇钾(2.47g，22.01mmol，1.50当量)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后在0℃下滴加N-羟基氧-4-碳亚氨酰基氯23c(2.4g，14.67mmol，1.0当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并将有机提取物用盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将所得固体在烘箱中减压干燥，得到3g(77％)的5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯23d，为粗黄色油状物。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤4。[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇(23e)
在0℃下向装有5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯23d(240mg，0.90mmol，1.0当量)在四氢呋喃(4mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中添加LiAlH4(68.8mg，1.81mmol，2.0当量)，将所得混合物在0℃下搅拌2h。通过添加水/冰淬灭反应，并用10mL乙酸乙酯稀释。将有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，并将合并的水洗液用乙酸乙酯(30mLx2)反提取。将合并的有机提取物在减压下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到65mg(32％)的[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇23e，为浅黄色油状物。
步骤5。4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑(23f)
在0℃下向装有1H-1,2,3-苯并三唑(533.6mg，4.48mmol，2.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液的100-mL圆底烧瓶中滴加亚硫酰氯(533.6mg，4.49mmol，2.0当量)，接着滴加[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇23e(500mg，2.24mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用10mL二氯甲烷稀释。添加H2O，并将含水混合物用50mL二氯甲烷提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到394mg(73％)的4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑23f，为黄色油状物。
步骤6。(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(23g)
在0℃下向装有(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(350mg，1.42mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑23f(376mg，1.56mmol，1.10当量)的100-mL圆底烧瓶中分批添加氢化钠(113mg，4.71mmol，2.0当量，在矿物油中60％)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用20mL乙酸乙酯稀释，并进一步用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到400mg(62％)的(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯23g，为黄色油状物。
步骤7。(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(23h)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯23g(270mg，0.60mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)和三甲基碘硅烷(600mg，3.00mmol，5.03当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用10mL水淬灭。将含水混合物用二氯甲烷(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到120mg(63％)的(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷23h，为无色油状物。
步骤8。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(23i)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷23h(105mg，0.33mmol，1.0当量)、DMA(3mL)、Cs2CO3(323mg，0.99mmol，3.0当量)和2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4(1.2mg，1.20当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水(50mL x 2)洗涤。将有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到60mg(31％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯23i，为黄色油状物。
步骤9。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-23)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯23i(70mg，0.12mmol，1.0当量)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液、甲醇(1mL)、水(0.5mL)和LiOH(49.5mg，2.07mmol，10.0当量)。将所得混合物在25℃下搅拌过夜，然后用2mL H2O稀释。使用HCl水溶液(1M)将含水混合物的pH调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL)提取，并将有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％，经8分钟70.0％)；检测器，UV 254nm，得到36.6mg(54％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(噁烷-4-基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-23，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.13(q,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.62(m,3H),7.56–7.49(m,1H),4.36–4.22(m,2H),3.65(d,J＝6.2Hz,1H),3.51(d,J＝8.6Hz,1H),3.03(s,1H),2.64(s,1H),2.25(p,J＝7.1Hz,1H),2.04(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.70(s,2H),1.45(d,J＝13.9Hz,1H),1.21–1.13(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝580.15。
实施例30：2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-24)
步骤1。[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇(24a)
在0℃下向装有3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氯10g(900mg，2.69mmol，1.0当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液的100-mL圆底烧瓶中分批添加NaBH4(307mg，8.12mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后通过添加甲醇淬灭。将混合物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到650mg(81％)的[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇24a，为无色油状物。
步骤2。4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑(24b)
在0℃下向装有苯并三唑(198mg，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中添加亚硫酰氯(392mg，2.0当量)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇24a(500mg，1.65mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加水/冰淬灭反应，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mLx 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到450mg(85％)的4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑24b，为灰白色固体。
步骤3。(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(24c)
在0℃下向装有4-(氯甲基)-3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑24b(110mg，0.34mmol，1.0当量)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(86mg，0.35mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的25-mL圆底烧瓶中分批添加氢化钠(30mg，1.25mmol，2.0当量，在矿物油中60％)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加5mL水/冰淬灭。将含水混合物用200mL乙酸乙酯提取，并将有机提取物用盐水(30mLx4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到100mg(55％)的(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯24c，为浅黄色油状物。
步骤4。(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(24d)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯24c(100mg，0.19mmol，1.0当量)、二氯甲烷(1mL)和TMSI(188mg，0.94mmol，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过添加1mL二甲胺淬灭。将混合物在减压下浓缩，并用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到50mg(67％)的(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d，为浅黄色油状物。
步骤5。2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(24e)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(40mg，0.10mmol，1.0当量)、Cs2CO3(65mg，0.20mmol，2.0当量)、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(35mg，0.12mmol，1.20当量)和DMA(1mL)，并将所得混合物在60℃下搅拌6h。添加H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(200mL)提取。将有机提取物用盐水(30mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到40mg(66％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯24e，为浅黄色油状物。
步骤6。2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-24)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯24e(40mg，0.07mmol，1.0当量)、LiI(88mg，0.66mmol，10.0当量)和吡啶(1mL)，并将所得混合物在120℃下搅拌过夜。然后在室温下添加H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％，经8分钟至80.0％)；检测器，UV 254nm，得到9.5mg(24％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-24，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.75–7.53(m,4H),4.51–4.28(m,2H),3.69–3.59(m,3H),2.95(d,J＝10.3Hz,1H),1.96–1.83(m,1H),1.80–1.51(m,3H),1.54–1.36(m,3H),1.35–1.17(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝592.20。
实施例31：2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-25)
步骤1。2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(25a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(50mg，0.13mmol，1.0当量)、DMA(2mL)、2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-4(54mg，0.15mmol，1.20当量)和Cs2CO3(82mg，0.25mmol，2.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加20mL水，并将含水混合物用100mL乙酸乙酯提取。将有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到30mg(35％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯25a，为浅黄色油状物。
步骤2。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-(2,6-二氯苯基)-3-(1-氟环丙基)-2H-吡咯-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-25)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯25a(30mg，0.04mmol，1.0当量)、吡啶(2mL)和LiI(60mg，10.0当量)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残留物悬浮在100mL水中，并用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mLx 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化所得残留物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱：5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(75.0％，经7分钟至85.0％)；检测器，UV 254nm，得到19.3mg(66％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-(2,6-二氯苯基)-3-(1-氟环丙基)-2H-吡咯-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-25，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.73–7.53(m,5H),4.43–4.26(m,3H),3.61(d,J＝6.3Hz,1H),2.93(s,1H),2.40(s,3H),1.87(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.75–1.53(m,4H),1.48–1.33(m,4H),1.27–1.16(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝658.4。
实施例32：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,3-苯并噻唑(I-26)
步骤1。2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(26b)
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-氟苯甲腈26a(650mg，4.77mmol，1.0当量)、AcOH(50mL)、NaSCN(1.548g，4.0当量)和Br2(1.132g，7.08mmol，1.50当量)，并将所得混合物在30℃下搅拌16h。然后添加100mL水，并使用氢氧化钠将混合物的pH调节至10。通过过滤收集固体，并进一步在烘箱中减压干燥，得到600mg(65％)的2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26b，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(26c)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26b(600mg，3.11mmol，1.0当量)、MeCN(20mL)、CuBr2(1.03g，1.50当量)和t-BuONO(920mg，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌3天，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到150mg(19％)的2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26c，为无色固体。
步骤3。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(26d)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26c(150mg，0.58mmol，1.0当量)、DMA(10mL)、(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(122mg，0.32mmol，1.20当量)和Cs2CO3(388mg，1.19mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌16h。然后通过添加100mL冰/盐淬灭反应，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到210mg(65％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26d，为无色固体。
步骤4。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,3-苯并噻唑(I-26)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲腈26d(100mg，0.18mmol，1.0当量)、间二甲苯(5mL)和n-Bu3SnN3(101mg，1.40当量)，并将所得混合物在140℃下搅拌16h。冷却到室温后，添加50mL冰/盐，并将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x3)提取。将合并的有机提取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残留物溶解在3mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(52.0％，经8分钟至70.0％)；检测器，UV 254，得到27.8mg(26％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,3-苯并噻唑I-26，为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.81–7.53(m,4H),4.37–4.21(m,1H),3.63(d,J＝5.9Hz,1H),3.46(dd,J＝10.0,3.9Hz,1H),2.98(s,1H),2.61–2.52(m,1H),2.36(tt,J＝8.3,4.0Hz,1H),1.99–1.85(m,1H),1.62(d,J＝9.7Hz,1H),1.50(d,J＝10.1Hz,2H),1.39–1.05(m,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝598.15。
实施例33：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-三氟甲氧基-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-1,3-苯并噻唑(I-27)
步骤1。2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(27b)
伴随搅拌在13℃下向装有4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲腈27a(10g，49.47mmol，1.0当量)、AcOH(180mL)和KSCN(5g，1.0当量)的1000mL的3颈圆底烧瓶中滴加Br2(3mL，1.15当量)在AcOH中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加200mL水/冰淬灭。使用氢氧化钠将溶液的pH调节至9。通过过滤收集固体，得到2.5g(19％)的2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27b，为黄色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(27c)
向250-mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27b(2.5g，9.64mmol，1.0当量)、CH3CN(50mL)、CuBr2(3.231g，1.50当量)和t-BuONO(2.6mL，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％-5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到400mg(13％)的2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27c，为黄色固体。
步骤3。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈(27d)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27c(112mg，0.35mmol，1.10当量)、(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(120mg，0.32mmol，1.0当量)、DMA(10mL)和Cs2CO3(206mg，0.63mmol，2.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后添加H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 4)提取。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到180mg(92％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27d，为白色固体。
步骤4。2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑(I-27)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑-6-甲腈27d(180mg，0.29mmol，1.0当量)、间二甲苯(10mL)和n-Bu3SnN3(0.16mL，2.0当量)，并将所得混合物在140℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并添加50mL水。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 4)提取，并将合并的有机提取物在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化所得粗产物：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(63.0％，经8分钟至78.0％)；检测器，UV 254nm，得到28mg(15％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-6-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噻唑I-27，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.51–7.68(m,3H),4.26(d,J＝2.3Hz,2H),2.54(d,J＝3.9Hz,2H),2.34(dt,J＝8.5,5.1Hz,1H),1.84–1.94(m,1H),1.58(q,J＝9.4,8.6Hz,2H),1.48(t,J＝9.4Hz,1H),1.19–1.38(m,3H),1.03–1.18(m,4H),0.86(td,J＝7.3,5.7Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝665.0。
实施例34：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-甲磺酰基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-28)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的装有2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-12(200mg，0.35mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液的25mL圆底烧瓶中添加甲磺酰胺(40mg，0.42mmol，1.20当量)和EDCI(100mg，0.52mmol，1.50当量)，接着添加4-二甲基氨基吡啶(64mg，0.52mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(60％，经10分钟至75％)；检测器，UV 254nm，得到57mg(25％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-甲磺酰基-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺I-28，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.69–7.46(m,5H),4.42–4.30(m,4H),3.67(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.52(d,J＝6.9Hz,1H),3.38(s,3H),3.04(s,2H),2.63(d,J＝3.8Hz,1H),2.29(p,J＝6.9Hz,1H),2.01(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.70(s,2H),1.42(d,J＝13.7Hz,1H),1.19(d,J＝6.2Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝651.0。
实施例35：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-(丙烷-1-磺酰基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-29)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-12(100mg，0.17mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液、丙烷-1-磺酰胺(32mg，0.26mmol，1.50当量)、EDCI(50mg，0.26mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.26mmol，1.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出并浓缩滤液，得到粗产物，采用以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(66.0％，经8分钟至80.0％)；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到40.2mg(34％)的2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-N-(丙烷-1-磺酰基)-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺I-29，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.44(m,4H),4.91(d,J＝2.4Hz,1H),4.36(d,J＝2.2Hz,2H),3.72–3.63(m,1H),3.57–3.48(m,2H),3.04(s,1H),2.64(s,1H),2.29(p,J＝6.8Hz,1H),2.09–1.78(m,3H),1.70(s,2H),1.42(d,J＝13.5Hz,1H),1.24–1.04(m,7H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝679.0。
实施例36：N-(环丙烷磺酰基)-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺(I-30)
向50-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-12(100mg，0.17mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液、环丙烷磺酰胺(32mg，0.26mmol，1.50当量)、EDCI(50mg，0.26mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.26mmol，1.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出并浓缩滤液，得到粗产物，按以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(55.0％，经8分钟至78.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到47.2mg(40％)的N-(环丙烷磺酰基)-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酰胺I-30，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.07(d,J＝1.6Hz,1H),7.70–7.44(m,4H),4.36(d,J＝2.1Hz,2H),3.67(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.52(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),3.16(tt,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.04(s,1H),2.64(s,1H),2.29(p,J＝6.8Hz,1H),2.09–1.94(m,1H),1.70(s,2H),1.48–1.08(m,10H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝677.0。
实施例37：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-氟-6-(甲磺酰基氨基甲酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-31)
向25-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-1(200mg，0.34mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液、甲磺酰胺(39mg，0.41mmol，1.20当量)、EDCI(98mg，0.51mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(62mg，0.51mmol，1.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出并浓缩滤液。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(58％，经10分钟至90％)；检测器，UV 254nm，得到34mg(15％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-氟-6-(甲磺酰基氨基甲酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯I-31，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.69–7.51(m,4H),5.00(d,J＝6.7Hz,1H),4.41(s,1H),3.60–3.52(m,1H),3.38(s,3H),3.00(p,J＝6.8Hz,1H),2.60(s,1H),2.25(ddd,J＝14.2,7.2,2.7Hz,1H),1.71(d,J＝10.5Hz,1H),1.40–1.29(m,7H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝665.0
实施例38：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{4-氟-6-[(丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-32)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-1(150mg，0.25mmol，1.0当量)、二氯甲烷(15mL)、丙烷-1-磺酰胺(47mg，0.38mmol，1.5当量)、4-二甲基氨基吡啶(47mg，0.38mmol，1.5当量)和EDCI(73mg，0.38mmol，1.5当量)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加100mL盐水，并将含水混合物用二氯甲烷(100mL x 5)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68％，经8分钟至84％)；检测器，UV 254nm，得到48.9mg(28％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-氟-6-[(丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯I-32，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.49(m,4H),5.00(d,J＝6.6Hz,1H),4.41(s,1H),3.62–3.47(m,3H),3.23(s,1H),3.00(p,J＝6.7Hz,1H),2.60(s,1H),2.25(ddd,J＝14.1,7.1,2.5Hz,1H),1.99–1.78(m,2H),1.71(d,J＝10.6Hz,1H),1.41–1.28(m,6H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝693.25。
实施例39：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-{6-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-33)
向100-mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-1(150mg，0.25mmol，1.0当量)、二氯甲烷(15mL)、环丙烷磺酰胺(47mg，0.39mmol，1.50当量)、EDCI(73mg，0.38mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(47mg，0.38mmol，1.50当量)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。通过添加100mL水淬灭反应，并将含水混合物用二氯甲烷(100mL x 5)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68％，经8分钟至84％)；检测器，UV 254nm，得到51.3mg(29％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[6-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯I-33，为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.77–7.57(m,4H),5.04–4.94(m,1H),3.49(d,J＝9.1Hz,1H),3.13(tt,J＝7.7,5.1Hz,1H),2.97–2.82(m,1H),2.47(d,J＝3.3Hz,1H),2.22–2.09(m,1H),1.65(d,J＝10.2Hz,1H),1.45–1.04(m,11H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝691.25。
实施例40：2-[(1S,4S,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-34)
步骤1。(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(34a)
向装有(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(608mg，2.46mmol，1.0当量)在四氢呋喃(30mL)中的溶液的250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸1f(1.1g，3.69mmol，1.50当量)。将所得混合物冷却到0℃并添加PPh3(967mg，3.69mmol，1.50当量)，接着滴加DIAD(746mg，3.69mmol，1.50当量)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.2g(93％)的(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯34a，为浅黄色油状物。
步骤2。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(34b)
向250-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯34a(1.2g，2.28mmol，1.0当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，接着添加TMSI(2.28g，11.40mmol，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加1M氯化氢溶液，直到溶液的pH被调节至3-4，并将混合物在减压下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，经30分钟增加至20:80；检测器，UV 254nm，得到800mg(89％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯34b，为淡黄色固体。
步骤3。2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(34c)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯34b(200mg，0.51mmol，1.0当量)在DMA(10mL)中的溶液、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(178mg，0.61mmol，1.20当量)和Cs2CO3(498mg，1.53mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。然后将混合物用200mL乙酸乙酯稀释，并将有机提取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到230mg(75％)的2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯34c，为浅黄色固体。
步骤4。2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-34)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的装有2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯34c(230mg，0.38mmol，1.0当量)在吡啶(5mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中添加LiI(513mg，10.0当量)，并将所得混合物在125℃下搅拌过夜。然后将混合物用200mL乙酸乙酯稀释，并将有机提取物用1M氯化氢水溶液(30mL x3)和盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱；5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(20％，经8分钟至35％)；检测器，UV 220nm，得到30.3mg(13％)的2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-34，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.03(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.26(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.39(s,1H),3.04–2.91(m,2H),2.17(ddd,J＝13.3,10.1,2.7Hz,1H),1.95(d,J＝10.8Hz,1H),1.83(d,J＝10.7Hz,1H),1.37–1.26(m,4H),1.07(dt,J＝14.1,3.5Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
实施例41：2-[(1S,4S,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-35)
按照制备实施例40步骤3和4中所述的程序由5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯34b(200mg，0.51mmol，1.0当量)和2-溴-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-16(167mg，0.61mmol，1.20当量)分两步制备标题化合物I-35(8.9mg，9％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.46(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(t,J＝8.1Hz,1H),6.68(s,1H),5.30–5.22(m,1H),4.26(s,2H),3.45(s,1H),3.08(s,1H),3.03–2.91(m,1H),2.23–2.11(m,1H),1.97(s,1H),1.86(d,J＝10.9Hz,1H),1.36–1.27(m,4H),1.01(d,J＝13.9Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝570.0。
实施例42：2-[(1S,4S,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(I-36)
步骤1。(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(36b)
在0℃下向装有(1S,4S,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C3(600mg，2.43mmol，1.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液的250-mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑36a(930mg，2.68mmol，1.10当量，由12a制备)，接着分批添加氢化钠(190mg，7.92mmol，2.0当量，在矿物油中60％)。将所得混合物在室温下搅拌3h。然后添加200mL乙酸乙酯，接着添加1mL H2O。将所得混合物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到0.8g(64％)的(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯36b，为浅黄色油状物。
步骤2。(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(36c)
向装有(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯36b(800mg，1.56mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液的100-mL圆底烧瓶中添加TMSI(1.56g，7.80mmol，5.0当量)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加1M氯化氢水溶液，直到溶液的pH被调节至4-5，并将所得混合物在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物(0.8g)：柱，硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，经30分钟增加至25:75；检测器，UV 254nm，得到0.4g(68％)的(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷36c，为浅黄色固体。
步骤3。2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(I-36)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷36c(50mg，0.13mmol，1.0当量)在DMA(5mL)中的溶液、2-溴-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-1(46mg，0.16mmol，1.2当量)和Cs2CO3(129mg，0.40mmol，3.0当量)，并将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将所得固体滤出，并在减压下浓缩滤液，得到粗产物，采用以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(70％，经8分钟至87％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到32.3mg(42％)的2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯I-36，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝11.6,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.29–7.14(m,2H),4.88(s,14H),4.35(d,J＝11.9Hz,1H),4.20(d,J＝11.9Hz,1H),4.07(dt,J＝8.2,3.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.82(d,J＝3.8Hz,1H),2.29–2.18(m,1H),1.89(d,J＝10.1Hz,1H),1.70(d,J＝10.6Hz,1H),1.23–1.07(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
实施例43：2-[(1S,4S,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-37)
向装有2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯I-36(260mg，0.44mmol，1.0当量)在甲醇/H2O(20/2mL)中的溶液的250-mL圆底烧瓶中添加LiOH.H2O(186mg，4.43mmol，10.0当量)，并将所得混合物在125℃下搅拌过夜。使用氯化氢水溶液(1M)将混合物的pH值调节至4-5，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(30mL x3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(60.0％，经8分钟至77.0％)；检测器，UV 254nm，得到104.9mg(41％)的2-[(1S,4S,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-37，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.31–7.14(m,2H),4.53(s,2H),4.35(d,J＝11.9Hz,1H),4.20(d,J＝11.9Hz,1H),4.07(dt,J＝10.3,3.8Hz,1H),3.58(s,1H),3.37(s,1H),2.82(t,J＝3.6Hz,1H),2.29–2.17(m,1H),2.06–1.95(m,1H),1.89(d,J＝10.6Hz,1H),1.71(d,J＝10.4Hz,1H),1.24–1.04(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574.0。
实施例44：2-[(1R,4R,5S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸)(I-38)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(38a)
通过注射器向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸1f(0.23g，0.77mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加草酰氯(0.13mL，1.54mmol)，接着添加3滴DMF。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩至干。将残留物重新溶解在CH2Cl2(5.0mL)中。添加(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(0.21g，0.85mmol)，接着添加Et3N(0.32mL，2.31mmol)和DMAP(9.4mg，0.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在EtOAc与水之间分配。将分离的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法(在己烷中20-30％ EtOAc)纯化残留物，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯38a(0.165g，40％)，为透明油状物。产量：0.165g，40％。MS(ES,m/z)：[M+1]＝527。
步骤2。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐(38b)
向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯38a(0.165g，0.31mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加三甲基碘硅烷(0.62mL，0.62mmol，在CH2Cl2中的1M溶液)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，将其浓缩至干。添加HCl在Et2O中的溶液(5.0mL，在Et2O中2M HCl)，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。在烧瓶的底部形成浅棕色固体，并将澄清的Et2O溶液弃去。将固体与Et2O一起研磨两次，然后干燥，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐38b(0.13g，100％)，为黄色固体。MS(ES,m/z)：[M+1]＝393。
步骤3。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(38c)
伴随搅拌将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐38b(0.13g，0.30mmol)、2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯A-1(0.087g，0.30mmol)和Cs2CO3(0.20g，0.60mmol)在DMA(5.0mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，并在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法(在己烷中20-30％EtOAc)纯化残留物，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯38c(0.16g，89％)，为白色泡沫状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝602。
步骤4。2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-38)
向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5S)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯38c(0.16g，0.26mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加碘化锂(0.21g，1.57mmol)。将混合物在100℃下加热48h。然后在减压下除去吡啶。将所得残留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用HCl水溶液(1M，15mL)和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用40至90％乙腈/水，0.1％TFA梯度，用制备型HPLC纯化残留物，得到2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-38，作为TFA盐(117.1mg)，灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.96(br,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.73-7.53(m,4H),4.98(d,J＝6.5Hz,1H),3.48(d,J＝5.9Hz,1H),3.17(s,1H),2.89(dq,J＝8.3,5.1Hz,1H),2.47(s,1H),2.20-2.09(m,1H),1.64(d,J＝10.4Hz,1H),1.41-1.22(m,6H),1.17(d,J＝10.0Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588。
实施例45：2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-39)
步骤1。(1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(39a)
在0℃下向(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(0.164g，0.66mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(0.026g，0.73mmol，在矿物油中60％)。将混合物在0℃下搅拌30分钟后，添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12b(0.2g，0.66mmol)，并将所得混合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却到0℃，用水淬灭，并在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(用在己烷中的20-30％ EtOAc洗脱)纯化残留物，得到(1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯39a(0.14g，42％)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513。
步骤2。4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑HCl盐(39b)
按照制备实施例44步骤2中所述的程序，经用三甲基碘硅烷处理将(1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯39a转化为4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑HCl盐39b。MS(ES,m/z)：[M+1]＝379.0。
步骤3。2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯(39c)
按照制备实施例44步骤3中所述的程序，将4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑HCl盐39b与2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯A-1偶联，得到2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯39c。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
步骤4。2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸，作为TFA盐(I-39)
向2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯39c(0.1g，0.17mmol)在MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加NaOH(0.34mL，0.34mmol，在水中1M)，并将反应混合物在60℃下加热过夜。然后在0℃下用HCl水溶液(1M)将混合物酸化至pH为5-6。将含水混合物用CH2Cl2(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用40至90％乙腈/水，0.1％ TFA梯度，用制备型HPLC纯化残留物，得到2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸，作为TFA盐I-39(65.7mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.00(br,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.68-7.54(m,4H),4.60-4.33(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.61(d,J＝5.8Hz,1H),3.43(s,1H),3.03-2.88(m,1H),2.55(s,1H),2.35(ddd,J＝16.8,8.3,5.2Hz,1H),1.90(dd,J＝13.6Hz,1H),1.60(d,J＝10.3Hz,1H),1.48(d,J＝9.4Hz,1H),1.26(d,J＝13.7Hz,1H),1.18-1.06(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574。
实施例46：2-[(1R,4R,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-40)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(40a)
向5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸1f(0.2g，0.67mmol)、(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-4(0.2g，0.8mmol)和PPh3(0.35g，1.30mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.26mL，1.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(用在己烷中的30％ EtOAc洗脱)纯化残留物，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯40a(0.35g)，为透明油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝527。
步骤2。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐(40b)
按照制备实施例44步骤2中所述的程序，经用TMSI处理将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-((苄氧基)羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯40a转化为5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐40b。MS(ES,m/z)：[M+1]＝393。
步骤3。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(40c)
按照制备实施例44步骤3中所述的程序，由5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯HCl盐40b和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯A-1得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯40c。MS(ES,m/z)：[M+1]＝602。
步骤4。2-((1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-40)
按照制备实施例44步骤4中所述的程序，将5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸(1R,4R,5R)-2-(4-氟-6-(甲氧羰基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯40c转化为2-((1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羰基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(br,1H),8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝11.5,1.5HZ,1H),7.58(d,J＝8.1HZ,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),7.00(s,1H),5.30-5.16(m,1H),5.16-4.87m,1H),2.94-2.77(m,3H),2.18(td,J＝10.3,5.0Hz,1H),1.88(d,J＝10.7Hz,1H),1.78(d,J＝11.2Hz,1H),1.38-1.19(m,5H),0.99(d,J＝13.6Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588。
实施例47：2-[(1R,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-41)
步骤1。(1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(41a)
按照制备实施例45步骤1中所述的程序由中间体(1R,4R,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-6和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12b得到(1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯41a。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513。
步骤2至4：2-((1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-41)
按照制备实施例45步骤2、3和4中叙述的程序，由(1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯41a得到2-((1R,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(br,1H),8.23(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.38-7.35(m,2H),4.22(dd,J＝45.7,12.1Hz,2H),4.00(m,2H),3.29(m,1H),2.77(s,1H),2.32(dt,J＝13.2,6.2Hz,1H),1.97(t,J＝11.9Hz,1H),1.97(t,J＝11.9Hz,1H),1.81(s,1H),1.62(d,J＝9.9Hz,1H),1.18-1.02(m,6H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574。
实施例48：4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-42)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(42a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯1j(800mg，2.03mmol，1.0当量)在甲苯(60mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(573mg，2.23mmol，1.10当量)、Cs2CO3(929mg，2.85mmol，1.40当量)、BINAP(127mg，0.20mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(186mg，0.20mmol，0.10当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(15:85)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1.2g(粗)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯42a，为浅黄色固体。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-42)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯42a(1.2g，2.11mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和三氟乙酸(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加50mL H2O淬灭。使用碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调节至7。将所得含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，并将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(66.0％，经8分钟至78.0％)；检测器，UV 254nm，得到700mg(65％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-42，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.85–7.75(m,2H),7.63–7.47(m,3H),6.56–6.47(m,2H),4.83(d,J＝6.5Hz,1H),4.19(d,J＝2.5Hz,1H),3.42(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.98(p,J＝6.7Hz,1H),2.77(d,J＝9.7Hz,1H),2.46(d,J＝3.8Hz,1H),2.13–1.99(m,1H),1.57(d,J＝9.7Hz,1H),1.39–1.16(m,7H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.0。
实施例49：4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-43)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(43a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯1j(200mg，0.51mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯A-9(140mg，0.51mmol，1.0当量)、Cs2CO3(233mg，0.72mmol，1.40当量)、BINAP(32mg，0.05mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(47mg，0.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜，并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到165mg(55％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯43a，为黄色固体。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-43)
向50-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯43a(165mg，0.28mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加50mL H2O淬灭。使用碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调节至7。将所得含水混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridgeC18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68.0％，经8分钟至88.0％)；检测器，UV 254nm，得到82.3mg(55％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-43，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.69–7.50(m,5H),6.65(t,J＝8.8Hz,1H),4.28(s,1H),3.65–3.57(m,1H),3.03–2.87(m,2H),2.44(d,J＝3.6Hz,1H),2.18(ddd,J＝14.1,7.2,2.7Hz,1H),1.58(d,J＝10.1Hz,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,4H),1.29–1.19(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.0。
实施例50：4-[(1S,4S,5R)-5-[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-44)
步骤1。3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(44a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯10i(480mg，1.17mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯A-9(396mg，1.44mmol，1.20当量)、Cs2CO3(552mg，1.69mmol，1.4当量)、甲苯(5mL)、BINAP(74mg，0.12mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(108mg，0.12mmol，0.10当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。添加H2O，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到540mg(76％)的3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯44a，为浅黄色固体。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-44)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-2-氟苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯44a(110mg，0.18mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68.0％，经8分钟至83.0％)；检测器，UV254nm，得到56mg(56％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-44，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.49(s,1H),7.78–7.42(m,5H),6.70(t,J＝8.8Hz,1H),4.93–4.83(m,1H),4.27(s,1H),3.55(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),2.93(dd,J＝9.9,3.5Hz,1H),2.44(d,J＝3.9Hz,1H),2.19–2.05(m,1H),1.81–1.52(m,5H),1.24(dd,J＝22.8,12.2Hz,2H.MS(ES,m/z)：[M+1]＝549.2。
实施例51：化合物I-45至I-47的合成
按照制备实施例34中所述的程序由I-42制备I-45、I-46和I-47。数据汇总于表4中。
表4.
实施例52：I-48和I-49的合成
按照制备实施例34中所述的程序由I-43制备I-48和I-49。数据汇总于表5中。
表5.
实施例53：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-50)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(50a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯1j(200mg，0.51mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液、4-溴苯甲腈(101mg，0.55mmol，1.10当量)、Cs2CO3(232mg，0.71mmol，1.40当量)、BINAP(623mg，1.00mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(916mg，1.00mmol，0.10当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得残留物，得到220mg(88％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯50a，为浅黄色固体。
步骤2。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-50)
向25-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯50a(50mg，0.10mmol，1.0当量)、间二甲苯(5mL)和n-Bu3SnN3(47mg，0.14mmol，1.40当量)，并将所得混合物在140℃下搅拌1d。将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，8分钟内达到75.0％)；检测器，UV 254nm，得到10.0mg(18％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯I-50，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.85–7.73(m,2H),7.65–7.49(m,3H),6.74–6.62(m,2H),4.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.21(s,1H),3.46(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.99(p,J＝6.8Hz,1H),2.79(d,J＝9.7Hz,1H),2.49(s,1H),2.17–2.02(m,1H),1.61(d,J＝10.1Hz,1H),1.41–1.19(m,7H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝537.0。
实施例54：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-51)
步骤1。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(51a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯1j(300mg，0.76mmol，1.0当量)、甲苯(6mL)、Cs2CO3(348mg，1.07mmol，1.40当量)、4-溴-3-氟苯甲腈(182mg，0.91mmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol，0.10当量)和BINAP(48mg，0.08mmol，0.10当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌16h。通过添加50mL冰/盐淬灭反应，并将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐/水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到250mg(64％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯51a，为无色固体。粗产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤2。5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯(I-51)
向50-mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯51a(100mg，0.20mmol，1.0当量)、间二甲苯(6mL)和n-Bu3SnN3(91mg，1.40当量)，并将所得混合物在140℃下搅拌16h。通过添加100mL水淬灭反应，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68.0％，经8分钟至82.0％)；检测器，UV 254nm，得到24.2mg(22％)的5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸(1S,4S,5R)-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基酯I-51，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74–7.59(m,5H),6.85(t,J＝8.9Hz,1H),4.88–4.82(m,1H),4.22(s,1H),3.55(dt,J＝10.0,4.1Hz,1H),2.95–2.83(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.17–2.06(m,1H),1.53(d,J＝10.1Hz,1H),1.42–1.13(m,6H),1.08(d,J＝9.9Hz,1H),0.87(dt,J＝11.6,7.2Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝555.20。
实施例55：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)
步骤1。4-溴苯甲酸叔丁酯(52b)
向1000-mL圆底烧瓶中添加4-溴苯甲酸52a(20g，99.49mmol，1.0当量)、叔丁醇(200mL)、4-二甲基氨基吡啶(1.22g，9.99mmol，0.10当量)和Boc2O(32.7g，149.83mmol，1.50当量)，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用200mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(300mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，经5分钟增加至90:10；检测器，UV 254nm，得到5.43g(21％)的4-溴苯甲酸叔丁酯52b，为无色油状物。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯(52c)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(800mg，2.11mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯52b(650mg，2.53mmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(190mg，0.21mmol，0.10当量)、BINAP(130mg，0.21mmol，0.10当量)、Cs2CO3(960mg，2.95mmol，1.40当量)和甲苯(5mL)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加100mL H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到0.55g(47％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯52c，为浅绿色固体。
步骤3。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-52)
向100-mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯52c(550mg，0.99mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用50mL盐水淬灭。使用碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调节至7，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(保持67.0％ ACN持续8分钟)；检测器，UV 254nm，得到34.5mg(7％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.86–7.75(m,2H),7.61–7.45(m,3H),6.55–6.45(m,2H),4.91(s,9H),4.32(s,2H),4.17(s,1H),3.51(d,J＝6.2Hz,1H),3.39(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),2.60(d,J＝9.4Hz,1H),2.52(s,1H),2.36–2.20(m,1H),1.82(dd,J＝14.1,5.9Hz,1H),1.61(t,J＝8.4Hz,2H),1.31(d,J＝13.1Hz,2H),1.23–1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499.0。
实施例56：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-53)
步骤1。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯(53a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(100mg，0.26mmol，1.0当量)在甲苯(3mL)中的溶液、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯A-9(85mg，0.31mmol，1.10当量)、Cs2CO3(120mg，0.37mmol，1.40当量)、BINAP(16mg，0.03mmol，0.10当量)和Pd2(dba)3(24mg，0.03mmol，0.10当量)。将所得混合物在110℃下搅拌2d，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到100mg(66％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯53a，为黄色固体。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-53)
向装有4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯53a(100mg，0.17mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液的50-mL圆底烧瓶中添加三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用30mL乙酸乙酯稀释。将有机提取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBDPrep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(68.0％，经9分钟至75.0％)；检测器，UV 254nm，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-53，为灰白色固体(30.7mg，34％)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.69–7.43(m,5H),6.62(t,J＝8.8Hz,1H),4.32(s,2H),4.25(s,1H),3.63–3.47(m,2H),2.73(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),2.48(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.93(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),1.59(s,2H),1.32(d,J＝13.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.0。
实施例57：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲酸(I-54)
步骤1。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲腈(I-54a)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(100mg，0.26mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液、Pd2(dba)3(24mg，0.03mmol，0.10当量)、Cs2CO3(340mg，1.04mmol，4.0当量)、BINAP(16mg，0.03mmol，0.10当量)和4-溴-3,5-二氟苯甲腈(69mg，0.32mmol，1.20当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。经冷却到室温，添加100mL H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:6)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到55mg(40％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲腈I-54a，为黄绿色油状物。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲酸(I-54)
向50-mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲腈I-54a(60mg，0.12mmol，1.0当量)、乙二醇(5mL)和氢氧化钾(65mg，1.16mmol，10.0当量)，并将所得混合物在140℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加50mL H2O，用HCl水溶液(1M)将溶液的pH调节至3-4，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(100mLx 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化所得粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(保持80.0％持续10分钟)；检测器，UV 254nm，得到25.6mg(41％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3,5-二氟苯甲酸I-54，为灰白色固体)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.63–7.34(m,5H),4.37–4.25(m,3H),3.77(dq,J＝7.9,4.0Hz,1H),3.55(d,J＝6.5Hz,1H),2.82(d,J＝10.2Hz,1H),2.45(s,1H),2.29(p,J＝6.8Hz,1H),2.10–1.93(m,1H),1.65–1.49(m,2H),1.42–1.28(m,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.0。
实施例58：6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-55)
步骤1。6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯(55a)
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12d(100mg，0.26mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液、甲基-6-溴吡啶-3-羧酸酯(68mg，0.31mmol，1.2当量)、Cs2CO3(120mg，0.37mmol，1.4当量)、BINAP(160mg，0.26mmol，0.1当量)和Pd2(dba)3(24mg，0.03mmol，0.10当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加100mL H2O，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到40mg(29％)的6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯55a，为红色油状物。
步骤2。6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-55)
向25-mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯55a(40mg，0.08mmol，1.0当量)在甲醇/H2O(4/1mL)中的溶液，接着添加LiOH(33mg，1.38mmol，10.0当量)，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。然后添加20mL H2O，用HCl水溶液(1M)将溶液的pH调节至3-4，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19x 150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(24.0％，经8分钟至45.0％)；检测器，UV 254nm，得到13.2mg(34％)的6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸I-55，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.51(m,3H),6.47(s,1H),4.31–4.18(m,2H),3.50(d,J＝6.4Hz,1H),3.31(d,J＝9.9Hz,1H),2.83(s,1H),2.38–2.26(m,1H),1.72(s,1H),1.44(q,J＝9.9Hz,2H),1.21–1.03(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝500.0。
实施例59：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-56)
步骤1。4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯(56a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(200mg，0.5mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(155mg，0.6mmol，1.2当量)、Cs2CO3(491mg，1.51mmol，3.0当量)、甲苯(3mL)、BINAP(63mg，0.10mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol，0.20当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌2d。所得混合物在室温下用100mL水稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到90mg(31％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯56a，为浅黄色固体
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-56)
向25-mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯56a(90mg，0.16mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。添加H2O，并使用碳酸氢钠水溶液(10％)将溶液的pH调节至9。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱：5μm，19mm x250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(60.0％，经8分钟至85.0％)；检测器，UV 254nm，得到37.6mg(46％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-56，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82–7.74(m,2H),7.61–7.45(m,3H),6.52–6.43(m,2H),4.42(t,J＝1.2Hz,2H),4.13(d,J＝2.1Hz,1H),3.36(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),2.57(d,J＝9.4Hz,1H),2.48(s,1H),1.80(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.68–1.51(m,4H),1.47–1.36(m,2H),1.25(dt,J＝13.2,2.7Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.15。
实施例60：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-57)
步骤1。4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯(57a)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(600mg，1.51mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯A-9(396mg，1.44mmol，1.20当量)、Cs2CO3(1.49g，4.57mmol，3.0当量)、甲苯(6mL)、BINAP(189mg，0.30mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(304mg，0.33mmol，0.20当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌2d。将混合物冷却到室温，然后用水(100mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到300mg(34％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯57a，为浅黄色油状物。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-57)
向25-mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯57a(50mg，0.08mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用20mL DCM稀释。添加10mL水，使用碳酸氢钠水溶液(10％)将溶液的pH值调节至9，并将所得含水混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，5μm，19mm x 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(58.0％，经8分钟至88.0％)；检测器，UV 220nm，得到9.3mg(21％)的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-57，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.76–7.39(m,6H),6.65(t,J＝8.9Hz,1H),4.43–4.26(m,2H),4.17(s,1H),3.49(t,J＝5.9Hz,3H),2.73–2.63(m,1H),2.55(s,1H),2.49–2.35(m,2H),1.89–1.58(m,3H),1.52–1.29(m,4H),1.13(d,J＝13.8Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.2。
实施例61：I-58至I-60的合成
按照制备实施例34中所述的程序由I-52制备I-58、I-59和I-60。化合物I-58、I-59和I-60的数据汇总于表6中。
表6.
实施例62：I-61和I-62的合成
按照制备实施例28中所述的程序由I-53制备I-61和I-62，由I-53制备I-61和I-62。化合物I-61和I-62的数据汇总于表7中。
表7.
实施例63：2-[(1R,4S,6R)-6-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-63)
按照制备实施例44步骤1至4中叙述的程序，由5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸1f和中间体(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-5分四步制备化合物I-63。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.96(s,1H),8.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.79-7.47(m,4H),4.85(d,J＝6.4Hz,1H),3.39(m,2H),3.10(s,1H),2.97-2.85(m,1H),2.61(s,1H),1.98(d,J＝5.7Hz,1H),1.65(d,J＝10.2Hz,1H),1.45-1.27(m,4H),1.08(dd,J＝25.2,11.5Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
实施例64：2-[(1R,4S,6S)-6-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-64)
按照实施例46步骤1至4中叙述的程序，使用三苯基膦和DIAD，由5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-羧酸1f、中间体(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-5分四步制备化合物2-[(1R,4S,6S)-6-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-羰基氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-64)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.00(br,1H),8.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.76-7.55(m,4H),4.85(d,J＝6.4Hz,1H),3.39(s,1H),3.10(s,1H),2.91(dq,J＝8.3,5.1Hz,1H),2.61(s,1H),1.99(dd,J＝12.4,6.3Hz,1H),1.65(d,J＝10.1Hz,1H),1.45-1.27(m,5H),1.08(dd,J＝25.1,11.5Hz,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝588.0。
实施例65：2-[(1R,4S,6R)-6-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-65)
按照制备实施例45步骤1至4中叙述的程序，由4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12b和中间体(1R,4S,6R)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-5分四步制备化合物2-((1R,4S,6R)-6-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸(I-65)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.95(s,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.67-7.51(m,4H),4.43-4.26(m,2H),3.52(d,J＝6.3Hz,1H),3.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.00(m,1H),2.57(s,1H),2.42(s,1H),1.74(dd,J＝12.3,6.1Hz,1H),1.61(d,J＝9.6Hz,1H),1.43(d,J＝10.0Hz,1H),1.26-0.94(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝574.0。
实施例101：2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-101)
步骤1。2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(101b)
向250-mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-氟苯甲酸101a(10g，45.66mmol，1.0当量)在甲醇(100mL)中的溶液。滴加亚硫酰氯(16.2g，137.29mmol，3.0当量)。将所得混合物在70℃下搅拌2h，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，浓缩为粗固体，用乙酸乙酯/石油醚(0％-8％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将其进一步纯化。除去溶剂得到2-溴-4-氟苯甲酸甲酯101b(9.4g，88％)，为无色固体。
步骤2。2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(101c)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250-mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-氟苯甲酸甲酯101b(4g，17.16mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。分若干批添加固体CuCN(2.3g，25.84mmol，1.5当量)。将所得混合物在140℃下搅拌过夜。经冷却到室温，将混合物用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用H2O(50mLx 2)和盐水(80mL x 2)洗涤。除去溶剂得到残留物，用乙酸乙酯/石油醚(10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯101c(1.2g，39％)，为白色固体。
步骤3。
2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯(101d)
向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.394mmol，1.0当量)、2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯101c(104mg，0.58mmol，1.49当量)、碳酸钾(144mg，1.04mmol，2.67当量)和DMSO(2mL)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯101d(250mg)，为绿黄色固体。
步骤4。2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-101)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯101d(250mg，～0.39mmol，1.0当量)、甲醇(3mL)、水(0.3mL)和LiOH(195mg，8.14mmol，21当量)。将所得混合物在40℃下搅拌3h。冷却后，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将所得混合物用乙酸乙酯(100mLx3)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(58.0％ ACN，10分钟内达到74.0％)；检测器，uv 254nm。除去溶剂得到2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-101(19.5mg，9.5％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.46(m,3H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.33(s,2H),4.20(s,1H),3.53(d,J＝6.4Hz,1H),3.39(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),2.62(d,J＝9.6Hz,1H),2.53(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.88–1.74(m,1H),1.61(q,J＝10.1Hz,2H),1.34(d,J＝13.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝524。
实施例102：3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-102)
步骤1。3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯(102b)
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.394mmol，1.0当量)、3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯102a(110mg，0.61mmol，1.56当量)、DMSO(3mL)和碳酸钾(146mg，1.06mmol，2.72当量)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加50mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，将合并的有机提取物用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯102b(0.176g，84％)，为带绿色的油状物。
步骤2。3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-102)
向50mL圆底烧瓶中添加3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯102b(176mg，0.33mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)、水(1mL)和LiOH(138mg，5.76mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用20mL H2O稀释，并使用1M HCl水溶液将pH值调节至3-4。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-102(37.6mg，22％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.06(t,J＝1.9Hz,1H),7.91(dt,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.64–7.44(m,3H),6.73(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.34(d,J＝2.1Hz,2H),3.80(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),3.58(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),2.94(d,J＝9.8Hz,1H),2.60–2.51(m,1H),2.29(p,J＝6.8Hz,1H),2.05–1.90(m,1H),1.72–1.57(m,2H),1.44–1.28(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝524。
实施例103：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-103)
步骤1。4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯(103b)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(2g，3.94mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯103a(2.2g，8.00mmol，2.03当量)、碳酸铯(5.2g，15.91mmol，4.04当量)、Pd(OAc)2(237mg，1.06mmol，0.27当量)和XantPhos(612mg，1.06mmol，0.27当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液用200mL EA稀释，并用H2O(200mL x 2)洗涤，接着用盐水(200mL x 2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯103b(2.3g，Q)，为黄色固体。
步骤2。4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-103)
向1L圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯103b(12g，20.92mmol，1.0当量)、二噁烷(400mL)和盐酸(200mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用1L EA稀释。将混合物用H2O(500mL x 3)和盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩为粗油状产物。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化此粗产物(10mL)：柱，硅胶；流动相，CH3CN:H2O(0.1％ FA)＝55％，在50分钟内增加至CH3CN:H2O(0.1％ FA)＝70％；检测器，UV 254nm。蒸发溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-103(4.1353g，38％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.61–7.43(m,3H),6.32(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.20(dd,J＝14.6,2.3Hz,1H),4.33(s,2H),4.15(s,1H),3.53(d,J＝6.1Hz,1H),2.61(d,J＝9.4Hz,1H),2.52(d,J＝3.7Hz,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.89–1.75(m,1H),1.60(q,J＝10.1Hz,2H),1.33(dt,J＝13.4,2.6Hz,1H),1.24–1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.10。
实施例104：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸(I-104)
步骤1。
向100-mL圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二氟苯甲酸104a(3.5g，14.77mmol，1.0当量)和甲醇(10mL)。在0℃下伴随搅拌滴加亚硫酰氯(3.3g，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加100mL水/冰以淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，并将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(0％-4％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯104b(1.2g，32％)，为无色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯104b(160mg，0.64mmol，1.2当量)、(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12dd(200mg，0.394mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol，0.69当量)、Xantphos(150mg，0.26mmol，0.66当量)、Cs2CO3(340mg，1.04mmol，2.64当量)和甲苯(4mL)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。经冷却，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(20mLx 2)提取。将合并的有机提取物用水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸酯104c(26mg，12.3％)，为黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸甲酯104c(70mg，0.13mmol，1.0当量)、甲醇(5mL)、水(2mL)和LiOH(54mg，2.25mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用30mL H2O稀释。使用氯化氢水溶液将溶液的pH调节至3-4，并将混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))通过制备型HPLC纯化粗产物(5mL)：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(59.0％ ACN，10分钟内达到70.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲酸I-104(14.7mg，22％)，为无色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62–7.44(m,3H),6.10(d,J＝12.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.12(s,1H),3.54(d,J＝6.4Hz,1H),2.65–2.49(m,2H),2.28(p,J＝6.7Hz,1H),1.88–1.74(m,1H),1.59(q,J＝10.1Hz,2H),1.39–1.27(m,2H),1.24–1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝535。
实施例105：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,5-二氟苯甲酸(I-105)
步骤1至3。
按照同实施例104中所述类似的程序，由(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷12dd(400mg，0.789mmol，1.47当量)、4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯105b(292mg，1.16mmol，1.47当量)开始，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,5-二氟苯甲酸I-105(118.3mg，61％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59–7.39(m,4H),6.31(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),4.30(s,2H),4.24(s,1H),3.51(dt,J＝9.5,4.3Hz,2H),2.77–2.69(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.25(p,J＝6.8Hz,1H),1.94–1.83(m,1H),1.62–1.50(m,2H),1.31(dt,J＝13.4,2.7Hz,1H),1.20–1.12(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.05。
实施例106：I-106至I-112的合成
按照下述的一般程序分两至三步制备化合物I-106至I-112。化合物I-106至I-112的数据汇总于下表8中。
步骤1。
非市售的3R或2R取代酯106-y是由相应的3-碘或2-碘取代的甲基4-溴-苯基酯106-x制备的。在氮气下将4-溴-3-碘苯甲酸甲酯(1mmol，1当量)、烷基硼酸(1.5mmol，1.5当量)、磷酸三钾(1.5mmol，1.5当量)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.1mmol，0.1当量)在20mL甲苯和10mL水中的混合物在90℃下加热5小时。将混合物冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，在使用己烷中的2-5％乙酸乙酯作为洗脱液进行硅胶柱色谱法后，得到所需的106-y。
步骤2。
在氮气氛下将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(0.52mmol，1当量)、4-溴-2/3-取代的苯甲酸甲酯106-y(0.68mmol，1.3当量)、Cs2CO3(1.3mmol，2.5当量)、Pd2(dba)3(0.15当量)、BINAP(0.2当量)在甲苯(10.0mL)中的悬浮液在110℃下加热16h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行色谱法，在ISCO硅胶柱上纯化粗物质，得到所需的甲酯106z，其原样用于下一步。
步骤3。
将上述残留物106z溶解在甲醇(5mL)中，用1N-NaOH溶液(1.0mL，2.0当量)处理，并在70℃下加热16至48h。冷却到室温后，将混合物用1N HCl水溶液中和，并在减压下浓缩。采用30分钟内40-95％乙腈(0.1％ TFA)的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。收集级分，监测215nm下的吸光度，冻干，得到所需的化合物I-106至I-112。
表8.化合物I-106至I-112。
实施例107：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-113)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加2-氯-6-甲基苯甲醛113a(12g，77.62mmol，1.00当量)、乙醇(120mL)、水(60mL)、NH2OH盐酸盐(16.18g)和氢氧化钠(9.31g，232.75mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，将残留物用200mL H2O稀释，并用二氯甲烷(150mL x 3)提取。合并有机层并在真空下浓缩。从PE中重结晶粗产物，得到N-[(2-氯-6-甲基苯基)亚甲基]羟胺113b(12g，91％)，为白色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加N-[(2-氯-6-甲基苯基)亚甲基]羟胺113b(12g，70.75mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)和NCS(10.5g，78.63mmol，1.11当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h。添加500mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)提取；将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2-氯-N-羟基-6-甲基苯-1-碳亚氨酰基氯113c(16g，Q)，为浅棕色粗油状物。
步骤3。
向500mL圆底烧瓶中添加四氢呋喃(300mL)和叔丁醇钾(9g，80.21mmol，1.0当量)。在0-5℃下伴随搅拌滴加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(12.5g，80.04mmol，1.0当量)。将所得混合物在15-25℃下搅拌0.5h，并滴加(Z)-2-氯-N-羟基-6-甲基苯-1-碳亚氨酰基氯113c(16.34g，80.08mmol，1.0当量)在四氢呋喃(25mL)中的溶液。在10-25℃下继续反应过夜，然后通过添加200mL水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)提取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯113d(12g，49％)，为浅黄色油状物(粗)。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯113d(4.8g，15.70mmol，1.0当量)和四氢呋喃(150mL)。在0-5℃下分若干批添加固体LiAlH4(1.2g，31.62mmol，2.01当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌1h。通过添加硫酸钠.10H2O(3.6g)淬灭反应。将固体滤出，在真空下浓缩滤液，得到[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇113e(4.1g，99％)，为灰白色固体(粗)。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加苯并三唑(2.4g)和二氯甲烷(100mL)。在0-5℃下伴随搅拌滴加SO2Cl2(5.5g)的溶液。将所得混合物在10-25℃下搅拌0.5h。在15-25℃下伴随搅拌滴加[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇113e(5.4g，20.48mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在10-25℃下继续反应30分钟。添加200mL水/冰，用碳酸钠将溶液的pH值调节至7。将所得混合物用二氯甲烷(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0:1至1:20)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-环丙基-1,2-噁唑113f(4.2g，73％)，为浅棕色油状物。
步骤6。
向250-mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-环丙基-1,2-噁唑113f(2.56g，9.07mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(2.3g，9.30mmol，1.03当量)和氢化钠(725mg，30.21mmol，3.33当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜。添加200mL水/冰，将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(0:1至1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯113g(2.6g，58％)，为浅棕色油状物。
步骤7。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯113g(450mg，0.91mmol，1.0当量)、二氯甲烷(5mL)和三甲基碘硅烷(365.28mg，1.83mmol，2.0当量)。将反应混合物在10-25℃下搅拌2h，然后通过添加2mL在乙醚溶液中的2M HCl淬灭。将混合物用50mL DCM稀释并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(1:10至1:0)梯度混合物洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷113h(300mg，90％)，为浅棕色油状物。
步骤8。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷113h(300mg，0.84mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(345mg，1.25mmol，1.5当量)、甲苯(50mL)、Cs2CO3(817.5mg，2.51mmol，3.0当量)、BIANP(26.3mg)和Pd2(dba)3(38.25mg，0.042mmol，0.05当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10、1:5、3:1)梯度混合物洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯113i(210,45％)，为浅棕色油状物。
步骤9。
向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯113i(210mg，0.38mmol，1.0当量)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。将反应混合物在10-25℃下搅拌3h，然后用100mL H2O稀释。使用碳酸氢钠将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ACN，1分钟内达到60.0％，7分钟内达到76.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-113(130mg，69％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ13.33–11.36(m,1H),7.55(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.33(td,J＝6.4,3.2Hz,1H),6.65(t,J＝8.8Hz,1H),4.29(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),4.21–4.00(m,2H),3.48(tt,J＝8.5,4.3Hz,2H),2.68(dt,J＝8.8,4.1Hz,1H),2.49(d,J＝7.2Hz,1H),2.33(ddd,J＝13.4,8.0,5.0Hz,2H),2.10(d,J＝4.0Hz,3H),1.84(td,J＝14.4,7.0Hz,1H),1.57–1.21(m,3H),1.12(ddt,J＝10.0,7.8,2.8Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝497.1。
实施例108：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-苯甲酸(I-114)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷113h(150mg，0.42mmol，1.0当量)、甲苯(20mL)、4-溴苯甲酸叔丁酯(161.2mg，0.63mmol，1.50当量)、Cs2CO3(408.8mg，1.25mmol，3.0当量)、BIANP(13mg)和Pd2(dba)3(19mg，0.02mmol，0.05当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯114a(100mg，45％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯114a(100mg，0.19mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h。将混合物用100mL H2O稀释，并用二氯甲烷(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物在真空下浓缩为粗产物，采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(54.0％ ACN，8分钟内达到69.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸，为浅灰色固体I-114(25mg，28％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.92–7.72(m,2H),7.46–7.35(m,2H),7.33–7.23(m,1H),6.50(dd,J＝9.0,2.1Hz,2H),4.36(d,J＝11.7Hz,1H),4.26–4.06(m,2H),3.35(d,J＝1.7Hz,3H),2.70–2.52(m,1H),2.42-2.28(d,J＝0.9Hz,0H),2.17(d,J＝3.0Hz,3H),1.84(td,J＝12.7,6.6Hz,1H),1.64–1.48(m,2H),1.37(d,J＝13.0Hz,1H),1.22–1.10(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝479.2。
实施例109：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-115)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的5mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷113h(150mg，0.42mmol，1.0当量)在甲苯(3mL)中的溶液、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(106mg，0.45mmol，1.1当量)、Pd(OAc)2(19mg，0.08mmol，0.2当量)、Xantphos(48mg，0.08mmol，0.2当量)和Cs2CO3(410mg，1.26mmol，3.0当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物用100mL EA稀释，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩为残留物。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯115a(70mg，33％)，为黄色油状物。
步骤2。
向50-mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯115a(100mg，0.20mmol，1.0当量)在甲醇(1.5mL)中的溶液和LiOH(82mg，3.42mmol，10.0当量)在水(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用10mL EA稀释，用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(65％ACN，8分钟内达到84％)；检测器，uv 220nm。得到20mg产物。纯化后，4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-115(17.3mg，18％)为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.29(ddd,J＝11.1,6.3,2.6Hz,1H),6.32(dt,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.20(dt,J＝14.6,2.6Hz,1H),4.35(d,J＝11.7Hz,1H),4.25–4.10(m,2H),3.50(ddd,J＝8.6,6.1,2.1Hz,1H),3.39–3.29(m,1H),2.63–2.40(m,2H),2.31–2.23(m,1H),2.17(d,J＝2.5Hz,3H),1.92–1.75(m,1H),1.61(q,J＝9.8Hz,1H),1.52(s,1H),1.41–1.21(m,1H),1.20–1.17(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝497.30。
实施例110：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-116)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加NH2OH盐酸盐(13.388g，192.66mmol，1.3当量)、水(70mL)、氢氧化钠(7.761g，194.03mmol，1.30当量)以及2,6-二甲基苯甲醛116a(20g，149.06mmol，1.0当量)在乙醇(60mL)中的溶液和乙醇(100mL)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。在真空下除去EtOH。通过过滤收集沉淀的固体，在真空下干燥，得到N-[(2,6-二甲基苯基)亚甲基]羟胺116b(18.89g，85％)，为白色固体。
步骤2。
向1-L圆底烧瓶中添加N-[(2,6-二甲基苯基)亚甲基]-羟胺116b(18.89g，126.62mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)。在0℃下对此接着添加NCS(16.91g，126.62mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用100mL H2O稀释。将混合物用800mL乙酸乙酯提取，将有机层用H2O(800mL x 3)洗涤并干燥。除去溶剂得到N-羟基-2,6-二甲基苯-1-碳亚氨酰基氯116c(20g，86％)，为黄色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(1.69g，10.82mmol，2.0当量)、四氢呋喃(15mL)和t-BuOK(1.22g，10.87mmol，2.0当量)。添加N-羟基-2,6-二甲基苯-1-碳亚氨酰基氯116c(1g，5.45mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加20mLH2O。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取；将合并的有机提取物用盐水(100mLx1)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯116d(1.26g，81％)，为橙色油状物。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯116d(1.26g，4.42mmol，1.0当量)和四氢呋喃(15mL)。分若干批添加固体LiAlH4(335mg，8.83mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用50mL EA稀释，用H2O(50mLx2)和盐水(50mL x 2)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物，采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC将粗产物纯化：柱，硅胶；流动相，EA/PE＝0.12，在1分钟内增加至EA/PE＝0.2；检测器，UV 254nm。纯化后，得到[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇116e(0.72g，67％)，为橙颜色固体。
步骤5。
向1L圆底烧瓶中添加[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇116e(5.7g，23.43mmol，1.0当量)、二氯甲烷(300mL)、CBr4(12.24g，37.36mmol，1.60当量)和PPh3(9.18g，35.00mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h，并用100mL DCM稀释。将混合物用H2O(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。按以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，H2O/MeCN＝1/9，在2分钟内增加至H2O/MeCN＝1/9；检测器，UV 254nm。这得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑116f(3.6g，50％)，为浅黄色油状物。
步骤6。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑116f(401mg，1.31mmol，1.30当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(250mg，1.01mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和氢化钠(40.48mg，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用50mL EA稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯116g(337mg，71％)，为黄色油状物。
步骤7。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯116g(337mg，0.71mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和TMSI(713.9g，3.57mol，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h，然后通过添加氯化氢溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷116h(120mg，50％)，为黄色油状物。
步骤8。
向50-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷116h(200mg，0.59mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(194mg，0.71mmol，1.20当量)在甲苯(5mL)中的溶液、Cs2CO3(385mg，1.18mmol，2.0当量)、BINAP(78mg，0.13mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(108mg，0.12mmol，0.2当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将有机提取物用盐水(50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯116i(120mg，38％)，为黄色油状物。
步骤9。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯116i(180mg，0.34mmol，1.0当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。添加H2O(20mL)，将混合物用二氯甲烷(30mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(55.0％ACN，8分钟内达到75.0％)；检测器，uv254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-116(119.1mg，74％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.62(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝15.0,2.0Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(dd,J＝7.5,3.8Hz,2H),6.60(t,J＝8.8Hz,1H),4.26–4.07(m,3H),3.54(dt,J＝10.0,3.9Hz,1H),3.45(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),2.69(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),2.47–2.39(m,1H),2.26(p,J＝6.6Hz,1H),2.09(d,J＝1.5Hz,6H),2.00–1.84(m,1H),1.56(s,2H),1.35–1.20(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝477.2。
实施例111：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-117)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷116h(200mg，0.59mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(182mg，0.71mmol，1.2当量)、Cs2CO3(384mg，1.18mmol，2.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液、BINAP(74mg，0.12mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(108mg，0.12mmol，0.2当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用50mLH2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯117a(59mg，19％)，为黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯117a(59mg，0.11mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并添加10mL H2O。将含水混合物用二氯甲烷(50mL x 2)提取。合并有机层并用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(50.0％ ACN，9分钟内达到70.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-117(8mg，15％)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.82–7.74(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,2H),6.51–6.44(m,2H),4.20–4.08(m,3H),3.47–3.40(m,1H),3.35(dd,J＝9.4,4.1Hz,1H),2.56(d,J＝9.4Hz,1H),2.46(d,J＝3.8Hz,1H),2.31–2.19(m,1H),2.08(d,J＝2.7Hz,6H),1.83(ddd,J＝13.2,6.9,2.3Hz,1H),1.63–1.51(m,2H),1.31–1.20(m,1H),1.16(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝459.4。
实施例112：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-118)
步骤1。
向1L圆底烧瓶中添加盐酸羟胺(11.35g，163.33mmol，1.30当量)和氢氧化钠(6.58g，164.50mmol，1.30当量)在水(200mL)中的溶液。在0℃下伴随搅拌添加2-氯-6-氟苯甲醛118a(20g，126.14mmol，1.0当量)在乙醇(200mL)中的溶液。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。在真空下除去EtOH。通过过滤收集沉淀，得到N-[(2-氯-6-氟苯基)亚甲基]羟胺118b(18g，82％)，为无色固体。
步骤2。
向500-mL圆底烧瓶中添加N-[(2-氯-6-氟苯基)-亚甲基]羟胺118b(19.1g，110.04mmol，1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(200mL)和NCS(14.8g，110.84mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用300mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(300mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2-氯-6-氟-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯118-c(20g，87％)，为无色油状物。
步骤3。
向1000mL圆底烧瓶中添加TEA(300mL)和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(22.6g，144.71mmol，1.5当量)。添加2-氯-6-氟-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯118-c(20g，96.15mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用500mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(500mL x 2)提取，将合并的有机提取物用盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯118d(30g，Q)，为微红色油状物。
步骤4。
向500mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯118d(15g，48.43mmol，1.0当量)和四氢呋喃(150mL)。分小份添加LiAlH4(3.7g，97.50mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。通过添加四水合酒石酸钾钠(Rochelle盐，KNaC4H4O6.4H2O)的水溶液淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(500mL x2)提取。将合并的有机提取物用盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％至15％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇118e(9.7g，75％)，为红颜色油状物。
步骤5。
向500mL圆底烧瓶中添加[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇118e(9.7g，36.24mmol，1.0当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液。添加CBr4(19.0g，1.6当量)和PPh3(14.3g，54.52mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用H2O(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％至8％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(溴甲基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑118f(8.2g，68％)，为黄色油状物。
步骤6。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑118f(1.46g，4.42mmol，1.1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液、(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1g，4.04mmol，1.0当量)和氢化钠(324mg，13.50mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h并通过添加15mL水淬灭。将含水混合物进一步用10mL EA稀释，并用100mL乙酸乙酯提取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯118g(1.8g，90％)，为黄色油状物。
步骤7。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯118g(1.8g，3.62mmol，1.0当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和TMSI(1.45g，7.25mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，用20mL CH2Cl2稀释，并通过添加15mL水淬灭。将含水混合物用CH2Cl2(150mL)提取，将有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物施加在具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上面。这产生1.13g(86％)的(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷118h，为浅黄色固体。
步骤8。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25-mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷118h(150mg，0.41mmol，1.0当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(127mg，0.49mmol，1.2当量)在甲苯(3mL)中的溶液、BINAP(52mg，0.08mmol，0.2当量)、Pd2(dba)3(76mg，0.08mmol，0.2当量)和Cs2CO3(270mg，0.83mmol，2.0当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。经冷却到室温，将混合物用20mL水稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯118i(100mg，45％)，为浅黄色油状物。
步骤9。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯118i(100mg，0.19mmol，1.0当量)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL，5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用10mL二氯甲烷稀释。使用氯化氢水溶液(1N)将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用100mL乙酸乙酯提取；并将有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(5mL)(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(65.0％ACN，7分钟内达到78.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-118(55.3mg，63％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.82–7.70(m,2H),7.49(td,J＝8.3,5.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.7Hz,1H),6.55–6.39(m,2H),4.29(s,2H),4.11(d,J＝2.6Hz,1H),3.43(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),3.32(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),2.58–2.41(m,2H),2.29–2.10(m,1H),1.83–1.69(m,1H),1.53(d,J＝3.4Hz,2H),1.33–1.20(m,1H),1.13(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝483.15。
实施例113：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-119)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷118h(150mg，0.41mmol，1.00当量)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(136mg，0.49mmol，1.2当量)、Cs2CO3(269mg，0.83mmol，2.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液、BINAP(55mg，0.09mmol，0.20当量)和Pd2(dba)3(76mg，0.08mmol，0.2当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯119a(127mg，55％)，为黄色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加在DCM(4mL)中的4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯119a(127mg，0.23mmol，1.0当量)。滴加三氟乙酸(2mL，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加10mL水。将含水混合物用二氯甲烷(30mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和甲醇-(35.0％甲醇-10分钟内达到65.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-119(47.3mg，41％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.62(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),6.61(t,J＝8.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.24(s,1H),3.62–3.43(m,2H),2.70(dd,J＝9.9,3.4Hz,1H),2.45(d,J＝4.0Hz,1H),2.33–2.18(m,1H),2.04(s,0H),1.91(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.56(s,2H),1.36–1.24(m,1H),1.20–1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝501.3。
实施例114：4-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-120)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷19d(160mg，0.42mmol，1.0当量)、甲苯(20mL)、4-溴苯甲酸叔丁酯(163mg，0.63mmol，1.5当量)、Cs2CO3(413.5mg，1.27mmol，3.0当量)、BINAP(13.2mg，0.02mmol，0.05当量)和Pd2(dba)3(19.3mg，0.02mmol，0.05当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩，得到4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯120a(200mg，85％，粗)，为浅棕色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯120b(150mg，0.27mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h，然后用100mL H2O稀释。使用碳酸钠将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用二氯甲烷(50mLx 3)提取，将合并的有机提取物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(65.0％ ACN，8分钟内达到73.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-120(60mg，45％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.91–7.64(m,5H),7.58–7.47(m,1H),6.49(d,J＝8.9Hz,2H),4.26(d,J＝4.4Hz,2H),4.17(s,1H),3.53–3.44(m,1H),3.37(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),2.58(d,J＝9.4Hz,1H),2.53(d,J＝2.6Hz,1H),2.24(p,J＝6.9Hz,1H),1.87(dd,J＝13.2,7.1Hz,1H),1.62(t,J＝8.5Hz,2H),1.40–1.26(m,1H),1.21–1.11(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499.5。
实施例115：4-[(1S,4S,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-121)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷19d(670mg，1.77mmol，1.0当量)、甲苯(50mL)、4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(731mg，2.66mmol，1.5当量)、Cs2CO3(1.73g，5.31mmol，3.0当量)、BINAP(53.5mg，0.09mmol，0.05当量)和Pd2(dba)3(81mg，0.09mmol，0.05当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯121a(750mg，74％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯121a(750mg，1.31mmol，1.0当量)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h，然后用100mL H2O稀释。使用碳酸钠将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用二氯甲烷(50mLx 3)提取，并将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19x 150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(35.0％ ACN，8分钟内达到65.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-121(300mg，44％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.87(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.73(td,J＝5.3,4.7,2.3Hz,2H),7.62(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.52(ddd,J＝11.2,4.2,2.0Hz,2H),6.61(t,J＝8.7Hz,1H),4.34–4.18(m,3H),3.67–3.53(m,1H),3.50(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),2.71(dd,J＝9.9,3.4Hz,1H),2.52–2.44(m,1H),2.33–2.17(m,1H),2.04–1.90(m,1H),1.60(s,2H),1.41–1.26(m,1H),1.24–1.10(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.5。
实施例116：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-122)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(3.48g，8.76mmol，1.0当量)、甲苯(50mL)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(3.61g，13.12mmol，1.1当量)、Pd(OAc)2(393mg，1.75mmol，0.20当量)、Xantphos(1.02g，1.76mmol，0.2当量)和Cs2CO3(8.6g，26.39mmol，3.0当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化残留物：柱，硅胶；流动相，EA/PE＝0:0，在20分钟内增加至EA/PE＝20:80；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯122a(2.45g，47％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向500mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯122a(3g，5.07mmol，1.00当量)和氯化氢(60mL)在二噁烷(200mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O(200mL)，并使用碳酸钠将混合物的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩为残留物，采用以下条件通过制备型HPLC将残留物纯化：柱，XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(55.0％ ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-122(1.912g，70％)为浅粉红色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.73(t,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),6.32(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.19(dd,J＝14.5,2.4Hz,1H),4.44(t,J＝1.3Hz,2H),4.13(s,1H),3.52(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),2.61(d,J＝9.5Hz,1H),2.54–2.47(m,1H),1.87–1.77(m,1H),1.71–1.49(m,4H),1.51–1.36(m,2H),1.29(dt,J＝13.2,2.6Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.0。
实施例117：2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-123)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(120mg，0.30mmol，1.0当量)、4-溴-2-氰基苯甲酸甲酯(55mg，0.23mmol，1.0当量)、碳酸钾(83mg，0.60mmol，2.0当量)和DMSO(1mL)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并添加H2O。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯123a(90mg，54％)，为灰白色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸甲酯123a(90mg，0.16mmol，1.0当量)、甲醇(1mL)、LiOH(65mg，2.71mmol，10.0当量)和水(0.1mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，100&#65533；10μm，，19mm X 250mm；流动相，水(10mmol/LNH4HCO3)和ACN(33.0％ ACN，8分钟内达到51.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，2-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-123(48.9mg，56％)为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),7.51(d,J＝3.7Hz,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.69(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.42(d,J＝1.4Hz,2H),4.16(s,1H),3.49(s,1H),3.36(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),2.58(d,J＝9.6Hz,1H),2.49(s,1H),1.78(dd,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.68–1.53(m,4H),1.41(dt,J＝8.6,2.2Hz,2H),1.27(d,J＝13.6Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝542.0。
实施例118：4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-124)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加3-(1-氟环丙基)-3-氧代丙酸乙酯10d(1.03g，5.91mmol，1.0当量)和四氢呋喃(5mL)。在0℃下冷却溶液。伴随搅拌添加固体t-BuOK(663mg，5.91mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用2-氯-N-羟基-6-甲基苯-1-碳亚氨酰基氯113c(1.0g，4.90mmol，1.0当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理。将所得混合物搅拌过夜，同时将温度提高到室温。添加50mL H2O，将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x2)提取；将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯124a(1.2g，63％)，为浅黄色粗油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯124a(1.2g，3.71mmol，1.0当量)，接着添加硫酸(5.16mL)在AcOH(11.36mL)中的溶液。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸124b(935mg，85％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羧酸124b(935mg，3.16mmol，1.0当量)和亚硫酰氯(5mL，2.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜并在真空下浓缩，得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-羰基氯124c(992mg，Q，粗)，为黄色油状物。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-碳酰氯124c(992mg，3.16mmol，1.0当量)和四氢呋喃(8mL)。在0℃下在2h时段期间分次添加固体NaBH4(241mg，6.37mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用50mL水稀释，并用乙酸乙酯(150mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇124d(570mg，64％)，为浅黄色固体。
步骤5。
在0℃下向250mL圆底烧瓶中添加苯并三唑(610mg，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，接着添加亚硫酰氯(1.228g，10.41mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下伴随搅拌滴加[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇124d(1.447g，5.14mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加10mL水/冰以淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(30mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，乙酸乙酯/石油醚＝0％，在20分钟内增加至乙酸乙酯/石油醚＝30％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑124e(1g，65％)，为浅黄色固体。
步骤6。
向100mL圆底烧瓶中添加3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-(氯甲基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑124e(1g，3.33mmol，1.0当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。添加(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(990mg，4.00mmol，1.2当量)。将混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃下分次添加氢化钠(267mg，6.67mmol，2.0当量，在矿物油中60％)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加10mL水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，乙酸乙酯/石油醚＝0％，在20分钟内增加至乙酸乙酯/石油醚＝30％；检测器，UV254nm。除去溶剂得到(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯124f(1.3g，76％)，为浅黄色油状物。
步骤7。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯124f(1.3g，2.54mmol，1.0当量)、二氯甲烷(10mL)和TMSI(1.34g，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并用10mL亚甲基氯稀释。添加1M氯化氢水溶液(10mL)，将混合物用二氯甲烷(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷124g(886mg，92％)，为浅黄色固体。
步骤8。
向在干燥氮气氛下吹扫并保持的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷124g(500mg，1.33mmol，1.0当量)、甲苯(10mL)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(340mg，1.46mmol，1.10当量)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol，0.2当量)、Xantphos(154mg，0.27mmol，0.2当量)和Cs2CO3(1.3g，3.99mmol，3.0当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将固体滤出，并在真空下浓缩滤液。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯124h(300mg，43％)，为浅黄色固体。
步骤9。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯124h(300mg，0.57mmol，1.0当量)、甲醇(3mL)、LiOH(227mg，5.69mmol，10.0当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机提取物用(30mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(5mL)：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(58.0％ ACN，11分钟内达到69.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-124(154.2mg，53％)为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.70(t,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.34–7.25(m,1H),6.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.17(d,J＝15.2Hz,1H),4.47(d,J＝11.6Hz,1H),4.22(ddd,J＝25.6,11.5,1.6Hz,1H),4.11(d,J＝11.0Hz,1H),3.37–3.35(m,1H),3.34(s,1H),2.62–2.34(m,2H),2.16(d,J＝3.0Hz,3H),1.88–1.54(m,1H),1.50–1.36(m,3H),1.37–1.26(m,3H),1.15(d,J＝13.7Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝515.0。
实施例119：4-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-125)
步骤1。
在0℃下向二乙基锌(67mL在己烷中的1M溶液)在DCM(55mL)中的溶液中滴加在DCM(25mL)中的TFA (5.12mL，66.87mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。缓慢添加CH2I2(5.38mL，66.87mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将所得混合物再搅拌40分钟，接着滴加在DCM(15mL)中的4-亚甲基环己烷-1-羧酸乙酯125a(4.5g，26.75mmol)。继续反应2h，然后将混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯125b(4.9g，100％)，为透明油状物。
步骤2。
在0℃下向螺[2.5]辛烷-6-羧酸乙酯125b(4.90g，26.74mmol)在50mL无水THF中的溶液中添加LAH溶液(17.38mL，在THF中2M)。将反应混合物搅拌过夜，同时使其达到RT。将混合物再次冷却到0℃，用水(1.5mL)、NaOH(1.5mL，在水中1N)和第二批水(3.0mL)淬灭。将含水混合物用EtOAc(200mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到螺[2.5]辛烷-6-基甲醇125c(3.43g，91％)，为透明油状物。
步骤3。
在0℃下向螺[2.5]辛烷-6-基甲醇125c(3.43g，24.33mmol)在DCM(50mL)中的溶液中分次添加Dess-Martin试剂(10.32g，24.33mmol)。将混合物搅拌2h，同时逐渐升温至RT。将混合物用DCM(200mL)稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并用柱色谱法纯化，得到螺[2.5]辛烷-6-甲醛125d(1.61g，47.6％)，为透明油状物。
步骤4。
在0℃下向螺[2.5]辛烷-6-甲醛125d(1.60g，11.51mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(0.96g，13.81mmol)和吡啶。将混合物在0℃下搅拌3h。除去EtOH，并将残留物在EtOAc与水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到螺[2.5]辛烷-6-甲醛肟125e(1.77g)，为粘性固体。产物不经进一步纯化即进行下一步。
步骤5。
在0℃下向螺[2.5]辛烷-6-甲醛肟125e(1.77g，11.49mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.69g，12.66mmol)。将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌过夜，然后用盐水淬灭，并用Et2O提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用己烷-EtOAc(20％ EtOAc)洗脱，经由硅胶色谱法纯化残留物，得到N-羟基螺[2.5]辛烷-6-碳亚氨酰基氯125f(1.22g，56％)，为透明油状物。
步骤6。
在0℃下用叔丁醇钾(7.59mL，在THF中1M)处理3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(1.0g，6.40mmol)在THF(20mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，滴加在THF(10mL)中的N-羟基螺[2.5]辛烷-6-碳亚氨酰基氯125f(1.10g，5.84mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，然后在0℃下用水(5mL)淬灭。除去THF，并将残留物在EtOAc与水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并经由硅胶色谱法纯化，得到5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-羧酸乙酯125g(0.84g，50％)，为浅色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.43-4.25(m,2H),3.14(tt,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.81(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),2.03-1.93(m,2H),1.85(tt,J＝13.7,7.0Hz,2H),1.79-1.64(m,2H),1.43-1.34(m,3H),1.31-1.21(m,2H),1.20-1.09(m,2H),0.98(d,J＝13.2Hz,2H),0.37-0.18(m,4H)。
步骤7。
在-40℃下向5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-羧酸乙酯125g(1.85g，6.40mmol)在THF(40.0mL)中的溶液中滴加LAH溶液(在THF中2M，4.8mL，9.60mmol)。将混合物搅拌3小时，同时将其缓慢升温至RT。将混合物冷却到0℃，并依次添加水(1.0mL)、1MNaOH(1.0mL)和水(1.0mL)淬灭。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩为粗物质，用己烷中的EtOAc(20-30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将粗物质纯化，得到4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑125h(1.10g)，为透明油状物。产量：1.10g。MS(ES,m/z)：[M+1]＝248。
步骤8。
在0℃下向苯并三唑(0.64g，5.34mmol)在DCM(40mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.39mL，5.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。缓慢添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑125h(1.10g，4.45mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将固体过滤并用DCM(10mLx2)洗涤。将合并的滤液浓缩，并用在己烷中的EtOAc(10-20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑125i(1.0g)，为透明油状物。
步骤9。
在0℃下向(1S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1.12g，3.76mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，0.23g，5.64mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑125i(1.0g，3.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，同时将其缓慢升温至RT。将混合物再次冷却到0℃，并小心地用水淬灭。将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用在己烷中的EtOAc(20-30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯125j(1.46g)，为透明油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝477.0。
步骤10。
在0℃下向(1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯125j(1.0g，2.10mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TMSI溶液(4.2mL，4.2mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时。在真空下除去溶剂。将残留物悬浮在Et2O(20mL)中，然后添加在Et2O溶液中的HCl(5mL，在Et2O中1M)。将混合物搅拌30分钟，形成棕色固体。过滤固体并干燥，得到4-((((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑盐酸盐125k(0.837g)，为棕色固体。MS(ES,m/z)：[M+1]＝343。
步骤11。
按照同实施例114步骤1中所述类似的程序，通过使用Pd2(dba)3(0.2当量)、BINAP(0.3当量)、Cs2CO3(2.5当量)并且在甲苯中伴随在110℃下加热过夜，使4-((((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑盐酸盐125k(0.11g，0.291mmol，1当量)与甲基-4-溴苯甲酸酯(0.094g，0.437mmol，1.5当量)反应，得到4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯125l(0.1g，72％)，为浅黄色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝477。
步骤12。
按照同实施例120步骤9中所述类似的程序，在NaOH(0.53mL，1M水溶液)、MeOH(3mL)、THF(1mL)的条件下并且在70℃下加热过夜，使4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯125l(0.1g，0.21mmol，1当量)水解，得到4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸I-125(0.08g，80％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.49(d,J＝9.0Hz,2H),4.36(q,J＝11.6Hz,2H),4.24(s,1H),3.67(d,J＝6.1Hz,1H),3.50(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),2.80(s,1H),2.75-2.60(m,2H),2.17-2.07(m,1H),2.02-1.88(m,4H),1.87-1.71(m,5H),1.66(d,J＝13.2Hz,1H),1.15-1.07(m,2H),1.05-0.94(m,4H),0.37-0.19(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝463。
实施例120：4-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-126)
步骤1。
按照同实施例114步骤1中所述类似的程序，通过使用Pd2(dba)3(0.2当量)、BINAP(0.3当量)、Cs2CO3(2.5当量)并且在甲苯中伴随在110℃下加热过夜，使4-((((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑盐酸盐125k(0.15g，0.396mmol，1当量)与甲基-4-溴-3-氟-苯甲酸酯(0.14g，0.6mmol，1.5当量)反应，得到4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯126a(0.167g，85％)，为浅黄色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝495。
步骤2。
按照同实施例106步骤3中所述类似的程序，在NaOH(0.53mL，1M水溶液)、MeOH(3mL)、THF(1mL)的条件下并且在60℃下加热过夜，使4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯126a(0.167g，0.338mmol，1当量)水解，得到4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸I-126(0.12g，73.8％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.77-7.60(m,2H),6.54(t,J＝8.8Hz,1H),4.36(dd,J＝17.7,11.6Hz,3H),3.74-3.60(m,2H),2.84(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),2.75(d,J＝2.8Hz,1H),2.73-2.58(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.04-1.84(m,4H),1.84-1.71(m,5H),1.67(d,J＝13.4Hz,1H),1.16-1.07(m,2H),1.06-0.93(m,4H),0.36-0.l9(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝481.0。
实施例121：(1S,4S,5R)-2-(4-羧基苯基)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐(I-127)
向8mL小瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(180mg，0.36mmol，1.0当量)、甲醇(3mL)、水(1.5mL)和过硫酸氢钾(Oxone)(445mg，0.72mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌6h。将固体滤出，将滤液浓缩为残留物，采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC将残留物纯化：柱，硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝0:100，在20分钟内增加至CH3CN:H2O＝50:50；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,4S,5R)-2-(4-羧基苯基)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐I-127(170mg，92％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.869(4H,m),1.126(3H,m),1.517(1H,m),1.665(2H,m),1.986(1H,m),2.077(1H,m),2.663(1H,m),2.906(1H,m),3.447(1H,m),3.844(1H,m),4.257(2H,m),4.511(1H,m),5.013(1H,m),7.284(2H,m),7.343(3H,m),7.903(2H,m)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝515.0。
实施例122：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-128)
步骤1。
向10mL小瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)、DMSO(2mL)、5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(123mg，0.79mmol，2.0当量)和碳酸钾(146mg，1.06mmol，2.00当量)。将所得混合物在120℃下搅拌16h。冷却到室温后，添加50mL冰/盐。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯128a(130mg，48％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸甲酯128a(130mg，0.25mmol，1.0当量)、LiOH(61mg，2.55mmol，10.0当量)、甲醇(2mL)和水(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用10mL H2O稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至～7。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(20mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(42.0％ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸I-128(66mg，52％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ07.94–7.81(m,2H),7.71–7.49(m,3H),7.04(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.32(d,J＝2.4Hz,3H),3.51–3.42(m,1H),3.35(dd,J＝9.9,4.1Hz,1H),2.64(d,J＝9.8Hz,1H),2.50(p,J＝1.9Hz,2H),2.33(tt,J＝8.2,5.3Hz,1H),1.78–1.64(m,1H),1.45(q,J＝9.8Hz,2H),1.25–1.01(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝500.0。
实施例123：6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸(I-129)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(300mg，0.591mmol，1.0当量)、MeCN(4mL)、6-氯-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯(165mg，0.87mmol，1.47当量)和TEA(160mg，1.58mmol，2.67当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残留物溶解在1mL DCM中，并用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯129a(210mg，50％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸叔丁酯129a(100mg，0.17mmol，1.0当量)、甲醇(2mL)、水(0.2mL)和LiOH(74mg，3.09mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用10mL H2O稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；合并的有机层将所得混合物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(51.0％ ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸I-129(46.5mg，52％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(dd,J＝13.8,1.9Hz,1H),7.61–7.43(m,3H),4.65(s,1H),4.41–4.25(m,2H),3.61(t,J＝7.7Hz,2H),3.12(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.26(q,J＝6.7Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.61(q,J＝10.2Hz,2H),1.36(d,J＝13.5Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝518.25。
实施例124：6-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸(I-130)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(100mg，0.25mmol，1.0当量)、MeCN(2mL)、TEA(50.5mg，0.50mmol，2.0当量)和6-溴-4-氟吡啶-3-羧酸甲酯(70mg，0.30mmol，1.1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物在真空下浓缩为残留物，将其溶解在2mL DCM中，并用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化。除去溶剂得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟吡啶-3-羧酸甲酯130a(100mg，72％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯130a(100mg，0.18mmol，1.0当量)、甲醇(2.0mL)、LiOH(76mg，3.17mmol，10.0当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加20mL H2O，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(52.0％ ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氟吡啶-3-羧酸I-130(41.2mg，42％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.39(s,1H),7.74(dd,J＝13.8,1.8Hz,1H),7.63–7.46(m,3H),4.88(s,10H),4.64(s,1H),4.44(dd,J＝3.4,1.4Hz,2H),3.60(dq,J＝9.8,3.0,2.6Hz,2H),3.12(dd,J＝10.9,3.4Hz,1H),2.53(d,J＝2.6Hz,1H),1.94(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.72–1.54(m,4H),1.53–1.26(m,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝536.20。
实施例125：4-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-131)
步骤1。
在0℃下向(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯(0.164g，0.66mmol)C-4在DMF(5.0mL)中的溶液中添加NaH(0.026g，0.73mmol，在矿物油中60％)。将混合物搅拌30分钟后，添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12b(0.2g，0.66mmol)。移走冷却浴。将所得混合物在60℃下加热过夜。经再次冷却到0℃，添加H2O，将混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用在己烷中的EtOAc(20-30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯131a(0.14g，42％)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.0。
步骤2。
在0℃下向(1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯131a(0.8g，1.56mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TMSI溶液(在DCM中1M，3.12mL，3.12mmol)。将混合物在RT下搅拌2小时。在真空下除去溶剂，并将残留物悬浮在Et2O(20mL)中。添加HCl在Et2O(5mL)中的1M溶液，形成棕色固体。将固体过滤并干燥，得到4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑HCl盐131b(0.45g，69.4％)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝379.0。
步骤3。
向4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑HCl盐131b(0.2g，0.481mmol)和4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.15g，0.648mmol)在甲苯(3.0mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(0.044g，0.048mmol)、BINAP(0.046g，0.074mmol)和Cs2CO3(0.392g，1.203mmol)。将混合物在110℃和N2下加热16小时。将混合物冷却到RT，并在水与EtOAc之间分配。将EtOAc层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用在己烷中的EtOAc(20-30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯131c(0.065g，26％)，为黄色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝531。
步骤4。
向4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸甲酯131c(0.065g，0.122mmol)在MeOH(2.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中添加NaOH(在水中1M，0.24mL，0.240mmol)。将混合物在60℃下加热2天。将混合物冷却到0℃，并用1M HCl水溶液酸化。在真空下除去溶剂，并用HPLC纯化粗产物，得到4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸I-131(0.040g，63.4％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.62(dd,J＝8.6,2.0Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.50-7.46(m,2H),6.60(t,J＝8.8Hz,1H),4.30(d,J＝0.9Hz,2H),4.23(s,1H),3.55(dt,J＝9.7,3.8Hz,1H),3.49(d,J＝4.7Hz,1H),2.70(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),2.45(s,1H),2.29-2.20(m,1H),1.90(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),1.56(q,J＝9.8Hz,2H),1.29(d,J＝13.4Hz,1H),1.19-1.13(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝517.0。
实施例126：4-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-132)
步骤1。
按照同实施例125步骤3中所述类似的程序，在Pd2(dba)3(0.1当量)、BINAP(0.15当量)、Cs2CO3(2.5当量)的条件下，在甲苯(10mL)和二噁烷(5mL)中伴随在110℃下加热过夜，使4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑盐酸盐131b(0.6g，1.44mmol，1当量)与4-溴苯甲酸甲酯(0.40g，1.86mmol，1.3当量)反应，得到4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯132a(0.135g，19％)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.0。
步骤2。
按照同实施例125步骤4中所述类似的程序，在NaOH(0.53mL，在H2O中1M)、MeOH(3mL)、THF(1mL)的条件下，并且在70℃下加热过夜，使4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸甲酯132a(0.135g，0.263mmol)水解，得到4-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸I-132(0.11g，83.8％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.83-7.75(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,2H),6.51-6.44(m,2H),4.31(d,J＝12.4Hz,2H),4.14(s,1H),3.48(d,J＝5.1Hz,1H),3.36(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),2.58(d,J＝9.3Hz,1H),2.49(s,1H),2.30-2.19(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.58(q,J＝9.9Hz,2H),1.29(d,J＝13.7Hz,1H),1.16(dd,J＝4.2,3.4Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝499。
实施例127：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲腈(I-133)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol，0.66当量)、Xantphos(75mg，0.13mmol，0.66当量)、Cs2CO3(172mg，0.53mmol，2.7当量)、甲苯(4mL)和4-溴-2,6-二氟苯甲腈(69mg，0.32mmol，1.6当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,6-二氟苯甲腈I-133(9.5mg)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.60–7.43(m,3H),6.24(s,2H),4.32(s,2H),4.17(s,1H),3.56(s,1H),2.69–2.59(m,1H),2.54(d,J＝3.3Hz,1H),2.26(p,J＝6.9Hz,1H),1.87–1.74(m,1H),1.59(q,J＝10.2Hz,2H),1.41–1.26(m,2H),1.17(d,J＝6.7Hz,4H),0.90(s,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝516.1。
实施例128：(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(I-134)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.394mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(48mg，0.05mmol，0.13当量)、BINAP(33mg，0.05mmol，0.13当量)、Cs2CO3(690mg，2.12mmol，5.4当量)、4-溴-3-氟苯甲腈(126mg，0.63mmol，1.6当量)和甲苯(10mL)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。经冷却到室温，添加100mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲腈134a(0.1g，51％)，为黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲腈134a(100mg，0.20mmol，1.0当量)、n-Bu3SnN3(94mg，1.4当量)和间二甲苯(5mL)。伴随搅拌将所得混合物在140℃下加热1天。经冷却到室温，添加50mL H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(43.0％ ACN，8分钟内达到63.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[2-氟-4-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷I-134(25.7mg，24％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.67–7.45(m,5H),6.75(t,J＝8.9Hz,2H),4.33(s,2H),4.22(s,1H),3.64–3.49(m,2H),2.71(dd,J＝9.8,3.3Hz,1H),2.47(s,1H),2.28(p,J＝6.9Hz,1H),1.96(dd,J＝13.4,7.0Hz,1H),1.73–1.54(m,2H),1.26(dd,J＝54.6,8.3Hz,8H),1.00–0.88(m,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝541。
实施例129：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(I-135)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加5-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮135a(500mg，2.36mmol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(800mg，3.67mmol，1.5当量)、4-二甲基氨基吡啶(30mg，0.25mmol，0.1当量)和四氢呋喃(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用500mL盐水稀释，并用乙酸乙酯(250mL x 3)提取。将有机提取物合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化残留物：柱，硅胶；流动相：EA:PE＝0:100，在25分钟内增加至EA:PE＝20:80；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到5-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯135b(659mg，90％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.0当量)在甲苯(2mL)中的溶液、5-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯135b(124mg，0.40mmol，2.03当量)、BINAP(33mg，0.05mmol，0.25当量)、Pd2(dba)3(49mg，0.05mmol，0.25当量)和Cs2CO3(260mg，0.80mmol，4.0当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL x 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1.5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯135c(64mg，40％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯135c(64mg，0.10mmol，1.0当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用如下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：流动相：水(0.05％ TFA)和ACN(51％ ACN，8分钟内达到66％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮I-135(21.2mg，40％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.58–7.37(m,4H),6.55(dq,J＝3.9,2.1Hz,2H),4.29(d,J＝4.6Hz,4H),4.13(s,1H),3.50–3.29(m,2H),2.60–2.42(m,2H),2.23(p,J＝6.7Hz,1H),1.87–1.73(m,1H),1.58(t,J＝7.7Hz,2H),1.33–1.21(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝511。
实施例130：6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(I-136)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加2-(3-氟苯基)乙-1-胺136a(850mg，6.11mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。缓慢添加三光气(1g)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，接着添加TEA(1.4g，13.84mmol，2.27当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在0℃下伴随搅拌滴加AlCl3(3.8g)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16h。通过添加2.5％ HCl水溶液(25mL)淬灭反应，并将混合物用300mL盐水进一步稀释。将含水混合物用二氯甲烷(200mL x 3)提取；将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝0:100，在20分钟内增加至EA:PE＝50:50；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮136b(169mg，17％)，为无色固体。
步骤2。
向5mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.26mmol，1.0当量)、6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮136b(65mg，0.39mmol，1.5当量)、碳酸钾(110mg，0.79mmol，3.0当量)和DMSO(1.5mL)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(46.0％ ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮I-136(35.7mg，26％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.649(m,1H),7.510(m,1H),7.438(m,2H),6.418(m,1H),6.282(m,1H),4.274(m,2H),4.116(m,1H),3.411(m,3H),3.285(m,1H),2.858(m,2H),2.540(m,2H),2.201(m,1H),1.717(m,1H),1.593(m,2H),1.289(m,1H),1.121(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝524。
实施例131：(2R)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(I-137)和(2S)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(I-138)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-酮137a(100mg，0.44mmol，1.0当量)、乙醇钠(300mg，2.0当量)在乙醇(2.4mL)中的溶液和碳酸二甲酯(160mg，1.78mmol，4.0当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用10mL甲醇稀释，将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸甲酯137b(70mg，56％)，为无色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加6-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯137b(1.4g，4.71mmol，1.0当量)、Et3SiH(4mL)和三氟乙酸(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将残留物施加在硅胶柱上面，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。除去溶剂得到6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯137c(0.9g，67％)，为黄色油状物。
步骤3。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(500mg，0.9858mmol，1.0当量)在甲苯(4mL)中的溶液、Cs2CO3(860mg，2.64mmol，2.68当量)、Ru-Phos(30mg)、Ru-Phos预催化剂(40mg)和6-溴-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯137b(410mg，1.45mmol，1.47当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加30mL H2O，将混合物用乙酸乙酯(100mL x2)提取。将合并的有机层用盐水(100mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯137c(0.15g，26％)，为红颜色油状物。
步骤4。
通过手性HPLC[条件：柱：(R,R)Whelk-01；柱尺寸：0.46*5cm，3.5um；流动相：己烷(0.1％DEA)：EtOH(50:50)；流速：1.0mL/min；检测器：254nm]拆分6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸酯137c(150mg)，得到非对映异构体137e(44mg，29％，保留时间＝2.77分钟)，任意指定为6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(R)-乙酯，以及非对映异构体138a(44mg，29％，保留时间＝4.02分钟)，任意指定为6-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸(S)-乙酯。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加(2R)-6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯137e(110mg，0.19mmol，1.0当量)、乙醇(5mL)、水(1mL)和LiOH.H2O(80mg，1.9mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用5mL H2O稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至3-4，并将混合物用乙酸乙酯(100mLx 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ ACN，6分钟内达到69.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到(2R)-6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸I-137(23.5mg，22％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.62–7.45(m,3H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.53(s,1H),4.34(s,2H),4.10(s,1H),3.48(dd,J＝15.8,5.4Hz,3H),2.98–2.81(m,4H),2.71(d,J＝9.3Hz,2H),2.53(s,1H),1.92–1.79(m,2H),1.68(s,2H),1.30(d,J＝14.1Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝553。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加(2S)-6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸乙酯138a(100mg，0.17mmol，1.0当量)、乙醇(5mL)、水(1mL)和LiOH(80mg，3.34mmol，10.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL H2O稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至3-4，并将混合物用乙酸乙酯(100mLx 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到(2S)-6-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酸I-138(32.5mg，34％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.62–7.46(m,3H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(s,2H),4.35(s,2H),4.18(s,1H),3.63–3.45(m,2H),3.01–2.69(m,6H),2.60(s,1H),2.36–2.12(m,2H),1.76(s,2H),1.35(d,J＝14.7Hz,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝553。
实施例132：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-羟基-3-甲基苯甲酰胺(I-139)
使4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基苯甲酸I-107(75mg，0.15mmol，1当量)与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(22mg，0.188mmol，1.2当量)在HATU(86mg，0.226mmol，1.5当量)/DIEA(130uL，5当量)/DMF(1mL)的条件和室温下反应16h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩为O-THP保护的羟基酰胺。将此中间体溶解在甲醇和三氟乙酸(3:2，v/v)的10mL混合溶液中，并在50℃下加热1h。将混合物真空浓缩为残留物，通过半制备型HPLC将残留物纯化，得到4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-羟基-3-甲基苯甲酰胺I-139，作为三氟乙酸盐(36mg，38.2％)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.74-7.51(m,3H),7.47-7.30(m,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(s,2H),3.92(s,1H),3.52-3.33(m,2H),2.43-2.26(m,2H),2.15(s,3H),1.95(dd,J＝12.7&6.3Hz,1H),1.40(dd,J＝29.4&9.4Hz,2H),1.21–1.03(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝528.09。
实施例133：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮(I-140)
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(124mg，0.3mmol，1当量)、5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(82mg，0.383,1.3当量)、叔-BuOK(168mg，1.5mmol，5当量)、Pd2(dba)3(58mg，0.06mmol，0.2当量)、5-(二叔丁基膦基(1'3'5'-三苯基-1H-[1,4]联吡唑(BippyPhos)(30mg，0.06mmol，0.2当量)在叔戊醇(5.0mL)中的悬浮液在氮气氛和60℃下加热16h。将反应混合物冷却到室温，添加饱和氯化铵，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过ISCO硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到所需产物，采用30分钟内10-90％ ACN(0.1％TFA)的方法通过半制备型HPLC将其进一步纯化，得到5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1,3-苯并噁唑-2-酮I-140，作为三氟乙酸盐(18mg，9.6％)，灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.59–7.48(m,3H),7..01-6.59(m,1H),6.36-6.25(m,2H),4.26(s,2H),3.96(s,1H),3.49-3.33(m,2H),2.37-2.33(m,2H),1.75-1.72(m,1H),1.41(dd,J＝29.2&9.4Hz,2H),1.26–1.03(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝512.26。
实施例134：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(I-141)
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(0.124g，0.3mmol，1当量)、5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.083g，0.4mmol，1.3当量)、Cs2CO3(244mg，0.748mmol，2.5当量)、Pd2(dba)3(58mg，0.06mmol，0.2当量)、BINAP(28mg，0.045mmol，0.2当量)在甲苯(6mL)中的悬浮液在氮气氛和110℃下加热16h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，在Isco硅胶柱色谱上纯化粗物质，得到所需产物，采用30分钟内10-90％ ACN(0.1％TFA)的方法通过半制备型HPLC将其进一步纯化，得到5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮I-141，作为三氟乙酸盐(36mg，19.2％)，灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.72-7.45(m,4H),6.69-6.48(m,2H),5.18(s,2H),4.28-4.18(m,3H),3.46(d,J＝6.0Hz,1H),3.33(dd,J＝9.8&4.0Hz,1H),2.57(d,J＝9.7Hz,1H),2.41-2.24(m,1H),1.71(dd,J＝12.9&6.7Hz,1H),1.45(dd,J＝26.8&9.5Hz,2H),1.26–0.98(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝511.23。
实施例135：1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}-2,2,2-三氟乙-1-酮(I-142)
按照实施例134中所述的程序，使4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(0.124g，0.3mmol，1当量)与1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(83mg，0.328mmol，1.1当量)反应，得到所需产物，采用30分钟内40-95％ ACN(0.1％ TFA)的方法通过半制备型HPLC将其纯化，得到1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}-2,2,2-三氟乙-1-酮I-142的三氟乙酸盐(78.0mg，47％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.79(d,J＝8.6Hz,3H),7.70-7.52(m,4H),4.39-4.22(m,3H),3.52(d,J＝5.4Hz,1H),3.36(dd,J＝10.2&4.1Hz,1H),2.72(dd,J＝23.9&9.8Hz,1H),2.34(dq,J＝8.3&5.2Hz 1H),1.72(dd,J＝13.3&6.7Hz,1H),1.47(dd,J＝23.9&9.8Hz,2H),1.26–1.02(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝551.14。
实施例136：2-{N-甲基4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯磺酰氨基}乙酸(I-143)
步骤1。
在0℃下向2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐143b(1.4g，10mmol，1当量)和三乙胺(7.0mL，7当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加4-溴苯-1-磺酰氯143a(3.0g，1.2当量)。将反应混合物升温至室温并继续再搅拌2小时。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用在己烷中的20-30％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法纯化粗物质。除去溶剂得到2-(4-溴-N-甲基苯基磺酰氨基)-乙酸甲酯143c(2.5g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),4.05(s,2H),3.59(s,3H),2.80(s,3H)。
步骤2和3。
按照实施例134中所述的程序，使4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(0.124g，0.3mmol，1当量)与2-(4-溴-N-甲基苯基磺酰氨基)乙酸甲酯(136mg，1.3当量)反应，得到所需产物143d，在1N NaOH水溶液/甲醇和50℃的条件下将其水解1h，并采用30分钟内40-95％ACN(0.1％TFA)的方法通过半制备型HPLC纯化，得到2-{N-甲基4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯磺酰氨基}乙酸I-143的三氟乙酸盐(5.8mg)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.66–7.58(m,3H),7.47(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(d,J＝8.5Hz,2H),4.26(s,2H),4.18(s,1H),3.73(s,2H),3.46(d,J＝6.3Hz,1H),3.30(dd,J＝9.7&3.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.32(d,J＝5.1Hz,1H),1.76-1.69(m,1H),1.44(dd,J＝24.6&9.8Hz,2H),1.25–0.98(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝605.82。
实施例137：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯-1-磺酸(I-144)
步骤1。
伴随搅拌在0℃下将催化量的在THF(0.5mL)中的1M-四丁基氟化铵添加到三甲基(三氟甲基)硅烷(9.0mL，1.2当量)和4-甲基苯甲醛144a(6.0g，1当量)在THF(50mL)中的溶液中。移走冷却浴并继续反应4小时。己烷:乙酸乙酯(19:1；v/v)中的薄层色谱显示反应完成。将1N HCl水溶液(60mL)添加到反应混合物中，并继续反应16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2,2,2-三氟-1-对甲苯基乙醇144b(5.5g)，其原样用于下一步；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.21d,J＝8.2Hz,2H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),5.18-4.99(m,1H),2.31(s,3H)。
步骤2。
将4-溴苯-1-磺酰氯143a(5.1g，1当量)和2,2,2-三氟-1-对甲苯基乙醇144b(3.8g，1当量)溶解在二氯甲烷(40mL)中。将DABCO(2.64mL，1.2当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加到反应混合物中，导致沉淀物形成。将混合物在室温下搅拌16h。通过添加1NNaOH水溶液(5.0mL)淬灭反应。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液、盐水、5％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，在用乙醚-己烷沉淀后得到4-溴苯磺酸2,2,2-三氟-1-对甲苯基乙酯144c(4.5g)，为白色无定形固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.82-7.65(m,4H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.16d,J＝8.3Hz,2H),6.41(q,J＝6.6Hz,1H),5.18-4.99(m,1H),2.29(s,3H)。
步骤3。
按照实施例134中所述的程序，使4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(83mg，0.2mmol，1当量)与4-溴苯磺酸2,2,2-三氟-1-对甲苯基乙酯144c(99mg，1.2当量)反应，得到所需的中间体，在室温下用TFA/水将其进一步水解4h，得到所需的粗产物。采用30分钟内40-95％ ACN(0.1％TFA)的方法对粗品进行半制备型HPLC纯化，得到4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯-1-磺酸I-144的三氟乙酸盐(9.0mg)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.65–7.57(m,3H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.39(d,J＝8.6Hz,2H),4.24(s,2H),4.05(s,1H),3.33(d,J＝6.3Hz,1H),3.27(dd,J＝9.7&3.8Hz,1H),2.44-2.24(m,2H),1.68(dd,J＝13.2&5.3Hz,1H),1.43(dd,J＝33.5&9.5Hz,2H),1.18–0.99(m,6H；MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.02。
实施例138：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-羧酸(I-145)
步骤1。
向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)、2-溴嘧啶-5-羧酸乙酯(120mg，0.52mmol，1.32当量)、DIEA(200mg，1.55mmol，3.93当量)和二氯甲烷(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-羧酸乙酯145a(0.21g，Q)，为黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-羧酸乙酯145a(170mg，0.33mmol，1.00当量)、LiOH.H2O(130mg，3.3mmol，10.00当量)、甲醇(15mL)和水(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加20mL H2O，使用1M氯化氢水溶液将混合物的pH值调节至<7。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤并浓缩为粗产物(5mL)，采用以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridge PrepOBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-5-羧酸I-145(97.7mg，59％)，为无色固体；1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.75(s,2H),7.61–7.43(m,3H),4.66(s,1H),4.41–4.25(m,2H),3.65–3.55(m,1H),3.41(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.01(dd,J＝11.2,1.3Hz,1H),2.56(s,1H),2.35–2.19(m,1H),2.04(s,1H),1.84(ddd,J＝13.5,6.8,2.4Hz,1H),1.68–1.49(m,2H),1.34(dt,J＝13.7,2.9Hz,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝501.0。
实施例139：2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}乙酸(I-146)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)、2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(240mg，1.05mmol，2.66当量)以及Cs2CO3(345mg，1.06mmol，2.66当量)在甲苯(5mL)中的溶液和RuPhos-Pd(100mg，0.12mmol，0.3当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并添加10mL水。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙酸甲酯146a(171mg，81％)，为黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙酸甲酯146a(171mg，0.32mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)以及水(0.2mL)中的LiOH(78mg，3.26mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用10mL H2O稀释，并使用1M氯化氢水溶液将混合物的pH值调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL)提取；将有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19×150mm 5um；流动相，水(在H2O中0.05％NH3)和ACN(34.0％ACN，7分钟内达到35.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙酸I-146(30mg，18％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.60–7.38(m,3H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.47(d,J＝8.5Hz,2H),4.31(d,J＝1.8Hz,2H),4.01(s,1H),3.59–3.35(m,6H),2.44(d,J＝8.7Hz,2H),2.27(q,J＝6.7Hz,1H),1.82–1.71(m,1H),1.58(s,2H),1.35–1.14(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝530.0。
实施例140：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-147)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴苯基)丙酸147a(5g，21.83mmol，1.00当量)和甲醇(50mL)。伴随搅拌滴加亚硫酰氯(7.76g，65.23mmol，3.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌2h。通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用PE:EA(5.2％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴苯基)丙酸甲酯147b(4.84g，91％)，为无色油状物。
步骤2。
向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)在甲苯(5mL)中的溶液、3-(4-溴苯基)丙酸甲酯147b(256mg，1.05mmol，2.66当量)、Ru-phos-Pd(100mg，0.12mmol，0.3当量)和碳酸铯(345mg，1.06mmol，2.66当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加40mL水，将混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯147c(110mg，51％)，为黄色油状物。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯147c(110mg，0.20mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、水(2mL)和LiOH(50mg，2.09mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌3h，冷却到室温后用30mL水稀释。使用1M氯化氢水溶液将混合物的pH值调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(30mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(46.0％ ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸I-147(52.3mg，49％)，为灰色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.62–7.45(m,3H),7.19(s,1H),6.83(s,2H),4.33(s,2H),4.14(s,1H),3.48(s,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.64–2.53(m,3H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.72(s,2H),1.33(d,J＝11.0Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝527.25。
实施例141：4-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丁酸(I-148)
步骤1。
经20分钟时段向在-78℃下冷却的2-(4-溴苯基)乙酸乙酯148a(2.0g，8.22mmol)在DCM(30mL)中的溶液中缓慢添加DIBAL-H在二氯甲烷(8.63mL，8.63mmol)中的1M溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h。通过滴加甲醇(1mL)，接着滴加水(1mL)，然后滴加10％ HCl水溶液(2mL)来淬灭反应。将含水混合物升温至0℃，搅拌10分钟，用二氯甲烷(50mL)稀释，经MgSO4干燥并过滤。除去溶剂得到粗2-(4-溴苯基)乙醛148b(1.63g)，为透明油状物，其原样用于下一步。
步骤2。
在0℃下向2-(4-溴苯基)乙醛148b(1.63g，8.18mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(2.84g，8.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将混合物搅拌过夜，同时将温度缓慢升高至RT。除去溶剂，并用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到呈E和Z异构体的混合物的4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯148c(1.38g)，为透明油状物。
步骤3。
将4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.38g，5.12mmol)溶解在MeOH(20mL)中并冷却到0℃。添加六水合氯化钴(II)(0.121g，0.512mmol)，接着添加NaBH4(0.385g，10.2mmol)。将所得混合物搅拌16h，同时将其缓慢升温至RT。用冰淬灭反应，并将混合物在水与EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(4-溴苯基)丁酸乙酯148d(1.2g，86.9％)，为透明油状物。
步骤4。
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(120mg，0.2366mmol)和4-(4-溴苯基)丁酸乙酯148d(117mg，0.432mmol)在甲苯(3mL)中混合。添加RuPhos(53.6mg，0.115mmol)和RuPhos-Pd-预催化剂-第3代(48.1mg，57.6mmol)，接着添加Cs2CO3(234mg，0.720mmol)。将所得混合物在110℃和N2下加热16小时。冷却到室温后，将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(在己烷中30-50％ EtOAc)纯化残留物，得到4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丁酸乙酯148e(32mg)，为黄色油状物。
步骤5。
将4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丁酸乙酯148e(32mg，0.056.1mmol)溶解在THF(1.0mL)和MeOH(1.0mL)中。添加NaOH的水溶液(112μL，0.112mmol，在水中1.0M)。将混合物在RT下搅拌2天。LCMS仍显示有一些未反应的起始物质。将混合物在60℃下加热4小时。反应完成。在真空下除去MeOH和THF。将残留物用1M HCl水溶液中和，并用制备型HPLC纯化，得到4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)丁酸I-148(9.4mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ77.53(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(s,2H),4.37-4.28(m,3H),4.17(s,1H),3.57(d,J＝6.5Hz,1H),3.48(s,1H),2.91(s,1H),2.61(dd,J＝14.2,6.7Hz,4H),2.33-2.21(m,4H),1.93(s,1H),1.92-1.82(m,3H),1.74(s,2H),1.34(d,J＝14.3Hz,1H),1.16(d,J＝6.9Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝541。
实施例142：1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丙烷-1-羧酸(I-149)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羧酸149a(2g，8.30mmol，1.00当量)和甲醇(20mL)。伴随搅拌在0℃下滴加亚硫酰氯(2.96g，24.88mmol，3.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。冷却到室温后，通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用EA/PE(0％，在20分钟内至10％)洗脱，通过快速制备型HPLC纯化粗产物，得到1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯149b(1.7g，80％)，为无色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加1-(4-溴苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯149b(200mg，0.78mmol，2.4当量)、甲苯(10mL)和(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(164mg，0.3233mmol，1.0当量)、Rh-Phos-预催化剂(50mg，0.62当量)、Rh-Phos(92mg，0.62当量)和Cs2CO3(352mg，1.08mmol，3.3当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丙烷-1-羧酸甲酯149c(50mg，27.5％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丙烷-1-羧酸甲酯149c(90mg，0.16mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(80mg，3.34mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(65.0％ ACN，10分钟内达到73.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丙烷-1-羧酸I-149(16.9mg，19％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.59–7.37(m,3H),7.24–7.10(m,2H),6.55–6.45(m,2H),4.38–4.22(m,2H),4.02(d,J＝2.8Hz,1H),3.40(td,J＝9.2,8.4,3.2Hz,2H),2.56–2.41(m,2H),2.35–2.19(m,1H),1.77(dd,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.63–1.48(m,4H),1.34–1.07(m,7H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝539。
实施例143：1-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丁烷-1-羧酸(I-150)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸150a(2g，7.84mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)。滴加亚硫酰氯(2.78g，3.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。经冷却到室温，通过添加20mL水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯150b(2g，95％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)、1-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯150b(212mg，0.79mmol，2.0当量)、Ru-Phos-预催化剂(89mg，0.10mmol，0.25当量)、RuPhos(89mg)和Cs2CO3(516mg，1.58mmol，4.00当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯150c(140mg，63％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向25mL圆底烧瓶中添加1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯150c(140mg，0.25mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(98mg，4.09mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在50℃下搅拌2h。冷却到室温后，将混合物用10mL水稀释，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(50mLx 2)提取，将合并的有机提取物用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(58.0％ ACN，8分钟内达到74.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，1-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸I-150(53.9mg，39％)为灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.70–7.46(m,3H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),4.23(s,2H),3.40–3.22(m,3H),2.62(ddd,J＝11.3,8.5,5.6Hz,2H),2.42–2.20(m,5H),1.91–1.60(m,3H),1.48–1.31(m,2H),1.10(ddt,J＝14.4,5.1,2.7Hz,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553.25。
实施例144：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}环丁烷-1-羧酸(I-151)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸151a(300mg，1.18mmol，1.00当量)和甲醇(8mL)。伴随搅拌在0℃下滴加亚硫酰氯(418mg，3.00当量)。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加水/冰以淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x2)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯151b(300mg，95％)，为无色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加3-(4-溴苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯151b(255mg，0.95mmol，1.60当量)、(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(300mg，0.5915mmol，1.00当量)、Ru-Phos-预催化剂(73mg，0.26当量)、Ru-Phos(136mg)、Cs2CO3(522mg，1.60mmol，2.7当量)和甲苯(10mL)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯151c(107mg，32％)，为灰白色固体。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸甲酯151c(107mg，0.19mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)、LiOH(90mg，3.76mmol，10.00当量)和水(0.2mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(65.0％ ACN，8分钟内达到71.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]环丁烷-1-羧酸I-151(40.4mg，39％)为灰白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.63–7.38(m,3H),7.09(m,J＝8.7,2H),6.56(s,J＝8.1Hz,2H),4.28(s,2H),4.01(s,1H),3.39(ddd,J＝14.9,8.8,4.8Hz,3H),3.07(ddd,J＝10.0,8.0,2.0Hz,1H),2.65–2.37(m,4H),2.36–2.16(m,3H),1.82(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),1.58(s,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553。
实施例145：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丁酸(I-152)
步骤1。
将1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮152a(1.0g，4.60mmol)和2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(1.60g，4.60mmol)溶解在甲苯(5.0mL)中。伴随搅拌将混合物在110℃下加热过夜。TLC显示有约50％转化。使反应在110℃下再继续进行2天。TLC显示反应完成。将混合物浓缩至干，并用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(4-溴-3-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯152b(1.02g)，是E和Z异构体的混合物，为透明油状物。
步骤2。
将3-(4-溴-3-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯152b(E和Z异构体混合物)(1.02g，3.55mmol)溶解在MeOH(10mL)中并冷却到0℃。添加六水合氯化钴(II)(84.4mg，0.355mmol)，接着添加NaBH4(268mg，7.10mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，添加冰淬灭，并在水与EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用在己烷中的10％EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)丁酸乙酯152c(0.85g)，为透明油状物。
步骤3。
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(150mg，0.2957mmol)和3-(4-溴-3-氟苯基)丁酸乙酯152c(155mg，0.539mmol)在甲苯(3.0mL)中混合。添加RuPhos(67.1mg，0.144mmol)和RuPhos-Pd-预催化剂-第3代(60.2mg，72.0mmol)，接着添加Cs2CO3(293mg，900mmol)。将混合物在110℃和N2下加热2天。冷却到RT后，添加EtOAc(50mL)，将混合物在水与EtOAc之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用在己烷中的30-40％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸乙酯152d(46.6mg)，为浅棕色油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝587。
步骤4。
将3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸乙酯(46.4mg，0.0789mmol)溶解在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中。添加1.0M NaOH水溶液(157μL，0.157mmol)。将混合物在50℃下加热过夜。LCMS显示反应完成。真空除去MeOH和THF。将残留物用1M HCl水溶液中和，并通过制备型HPLC纯化，得到3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸I-152(30.0mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.56-7.50(m,1H),7.50-7.44(m,2H),6.95(dt,J＝9.1,2.5Hz,2H),6.76(t,J＝8.9Hz,1H),4.30(s,2H),4.10(s,1H),3.54-3.44(m,2H),3.15(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.71(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),2.51(dt,J＝9.3,4.6Hz,2H),2.46(s,1H),2.30-2.20(m,1H),1.94(dd,J＝14.1,6.5Hz,1H),1.61(s,2H),1.30(m,1H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝7.1Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝559。
实施例146：2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}乙酸(I-153)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加2-(4-溴-3-氟苯基)乙腈153a(3.9g，18.22mmol，1.00当量)、水(3.75mL)、硫酸(3.75mL)和AcOH(3.75mL)。将所得混合物在105℃下搅拌2h。冷却到室温后，通过过滤收集固体，得到2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸153b(4.05g，95％)为白色固体。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸153b(2g，8.58mmol，1.00当量)和甲醇(30mL)。伴随搅拌在0℃下滴加亚硫酰氯(3g)。将所得混合物在50℃下搅拌4h。冷却到室温后，通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯153c(1.79g，84％)，为无色油状物。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的5mL密封管中添加2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯153c(260mg，1.05mmol，2.66当量)在甲苯(3mL)中的溶液、(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)、Cs2CO3(345mg，1.06mmol，2.69当量)和Ru-phos-预催化剂(89.9mg，0.11mmol，0.28当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并添加10mL水。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]乙酸甲酯153d(30mg，14％)，为黄色油状物。
步骤4。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]乙酸甲酯153d(150mg，0.28mmol，1.00当量)在甲醇(2.5mL)中的溶液和LiOH(115mg，4.80mmol，10.00当量)在水(0.2mL)中的溶液。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。添加10mL水，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(9分钟内保持57.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]乙酸I-153(50.8mg，35％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.60–7.41(m,3H),7.02–6.88(m,2H),6.69(t,J＝8.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.09(s,1H),3.48(d,J＝17.1Hz,4H),2.65(d,J＝8.5Hz,1H),2.43(s,1H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.91(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.59(s,2H),1.34–1.14(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.15。
实施例147：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-154)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加3,4-二氟苯甲醛154a(10g，70.37mmol，1.00当量)、甲苯(91mL)和(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(29.4g，84.39mmol，1.20当量)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。经冷却到室温通过添加20mL水淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％-3％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2E)-3-(3,4-二氟苯基)丙-2-烯酸乙酯154b(10g，67％)，为无色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(2g，3.934mmol，1.00当量)、3-(3,4-二氟苯基)丙-2-烯酸乙酯154b(2.2g，10.37mmol，2.64当量)、碳酸钾(1.6g，11.58mmol，2.94当量)和DMSO(40mL)。将所得混合物在130℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加200mL EA；将混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸乙酯154c(1.55g，71.6％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向25mL圆底烧瓶中添加(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸乙酯154c(330mg，0.6mmol，1.00当量)、LiOH(240mg，5.7mmol，10.00当量)、乙醇(30mL)和水(3mL)。将所得混合物在60℃下搅拌1h。冷却到室温后，添加100mL乙酸乙酯，使用氯化氢水溶液(10％v/v水溶液)将溶液的pH值调节至7。将混合物分离，并将有机层用盐水(10mL x3)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(13/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸154d(300mg，96％)，为浅黄色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加(2E)-3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙-2-烯酸154d(3.6g，6.62mmol，1.00当量)、乙醇(60mL)和N2H4(2.64g，82.37mmol，8.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜(注意：在空气存在下)。将混合物用100mL水稀释。使用1M氯化氢(1M)将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过HP-flash纯化粗产物：柱，C18；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ ACN，8分钟内达到73.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-154(2.1g，58％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.59–7.44(m,3H),6.89–6.80(m,2H),6.55(t,J＝8.5Hz,1H),4.30(d,J＝0.8Hz,2H),4.02(s,1H),3.53–3.39(m,2H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.47(m,3H),2.39(d,J＝3.9Hz,1H),2.27(dq,J＝8.7,6.8Hz,1H),1.95–1.85(m,1H),1.54(d,J＝2.2Hz,2H),1.28–1.14(m,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝545.2。
实施例148：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-155)
步骤1。
在0℃下将乙酰氯(5.0mL)滴加到甲醇(50mL)中，并在相同温度下再搅拌0.5h。添加3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸155a(5.0g)。使反应混合物达到室温并搅拌3h。将混合物在减压下浓缩，并使用在己烷中的5-10％乙酸乙酯作为洗脱液在Isco上纯化，得到3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯155b(4.6g)，为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.48(dd,J＝9.8&1.9Hz,1H),7.39-7.21(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.60(s,3H),2.80(t,J＝7.5Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H)。
步骤2。
将4-(((1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑盐酸盐12dd(83mg，1当量)、3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(78mg，1.5当量)、Cs2CO3(163mg，2.5当量)、Ru-Phos(38mg，0.4当量)和Ru-Phos-Pd(34mg，0.2当量)在甲苯(2.0mL)中的悬浮液在氮气氛和110℃下加热16h。将反应混合物冷却到RT并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并用在己烷中的20-30％乙酸乙酯洗脱，在Isco硅胶柱上纯化，得到3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)丙酸甲酯155c(80mg)，并原样用于下一步。MS(ES,m/z)：[M+1]＝559.2。
步骤3。
将上述残留物155c(80mg)溶解在甲醇(5mL)中，并在60℃下用1N-NaOH溶液(300ul)处理4h。冷却到RT后，将混合物用1N-HCl中和，并在减压下浓缩。采用30分钟内40-95％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)丙酸I-155(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.76–7.44(m,3H),6.99(t,J＝7.7Hz,1H),6.33-6.08(m,2H),4.24(s,2H),3.99(s,1H),3.36(bs,1H),3.24(d,J＝8.1Hz,1H),2.68-2.67(m,3H),2.47-2.25(m,5H),1.68-1.66(m,1H),1.37(d,J＝10.7Hz,1H),1.35(d,J＝10.8Hz,1H),1.12–1.09(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝545.32。
实施例149：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}-2,2-二甲基丙酸(I-156)
步骤1。
在-60℃下伴随搅拌将3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯155b(2.6gm，1当量)在THF(50mL)中的溶液添加到LDA在THF(8mL)中的2M溶液中。将反应混合物在相同温度下再搅拌15分钟，然后添加甲基碘(3.45mL，2.75当量)。使反应在相同温度下继续进行30分钟。将混合物倒入1M-HCl水溶液(150mL)里，并用乙醚(100mL x 2)提取。将合并的提取物经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗单甲基化产物，然后如上所述使其经受第二次甲基化循环。使用在己烷中的5-10％乙酸乙酯作为梯度液，通过快速色谱法纯化所得残留物，得到3-(4-溴-2-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯156a(1.1g)，为油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.36(dd,J＝8.2&3.1Hz,2H),6.98-6.93(m,1H),3.60(s,3H),2.80(d,J＝2.0Hz,2H),1.12(s,3H),1.11(s,3H)。
步骤2。
将4-(((1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑盐酸盐12dd(124.5mg，1当量)、3-(4-溴-2-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(130mg，1.5当量)、Cs2CO3(245mg，2.5当量)、Ru-Phos(57mg，0.4当量)和Ru-Phos-Pd(51mg，0.2当量)在甲苯(4.0mL)中的悬浮液在氮气氛和110℃下加热16h。将反应混合物冷却到RT并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并用在己烷中的15-20％乙酸乙酯洗脱，在Isco硅胶柱上纯化，得到所需产物156b并原样用于下一步；MS(ES,m/z)：[M+1]＝587.35。
步骤3。
将上述残留物156b溶解在甲醇(5mL)中，用1N NaOH水溶液(500ul)处理，并在70℃下加热16h。冷却到RT后，将混合物用1N HCl水溶液中和并在减压下浓缩。采用30分钟内40-95％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到3-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)-2,2-二甲基丙酸I-156(10mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.77–7.47(m,4H),6.84(t,J＝8.7Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.78(s,1H),3.45(d,J＝6.0Hz,1H),3.27(dd,J＝9.3&4.3Hz,1H),2.70(s,2H),2.62-2.50(m,2H),2.35-2.32(m,2H),1.92(dd,J＝13.1&6.6Hz,1H),1.39(dd,J＝30.8&9.4Hz,2H),1.15–1.04(m,10H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝573.32。
实施例150：4-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丁酸(I-157)
步骤1。
在-78℃下将DIBAL-H在二氯甲烷(8.42mL，8.42mmol)中的1M溶液缓慢添加到2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯157a(2.0g，7.66mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并通过滴加MeOH(1mL)，接着滴加水(1mL)和10％ HCl水溶液(2mL)来淬灭。然后将混合物升温至0℃，再搅拌10分钟，用二氯甲烷(50mL)稀释并用MgSO4干燥。除去溶剂得到2-(4-溴-3-氟苯基)乙醛157b(1.62g，粗)，为透明油状物，并且不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2。
将2-(4-溴-3-氟苯基)乙醛157b(1.62g，7.46mmol)和2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(2.59g，7.46mmol)溶解在DCM(20mL)中。将混合物在RT下搅拌16小时，然后浓缩至干。用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(4-溴-3-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯157c(0.85g)，为透明油状物。
步骤3。
将4-(4-溴-3-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯157c(0.85g，2.96mmol)溶解在MeOH(10mL)中并冷却到0℃。添加六水合氯化钴(II)(70.4mg，0.296mmol)，接着添加NaBH4(167mg，4.43mmol)。将混合物搅拌过夜，同时缓慢升温至RT。添加EtOAc(100mL)，并将有机混合物用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(4-溴-3-氟苯基)丁酸乙酯157d(0.75g)，为透明油状物。
步骤4。
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(120mg，0.2366mmol)和4-(4-溴-3-氟苯基)丁酸乙酯157d(124mg，0.432mmol)悬浮在甲苯(2.0mL)中。添加RuPhos(53.6mg，0.115mmol)、RuPhos-Pd预催化剂-第3代(48.1mg，0.0576mmol)和Cs2CO3(234mg，0.720mmol)。将混合物在110℃和N2下加热16小时。冷却到室温后，将混合物在水与EtOAc之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用在己烷中的20至30％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸乙酯157e(15mg)，为透明油状物。MS(ES,m/z)：[M+1]＝587。
步骤5。
将1M NaOH水溶液(76.5μL，0.0765mmol)添加到4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸乙酯157e(15.0mg，0.0255mmol)在MeOH(2.0mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热16小时。将混合物冷却到0℃，并用1M HCl水溶液酸化。将混合物用制备型HPLC纯化，得到4-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯基)丁酸I-157(4.1mg)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.53(dt,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.5-7.43(m,2H),6.90-6.82(m,2H),6.69(t,J＝8.9Hz,1H),4.29(s,2H),4.06(s,1H),3.53-3.43(m,2H),2.64(dd,J＝10.1,2.8Hz,1H),2.58-2.50(m,2H),2.43(s,1H),2.25(ddd,J＝13.6,10.0,7.1Hz,3H),1.94(dd,J＝13.8,6.8Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.58(s,2H),1.26(d,J＝13.6Hz,1H),1.16(d,J＝7.1Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝559。
实施例151：3-{3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-158)
步骤1。
向1L圆底烧瓶中添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(8.33g，45.74mmol，1.50当量)、四氢呋喃(200mL)、氢化钠(1.8g，75.00mmol，1.50当量)和2-氟-5-甲酰基苯甲腈158a(4g，26.82mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(400mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(300mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0％-10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2Z)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙-2-烯酸甲酯158b(4g，73％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加(2E)-3-(3-氰基-4-氟苯基)丙-2-烯酸甲酯158b(2g，9.75mmol，1.00当量)、甲醇(30mL)和CoCl2-6H2O(0.23g，0.10当量)。将混合物在0℃下冷却，分若干批添加硼氢化钠(820mg，21.68mmol，2.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱纯化残留物，得到3-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸甲酯158c(0.49g，24％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(750mg，1.48mmol，1.00当量)、3-(3-氰基-4-氟苯基)丙酸甲酯158c(500mg，2.41mmol，1.63当量)、碳酸钾(550mg，3.98mmol，2.69当量)和DMSO(10mL)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加50mLH2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯158d(0.1g，12％)，为黄绿色固体。
步骤4。
向25mL圆底烧瓶中添加3-[3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯158d(100mg，0.18mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)、水(0.8mL)和LiOH(74mg，3.09mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用20mL H2O稀释。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至3-4。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(51.0％ ACN，8分钟内达到69.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，3-[3-氰基-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸I-158(13.5mg，14％)为微灰色油状物。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.56–7.40(m,3H),7.28–7.16(m,2H),6.66–6.55(m,1H),4.27(t,J＝4.1Hz,3H),3.77–3.66(m,1H),3.45(s,1H),2.73(dt,J＝17.4,8.1Hz,3H),2.57–2.41(m,3H),2.23(t,J＝6.7Hz,1H),1.88(s,1H),1.56(s,2H),1.29(d,J＝4.7Hz,2H),1.14(dd,J＝6.3,2.5Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝552。
实施例152：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-159)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷113h(1g，2.79mmol，1.00当量)、甲苯(100mL)、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(1.15g，4.18mmol，1.50当量)、Cs2CO3(2.7g，8.29mmol，2.97当量)、Xant-Phos(322mg)和Pd(OAc)2(125mg，0.56mmol，0.20当量)。将所得混合物在90℃下搅拌2天。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯159a(200mg，13％)，为浅棕色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯159a(65mg，0.12mmol，1.00当量)、乙醇(5mL)、水(1mL)和LiOH(28mg，1.17mmol，9.95当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h，然后冷却到室温，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ ACN，8分钟内达到70.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-159(32.1mg，52％)，为无色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.46–7.35(m,2H),7.29(t,J＝6.7Hz,1H),6.98–6.86(m,2H),6.76–6.64(m,1H),4.35(d,J＝11.7Hz,1H),4.26–4.03(m,2H),3.48(dt,J＝14.7,5.8Hz,1H),2.83(t,J＝7.6Hz,2H),2.70–2.47(m,4H),2.41–2.20(m,1H),2.17(d,J＝2.9Hz,3H),1.97(td,J＝14.3,6.1Hz,1H),1.68–1.42(m,2H),1.34(d,J＝13.3Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝525.2。
实施例153：1-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(I-160)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加4-溴苯甲醛160a(5.4g，29.19mmol，1.10当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(34g，160.42mmol，6.00当量)、AcOH(1mL)、二氯甲烷(80mL)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐160b(4g，34.74mmol，1.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。经冷却到室温，将混合物用50mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(100mL x2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[(4-溴苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯160c(4g，41％)，为黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加1-[(4-溴苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯160c(150mg，0.53mmol，1.34当量)、Ruphos(0.02g，0.13当量)、Ruphos预催化剂(0.04g，0.13当量)、Cs2CO3(345mg，1.06mmol，2.66当量)、(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(200mg，0.3943mmol，1.00当量)和甲苯(3mL)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加30mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯160d(0.12g，53％)，为黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加1-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯160d(120mg，0.21mmol，1.00当量)、LiOH(49mg，2.05mmol，10.00当量)、甲醇(2mL)和水(0.4L)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。添加20mL H2O，将含水混合物用乙酸乙酯(20mLx 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(20mL x2)洗涤，干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(30.0％ ACN，8分钟内达到50.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到1-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸I-160(29.9mg，26％)，为黑色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.60–7.44(m,3H),7.22(d,J＝8.3Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),4.38–4.21(m,8H),4.08(s,1H),3.66(s,1H),3.45(d,J＝6.5Hz,1H),3.37(dd,J＝9.2,4.2Hz,2H),2.49(d,J＝8.4Hz,2H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.82(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.59(q,J＝9.9Hz,2H),1.30(d,J＝13.2Hz,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝568.49。
实施例154：N-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)-N-羟基甲酰胺(I-161)
步骤1。
将碳酸钾(12.5g，3当量)和4-溴苄基溴161a(7.5g，1.0当量)添加到O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺161b(4.2g，1.2当量)的DMF(70mL)溶液中。将混合物在70℃下加热3h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。将所得溶液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用在二氯甲烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱，通过快速柱色谱法纯化粗物质，得到N-(4-溴苄基)-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺161c(6.9g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(t,J＝5.9Hz,1H),4.74-4.50(m,1H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.78-3.75(m,1H),3.47-3.35(m,1H),1.71-1.26(m,6H)。
步骤2。
在0℃下向4-甲基吗啉(1.65mL，1.5当量)和甲酸(0.4mL，1.02当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加CDI(2.4gm，1.5当量)，接着添加N-(4-溴苄基)-O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺161c(3.1g，1.1当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h，然后用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用在己烷中的20-30％乙酸乙酯作为洗脱液，通过快速柱色谱法纯化粗物质，得到N-(4-溴苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰胺161d(2.8g)；1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ8.42(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),5.02(bs,1H),4.81(d,J＝14.6Hz,1H),4.68(d,J＝14.2Hz,1H),3.85(bs,1H),3.54(d,J＝9.7Hz,1H),1.70-1.37(m,6H)。
步骤3。
将4-(((1S,4S,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(124.5mg，1当量)、N-(4-溴苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲酰胺161d(230mg，1.5当量)、Cs2CO3(245mg，2.5当量)、Ru-Phos(57mg，0.4当量)、Ru-Phos-Pd(51mg，0.2当量)在甲苯(4.0mL)中的悬浮液在氮气氛和110℃下加热16h。将反应混合物冷却到RT并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并使用在己烷中的40-60％乙酸乙酯作为洗脱液，在Isco硅胶柱上纯化，得到所需的中间体，其原样用于下一步。
将上述残留物溶解在甲醇(12mL)中，并在RT下用TFA(8mL)处理2h。然后，将其在减压下浓缩，并采用30分钟内10-90％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到N-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)-N-羟基甲酰胺I-161，作为三氟乙酸盐(11mg)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.12(bs,2H),7.67–7.47(m,3H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.47(d,J＝8.7Hz,2H),4.27(s,2H),4.13(s,2H),4.05(s,1H),3.37-3.35(m,1H),3.28-3.26(m,1H),2.42-2.39(m,2H),2.37-2.30(m,1H),1.64(dd,J＝13.4&6.9Hz,1H),1.41(dd,J＝26.2&9.3Hz,2H),1.15–1.07(m,4H)。
实施例155：(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-{2-氟-4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]苯基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(I-162)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸162a(5g，21.46mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。伴随搅拌在0℃下就此接着滴加在四氢呋喃(43mL，2.00当量)中的BH3。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后用100mL EA稀释。将混合物用盐水(100mLx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇162b(3g，64％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加冷却到0℃的2-(4-溴-3-氟苯基)乙-1-醇162b(1g，4.57mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。分若干批添加三苯基膦(1.44g，5.49mmol，1.20当量)，接着分若干批添加NBS(974mg，5.47mmol，1.20当量)。使反应在室温下继续进行1h。将混合物用50mL DCM稀释，用饱和碳酸钠水溶液(t0 mL x2)洗涤，然后用盐水(50mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-溴-4-(2-溴乙基)-2-氟苯162c(1g，78％)，为无色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加1-溴-4-(2-溴乙基)-2-氟苯162c(500mg，1.77mmol，1.00当量)在CH3CN(2mL)中的溶液，接着伴随搅拌滴加TBAF(2.7mL，1.50当量，在THF中1M)。滴加TMSCN(265mg，2.68mmol，1.50当量)。将反应混合物在82℃下加热20分钟，冷却到室温并真空浓缩。用EA:PE(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)丙腈162d(200mg，49％)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(400mg，0.7886mmol，0.9当量)以及3-(4-溴-3-氟苯基)丙腈162d(200mg，0.88mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的溶液、RuPhos(82mg，0.18mmol，0.20当量)、RuPhos-预催化剂(150mg，0.18mmol，0.20当量)和Cs2CO3(574mg，1.76mmol，2.00当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。经冷却到室温，将混合物用50mL EA稀释，用盐水(50mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用EA:PE(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙腈162e(100mg，22％)，为黄色油状物。
步骤5。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙腈162e(100mg，0.19mmol，1.00当量)在间二甲苯(3mL)中的溶液和Bu3SnN3(316mg，0.95mmol，5.00当量)。伴随搅拌将所得混合物在140℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用10mL EA稀释，用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(49.0％ ACN，8分钟内达到67.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[2-氟-4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙基]苯基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷I-162(28.7mg，27％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.60–7.45(m,3H),6.88–6.74(m,2H),6.60(t,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,2H),4.05(s,1H),3.54–3.40(m,2H),3.21(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.57(dd,J＝9.5,3.2Hz,1H),2.45–2.38(m,1H),2.26(p,J＝6.7Hz,1H),1.96–1.86(m,1H),1.56(s,2H),1.33–1.18(m,J＝6.8Hz,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝569.15。
实施例156：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸2-[双(2-羟乙基)氨基]乙酯(I-163)
向25mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-154(200mg，0.37mmol，1.00当量)、二氯甲烷(3mL)、2-[双(2-羟乙基)氨基]乙-1-醇(630mg，4.22mmol，10.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(154mg，1.26mmol，3.00当量)和EDCI(122mg，0.64mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用10mL DCM稀释，并通过添加3mL水淬灭。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(31.0％ACN，8分钟内达到51.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸2-[双(2-羟乙基)氨基]乙酯I-163(34.2mg，14％)，为黑色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.60–7.42(m,3H),6.94–6.80(m,2H),6.61(t,J＝9.0Hz,1H),4.51–4.40(m,2H),4.30(s,2H),4.04(s,1H),3.94–3.83(m,4H),3.68–3.58(m,2H),3.55–3.36(m,6H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H),2.73–2.51(m,3H),2.41(d,J＝4.0Hz,1H),2.33–2.18(m,1H),1.91(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.55(s,2H),1.33–1.11(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝676.25。
实施例157：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺(I-164)
向8mL密封管中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(100mg，0.20mmol，1.00当量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.50当量)、DIEA(100mg，0.77mmol，4.00当量)、2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲胺(20mg，0.20mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将固体滤出并浓缩滤液。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(42.0％ ACN，8分钟内达到61.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺I-164(62.3mg，54％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.78–7.68(m,2H),7.63–7.46(m,3H),6.60–6.48(m,2H),4.85(s,2H),4.33(s,2H),4.16(s,1H),3.50(d,J＝6.1Hz,1H),3.40(dd,J＝9.4,4.1Hz,3H),2.64–2.49(m,2H),2.36–2.21(m,1H),1.89–1.76(m,1H),1.62(t,J＝8.4Hz,2H),1.38–1.26(m,1H),1.24–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝580。
实施例158：2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙酸(I-165)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(100mg，0.20mmol，1.00当量)、HATU(153mg，0.40mmol，2.00当量)、DIEA(104mg，0.80mmol，4.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和2-氨基乙酸叔丁酯(53mg，0.40mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(20mL x 2)提取。将合并的有机提取物用H2O(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸叔丁酯165a(126mg，Q)，为黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸叔丁酯165a(126mg，0.21mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2.5mL)和二氯甲烷(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用二氯甲烷(20mL)稀释，用盐水(20mL x 2)洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(42.0％ ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸I-165(25.8mg，23％)，为灰色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.62–7.45(m,3H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(s,2H),4.16(s,1H),4.08(s,2H),3.50(d,J＝6.0Hz,2H),2.64–2.49(m,1H),2.49-2.27(m,1H),2.27(q,J＝6.7Hz,1H),1.89–1.76(m,1H),1.61(d,J＝6.0Hz,2H),1.32(d,J＝13.2Hz,1H),1.24–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝556.2。
实施例159：2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-166)
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(200mg，0.40mmol，1.00当量)、DIEA(206mg，1.59mmol，4.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、PyBOP(312mg，1.30当量)和3-氨基丙烷-1-磺酸(75mg，0.54mmol，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在80℃下加热3h。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5um 5umC-0013；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙烷-1-磺酸I-166(79.4mg，33％)为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.60–7.44(m,3H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),4.32(s,2H),4.19(s,1H),3.80(t,J＝6.2Hz,2H),3.52(d,J＝6.1Hz,1H),3.42(dd,J＝9.8,4.1Hz,1H),3.08(t,J＝6.5Hz,2H),2.71(d,J＝9.8Hz,1H),2.53(s,1H),2.26(p,J＝6.9Hz,1H),1.92–1.78(m,1H),1.64(s,2H),1.32(d,J＝13.5Hz,1H),1.22–1.11(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝606.2。
实施例160：2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}甲酰胺基)乙酸(I-167)
步骤1。
向8mL小瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-103(100mg，0.19mmol，1.00当量)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(48mg，0.38mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、HATU(147mg，0.39mmol，2.00当量)和DIEA(0.13mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用100mL EA稀释，用盐水(50mL x3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]甲酰胺基)乙酸甲酯167a(200mg，粗，Q)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]甲酰胺基)乙酸甲酯167a(200mg，1.00当量)、甲醇(2mL)、水(0.2mL)和LiOH.H2O(144mg，3.43mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5％ ACN，1分钟内达到50％，7分钟内达到62％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]甲酰胺基)乙酸I-167(74mg，38％)，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.67(t,J＝9.0Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),6.33(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.20(dd,J＝15.7,2.3Hz,1H),4.27(s,2H),4.12–4.02(m,3H),3.52–3.43(m,1H),3.32(d,J＝4.1Hz,1H),2.60–2.44(m,2H),2.22(p,J＝6.7Hz,1H),2.00(s,1H),1.83–1.70(m,1H),1.55(q,J＝10.1Hz,2H),1.27(d,J＝13.3Hz,1H),1.18–1.09(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝574.43。
实施例161：2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-168)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-103(100mg，0.19mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、PyBop(131mg，0.25mmol，1.30当量)、2-氨基乙烷-1-磺酸(36mg，0.29mmol，1.50当量)和DIEA(0.13mL)。将所得混合物在80℃下加热3h。将固体滤出。将滤液浓缩为粗产物，采用以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(40％ ACN，8分钟内达到60％)；检测器，UV 254nm。得到82.4mg产物。纯化后，得到2-([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]甲酰胺基)乙烷-1-磺酸I-168(82.4mg，68％)，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.65(t,J＝8.9Hz,1H),7.56–7.38(m,3H),6.34(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.20(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),4.27(s,2H),4.09(s,1H),3.79(t,J＝6.3Hz,2H),3.47(d,J＝5.6Hz,1H),3.32(d,J＝4.0Hz,1H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.56(d,J＝9.5Hz,1H),2.46(s,1H),2.22(p,J＝6.8Hz,1H),1.77(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),1.56(t,J＝8.7Hz,2H),1.27(d,J＝13.1Hz,1H),1.18–1.08(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝624.51。
实施例162：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-169)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(100mg，0.20mmol，1.00当量)、HATU(114mg，0.30mmol，1.50当量)、DIEA(104mg，0.80mmol，4.00当量)、2-甲磺酰基乙-1-胺(32mg，0.26mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用50mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(43.0％ ACN，8分钟内达到61.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺I-169(83.1mg，69％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.62–7.45(m,3H),6.53(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(s,2H),4.15(s,1H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.44(td,J＝18.4,18.0,9.0Hz,6H),3.04(s,3H),2.63–2.48(m,2H),2.28(t,J＝6.8Hz,1H),1.81(s,1H),1.61(d,J＝6.3Hz,2H),1.31(d,J＝13.1Hz,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝604。
实施例163：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺(I-170)
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(100mg，0.19mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、2-甲磺酰基乙-1-胺(60mg，0.49mmol，2.00当量)、HATU(110mg，0.29mmol，1.50当量)和DIEA(73mg，0.56mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并添加水(100mL)淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(54.0％ ACN，8分钟内达到74.0％)；检测器，UV220nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-(2-甲磺酰基乙基)苯甲酰胺I-170(76.4mg，63％)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.69(t,J＝9.0Hz,1H),7.60–7.47(m,3H),6.38(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.24(dd,J＝15.6,2.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.14(s,1H),3.91–3.82(m,2H),3.52(d,J＝6.7Hz,1H),3.46–3.33(m,3H),3.05(s,3H),2.60(d,J＝9.5Hz,1H),2.52(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.81(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),1.60(q,J＝10.0Hz,2H),1.32(d,J＝11.0Hz,2H),1.22–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝622。
实施例164：N-[2-(环丙烷磺酰基)乙基]-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺(I-171)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-103(80mg，0.15mmol，1.00当量)、2-(环丙烷磺酰基)乙-1-胺盐酸盐(37mg，0.20mmol，1.30当量)、HATU(88mg，0.23mmol，1.50当量)、DIEA(80mg，0.62mmol，4.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将固体滤出。将滤液浓缩，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到67.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到N-[2-(环丙烷磺酰基)乙基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酰胺I-171(14.3mg，14％)，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.68(t,J＝9.0Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),6.37(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.23(d,J＝15.6Hz,1H),4.31(s,2H),4.12(s,1H),3.88(t,J＝6.7Hz,2H),3.55–3.38(m,4H),2.74–2.47(m,3H),2.32–2.21(m,1H),1.79(s,1H),1.60(t,J＝9.1Hz,2H),1.31(d,J＝12.9Hz,1H),1.22–1.03(m,8H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝648。
实施例165：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[2-(噁烷-4-磺酰基)乙基]苯甲酰胺(I-172)
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-103(85mg，0.16mmol，1.00当量)、2-(噁烷-4-磺酰基)乙-1-胺盐酸盐(60mg，0.26mmol，1.30当量)、HATU(94mg，0.25mmol，1.50当量)、DIEA(85mg，0.66mmol，4.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将固体滤出。将滤液浓缩，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(46％ACN，8分钟内达到68％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-[2-(噁烷-4-磺酰基)乙基]苯甲酰胺I-171(10.3mg，9％)，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.68(t,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),6.23(d,J＝15.2Hz,1H),4.31(s,2H),4.16–4.00(m,1H),3.85(t,J＝6.6Hz,2H),3.49(d,J＝15.8Hz,2H),3.41–3.34(m,5H),2.59(d,J＝9.5Hz,1H),2.51(s,1H),2.26(t,J＝6.7Hz,1H),2.00(d,J＝12.9Hz,2H),1.87–1.73(m,3H),1.59(d,J＝8.6Hz,2H),1.31(d,J＝13.2Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝692.2。
实施例166：[2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯基}甲酰胺基)乙基]膦酸(I-173)
步骤1。
将2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮173a(7.62g，30mmol)在亚磷酸三甲酯(100g)中的悬浮液在回流(浴温130℃)下加热48h。将反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。将其用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇作为洗脱液，通过快速柱色谱法纯化粗物质，得到2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基膦酸二甲酯173b(1.5g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.01-7.71(m,4H),3.90-3.76(m,2H),3.64(bs,3H),3.62(bs,3H),2.28-2.10(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝284.10。
步骤2。
将2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基膦酸二甲酯173b(1.5g，5.3mmol，1当量)和水合肼(0.2mL，1当量)在乙醇中的溶液回流3h。将反应混合物冷却到室温并过滤。在减压下浓缩滤液，得到2-氨基乙基膦酸二甲酯173c(0.6g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ5.75(s,2H),3.68(bs,3H),3.65(bs,3H),2.88-2.75(m,2H),2.18-2.05(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝154.07。
步骤3。
将HATU(114mg；2当量)添加到2-氨基乙基膦酸二甲酯173c(60mg，2当量)、4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基苯甲酸I-107(102mg，1当量)和DIEA(0.18mL，5当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌混合物中。将混合物在室温下搅拌16h，然后用乙酸乙酯稀释，并依次用水、5％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到粗产物，使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇作为洗脱液，通过快速柱色谱法将粗产物纯化，得到所需的中间体(50mg)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝648.05。
将上述中间体(50mg)溶解在二氯甲烷(4.0mL)中，并在室温下用三甲基甲硅烷基溴(5.0当量)处理3h。然后，将其在减压下浓缩。采用30分钟内30-90％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干以提供2-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙基膦酸I-173的合成，为三氟乙酸盐(10.5mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.80–7.63(m,2H),7.62-7.45(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),4.37(s,2H),4.22(s,1H),4.05(s,1H),3.68-3.64(m,4H),3.13(d,J＝10.6Hz,1H),2.64(s,1H),2.42(s,3H),2.36-2.20(m,2H),2.11(dd,J＝18.7&9.1Hz,2H),1.84(d,J＝10.7Hz,1H),1.74(d,J＝10.8Hz,1H),1.43(d,J＝14.4Hz,1H),1.45–1.23(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝620.10。
实施例167：2,2-二甲基丙酸({[2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯基}甲酰胺基)乙基]({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基})磷酰基}氧基)甲酯(I-174)
将特戊酸碘甲酯(0.03mL，5当量)添加到2-(4-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基苯甲酰氨基)乙基膦酸I-173(15mg，1当量)和DIEA(0.033，7.5当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。采用30分钟内30-95％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到2,2-二甲基丙酸({[2-({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯基}甲酰胺基)乙基]({[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]甲氧基})磷酰基}氧基)甲酯I-174(5.6mg)，作为三氟乙酸盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.62–7.39(m,5H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(s,2H),4.05(s,1H),3.70-3.41(m,8H),2.81(d,J＝10.6Hz,1H),2.64(s,1H),2.36-2.21(m,5H),2.11(dd,J＝18.7&9.1Hz,2H),1.64 -1.62(m,2H),1.27–1.20(m,23H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝848.13。
实施例168：(2-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}乙基)膦酸(I-175)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加1-溴-4-(2-溴乙基)苯175a(3.5g，13.26mmol，1.00当量)和亚磷酸三乙酯(10mL)。伴随搅拌将混合物在135℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在真空下浓缩，并用纯石油醚洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[2-(4-溴苯基)乙基]膦酸二乙酯175b(3.5g，82％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的500mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(500mg，0.986mmol，1.00当量)、甲苯(150mL)、[2-(4-溴苯基)乙基]膦酸二乙酯175b(465.7mg，1.45mmol，1.47当量)、Cs2CO3(1.315g，4.04mmol，4.1当量)、RuPhos(114.3mg)和Ru-Phos-预催化剂(62.8mg)。伴随搅拌将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在真空下浓缩。将残留物用150mLH2O处理，并用二氯甲烷(50mLx 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:3-1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙基)膦酸二乙酯175c(400mg，65％)，为浅棕色固体。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加(2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙基)膦酸二乙酯175c(200mg，0.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和TMSBr(247mg，1.61mmol，5.0当量)。将所得混合物在10至25℃下搅拌2h。添加100mL DCM，接着添加100mL水。将混合物分离，并将水层用二氯甲烷(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(20.0％ ACN，8分钟内达到41.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到(2-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]乙基)膦酸I-175(35mg，19％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.35(s,3H),6.92(s,2H),6.44(s,2H),4.23(s,3H),3.88(s,1H),3.37(s,3H),2.79(s,1H),2.08(s,5H),1.57(s,3H),1.16(d,J＝38.8Hz,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝563.15。
实施例169：({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲基)膦酸(I-176)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(300mg，0.5915mmol，1.00当量)、[(4-溴苯基)甲基]膦酸二乙酯176a(267.2mg，0.87mmol，1.47当量)、甲苯(50mL)、RuPhos(67.23mg)、Rh-Phos-预催化剂(36.9mg)和Cs2CO3(773.5mg，2.37mmol，3.00当量)。伴随搅拌将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:3-1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)膦酸二乙酯176b(267mg，75％)，为白色固体。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)膦酸二乙酯176b(300mg，0.50mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和TMSBr(380mg)。将所得混合物在10-25℃下搅拌1h。添加100mL H2O，将含水混合物用二氯甲烷(50mLx 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(20.0％ ACN，11分钟内达到33.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基)膦酸I-176(106mg，39％)为白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.36(s,3H),7.13(s,2H),6.44(s,2H),4.20(s,4H),3.27(s,3H),2.82(s,1H),2.35(s,2H),2.11(s,1H),1.72(s,1H),1.28(s,2H),1.24(s,2H),1.12(d,J＝9.2Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝549.1。
实施例170：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(I-177)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(250mg，0.49mmol，1.00当量)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(225mg，1.31mmol，2.67当量)、CsF(298mg，1.96mmol，4.00当量)和1-乙基-3-甲基咪唑鎓二甲基磷酸盐(3mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(30mLx 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯I-177(158.6mg，50％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.77(t,J＝8.7Hz,1H),7.49–7.29(m,3H),6.22(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.10(dd,J＝14.3,2.3Hz,1H),4.28(s,2H),4.04(s,1H),3.87(s,3H),3.54–3.44(m,1H),3.35(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),2.63–2.49(m,2H),2.12(ddt,J＝12.9,9.6,4.8Hz,1H),1.85(ddd,J＝13.3,6.8,2.4Hz,1H),1.71–1.54(m,2H),1.41–1.22(m,3H),1.27–1.03(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.05。
实施例171：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-羧酸(I-178)
伴随搅拌将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐12dd(214mg，0.52mmol，1当量)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(136mg，1.3当量)、碳酸铯(440mg，2.5当量)在N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中的混合物在100℃下加热16h。冷却到室温后，添加水(15mL)，将混合物用乙酸乙酯(60mL)进一步稀释并分离。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在二氯甲烷中的10-20％乙酸乙酯作为洗脱液，在Isco硅胶柱色谱上纯化粗物质，得到所需的中间体，并原样用于下一步(MS(ES,m/z)：[M+1]＝535.20)。
将上述残留物(80mg)溶解在乙醇(5.0mL)中，并在60℃下用1N NaOH水溶液(0.5mL)处理4h。冷却到室温后，将混合物用冰乙酸中和，并真空浓缩为残留物，采用30分钟内30-90％ ACN(0.1％ TFA)的方法通过半制备型HPLC将残留物纯化，得到5-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸I-178，作为三氟乙酸盐(24mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.66–7.55(m,3H),4.26(s,2H),4.01(s,1H),3.53(bs,1H),3.38-3.36(m,1H),2.81(d,J＝8.1Hz,1H),2.33-2.32(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.51(dd,J＝29.2&9.4Hz,2H),1.21–1.09(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝507.15。
实施例172：3-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2-噁唑-5-羧酸(I-179)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加1-溴-N-羟基甲烷碳亚氨酰基溴179a(3g，14.79mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。将溶液冷却到-10℃并滴加丙烯酸叔丁酯(2.3g，17.95mmol，1.20当量)。在1.5小时内伴随搅拌滴加KHCO3(3.8g，2.50当量)在水(23mL)中的水溶液。将所得混合物在室温下再搅拌1.5h。使用0.5M HCl水溶液将溶液的pH值调节至5。将反应混合物用400mL甲基叔丁基醚稀释，并用盐水(200mL x 3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：EA:PE＝0:100，在15分钟内增加至EA:PE＝10:90；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到3-溴-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179c(3.47g，94％)，为无色油状物。
步骤2。
向8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(300mg，0.5915mmol，1.00当量)、n-BuOH(5mL)、3-溴-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179c(450mg，1.80mmol，3.0当量)和DIEA(600mg，4.64mmol，7.8当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用100mLEA稀释，并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE:EA(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179d(250mg，77.5％)，为带棕色的油状物。
步骤3。
向5mL密封管中添加3-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179d(300mg，0.55mmol，1.00当量)、甲苯(1.2mL)、咪唑(112mg，1.50当量)和碘(210mg，3.00当量)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179e(56mg，19％)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向25mL小瓶中添加3-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2-噁唑-5-羧酸叔丁酯179e(56mg，0.10mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h。使用1M碳酸钠水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将含水混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取；将合并的有机提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：EA:PE，在25分钟内增加至EA:PE＝100；检测器，UV254nm。纯化后，3-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,2-噁唑-5-羧酸I-179(9.5mg，19％)为无色油状物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.56–7.39(m,3H),6.54–6.44(m,1H),4.27(d,J＝1.0Hz,2H),3.91(s,1H),3.46(d,J＝5.3Hz,1H),3.22(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),2.62(d,J＝9.6Hz,1H),2.44(d,J＝2.3Hz,1H),2.30–2.10(m,1H),1.85–1.72(m,1H),1.52(d,J＝2.2Hz,2H),1.34–1.19(m,2H),1.14(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝491。
实施例173：5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(I-180)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(600mg，1.183mmol，1.00当量)、二氯甲烷(50mL)和DIEA (610mg，4.72mmol，4.00当量)。将混合物冷却到0℃，并伴随搅拌滴加AcCl(0.25g，2.68当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]乙-1-酮180a(0.34g，68％)，为红色油状物。
步骤2。
向10mL密封管中添加1-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]乙-1-酮180a(500mg，1.19mmol，1.00当量)、草酸二乙酯(693.7mg，4.75mmol，4.00当量)以及EtONa在乙醇(0.770mL)中的2M溶液。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,4-二氧代丁酸乙酯180b(350mg，57％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,4-二氧代丁酸乙酯180b(60mg，0.12mmol，1.00当量)、TFA(1.5mL)、甲基肼(0.015mL)和CF3CH2OH(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩，得到(2Z)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-(2-甲基肼-1-亚基)-4-氧代丁酸乙酯180c(60mg，95％)，为浅黄色粗油状物。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加(2E)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-(2-甲基肼-1-亚基)-4-氧代丁酸乙酯180c(320mg，0.58mmol，1.00当量)、CF3CH2OH(5mL)和Lawesson试剂(306.5mg，0.76mmol，1.3当量)。将所得混合物在65℃下搅拌1h并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯180d(200mg，65％)，为浅黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯180d(80mg，0.15mmol，1.00当量)、乙醇(3mL)、水(0.5mL)和氢氧化钠(35mg，0.88mmol，5.81当量)。将所得混合物在60℃下搅拌2h。冷却到室温后，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至7。将混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgePrep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ ACN，8分钟内达到63.0％)；检测器，uv 220nm。纯化后，5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸I-180(32mg，42％)为蓝颜色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41(q,J＝7.2Hz,3H),6.12(s,1H),4.28(s,2H),3.96(s,6H),3.79(s,2H),3.63(s,2H),3.23(s,1H),2.53(d,J＝46.3Hz,1H),2.13(s,1H),2.02(s,1H),1.31–1.10(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝503.0。
实施例174：N-(环己烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺(I-181)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(100mg，0.20mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)、4-二甲基氨基吡啶(73mg，0.60mmol，3.00当量)、环己烷磺酰胺(98mg，0.60mmol，3.00当量)和EDCI(57mg，0.30mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并添加2mL水淬灭。将含水混合物用100mL乙酸乙酯提取；将有机层用1M氯化氢水溶液(10mL x 2)、盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残留物溶解在1mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(69.0％ ACN，8分钟内达到84.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，N-(环己烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺I-181(29.5mg，23％)为灰色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.70(d,J＝9.0Hz,4H),7.53–7.40(m,4H),6.49(d,J＝8.8Hz,4H),4.28(s,4H),4.15(s,2H),3.32(s,1H),2.57(s,1H),2.48(s,2H),2.09(s,2H),1.86(s,2H),1.54(s,3H),1.28(d,J＝12.8Hz,5H),1.13(d,J＝6.8Hz,7H),0.17(s,1H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝644.35。
实施例175：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-182)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加噁烷-4-磺酰氯182a(1g，5.42mmol，1.00当量)，接着添加NH3在四氢呋喃(20mL)中的0.5M溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并在真空下浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到噁烷-4-磺酰胺182b(400mg，45％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向8mL小瓶中添加噁烷-4-磺酰胺182b(150mg，0.91mmol，2.00当量)、4-[(1S,4S)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(220mg，0.44mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(162mg，1.33mmol，3.00当量)和EDCI(127mg，0.66mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O(10mL)稀释。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至7，并将含水混合物用二氯甲烷(20mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(54.0％ ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，uv 254nm。除去溶剂得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-182(125.2mg，44％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.60–7.41(m,3H),6.53(d,J＝8.9Hz,2H),4.31(s,2H),4.18(s,1H),4.12–3.85(m,3H),3.55–3.31(m,4H),2.62(d,J＝9.6Hz,1H),2.52(s,1H),2.26(p,J＝6.7Hz,1H),2.04–1.74(m,5H),1.59(q,J＝10.0Hz,2H),1.32(d,J＝13.2Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝646.15。
实施例176：I-183至I-207的合成
如果磺酰胺试剂是市售的，则按照制备实施例174中所述的程序，或者当磺酰胺需要由市售的磺酰氯转化时，按照制备实施例175中所述的程序，由相应的酸(I-酸)和磺酰胺制备I-183至I-207的酰基-磺酰胺化合物。化合物I-183至I-207的数据汇总于表9中。
表9.
实施例177：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺(I-208)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷24d(140mg，0.35mmol，1.00当量)、MeCN(1.5mL)、6-溴吡啶-3-羧酸甲酯(70mg，0.32mmol，1.20当量)和TEA(70mg，0.69mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下加热过夜。经冷却到室温，将混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯208a(100mg，53％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸甲酯208a(190mg，0.36mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)以及LiOH(152mg，6.35mmol，10.00当量)在水(0.3mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌2h，然后通过添加5mL H2O淬灭。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至5。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mLx 2)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸208b(110mg，59％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向25mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸208b(110mg，0.21mmol，1.00当量)、EDCI(60mg，0.31mmol，1.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(78mg，0.64mmol，3.00当量)、二氯甲烷(1.5mL)和丙烷-1-磺酰胺(77mg，0.63mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加10mL水，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取；并将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(42.0％ ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(丙烷-1-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺I-208(56.7mg，43％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.19–8.09(m,1H),7.63–7.46(m,3H),4.61–4.39(m,3H),3.66(d,J＝6.5Hz,1H),3.56–3.44(m,3H),3.03(s,1H),2.65(d,J＝3.9Hz,1H),2.00–1.76(m,3H),1.73–1.55(m,4H),1.54–1.34(m,3H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝623.20。
实施例178：N-(环丙烷磺酰基)-6-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(I-209)
向25mL圆底烧瓶中添加6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸208b(110mg，0.21mmol，1.00当量)、EDCI(60mg，0.31mmol，1.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(78mg，0.64mmol，3.00当量)、二氯甲烷(1.5mL)和环丙烷磺酰胺(77mg，0.64mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释，并使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(20mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，254nm。纯化后，得到N-(环丙烷磺酰基)-6-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-氟环丙基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺I-209(41.2mg，31％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝9.4,2.3Hz,1H),7.63–7.46(m,3H),4.60–4.39(m,3H),3.66(d,J＝6.7Hz,1H),3.50(dd,J＝10.5,4.1Hz,1H),3.19–3.01(m,2H),2.67(d,J＝3.0Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.73–1.55(m,4H),1.54–1.06(m,7H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝621.20。
实施例179：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2-羟基乙磺酰基)苯甲酰胺(I-210)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加2-[(钠氧基)磺酰基]乙酸乙酯210a(5g，26.30mmol，1.00当量)，接着添加五氯化磷(13.6g，65.31mmol，2.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物用甲苯(40mL x 3)洗涤并在真空下浓缩，得到2-(氯磺酰基)乙酸乙酯210b(3.2g，65％)，为黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加2-(氯磺酰基)乙酸乙酯210b(3.2g，17.15mmol，1.00当量)以及NH3在四氢呋喃(80mL)中的0.5M溶液。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残留物用5mL DCM处理，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-氨磺酰基乙酸乙酯210c(300mg，10％)，为黄色油状物。
步骤3。
向8mL密封管中添加2-氨磺酰基乙酸乙酯210c(140mg，0.84mmol，2.00当量)、4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(206mg，0.41mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(152mg，1.24mmol，3.00当量)和EDCI(120mg，0.63mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL DCM稀释，用H2O(30mL x 2)和盐水(30mL x 2)洗涤并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]乙酸乙酯210d(160mg，60％)，为白色固体。
步骤4。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加2-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]乙酸乙酯210d(100mg，0.15mmol，1.00当量)和四氢呋喃(2mL)。伴随搅拌滴加LiBH4在THF(0.08mL，2.00当量)中的4M溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h。添加水以淬灭反应，将混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(43.0％ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2-羟基乙烷)磺酰基]苯甲酰胺I-210(27.7mg，30％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.69(d,J＝8.9Hz,2H),7.56–7.40(m,3H),6.49(d,J＝8.9Hz,2H),4.83(s,18H),4.28(s,2H),4.14(s,1H),3.94(t,J＝6.2Hz,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.46(d,J＝6.4Hz,1H),3.34(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),2.58(d,J＝9.5Hz,1H),2.48(s,1H),2.21(q,J＝6.7Hz,1H),1.81–1.70(m,1H),1.61–1.47(m,2H),1.28(d,J＝12.6Hz,2H),1.18–1.09(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝606.25。
实施例180：乙酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-211)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2-羟基乙烷)磺酰基]苯甲酰胺I-210(60mg，0.10mmol，1.00当量)、AcOH(6mg，0.10mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.2mg，0.01mmol，0.10当量)、二氯甲烷(1mL)和EDCI(21mg，0.11mmol，1.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，150mm5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到乙酸2-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]乙酯I-211(23.5mg，37％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.63(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.69–7.52(m,3H),6.51(d,J＝8.6Hz,2H),4.38–4.18(m,5H),3.85(t,J＝5.5Hz,2H),3.31(dd,J＝9.7,4.0Hz,1H),2.56(d,J＝9.7Hz,1H),2.47(s,1H),2.33(ddd,J＝13.3,8.2,5.1Hz,1H),1.99(s,1H),1.77(s,3H),1.68(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),1.51–1.37(m,2H),1.27–1.05(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝648.25。
实施例181：环丙烷羧酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-212)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2-羟基乙烷)磺酰基]苯甲酰胺I-210(140mg，0.23mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.02mmol，0.10当量)、二氯甲烷(2mL)、环丙烷羧酸(20mg，0.23mmol，1.00当量)和EDCI(48mg，0.25mmol，1.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％ ACN，10分钟内达到66.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到环丙烷羧酸2-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]乙酯I-212(51.4mg，33％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.63(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.68–7.48(m,3H),6.48(d,J＝8.6Hz,2H),4.35(t,J＝5.5Hz,2H),4.22(d,J＝14.0Hz,3H),3.93(s,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),3.43(d,J＝6.2Hz,2H),3.29(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),2.50(d,J＝28.4Hz,2H),2.32(td,J＝8.2,4.2Hz,2H),1.65(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.51–1.27(m,3H),1.26–1.01(m,5H),0.81–0.64(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝674.30。
实施例182：2-甲基丙酸2-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]乙酯(I-213)
向8mL密封管中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2-羟基乙烷)磺酰基]苯甲酰胺I-210(80mg，0.13mmol，1.00当量)、2-甲基丙酸(11mg，0.12mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)、4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol，0.10当量)和EDCI(28mg，0.15mmol，1.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水淬灭，并用乙酸乙酯(30mLx 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(53.0％ ACN，9分钟内达到69.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到2-甲基丙酸2-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]乙酯I-213(21.4mg，24％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.62–7.44(m,3H),6.60–6.50(m,2H),4.97–4.89(m,2H),4.56–4.46(m,2H),4.34(s,2H),4.21(s,1H),3.94–3.84(m,2H),3.52(d,J＝6.4Hz,1H),3.39(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.54(d,J＝3.8Hz,1H),2.32(dp,J＝20.4,6.8Hz,2H),1.82(dd,J＝12.7,6.7Hz,1H),1.69–1.53(m,2H),1.40–1.28(m,1H),1.24–1.15(m,4H),1.03(d,J＝7.0Hz,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝676.15。
实施例183：乙酸3-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丙酯(I-214)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加3-羟基丙烷-1-磺酸钠214a(10g，61.68mmol，1.00当量)和乙酸酐(15mL)。伴随搅拌将反应混合物在140℃下加热5h，然后在真空下浓缩。将残留物用乙醚(100mLx 5)洗涤，得到乙酸3-[(钠氧基)磺酰基]丙酯214b(12g，95％)，为灰白色粗固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加乙酸3-[(钠氧基)磺酰基]丙酯214b(1g，4.90mmol，1.00当量)和五氯化磷(3g，14.41mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后用甲苯(30mL x 3)洗涤，并在真空下浓缩，得到乙酸3-(氯磺酰基)丙酯214c(760mg，77％)，为无色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加乙酸3-(氯磺酰基)丙酯214c(760mg，3.79mmol，1.00当量)以及NH3在四氢呋喃(30mL)中的0.5M溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。将残留物用DCM稀释，并用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到乙酸3-氨磺酰基丙酯214d(270mg，39％)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向8mL小瓶中添加乙酸3-氨磺酰基丙酯214d(230mg，1.27mmol，3.00当量)、4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(210mg，0.42mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(155mg，1.27mmol，3.00当量)和EDCI(122mg，0.64mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用盐水(30mL)和0.5M氯化氢水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到乙酸3-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]丙酯I-214(131.3mg，47％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.61–7.43(m,3H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),5.03–4.75(m,3H),4.33(s,2H),4.20(t,J＝6.2Hz,3H),3.69–3.58(m,2H),3.52(d,J＝6.1Hz,1H),3.39(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),2.63(d,J＝9.6Hz,1H),2.54(s,1H),2.35–2.07(m,3H),2.03(s,3H),1.82(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),1.61(q,J＝10.0Hz,2H),1.33(d,J＝12.7Hz,2H),1.23–1.13(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝662.25。
实施例184：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3-羟基丙磺酰基)苯甲酰胺(I-215)
向50mL圆底烧瓶中添加乙酸3-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]丙酯I-214(100mg，0.15mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)和LiOH(70mg，2.92mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水稀释。使用1.0M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(40mL x 3)提取；并将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(43.0％ ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(3-羟基丙烷)磺酰基]苯甲酰胺I-215(39mg，42％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.63–7.43(m,3H),6.59–6.49(m,2H),5.04–4.83(m,2H),4.33(s,2H),4.20(s,1H),3.73–3.47(m,5H),3.39(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),2.63(d,J＝9.5Hz,1H),2.54(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),2.10–1.94(m,3H),1.81(dd,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.60(q,J＝9.9Hz,2H),1.33(d,J＝12.6Hz,2H),1.23–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝620.25。
实施例185：乙酸4-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丁烷-2-基酯(I-216)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加甲磺酰胺(10g，105.13mmol，1.00当量)在二氯甲烷(300mL)中的溶液，接着添加TEA(22g，217.41mmol，1.50当量)、Boc2O(27.5g，126.00mmol，1.20当量)和4-二甲基氨基吡啶(1.28g，10.48mmol，0.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。添加200mL H2O，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3，并将混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯216b(10.06g，49％)，为白色固体。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中添加二异丙胺(1.03g，10.18mmol，2.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，将溶液冷却到-78℃。伴随搅拌经10分钟时段滴加n-BuLi在THF(4.1mL，2.00当量)中的2.5M溶液。将混合物在此温度下再搅拌10分钟。伴随搅拌在-78℃下经10分钟时段滴加N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯216b(1g，5.12mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。继续反应20分钟。然后，伴随搅拌在-78℃下在15分钟时段内滴加2-甲基环氧乙烷(298mg，5.13mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。在此低温下继续反应30分钟。移走冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在冰/盐浴中冷却，通过添加40mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。使用2M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-[(3-羟基丁烷)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯216c(320mg，25％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加N-[(3-羟基丁烷)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯216c(100mg，0.39mmol，1.00当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，接着添加AcOH(23.7mg，0.39mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(4.8mg，0.04mmol，0.10当量)和EDCI(83.5mg，0.44mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用100mL EA稀释，用1M氯化氢水溶液(100mL)洗涤，然后用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到乙酸4-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]磺酰基)丁烷-2-基酯216d(96mg，82％)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加乙酸4-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]磺酰基)丁烷-2-基酯216d(146mg，0.49mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，接着添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用10mL水稀释。用NH4HCO3将溶液的pH值调节至8。将含水混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到乙酸4-氨磺酰基丁烷-2-基酯216e(60mg，62％)，为浅黄色油状物。
步骤5。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(350mg，0.70mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液、乙酸4-氨磺酰基丁烷-2-基酯216e(342mg，1.75mmol，2.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(357mg，2.92mmol，3.00当量)和EDCI(202mg，1.05mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50mLEA稀释，并用1M HCl水溶液(1M)洗涤。将水层用200mL乙酸乙酯反提取。将有机提取物合并，用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ ACN，10分钟内达到63.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到乙酸4-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]丁烷-2-基酯I-216(350mg，70％)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.70(d,J＝8.9Hz,2H),7.56–7.38(m,3H),6.49(d,J＝8.9Hz,2H),5.02–4.81(m,1H),4.28(s,2H),4.15(s,1H),3.61–3.42(m,3H),3.34(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),2.48(s,1H),2.22(p,J＝6.7Hz,1H),2.12–1.92(m,5H),1.83–1.70(m,1H),1.56(q,J＝10.0Hz,2H),1.28(d,J＝13.4Hz,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),1.17–1.10(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝676.35。
实施例186：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3-羟基丁磺酰基)苯甲酰胺(I-217)
向50mL圆底烧瓶中添加乙酸4-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]丁烷-2-基酯I-216(200mg，0.30mmol，1.00当量)在甲醇(2mL)中的溶液以及LiOH(71mg，2.96mmol，10.00当量)在H2O(0.2mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL)提取，并将有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(46.0％ ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(3-羟基丁烷)磺酰基]苯甲酰胺I-217(52.4mg，28％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.547–7.464(m,3H),6.526–6.503(m,2H),4.303(d,J＝0.9Hz,2H),4.17(s,1H),3.845(m,1H),3.658–3.485(m,3H),3.303(m,1H),2.62(d,J＝9.5Hz,1H),2.59–2.50(m,1H),2.25(p,J＝6.7Hz,1H),1.91–1.85(m,3H),1.62–1.56(m,2H),5.30–5.20(m,1H),1.32–1.28(m,7H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝634.30。
实施例187：4-({4-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)磺酰基]丁烷-2-基}氧基)-4-氧代丁酸(I-218)
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的5mL密封管中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(3-羟基丁烷)磺酰基]苯甲酰胺I-217(90mg，0.14mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液、琥珀酸酐(56.8mg，0.57mmol，4.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.43mmol，3.00当量)和TEA(0.12mL，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％TFA)和ACN(2分钟内保持5.0％ ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-([4-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]丁烷-2-基]氧基)-4-氧代丁酸I-218(19mg，18％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.75(d,J＝8.9Hz,2H),7.63–7.43(m,3H),6.59–6.49(m,2H),5.12–4.95(m,1H),4.33(s,2H),4.20(s,1H),3.69–3.47(m,3H),3.37(s,2H),2.64(d,J＝9.6Hz,1H),2.57(s,5H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),2.18–1.95(m,2H),1.89–1.75(m,1H),1.61(q,J＝10.0Hz,2H),1.39–1.11(m,9H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝734.10。
实施例188：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(3,4-二羟基丁磺酰基)苯甲酰胺(I-219)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加4-溴丁-1-烯219a(10g，74.07mmol，1.00当量)和乙醇(50mL)。伴随搅拌滴加Na2SO3(18.8g，149.21mmol，2.00当量)在水(50mL)中的溶液。将反应混合物在80℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩。将残留物溶解在EA中，用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到丁-3-烯-1-磺酸钠219b(10g，85％)，为白色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加丁-3-烯-1-磺酸钠219b(5g，31.62mmol，1.00当量)和PCl5(16g，76.83mmol，2.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物用EA稀释。将固体滤出。将滤液经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(0％-5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到丁-3-烯-1-磺酰氯219c(1g，20％)，为黄色油状物。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加丁-3-烯-1-磺酰氯219c(1g，6.47mmol，1.00当量)以及NH3在四氢呋喃(10mL)中的0.5M溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并在真空下浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到丁-3-烯-1-磺酰胺219d(188mg，22％)，为黄色油状物。
步骤4。
向8mL密封管中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(160mg，0.32mmol，1.00当量)、丁-3-烯-1-磺酰胺219d(85mg，0.63mmol，2.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(115mg，0.94mmol，3.00当量)和EDCI(91mg，0.47mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-(丁-3-烯-1-磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺219e(100mg，51％)，为白色固体。
步骤5。
向8mL密封管中添加N-(丁-3-烯-1-磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺219e(60mg，0.10mmol，1.00当量)以及NMO(60mg，0.51mmol，1.00当量)在四氢呋喃(4mL)中的溶液和四氧化锇(20mg，0.08mmol，0.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用EA稀释，用H2O和盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(26.0％ ACN，10分钟内达到44.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(3,4-di羟基丁烷)磺酰基]苯甲酰胺I-219(18.8mg，30％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.61–7.44(m,3H),6.45(d,J＝8.6Hz,2H),4.32(s,2H),4.12(s,1H),3.73(t,J＝6.7Hz,1H),3.54–3.33(m,5H),2.61–2.45(m,2H),2.27(q,J＝6.6Hz,1H),2.06(s,1H),1.86(dt,J＝14.1,7.6Hz,2H),1.60(s,2H),1.35–1.14(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝650.15。
实施例189：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1s,4s)-4-羟基环己基]磺酰基}苯甲酰胺(I-220)和4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1r,4r)-4-羟基环己基]磺酰基}苯甲酰胺(I-221)
步骤1。
向1000mL圆底烧瓶中添加环己烷-1,4-二醇220a(10g，86.09mmol，1.00当量)、二氯甲烷(200mL)和TEA(17.4g，171.95mmol，2.00当量)。伴随搅拌在0℃下滴加乙酰氯(6.7g，85.35mmol，1.00当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后用100mL DCM稀释。将混合物用H2O(500mL x 2)和盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到乙酸4-羟基环己酯220b(5g，37％)，为无色油状物。
步骤2。
向500mL圆底烧瓶中添加乙酸4-羟基环己酯220b(7g，44.25mmol，1.00当量)在二氯甲烷(140mL)中的溶液和TEA(4.9g，48.42mmol，1.10当量)，将混合物在0℃下冷却。伴随搅拌滴加甲磺酰氯(5.5g，48.01mmol，1.10当量)。移走冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌2h。通过添加20mL水/冰来淬灭反应。将混合物用100mL DCM稀释，用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到乙酸4-(甲磺酰氧基)环己酯220c(7g，66％)，为无色油状物。
步骤3。
向1L圆底烧瓶中添加乙酸4-(甲磺酰氧基)环己酯220c(5.2g，22.01mmol，1.00当量)和乙醇(300mL)。伴随搅拌在0℃下滴加Na2SO3(5.6g，44.44mmol，2.00当量)在水(300mL)中的溶液。移走冷却浴，将所得混合物在80℃下加热过夜，并在真空下浓缩，得到乙酸4-[(钠氧基)磺酰基]环己酯220d(8g，粗)，为白色固体。
步骤4。
向500mL圆底烧瓶中添加乙酸4-[(钠氧基)磺酰基]环己酯220d(8g，32.75mmol，1.00当量)以及五氯化磷(34g，163.27mmol，5.00当量)在甲苯(150mL)中的溶液。将所得混合物在100℃下加热2h。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩为残留物，用乙酸乙酯/石油醚(0-100％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到乙酸4-(氯磺酰基)环己酯220e(1.9g，24％)，为浅黄色油状物。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加乙酸4-(氯磺酰基)环己酯220e(900mg，3.74mmol，1.00当量)以及NH3在四氢呋喃(20mL)中的0.5M溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到乙酸4-氨磺酰基环己酯220f(180mg，22％)，为浅黄色油状物。
步骤6。
向8mL小瓶中添加乙酸4-氨磺酰基环己酯220f(200mg，0.90mmol，3.00当量)、4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-52(150mg，0.30mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(110mg，0.90mmol，3.00当量)和EDCI(87mg，0.45mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物用100mL DCM稀释，用H2O(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到乙酸4-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]环己酯220g(80mg，38％)，为浅黄色固体。
步骤7。
向50mL圆底烧瓶中添加乙酸4-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲烷)磺酰基]环己酯220g(70mg，0.10mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、水(1mL)和LiOH(42mg，1.75mmol，1.00当量)。将所得混合物在60℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用EA稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至2，并用30mL盐水进一步分配。将分离的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ ACN，8分钟内达到63.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到两种异构体：顺式异构体(羟基环己烷部分的绝对立体构型是任意指定的)4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[[(1s,4s)-4-羟基环己烷]磺酰基]苯甲酰胺I-220(6.9mg，10％)，为浅黄色固体，1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ8.10(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.45–7.25(m,3H),6.41(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(s,2H),4.07(s,1H),3.68(dt,J＝35.0,11.7Hz,2H),3.50–3.41(m,1H),3.35(dd,J＝9.5,4.0Hz,1H),2.53(dd,J＝20.2,6.4Hz,2H),2.30–2.19(m,2H),2.09(td,J＝9.0,8.6,4.7Hz,3H),1.88–1.75(m,1H),1.60(q,J＝10.3Hz,2H),1.39–1.18(m,5H),1.09(dq,J＝7.4,4.3Hz,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝660.1；和反式异构体(羟基环己烷部分的绝对立体构型是任意指定的)4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1r,4r)-4-羟基环己基]磺酰基}苯甲酰胺I-221(11.8mg，18％)，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ8.57(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,3H),7.44–7.25(m,4H),6.41(t,J＝4.3Hz,3H),4.24(s,3H),4.07(s,2H),3.80(d,J＝11.8Hz,2H),3.65(s,1H),3.46(s,1H),3.34(d,J＝8.2Hz,1H),2.49(td,J＝26.0,25.0,9.7Hz,4H),2.20–1.74(m,15H),1.56(d,J＝10.2Hz,4H),1.38–1.03(m,12H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝660.1。
实施例190：4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(十二烷-1-磺酰基)-3-氟苯甲酰胺(I-222)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加1-溴十二烷222a(5g，20.06mmol，1.00当量)在乙醇(40mL)中的溶液以及Na2SO3(5.2g，2.00当量)在水(40mL)中的溶液。将所得混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩为残留物，将残留物与己烷(20mLx 3)一起研磨，得到十二烷-1-磺酸钠222b(5.2g，92％)，为白色固体。
步骤2。
向100mL研钵中添加十二烷-1-磺酸钠222b(1g，3.67mmol，1.00当量)和五氯化磷(3.03g，14.55mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物用乙醚(50mLx 3)洗涤，将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩，得到十二烷-1-磺酰氯222c(500mg，51％)，为白色固体。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加十二烷-1-磺酰氯222c(500mg，1.86mmol，1.00当量)和NH3在甲醇中的7M溶液。将所得混合物在室温下搅拌2h。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩为残留物，用CH3CN:H2O(0％-100％)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化。除去溶剂得到十二烷-1-磺酰胺222d(220mg，47％)，为白色固体。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加十二烷-1-磺酰胺222d(80mg，0.32mmol，2.00当量)、4-[(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-53(80mg，0.15mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)、EDCI(45mg，0.23mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(57mg，0.47mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL DCM稀释，用H2O(30mL x 2)和盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18OBD Prep柱，100&#65533；5μm，，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(8分钟内保持96.0％ ACN)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(十二烷-1-磺酰基)-3-氟苯甲酰胺I-222(23.4mg，20％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.59–7.41(m,5H),6.60(t,J＝8.7Hz,1H),4.26(d,J＝11.1Hz,3H),3.59–3.41(m,4H),2.71(dd,J＝9.9,3.4Hz,1H),2.48–2.40(m,1H),2.23(p,J＝6.7Hz,1H),1.94–1.68(m,3H),1.62–1.34(m,4H),1.24(d,J＝8.6Hz,18H),1.13(d,J＝6.7Hz,4H),0.91–0.80(m,3H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝748.30。
实施例191：(2R,3S,4R,5R)-N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺(I-223)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加1,10-二溴癸烷223a(24.2g，80.65mmol，3.00当量)、丙酮(150mL)、2-钾代-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮223b(5g，26.99mmol，1.00当量)和碳酸钾(11.2g，81.04mmol，3.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16h并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(10-溴癸基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮223c(8.5g，86％)，为白色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加2-(10-溴癸基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮223c(3.5g，9.56mmol，1.00当量)、乙醇(20mL)、Na2SO3(2.4g，2.00当量)和水(20mL)。将所得混合物在80℃下加热16h。将固体滤出。使滤液冷却并沉淀出固体，通过过滤收集固体，得到10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酸223d(2.5g，71％)，为白色固体。
步骤3。
向90mL研钵中添加10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酸钠223d(1g，2.57mmol，1.00当量)和五氯化磷(2.12g，10.18mmol，4.00当量)。将混合物在室温下研磨3分钟。将所得混合物用甲苯(100mL)稀释，过滤并将甲苯滤液在真空下浓缩。将残留物溶解在100mL EA中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)和盐水(100mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酰氯223e(620mg，63％)，为白色固体。
步骤4。
向500mL圆底烧瓶中添加10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酰氯223e(3.5g，9.07mmol，1.00当量)、四氢呋喃(50mL)以及NH3在THF(300mL)中的饱和溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物在真空下浓缩为残留物，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酰胺223f(1.5g，45％)，为白色固体。
步骤5。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-53(520mg，1.01mmol，1.00当量)、10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷-1-磺酰胺223f(552mg，1.51mmol，1.50当量)、二氯甲烷(10mL)、EDCI(480mg，2.50mmol，2.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(307mg，2.51mmol，2.50当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后通过添加1M氯化氢水溶液(10mL)淬灭。添加100mL盐水，将含水混合物用氯甲烷(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在3mL DMF中，并用ACN:H2O(52:48)洗脱，通过反相柱色谱法纯化，得到4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[[10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷]磺酰基]-3-氟苯甲酰胺223g(420mg，48％)，为白色固体。
步骤6。
向30mL小瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[[10-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)癸烷]磺酰基]-3-氟苯甲酰胺223g(420mg，0.49mmol，1.00当量)、氯仿(3mL)、乙醇(3mL)和肼(0.5mL)。将所得混合物在70℃下搅拌3h并在真空下浓缩。将残留物溶解在3mLDMF中，并用CH3CN:H2O(4:6)洗脱，通过反相柱色谱法纯化，得到N-[(10-氨基癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺223h(280mg，78％)，为白色固体。
步骤7。
向10mL小瓶中添加N-[(10-氨基癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺223h(70mg，0.10mmol，1.00当量)、甲醇(3mL)、(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-酮(34mg，0.19mmol，2.00当量)和TEA(0.1mL)。将所得混合物在70℃下加热3h并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，19x150mm5um；流动相：水(0.05％ NH3H2O)和ACN(35.0％ ACN，7分钟内达到45.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到(2R,3S,4R,5R)-N-[10-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]甲烷)磺酰基]癸基]-2,3,4,5,6-五羟基己酰胺I-223(10.2mg，12％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.66–7.49(m,6H),7.07(s,1H),6.58(t,J＝9.0Hz,1H),5.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.51(d,J＝4.9Hz,1H),4.44(d,J＝5.4H z,1H),4.40–4.27(m,2H),4.22(s,2H),4.13(s,1H),3.98–3.83(m,2H),3.60–3.50(m,1H),3.51–3.30(m,5H),3.23(s,2H),3.03(dp,J＝19.3,6.3Hz,2H),2.62(d,J＝8.9Hz,1H),2.41–2.25(m,2H),1.79(dd,J＝13.7,6.6Hz,1H),1.58(p,J＝7.4Hz,2H),1.44(d,J＝9.6Hz,1H),1.40–1.26(m,5H),1.22–1.02(m,15H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝915.30。
实施例192：N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}乙酰胺(I-224)
向8mL小瓶中添加N-[(10-氨基癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺223h(100mg，0.14mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5mL)、乙酰氯(11.7mg，0.15mmol，1.10当量)和TEA(28mg，0.28mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。将残留物溶解在3mL DMF中。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBDPrep柱，19mm X250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％ ACN，10分钟内达到66.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，N-[10-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]甲烷)磺酰基]癸基]乙酰胺I-224(29.4mg，28％)为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.61–7.43(m,5H),6.63(t,J＝8.8Hz,1H),4.33–4.24(m,3H),3.60–3.45(m,4H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H),2.74(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),2.46(d,J＝3.8Hz,1H),2.25(p,J＝6.8Hz,1H),1.91(s,4H),1.57(q,J＝10.0Hz,2H),1.50–1.39(m,5H),1.28(s,11H),1.20–1.12(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝777.25
实施例193：N-{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}-2-甲氧基乙酰胺(I-225)
向8mL密封管中添加N-[(10-氨基癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺223h(60mg，0.08mmol，1.00当量)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，接着添加TEA(25mg，0.25mmol，3.00当量)。伴随搅拌滴加2-甲氧基乙酰氯(8.8mg，0.08mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA(50mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(65％ ACN，10分钟内达到76％)；检测器，uv 220nm。纯化后，得到N-[10-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]甲烷)磺酰基]癸基]-2-甲氧基乙酰胺I-225(28.2mg，43％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.63–7.45(m,5H),6.66(t,J＝8.8Hz,1H),4.35–4.27(m,3H),3.88(s,2H),3.62–3.47(m,4H),3.42(s,3H),3.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.77(dd,J＝9.9,3.2Hz,1H),2.49(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.92(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),1.82(p,J＝7.6Hz,2H),1.53(ddt,J＝38.0,14.8,8.7Hz,6H),1.31(s,12H),1.22–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝807.30。
实施例194：{10-[({4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}甲酰胺基)磺酰基]癸基}二乙基甲基氮鎓(I-226)
向8mL密封管中添加N-[(10-溴癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺227d(68mg，0.09mmol，1.00当量)在甲苯(1mL)中的溶液，接着添加二乙基(甲基)胺(111mg，1.27mmol，15.00当量)。将所得混合物在85℃下加热2d，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(45％ACN，10分钟内达到54％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到溴化[10-[([4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]甲烷)磺酰基]癸基]二乙基甲基氮鎓I-226(23.7mg，31％)，为带灰色的半固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.64–7.46(m,5H),6.66(t,J＝8.7Hz,1H),4.31(d,J＝11.8Hz,3H),3.64–3.46(m,8H),3.43–3.18(m,2H),2.99(s,3H),2.76(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),2.49(d,J＝3.1Hz,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),1.81(ddt,J＝31.7,24.0,7.3Hz,7H),1.64–1.27(m,20H),1.19(d,J＝6.7Hz,4H)；M S(ES,m/z)：[M+Br]+＝805。
实施例195：N-[10-(氮杂环丁烷-1-基)癸磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺(I-227)
步骤1。
向1000mL圆底烧瓶中添加1,10-二溴癸烷223a(20g，66.65mmol，1.00当量)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。分若干批添加乙硫醇钾(4.2g，36.78mmol，0.55当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用500mL EA稀释，用盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[(10-溴癸基)硫烷基]乙-1-酮227a(18g，91％)，为黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加MeCN(8mL)和2M氯化氢水溶液(7mL，0.53当量，2M)。在10℃下分若干批添加NCS(15.2g，113.83mmol，4.30当量)。伴随搅拌在10℃下滴加1-[(10-溴癸基)硫烷基]乙-1-酮227a(7.8g，26.42mmol，1.00当量)在CH3CN(8mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用EA(200mL)稀释，并用饱和碳酸钠水溶液(200mL x 2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到10-溴癸烷-1-磺酰氯227b(6g，71％)，为无色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加10-溴癸烷-1-磺酰氯227b(3g，9.38mmol，1.00当量)和NH3在THF(50mL)中的饱和溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并在真空下浓缩。用二氯甲烷/乙酸乙酯(100％-75％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到10-溴癸烷-1-磺酰胺227c(1.5gm 53％)，为白色固体。
步骤4。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-53(310mg，0.60mmol，1.00当量)以及10-溴癸烷-1-磺酰胺227c(450mg，1.50mmol，2.50当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液、EDCI(173mg，0.90mmol，1.50当量)和4-二甲基氨基吡啶(220mg，1.80mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL DCM稀释，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-[(10-溴癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺227d(260mg，54％)，为黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加N-[(10-氯癸烷)磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺227d(260mg，0.34mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液、DIEA(84mg，0.65mmol，3.00当量)和氮杂环丁烷(56mg，0.98mmol，2.00当量)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％NH3H2O)和ACN(45.0％ACN，10分钟内达到65.0％)；检测器，uv 220nm。纯化后，得到N-[[10-(氮杂环丁烷-1-基)癸烷]磺酰基]-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酰胺I-227(41.5mg，16％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.71–7.43(m,5H),6.56(t,J＝8.8Hz,1H),4.31(s,2H),4.18(s,1H),4.10(t,J＝8.2Hz,4H),3.59–3.51(m,1H),3.47(d,J＝6.6Hz,1H),3.18–3.09(m,2H),2.70–2.63(m,1H),2.52–2.41(m,3H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.95–1.87(m,1H),1.79(q,J＝7.8Hz,2H),1.51(dd,J＝36.9,10.5Hz,6H),1.32(d,J＝14.0Hz,8H),1.22–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝775.3。
实施例196：I-228至I-230的合成
按照制备实施例174中所述的程序由相应的酸(I-酸)和磺酰胺制备I-228至I-230的酰基-磺酰胺化合物。化合物I-228至I-230的数据汇总于表10中。
表10.
实施例197：I-231和I-232的合成
按照制备实施例174中所述的程序由相应的酸(I-酸)和磺酰胺制备I-231和I-232的酰基-磺酰胺化合物。化合物I-231和I-232的数据汇总于表11中。
表11.
实施例198：N-(环丙烷磺酰基)-5-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(I-233)
向100mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸I-180(70mg，0.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、环丙烷磺酰胺(52.6mg，0.43mmol，3.12当量)、4-二甲基氨基吡啶(51mg，0.42mmol，3.00当量)和EDCI(80mg，0.42mmol，3.00当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜。通过添加10mL水淬灭反应。将混合物用二氯甲烷(30mLx 3)提取，将合并的有机层用盐水洗涤并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％NH3 H2O)和ACN(20.0％ ACN，8分钟内达到45.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到N-(环丙烷磺酰基)-5-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺I-233(6.5mg，8％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),7.48–7.30(m,3H),6.10(s,1H),4.26(d,J＝1.1Hz,2H),3.69(s,3H),3.59(s,1H),3.52–3.41(m,1H),3.19(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.02(tt,J＝8.1,4.8Hz,1H),2.56(d,J＝9.1Hz,1H),2.43(s,1H),2.12(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.97(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.58(s,2H),1.52–1.37(m,2H),1.34–1.21(m,3H),1.20–1.06(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝606.1。
实施例199：(1S,4S,5R)-2-{4-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]苯基}-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐(I-234)
向25mL圆底烧瓶中添加N-(环丙烷磺酰基)-4-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酰胺I-60(150mg，0.25mmol，1.00当量)、甲醇(2mL)以及过硫酸氢钾(306mg，0.50mmol，2.00当量)在水(2mL)中的溶液。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将固体滤出并将滤液浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(30.0％ ACN，10分钟内达到39.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到(1S,4S,5R)-2-[4-[(环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-鎓-2-醇盐I-234(49.4mg，32％)，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.21–8.10(m,2H),7.91–7.81(m,2H),7.61–7.43(m,3H),5.51(s,1H),4.37–4.08(m,4H),3.70–3.58(m,1H),3.12(tt,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.84(s,1H),2.68(d,J＝12.0Hz,1H),2.25(p,J＝6.7Hz,1H),2.09–1.97(m,1H),1.82–1.68(m,1H),1.59(d,J＝16.4Hz,2H),1.34–1.00(m,11H),0.91(d,J＝7.6Hz,3H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝618.25。
实施例200：3-{4-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}-N-(噁烷-4-磺酰基)丙酰胺(I-235)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷118h(600mg，1.65mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的溶液、3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(681mg，2.48mmol，1.50当量)、Ruphos(155mg，0.33mmol，0.20当量)、Ruphos预催化剂(282mg，0.33mmol，0.20当量)和Cs2CO3(1.08g，3.31mmol，2.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯235a(240mg，26％)，为黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸乙酯235a(240mg，0.43mmol，1.00当量)在乙醇/H2O(5/1mL)中的溶液和LiOH(104mg，4.34mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热1h。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至2。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸235b(200mg，88％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸235b(80mg，0.15mmol，1.00当量)、噁烷-4-磺酰胺(50mg，0.30mmol，2.00当量)、二氯甲烷(2mL)、4-二甲基氨基吡啶(56mg，0.46mmol，3.00当量)和EDCI(44mg，0.23mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ ACN，8分钟内达到67.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]-N-(噁烷-4-磺酰基)丙酰胺I-235(24mg，23％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ7.54(td,J＝8.3,5.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.91–6.78(m,2H),6.61–6.49(m,1H),4.33(s,2H),4.07–3.91(m,3H),3.68–3.26(m,4H),2.83(t,J＝7.1Hz,2H),2.66–2.45(m,3H),2.40(d,J＝4.0Hz,1H),2.26(p,J＝6.8Hz,1H),1.97–1.67(m,5H),1.53(s,2H),1.39–1.12(m,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝676.20。
实施例201：I-236和I-243的合成
按照制备实施例174中所述的程序由相应的酸(I-酸)和磺酰胺制备I-236和I-243的酰基-磺酰胺化合物。化合物I-236和I-243的数据汇总于表12中。
表12.
实施例202：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-244)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的1L圆底烧瓶中添加4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑12b(30g，99.15mmol，1当量)在丙酮(400mL)中的溶液。添加固体碘化钠(29.7g，198.15mmol，2当量)，接着添加四丁基碘化铵(TBAI，9.2g，24.9mmol，0.25当量)。将混合物加热回流2小时。冷却下来后，在真空下将混合物浓缩至干。采用以下条件通过快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝0％，在30分钟内增加至EA:PE＝20％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(碘甲基)异噁唑244a(36.5g，93％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向1L圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮C-1a(30g，274.9mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃。在0℃下分若干批添加氢化钠(12g，300.0mmol，1.10当量，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟。向此混合物中添加TBAI(10g，27.1mmol，0.10当量)。伴随搅拌在0℃下滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(47g，300.1mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后通过添加300mL冷冻水淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(400mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE:EA(5:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮244b(56.6g，90％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.14(dd,J＝8.5,1.4Hz,2H),6.88(dq,J＝9.4,2.6,2.1Hz,2H),6.62–6.50(m,2H),4.87–4.79(m,0H),4.26(d,J＝14.5Hz,1H),4.19–4.05(m,2H),3.77(d,J＝2.8Hz,3H),2.98(q,J＝2.5,1.7Hz,1H),2.86(d,J＝2.9Hz,1H),2.25(ddd,J＝7.3,4.0,1.8Hz,1H),2.07(tt,J＝7.2,1.8Hz,1H)。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的500mL圆底烧瓶中添加(1S,4R)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮244b(12.2g，53.21mmol，1.00当量)在无水二甲氧基乙烷(120mL)中的溶液。将溶液冷却到0℃。伴随搅拌在0℃下滴加硼烷-二甲基硫醚络合物的溶液(11.6mL，在DMS中10M，2.18当量)。添加后，将混合物在室温下搅拌2h，然后冷却到0℃。伴随搅拌在0℃下滴加氢氧化钠的水溶液(5.4mL，3M水溶液，0.30当量)，接着滴加H2O2的水溶液(21.2g，3.50当量，30％)。使反应在室温下继续过夜进行。将混合物用EA(500mL)稀释，依次用水(500mL x 2)和盐水(500mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过高压(最高：20MPa)Prep-flash纯化粗产物：柱，WelchXB-C18 OBD柱，10um，50*250mm(300g)；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(5.0％ACN，40分钟内达到30.0％)；检测器，UV 254nm，得到所需的异构体(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(4.6g，35％，比异构体244d保留时间长)，为白色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.26–7.14(m,2H),6.97–6.85(m,2H),4.42(d,J＝14.8Hz,1H),4.16–3.98(m,2H),3.80(s,4H),2.73(d,J＝1.8Hz,1H),2.08–1.84(m,3H),1.46(dt,J＝13.2,2.5Hz,1H)。
步骤4。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(碘甲基)异噁唑244a(16.9g，40.4mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液，接着添加(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(5g，20.2mmol，1.00当量)。将混合物冷却到-20℃，并一次性添加氢化钠(1.6g，40.0mmol，2.00当量，在矿物油中的60％分散体)。将所得混合物搅拌2h，同时将温度保持在-20℃与-10℃之间。将所得混合物用100mL EA稀释，然后添加100mL冷冻水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取。将合并的混合物有机提取物用盐水(200mLx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速柱色谱纯化粗产物：硅胶柱；洗脱液，在PE中的EA，从0％在25分钟内增加至50％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244e(8.7g，84％)，为浅黄色半固体(被微量非对映异构体244f污染)。244e和244f的比率为大约12比1。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244e(8.7g，16.94mmol，1.00当量)在CH3CN(21mL)中的溶液。在室温下一次性添加(NH4)2Ce(NO3)6(37.1g，67.92mmol，4.00当量)在水(73mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，并用饱和Na2SO3水溶液(50mL)淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE/EA(2/3，v/v)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(5g，75％)，为浅黄色固体，含有来自244f的微量非对映异构体。
步骤6。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(5g，12.74mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(4g，15.56mmol，1.22当量)、Xantphos(1.11g，1.92mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(586mg，0.64mmol，0.05当量)和Cs2CO3(6.23g，19.12mmol，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却下来后，将混合物用500mL EA稀释，用盐水(300mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯244h(6g，83％)，为黄色固体。
步骤7。
向500mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯244h(6g，10.50mmol，1.00当量)、二氯甲烷(120mL)和三氟乙酸(60mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后通过添加100mL水淬灭。使用碳酸氢钠将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用二氯甲烷(200mL x 3)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过高压(最高：20MPa)Prep-flash纯化粗产物：柱，Welch XB-C18 OBD柱，10um，50*250mm(～300g)；流动相，水(0.1％ FA)和ACN(45.0％ ACN，30分钟内达到65.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-244(3.15g，58％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.06–7.95(m,2H),7.64–7.45(m,5H),4.62–4.54(m,1H),4.40(d,J＝1.0Hz,2H),3.87(d,J＝6.7Hz,1H),2.86(s,1H),2.38–2.11(m,2H),2.09–1.94(m,1H),1.79(dt,J＝10.0,1.4Hz,1H),1.62(dt,J＝13.6,2.6Hz,1H),1.28–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.10。
实施例203：4-[(1S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-245)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244f(320mg，被244e污染，0.62mmol，1.00当量)在CH3CN(6mL)中的溶液以及(NH4)2Ce(NO3)6(1.025g，3.00当量)在水(3mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h，用100mL EA稀释。并用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮245a(103mg，42％，以约1/2的比率与异构体244g混合)，为浅黄色固体。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮245a(100mg，与244g混合，0.25mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(78.5mg，0.31mmol，1.20当量)、Xantphos(4.5mg，0.01mmol，0.03当量)、Pd2(dba)3(3mg，0.01当量)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.50当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯245b(90mg，62％，以约1/2的比率与异构体244h混合)，为黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯245b(90mg，与244h混合，0.16mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物(流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(48.0％ ACN，8分钟内达到68.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-245(26.1mg，32％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.09–7.98(m,2H),7.69–7.57(m,2H),7.50–7.30(m,3H),4.59–4.47(m,2H),4.37(dt,J＝8.5,3.3Hz,1H),4.19(d,J＝12.0Hz,1H),3.16(dq,J＝3.1,1.5Hz,1H),2.35–2.17(m,2H),2.13–2.01(m,1H),1.74–1.64(m,1H),1.45(dt,J＝13.4,3.1Hz,1H),1.21–0.96(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.10。
实施例204：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-246)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(110mg，0.217mmol，1.00当量)、2-溴-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(104mg，0.35mmol，1.61当量)、DMA(100mL)和Cs2CO3(285mg，0.87mmol，4.00当量)。伴随搅拌将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，添加50mL H2O，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯246a(97mg，73.7％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯246a(97mg，0.16mmol，1.00当量)在甲醇和H2O(5:1，v/v))的12mL溶液中的溶液。添加固体LiOH(39mg，1.63mmol，10.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用50mL H2O稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至3-4。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(63.0％ ACN，8分钟内达到83.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-246(28.3mg，30％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.58–7.38(m,3H),4.31(d,J＝1.6Hz,3H),3.63(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.55–3.44(m,1H),3.05–2.85(m,3H),2.60(s,1H),2.24(p,J＝6.8Hz,1H),1.98(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.66(s,2H),1.45–1.22(m,4H),1.15(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝584。
实施例205：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-247)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯247a(2.29g，9.95mmol，1.00当量)、四氢呋喃(90mL)、三氟(异丙烯基)硼酸钾(1-)(4.44g，30.00mmol，3.00当量)、Cs2CO3(19.56g，60.03mmol，6.00当量)、水(10mL)和Pd(PPh3)2Cl2(700mg，1.00mmol，0.10当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加150mL水，并将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(300mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯247b(1.12g，59％)，为黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯247b(1.15g，6.01mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)和碳载钯(1.2g，10重量％)。将混合物用氮气冲洗，然后置于氢气氛下，将反应混合物在30℃下搅拌16h。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-(丙烷-2-基)苯甲酸甲酯247c(1.0g，86％)，为白色固体。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(丙烷-2-基)苯甲酸甲酯247c(1g，5.17mmol，1.00当量)、AcOH(20mL)、NaSCN(1.67g，4.00当量)以及Br2(1.64g，10.26mmol，2.00当量)在AcOH(20mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌16h。通过添加150mL水淬灭反应。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10。通过过滤收集固体，并进一步在烘箱中减压干燥，得到2-氨基-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247d(1.2g，93％)，为黄色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247d(1.2g，4.79mmol，1.00当量)、CuBr2(1.5g，1.50当量)、MeCN(100mL)和t-BuONO(1.42g，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌16h。将固体过滤并将滤液浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247e(1.23g，82％)，为白色固体。
步骤5。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)、DMA(8mL)、2-溴-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247e(100mg，0.32mmol，1.60当量)、Cs2CO3(258mg，0.79mmol，4.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16h。然后经冷却到室温通过添加80mL水淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247f(85mg，71％)，为白色固体。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯247f(85mg，0.14mmol，1.00当量)、LiOH(34mg，1.42mmol，10.00当量)、甲醇(10mL)和水(1mL)。伴随搅拌将所得混合物在50℃下加热3h。经冷却到室温通过添加50mL水淬灭反应。使用氯化氢水溶液(3M)将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取；并将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在2mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(68.0％ ACN，8分钟内达到85.0％)；检测器，uv 254nm。得到100mL产物。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-247(43.7mg，53％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.61–7.42(m,3H),4.35(d,J＝1.3Hz,2H),3.71–3.47(m,3H),3.06(d,J＝10.2Hz,1H),2.63(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),2.02(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),1.69(s,2H),1.47–1.26(m,7H),1.18(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝598.10。
实施例206：4-叔丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-248)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加2-叔丁基苯胺247a(2.5g，16.75mmol，1.00当量)、四氢呋喃(25mL)和四丁基三溴化铵(8.1g，16.80mmol，1.00当量)。将所得混合物在0-5℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL EA稀释，依次用Na2S2O5(30mL x 3)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝30:70；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-溴-2-叔丁基苯胺248b(3.2g，84％)，为无色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-溴-2-叔丁基苯胺248b(1.5g，6.58mmol，1.00当量)、MeOH(5mL)、TEA(4.0g，39.53mmol，6.00当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2络合物(540mg，0.10当量)。引入CO(g)。伴随搅拌将所得混合物在100℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：PE:EA＝100:0，在20分钟内增加至PE:EA＝90:10；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-氨基-3-叔丁基苯甲酸甲酯248c(1.3g，95％)，为无色油状物。
步骤3。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-叔丁基苯甲酸甲酯248c(1.3g，6.27mmol，1.00当量)、AcOH(10mL)、NaSCN(2.08g，25.68mmol，4.00当量)和Br2(1.01g，6.32mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加500mL水/冰淬灭反应。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，进一步干燥，得到2-氨基-4-叔丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯248d(1.67g，粗)，为浅黄色固体。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-叔丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯248d(1.66g，6.28mmol，1.00当量)、CH3CN(35mL)、CuBr2(2.1g，9.42mmol，1.50当量)和t-BuONO(1.47g，14.27mmol，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到2-溴-4-叔丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯248e(1.76g，85％)，为黄色固体。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)、DMA (5mL)、2-溴-4-叔丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(174mg，0.53mmol，2.7当量)和Cs2CO3(173mg，0.53mmol，2.7当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。经冷却到室温，添加50mL水，并将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：PE:EA＝100:0，在20分钟内增加至PE:EA＝80:20；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-叔丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯248f(115mg，91％)，为白色固体。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加4-叔丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯248f(115mg，0.18mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)、四氢呋喃(2mL)和LiOH(100mg，4.18mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加10mL水淬灭反应。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至5.0。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：流动相-水(0.05％ TFA)和ACN(85％ ACN，8分钟内达到95％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-叔丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-248(56.7mg，50％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.53–7.41(m,2H),4.33(s,2H),4.29(s,1H),3.62(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.53–3.44(m,1H),2.98(d,J＝9.9Hz,1H),2.57(s,1H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),1.97(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.66(s,2H),1.52(s,9H),1.38(d,J＝13.2Hz,1H),1.21–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝613。
实施例207：4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-249)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯249a(6g，26.08mmol，1.00当量)、甲苯(80mL)、环丁基硼酸(5.4g，54.04mmol，2.00当量)以及Cs2CO3(13.67g，41.96mmol，1.60当量)在水(21mL)中的溶液和Pd(dppf)Cl2.DCM(2.14g，2.62mmol，0.10当量)。将所得混合物在90℃下搅拌2天。冷却到室温后，将混合物用750mL盐水稀释，并用乙酸乙酯(200mLx 2)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，在30分钟内增加至EA:PE＝100；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-氨基-3-环丁基苯甲酸甲酯249b(2.384g，45％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环丁基苯甲酸甲酯249b(1g，4.87mmol，1.00当量)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.6g)以及Br2(780mg，4.88mmol，1.00当量)在AcOH(10mL)中的溶液。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜，然后用200mL H2O稀释，并使用碳酸钠将溶液的pH值调节至8-9。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249c(0.7g，55％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249c(1g，3.81mmol，1.00当量)、MeCN(20mL)和CuBr2(1.28g)。伴随搅拌在15-25℃下滴加t-BuONO(0.89g)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249d(0.79g，64％)，为黄色固体。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)、DMA (10mL)、2-溴-4-环丁基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249d(129mg，0.40mmol，2.0当量)和Cs2CO3(257.8mg，0.79mmol，4.00当量)。将所得混合物在10-25℃下搅拌过夜。通过添加100mL水淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取，将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249e(78mg，61％)，为灰白色固体。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯249e(78mg，0.12mmol，1.00当量)、EtOH(5mL)、水(1mL)和氢氧化钠(25mg，0.62mmol，5.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌3h。经冷却到室温，使用1M氯化氢水溶液将混合物的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge C18 OBDPrep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(80.0％ ACN，8分钟内达到90.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到4-环丁基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-249(46.5mg，61％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.19(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.62–7.42(m,3H),4.35(d,J＝1.5Hz,3H),4.06(q,J＝8.9Hz,1H),3.67(d,J＝5.7Hz,1H),3.60–3.48(m,1H),3.16–3.00(m,1H),2.64(s,1H),2.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.36–1.89(m,6H),1.71(s,2H),1.42(d,J＝13.5Hz,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝610.0。
实施例208：4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-250)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯249a(2.2g，9.56mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)、水(10mL)、(环戊-1-烯-1-基)硼酸(3.36g，30.02mmol，3.00当量)、K3PO4(6.36g，29.96mmol，3.00当量)、Pd(OAc)2(224mg，1.00mmol，0.10当量)和P(Cy)3(0.280g，0.10当量)。将所得混合物在110℃下加热16h。经冷却到室温通过添加水/冰淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯250a(1.45g，70％)，为黄色固体。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(环戊-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯250a(1.56g，7.18mmol，1.00当量)和甲醇(30mL)。添加碳载钯(2g，10重量％)。经由气球引入氢气。在氢气氛下将反应混合物室温搅拌16h。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-环戊基苯甲酸甲酯250b(1.6g，Q)，为白色固体。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环戊基苯甲酸甲酯250b(1.6g，7.30mmol，1.00当量)、NaSCN(25mL)和AcOH(2.4g，39.97mmol，4.00当量)。伴随搅拌在0℃下滴加Br2(2.3g，14.39mmol，2.00当量)在AcOH(25mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌16h，然后通过添加200mL水淬灭。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10。通过过滤收集固体，进一步在烘箱中减压干燥，得到2-氨基-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250c(2.5g，粗)，为黄色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250c(2.15g，7.78mmol，1.00当量)、MeCN(100mL)、CuBr2(2.58g，1.50当量)和t-BuONO(2.3g，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌16h并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250d(1.6g，60％)，为白色固体。
步骤5。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)、DMA(8mL)、2-溴-4-环戊基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250d(108mg，0.32mmol，1.62当量)和Cs2CO3(259mg，0.79mmol，4.00当量)。将所得混合物在60℃下加热16h。将混合物冷却到室温，并通过添加80mL水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取；将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250e(101mg，81.2％)，为黄色油状物。
步骤6。
向50mL圆底烧瓶中添加4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯250e(101mg，0.16mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、LiOH(38mg，1.6mmol，10.00当量)和水(1mL)。将所得混合物在50℃下搅拌3h。冷却到室温后通过添加50mL水淬灭反应。使用3M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 5)提取；将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。将残留物溶解在3mL DMF中，并采用以下条件通过制备型HPLC纯化：柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(73.0％ ACN，8分钟内达到90.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-环戊基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-250(42.6mg，43％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.62–7.42(m,3H),4.34(d,J＝1.4Hz,2H),3.72–3.47(m,3H),3.06(d,J＝10.2Hz,1H),2.63(s,1H),2.28(p,J＝6.8Hz,1H),2.13(s,2H),2.08–1.85(m,3H),1.86–1.66(m,6H),1.41(d,J＝13.6Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝624.10。
实施例209：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-251)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的1L圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯249a(13.6g，59.12mmol，1.00当量)、(呋喃-3-基)硼酸(10g，89.37mmol，1.50当量)、1,4-二噁烷(500mL)、1M NaHCO3水溶液(17.5g，3.50当量)和四(三苯基膦)钯(6.86g，5.94mmol，0.10当量)。伴随搅拌将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用200mL水稀释，并用乙酸乙酯(500mLx 2)提取。将合并的有机提取物依次用H2O(500mL)和盐水(500mLx 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：EA:PE＝0:100，在20分钟内增加至EA:PE＝50:50；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯251a(8.345g，65％)，为黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯251a(7.1g，32.69mmol，1.00当量)、碳载钯(3g，10重量％)、四氢呋喃(30mL)和甲醇(30mL)。经由气球引入氢气。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将固体滤出。将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-(氧杂环戊烷-3-基)苯甲酸甲酯251b(6.9g，95％)，为白色固体。
步骤3。
向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(氧杂环戊烷-3-基)苯甲酸甲酯251b(11.7g，52.88mmol，1.00当量)、AcOH(150mL)、NaSCN(17.2g，212.35mmol，4.00当量)和Br2(8.5g，53.19mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加100mL水/冰淬灭反应。使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至10。通过过滤收集固体并干燥，得到2-氨基-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251c(12.4g，84％)，为黄色固体。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251c(589mg，2.12mmol，1.00当量)、MeCN(10mL),t-BuONO(494mg，2.26当量)和CuBr2(710mg，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相：PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到2-溴-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251d(497mg，69％)，为黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(150mg，0.296mmol，1.00当量)、DMA (5mL)、Cs2CO3(259mg，0.79mmol，2.66当量)和2-溴-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251d(205mg，0.60mmol，2.02当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用200mL EA稀释，用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251e(115mg，61％)，为白色固体。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(260mg，0.41mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和LiOH.H2O(170mg，4.05mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将含水混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：流动相:水(0.05％ TFA)和ACN(37.0％ ACN，8分钟内达到50.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-251(106.3mg，42％)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),4.34(d,J＝2.9Hz,3H),4.21–4.07(m,2H),4.07–3.90(m,2H),3.82(q,J＝8.0Hz,1H),3.64(d,J＝6.1Hz,1H),3.54–3.46(m,1H),3.03(s,1H),2.61(s,1H),2.41(dt,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.25(tt,J＝18.6,8.2Hz,2H),1.99(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.68(s,2H),1.40(d,J＝13.5Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝627。
实施例210：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-252)和2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-253)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(氧杂环戊烷-3-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯251c(600mg，2.16mmol，1.00当量)、MeCN(10mL)、t-BuONO(502mg，4.87mmol，2.26当量)、CuBr2(722mg，3.24mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(0％至5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到外消旋混合物251d(～500mg)。在以下条件下通过手性HPLC将此外消旋混合物分离：柱，CHIRALPAK IF，2*25cm，5um；流动相，己烷-和乙醇-(保持30.0％乙醇-14分钟内)；检测器，UV 254/220nm。分离后，得到2-溴-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯252a(201.8mg，27％)和2-溴-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯253a(202.3mg，27％)，均为浅黄色固体。252a：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝343；253a：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ2.124(1H,m),2.496(1H,m),3.862(1H,m),4.032(4H,m),4.128(1H,m),4.328(2H,m),8.060(1H,s),8.400(1H,s)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝343。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(44mg，0.087mmol，1.00当量)、DMA (1.5mL)、2-溴-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯252a(40mg，0.12mmol，1.37当量)和Cs2CO3(114mg，0.35mmol，4.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜，冷却到室温并用10mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(50mLx 2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(20mL x4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯252b(54mg，92％)，为浅黄色固体。
步骤3。
按照制备实施例209步骤6中所述的程序，将2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯252b(54mg，0.08mmol，1.00当量)水解，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-252(22.8mg，43％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.38(m,3H),4.51–4.25(m,3H),4.27–3.74(m,5H),3.78–3.42(m,2H),3.05(d,J＝10.2Hz,1H),2.64(s,1H),2.51–1.88(m,4H),1.71(s,2H),1.53–1.07(m,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝626.45。
步骤4。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯253a(60mg，0.18mmol，1.38当量)、DMA(1.5mL)、(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(66mg，0.13mmol，1.00当量)和Cs2CO3(171mg，0.52mmol，4.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜，经冷却到室温，用10mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取；并将合并的有机物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯253b(75mg，92％)，为浅黄色固体。
步骤5。
按照制备实施例209步骤6中所述的程序，将2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯253b(75mg，0.12mmol，1.00当量)水解，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-253(36mg，49％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.22(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.65–7.43(m,3H),4.85(s,30H),4.36(d,J＝1.6Hz,4H),4.29–4.09(m,2H),4.12–3.93(m,2H),3.83(dd,J＝8.1,7.1Hz,1H),3.66(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),3.05(d,J＝10.1Hz,1H),2.63(d,J＝3.7Hz,1H),2.34–2.20(m,2H),2.08–1.95(m,1H),1.70(s,2H),1.49–1.37(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝626.35。
实施例211：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-254)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯249a(2.4g，10.43mmol，1.00当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.6g，12.38mmol，1.20当量)、二噁烷(100mL)、碳酸氢钠水溶液(37mL，3.50当量，1M)和Pd(PPh3)4(1.21g，1.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用300mL EA稀释，并用盐水(200mL x 2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝50:50；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-氨基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯254a(2.4g，99％，为白色固体。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯254a(1.2g，5.14mmol，1.00当量)、甲醇(24mL)和碳载钯(1.2g，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-(噁烷-4-基)苯甲酸甲酯254b(1.14g，94％)，为白色固体。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(噁烷-4-基)苯甲酸甲酯254b(1.14g，4.85mmol，1.00当量)、AcOH(10mL)、NaSCN(1.58g，19.51mmol，4.00当量)和Br2(772mg，4.83mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加200mL水/冰淬灭混合物。使用氢氧化钠颗粒将溶液的pH值调节至10。将固体滤出。将所得混合物在真空下浓缩，得到2-氨基-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254c(1.15g，81％)，为橙颜色固体。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254c(1.15g，3.93mmol，1.00当量)、MeCN(20mL)、t-BuONO(920mg，9.02mmol，2.26当量)和CuBr2(1.32g，5.92mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝0:100，在30分钟内增加至EA:PE＝5:95；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到2-溴-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254d(1.08g，77％)，为黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(150mg，0.296mmol，1.00当量)、DMA(5mL)、2-溴-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254d(211mg，0.59mmol，2.0当量)和Cs2CO3(259mg，0.79mmol，2.66当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，用盐水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254e(190mg，98％)，为白色固体。
步骤6。
向25-mL圆底烧瓶中放入2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯254e(190mg，0.29mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和LiOHH2O(140mg，3.33mmol，12当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)提取；将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，Waters(0.05％ TFA)和ACN(37.0％ ACN，8分钟内达到50.0％)；检测器，254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(噁烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-254(120.5mg，57％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ1.163(4H,m),1.384(1H,m),1.673(2H,m),1.966(5H,m),2.232(1H,m),2.603(1H,m),3.021(1H,m),3.314(2H,m),33655(3H,m),4.085(2H,m),4.302(3H,m),7.415(3H,m),7.857(1H,m),8.175(1H,m)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝640。
实施例212：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-255)和2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3S,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-256)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中添加N,N-二异丙胺(481mg，4.75mmol，1.20当量)在四氢呋喃(7mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，并伴随搅拌滴加n-BuLi的2.27M溶液(1.83mL，4.16mmol，1.05当量)。将混合物在-78℃下搅拌35分钟；滴加8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮255a(500mg，3.96mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在相同温度下继续反应30分钟。在-78℃下滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲烷)磺酰基]甲磺酰胺(1.4g，3.92mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。移走冷却浴，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用50mL EA稀释，通过添加10mL水/冰淬灭并分离。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到三氟甲磺酸8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基酯255b(900mg，88％)，为黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯249a(1g，4.35mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2g，7.88mmol，1.81当量)、KOAc(760mg，7.74mmol，1.78当量)和Pd(dppf)Cl2(120mg，0.16mmol，0.04当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，添加200mL H2O，将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5-1:3-1:0)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯255c(400mg，33％)，为灰白色固体。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加三氟甲磺酸8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基酯255b(1g，3.87mmol，1.20当量)以及4-氨基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯255c(895mg，3.23mmol，1.00当量)在乙二醇二甲醚(27mL)中的溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(5.4mL)和Pd(PPh3)4(374mg，0.32mmol，0.10当量)。将所得混合物在85℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，用水(100mL x2)和盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用EA:PE(0-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-[8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]苯甲酸甲酯255d(610mg，73％)，为黄色油状物。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基]苯甲酸甲酯255d(560mg，2.16mmol，1.00当量)在甲醇(8mL)中的溶液和碳载钯(560mg，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌过夜。将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。用EA:PE(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]苯甲酸甲酯255e(364mg，64％)，为黄色固体。
步骤5。
向250-mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]苯甲酸甲酯255e(364mg，1.39mmol，1.00当量)、AcOH(6mL)、NaSCN(452mg，4.00当量)和Br2(333mg，2.08mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并通过添加10mL水/冰淬灭。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至8。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255f(589mg，粗，>100％)，为黄色固体。
步骤6。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255f(589mg，～1.85mmol，1.00当量)在CH3CN(12mL)中的溶液、CuBr2(620mg，2.78mmol，1.50当量)和亚硝酸叔丁酯(431mg，4.18mmol，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(0-10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255g(370mg，52％)，为黄色固体。
步骤7。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)以及2-溴-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255g(101mg，0.26mmol，1.32当量)在DMA(3mL)中的溶液和Cs2CO3(173mg，0.53mmol，2.69当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(50mL)稀释，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255h(135mg，Q)，为浅黄色固体。
步骤8。
向100mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯255h(135mg，0.20mmol，1.00当量)、甲醇(5mL)、水(0.5mL)和LiOH(84mg，3.51mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O稀释，使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用EA(40mL)提取，并将有机提取物用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(62.0％ ACN，8分钟内达到80.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到顺式异构体2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3S,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-255(34.2mg，26％)，为白色固体，是主要产物，并且也得到反式异构体2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(1R,3R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-256(4.63mg，4％)，为白色固体，是次要产物。I-255：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.73–7.52(m,4H),4.39(t,J＝6.5Hz,2H),4.34–4.22(m,2H),3.61(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),3.49–3.30(m,2H),2.94(s,1H),2.55(d,J＝3.5Hz,1H),2.41–2.20(m,3H),1.95–1.45(m,10H),1.31–1.21(m,2H),1.20–1.05(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝666.20。I-256：1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.15(d,J＝1.6Hz,3H),7.86(s,2H),7.62–7.45(m,7H),4.52(s,6H),4.36(s,5H),3.65(d,J＝5.2Hz,2H),3.01(s,1H),2.60(s,3H),2.35–2.24(m,2H),2.06(d,J＝2.4Hz,12H),1.82(s,3H),1.69(s,6H),1.44(s,2H),1.20(d,J＝6.7Hz,10H),0.22(s,1H),-0.17(s,1H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝666.25。
实施例213：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-{7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基}-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-257)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中添加N,N-二异丙胺(433mg，4.28mmol，1.20当量)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将溶液在-78℃浴中冷却，伴随搅拌滴加n-BuLi的2.5M溶液(2.2mL，1.50当量)，并将混合物搅拌35分钟。滴加7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-酮257a(500mg，3.57mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液，在-78℃下继续反应30分钟。伴随搅拌在-78℃下滴加N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.27g，3.55mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。然后使温度逐渐升温至室温，并在室温下继续反应过夜。将混合物用50mL EA稀释，依次用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到三氟甲磺酸7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基酯257b(900mg，93％)，为粗黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加三氟甲磺酸7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基酯257b(900mg，3.31mmol，1.00当量)以及4-氨基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯255c(1.1g，3.97mmol，1.20当量)在乙二醇二甲醚(27mL)中的溶液、碳酸氢钠的饱和水溶液(5.4mL)和Pd(PPh3)4(382mg，0.33mmol，0.10当量)。将所得混合物在85℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mLEA稀释，依次用水(100mL)和盐水(100mL x 2)洗涤并浓缩。用在PE中的EA(0至50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-[7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基]苯甲酸甲酯257c(510mg，56％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基]苯甲酸甲酯257c(510mg，1.87mmol，1.00当量)在甲醇(8mL)中的溶液和碳载钯(510mg，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌过夜。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]苯甲酸甲酯257d(405mg，79％)，为黄色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]苯甲酸甲酯257d(405mg，1.47mmol，1.00当量)、AcOH(6mL)、NaSCN(477mg，5.89mmol，4.00当量)和Br2(351mg，2.20mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加10mL水/冰淬灭反应。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至8。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257e(600mg，粗)，为黄色固体。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257e(600mg，1.80mmol，1.00当量)在CH3CN(15mL)中的溶液、CuBr2(605mg，2.71mmol，1.50当量)和t-BuONO(421mg，4.09mmol，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0-20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257f(347mg，49％)，为黄色油状物。
步骤6。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(100mg，0.197mmol，1.00当量)以及2-溴-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257f(104mg，0.26mmol，1.32当量)在DMA(2mL)中的溶液和Cs2CO3(173mg，0.53mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用30mL EA稀释，用水(30mL x 2)和盐水(30mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯:石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257g(120mg，86％)，为浅黄色固体。
步骤7。
向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯257g(120mg，0.17mmol，1.00当量)在甲醇/H2O(5/0.5mL)中的溶液和LiOH(41mg，1.71mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热3h。冷却到室温后，将混合物用10mL水稀释。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(15mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(62.0％ ACN，8分钟内达到80.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-257(66.9mg，57％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.14(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.57–7.38(m,3H),4.31(d,J＝1.1Hz,3H),3.99(t,J＝9.0Hz,1H),3.75–3.43(m,6H),3.03(s,1H),2.58(s,1H),2.37(d,J＝8.5Hz,2H),2.30–2.18(m,1H),2.16–1.93(m,3H),1.82(t,J＝5.3Hz,2H),1.62(dd,J＝11.9,6.4Hz,4H),1.38(d,J＝13.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝680.15。
实施例214：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-258)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL的3颈圆底烧瓶中添加二异丙胺(522mg，5.16mmol，1.20当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将溶液冷却到-78℃，并伴随搅拌滴加n-BuLi的2.5M溶液(2.6mL，6.5mmol，1.50当量)。30分钟后，在-78℃下滴加氧杂环庚烷-4-酮258a(500mg，4.38mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在此温度下继续反应30分钟。滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲烷)磺酰基]甲磺酰胺(1.54g，4.31mmol，1.00当量)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。使温度逐渐升高至室温，并将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物用100mL EA稀释，依次用水(100mLx 2)和盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到三氟甲磺酸2,3,6,7-四氢氧杂-4-基酯258b(1g，93％)，为黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯255c(1g，3.61mmol，1.00当量)以及三氟甲磺酸2,3,6,7-四氢氧杂-4-基酯258b(900mg，3.66mmol，1.00当量)在乙二醇二甲醚(27mL)中的溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(5.4mL)和Pd(PPh3)4(420mg，0.36mmol，0.10当量)。将所得混合物在85℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，用H2O(100mL x 2)和盐水(100mL x 2)洗涤并浓缩。用在PE中的EA(11％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-(2,3,6,7-四氢氧杂-4-基)苯甲酸甲酯258c(500mg，56％)，为黄色油状物。
步骤3。
向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(2,3,6,7-四氢氧杂-4-基)苯甲酸甲酯258c(500mg，2.02mmol，1.00当量)在甲醇(200mL)中的溶液和碳载钯(500mg，10重量％)。引入氢气，并在氢气氛下将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-氨基-3-(氧杂环庚烷-4-基)苯甲酸甲酯258d(110mg，22％)，为黄色油状物。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-(氧杂环庚烷-4-基)苯甲酸甲酯258d(110mg，0.44mmol，1.00当量)、AcOH(3mL)、NaSCN(143mg，1.77mmol，4.00当量)和Br2(105mg，0.66mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加10mL水/冰淬灭反应。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至8。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258e(180mg，粗)，为黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258e(180mg，0.59mmol，1.00当量)在MeCN(4mL)中的溶液、t-BuONO(137mg，1.33mmol，2.26当量)和CuBr2(197mg，0.88mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0至10％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258f(90mg，41％)，为无色油状物。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(111mg，0.22mmol，0.9当量)以及2-溴-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258f(90mg，0.24mmol，1.00当量)在DMA(3mL)中的溶液和Cs2CO3(159mg，0.49mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL EA稀释，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258g(90mg，59％)，为浅黄色固体。
步骤7。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯258g(90mg，0.13mmol，1.00当量)在甲醇/H2O(5/1mL)中的溶液和LiOH(32mg，1.34mmol，10.00当量)。将所得混合物在50℃下加热过夜。将混合物冷却到室温，用水稀释，并使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至2。将含水混合物用乙酸乙酯(20mL x2)提取；将合并的有机提取物用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ ACN，1分钟内达到64.0％，7分钟内达到77.0％)；检测器，uv 254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-(氧杂环庚烷-4-基)-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-258(48.9mg，55％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝1.7Hz,1H),7.62–7.43(m,3H),4.36(d,J＝1.4Hz,3H),4.00–3.73(m,2H),3.66(d,J＝5.0Hz,2H),3.52(d,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,2H),3.05(d,J＝10.3Hz,1H),2.63(s,1H),2.29(p,J＝6.8Hz,1H),2.10–1.94(m,7H),1.70(s,2H),1.42(d,J＝13.7Hz,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝680.15。
实施例215：4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-259)
步骤1。
向100mL密封管中添加1-环丙氧基-2-碘苯259a(7g，26.92mmol，1.00当量)、丙酮/H2O(40mL，1:1)、CuI(525mg，2.76mmol，0.10当量)和D-葡糖胺盐酸盐(610mg，2.80mmol，0.10当量)。添加碳酸钾(7.7g，55.71mmol，2.00当量)。将混合物在90℃下加热10分钟。添加饱和氨水溶液(30mL)。将所得混合物在90℃下加热过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝70:30；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到2-环丙氧基苯胺259b(1.8g，45％)，为棕色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加2-环丙氧基苯胺259b(1.8g，12.07mmol，1.00当量)、四氢呋喃(40mL)和四丁基三溴化铵(5.8g，12.03mmol，1.00当量)。将所得混合物在水/冰浴中搅拌30分钟并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在20分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-溴-2-环丙氧基苯胺259c(1.2g，44％)，为棕色油状物。
步骤3。
向100mL压力罐反应器中添加4-溴-2-环丙氧基苯胺259c(1.0g，4.38mmol，1.00当量)、甲醇(60mL)、TEA(2.67g，26.39mmol，6.00当量)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(360mg，0.44mmol，0.10当量)。向上述混合物中引入CO气体。伴随搅拌将所得混合物在100℃下加热过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝90:10；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-氨基-3-环丙氧基苯甲酸甲酯259d(655mg，72％)，为棕色油状物。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-环丙氧基苯甲酸甲酯259d(2.1g，10.13mmol，1.00当量)、AcOH(100mL)、NaSCN(3.29g，40.62mmol，4.00当量)和Br2(1.62g，10.14mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。通过添加50mL水/冰淬灭反应。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259e(2.0g，75％)，为微红色固体。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259e(2.0g，7.57mmol，1.00当量)、t-BuONO(1.76g，17.09mmol，2.26当量)、CuBr2(2.53g，11.35mmol，1.50当量)和MeCN(60mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在25分钟内增加至PE:EA＝95:5；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到2-溴-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259f(2.1g，85％)，为灰色固体。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐(100mg，0.197mmol，1.00当量)、DMA(5mL)、2-溴-4-环丙氧基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259f(174mg，0.53mmol，2.69当量)和Cs2CO3(173mg，0.53mmol，2.69当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，通过添加50mL水淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，PE:EA＝100:0，在30分钟内增加至PE:EA＝80:20；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259g(120mg，95％)，为浅黄色油状物。
步骤7。
向25mL圆底烧瓶中添加4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯259g(165mg，0.26mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和LiOH(100mg，4.18mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至5.0。将含水混合物用二氯甲烷(30mL x 3)提取；将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(50.0％ ACN，8分钟内达到72.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-环丙氧基-2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-259(54.8mg，34％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ0.869(4H,m),1.135(4H,m),1.406(1H,m),1.672(2H,m),2.026(1H,m),2.216(1H,m),2.620(1H,m),3.018(1H,m),3.484(1H,m),3.626(1H,m),4.003(1H,m),4.358(3H,m),7.486(3H,m),7.982(2H,m)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝612。
实施例216：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-260)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的1000mL圆底烧瓶中添加3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯260a(10g，50.72mmol，1.00当量)、PPh3(19.9g，75.87mmol，1.50当量)、四氢呋喃(240mL)和(3R)-氧杂环戊烷-3-醇260b(5.4g，61.29mmol，1.20当量)。添加DIAD(15.4g，76.16mmol，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在50℃下加热过夜。将混合物在真空下浓缩，并用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-硝基-3-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯260c(7.7g，57％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加4-硝基-3-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯260c(7.7g，28.81mmol，1.00当量)、甲醇(100mL)和碳载钯(7.7g，10重量％)。引入氢气。将反应混合物在30℃下搅拌1h。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯260d(7.4g，粗)，为无色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯260d(7.4g，31.19mmol，1.00当量)、AcOH(128mL)、NaSCN(10.4g，4.00当量)和Br2(7.7g，48.18mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜，通过添加50mL水/冰淬灭。使用1M氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，得到2-氨基-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260e(11g，粗)，为微红色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260e(2.5g，8.49mmol，1.00当量)、CuBr2(2.8g，12.73mmol，1.50当量)、t-BuONO(2.2g，21.36mmol，2.50当量)和MeCN(100mL)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至20％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-溴-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260f(670mg，22％)，为浅黄色固体。
步骤5。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260f(184mg，0.51mmol，1.7当量)、Cs2CO3(387g，1.19mol，4.00当量)、DMA(3mL)和(1S,4S,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(150mg，0.296mmol，1.00当量)。将反应混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用200mL EA稀释，用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260g(200mg)，为浅黄色粗油状物。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯260g(260mg，0.40mmol，1.00当量)、LiOH(158mg，6.60mmol，10.00当量)和甲醇(10mL)。将所得混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物用10mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并浓缩为粗产物，采用以下条件通过制备型HPLC将粗产物纯化：柱，XBridge Prep C18 OBD柱19*150mm 5umc-0013；流动相，；检测器，254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3S)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-260(101.7mg，40％)，为灰白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.03(q,J＝1.3Hz,1H),7.63–7.44(m,4H),5.31(d,J＝5.2Hz,1H),4.44–4.28(m,2H),4.17–3.84(m,4H),3.69(d,J＝5.7Hz,1H),3.57(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),3.09(d,J＝10.3Hz,1H),2.68(s,1H),2.45–2.16(m,3H),2.12–1.98(m,1H),1.73(s,2H),1.44(d,J＝13.7Hz,1H),1.24–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝642.15。
实施例217：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-261)
步骤1。
向1000mL圆底烧瓶中添加3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯260a(10g，50.72mmol，1.00当量)、四氢呋喃(400mL)和PPh3(20g，76.25mmol，1.50当量)。添加(3S)-氧杂环戊烷-3-醇261a(4.5g，51.08mmol，1.00当量)。将混合物冷却到0℃并添加DIAD(15.4g，76.16mmol，1.50当量)。将反应混合物在50℃下加热过夜并在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(0％至25％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-硝基-3-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯261b(10g，80％)，为红色油状物。
步骤2。
向1000mL圆底烧瓶中添加4-硝基-3-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯261b(10.9g，40.79mmol，1.00当量)、甲醇(200mL)、四氢呋喃(200mL)和碳载钯(11g，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩，得到4-氨基-3-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯261c(9.5g，98％)，为微红色油状物。
步骤3。
向500mL圆底烧瓶中添加4-氨基-3-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]苯甲酸甲酯261c(9.5g，40.04mmol，1.00当量)、AcOH(300mL)、NaSCN(13.0g，160.49mmol，4.00当量)和Br2(6.4g，40.05mmol，1.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物用500mL H2O/冰稀释。使用氢氧化钠将溶液的pH值调节至10.0。通过过滤收集固体，干燥，得到2-氨基-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261d(10.2g，87％)，为红色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加2-氨基-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261d(10.2g，34.66mmol，1.00当量)、CH3CN(150mL)、CuBr2(11.6g，52.02mmol，1.50当量)和t-BuONO(8g，78.43mmol，2.26当量)。将所得混合物在30℃下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩，并用在己烷中的乙酸乙酯(0％至5％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到2-溴-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261e(3.4g，27％)，为浅黄色固体。
步骤5。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷氢碘酸盐12dd(150mg，0.296mmol，1.00当量)、2-溴-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261e(185mg，0.52mmol，1.75当量)、DMA(5mL)和Cs2CO3(259mg，0.79mmol，2.67当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(30mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261f(150mg，78％)，为无色油状物。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯261f(150mg，0.23mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和LiOH.H2O(100mg，2.38mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl水溶液将溶液的pH值调节至7.0。将含水混合物用乙酸乙酯(30mL x3)提取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep C18 OBD柱，5um19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(52.0％ ACN，8分钟内达到72.0％)；检测器，UV 220nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基氧基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-261(87.8mg，60％)，为粉红色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ1.133(4H,m),1.673(1H,m),1.963(2H,m),2.009(1H,m),2.193(3H,m),2.611(1H,m),3.020(1H,m),3.516(1H,m),3.644(1H,m),3.872(1H,m),4.084(3H,m),4.267(3H,m),5.247(1H,m),7.449(4H,m),7.978(1H,m)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝642。
实施例218：2-[(1S,4S,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-262)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷118h(150mg，0.41mmol，1.00当量)、2-溴-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯A-6(142mg，0.50mmol，1.20当量)、DMA(2mL)和Cs2CO3(270mg，0.83mmol，2.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用H2O(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，然后干燥，浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯262a(150mg，64％)，为无色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯262a(150mg，0.26mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和氢氧化锂(63.5mg，2.65mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用20mL H2O稀释，用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化残留物(柱，XBridge C18 OBD Prep柱，19mm X 250mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60.0％ ACN，8分钟内达到80.0％)；检测器，uv254nm。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-262(83.2mg，57％)，为无色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(td,J＝8.2,5.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.6Hz,1H),4.38(d,J＝2.6Hz,3H),3.66(d,J＝6.4Hz,1H),3.53(s,1H),3.09(s,1H),2.65(s,1H),2.58–2.51(m,3H),2.34–2.20(m,1H),2.03(q,J＝6.6Hz,1H),1.70(s,2H),1.43(d,J＝14.0Hz,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝554.15。
实施例219：I-263至I-268的合成
按照制备实施例218中所述的两步程序由中间体118h和相应的双环芳基溴Int-R制备I-263至I-268的双环芳基化合物。化合物I-263至I-268的数据汇总于表13中。
表13.
实施例220：I-269至I-275的合成
按照制备实施例218中所述的两步程序由中间体113h和相应的双环芳基溴Int-R制备I-269至I-275的双环芳基化合物。化合物I-269至I-275的数据汇总于表14中。
表14.
实施例221：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-276)
按照制备实施例218中所述的两步程序由中间体116h(120mg，0.35mmol，1.00当量)和双环芳基溴A-6(131.5mg，0.46mmol，1.30当量)制备双环芳基化合物I-276。纯化后，得到2-[(1S,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-276(84.6mg，45％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)：δ8.14(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.79(dd,J＝1.7,0.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(dd,J＝7.4,4.6Hz,2H),4.36(s,1H),4.16(q,J＝11.4Hz,2H),3.64–3.44(m,2H),3.03(d,J＝10.1Hz,1H),2.58(s,1H),2.50(s,3H),2.24(p,J＝6.8Hz,1H),2.10–1.93(m,7H),1.66(d,J＝1.8Hz,2H),1.30(dd,J＝13.4,10.4Hz,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝530.2。
实施例222：2-[(1S,4S,5R)-5-[(5-环丙基-3-{螺[2.5]辛烷-6-基}-1,2-噁唑-4-基)甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-277)
步骤1。
向4-((((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑盐酸盐125k(53.0mg，0.14mmol)和2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯A-1(48.0mg，0.17mmol)在DMA(2mL)中的溶液中添加Et3N(40.0μL，0.28mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯277a(30mg)，为透明油状物。
步骤2。
向2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯277a(30.0mg，0.054mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.11mL，0.11mmol，在水中1M)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却到0℃并用1M HCl水溶液中和。用制备型HPLC纯化混合物，冻干后得到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(螺[2.5]辛烷-6-基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-277，为白色固体(10.1mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),4.48(dd,J＝24.9,11.8Hz,2H),3.86(t,J＝12.4Hz,1H),3.63(d,J＝6.3Hz,1H),3.23–3.08(m,1H),2.96(s,1H),2.76(tt,J＝11.9,3.3Hz,1H),2.29–2.10(m,2H),1.99–1.82(m,6H),1.78–1.67(m,3H),1.10–0.96(m,6H),0.35–0.23(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝538。
实施例223：I-278至I-283的合成
按照制备实施例222中所述的两步程序由中间体125k和相应的双环芳基溴Int-R制备I-278至I-283的双环芳基化合物。化合物I-278至I-283的数据汇总于表15中。
表15.
实施例224：4-环丁基-2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-284)
步骤1。
将碳酸铯(0.196g，0.60mmol)添加到4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑盐酸盐131b(0.10g，0.24mmol)和2-溴-4-环丁基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯249d(0.078g，0.24mmol)在DMA(2mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃和N2下加热过夜。将混合物冷却到室温，并在EtOAc与水之间分配。将有机层分离，用MgSO4干燥并浓缩。用在己烷中的20％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-环丁基-2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯284a(0.11g)，为透明油状物。
步骤2。
将NaOH的1M水溶液(0.35mL，0.35mmol)添加到4-环丁基-2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯284a(0.11g，0.17mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl水溶液中和，通过制备型HPLC纯化，冻干后得到4-环丁基-2-((1R,4R,5S)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯并[d]噻唑-6-羧酸I-284(83.2mg)，为无色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.51–7.43(m,2H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),4.30(m,1H),4.14–4.01(m,1H),3.61(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),3.46(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),2.99(d,J＝10.1Hz,1H),2.56(s,1H),2.47–2.36(m,2H),2.32–2.16(m,3H),2.08(tdd,J＝18.1,9.9,8.1Hz,1H),1.92(ddd,J＝20.2,12.4,7.3Hz,2H),1.65(s,2H),1.37(d,J＝13.3Hz,1H),1.20–1.12(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝610。
实施例225：4-环戊基-2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-285)
按照制备实施例224中所述的程序，通过与2-溴-4-环戊基苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯250d反应，将4-((((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑盐酸盐131b转化为4-环戊基-2-[(1R,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-285。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(dd,J＝7.1,2.2Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),4.33(d,J＝0.6Hz,2H),4.28(d,J＝9.1Hz,1H),3.63(dd,J＝14.1,6.3Hz,2H),3.47(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),2.99(d,J＝10.0Hz,1H),2.57(s,1H),2.32–2.20(m,1H),2.10(s,2H),1.97(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.89(s,2H),1.73(s,4H),1.65(s,2H),1.37(d,J＝12.8Hz,1H),1.22–1.12(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝624。
实施例226：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-286)
步骤1。
向2,3-二氯-4-甲氧基苯甲醛286a(7.5g，1当量)在乙醇(120mL)中的溶液中添加在水(40mL)中的盐酸羟胺(3.7g，1.2当量)和氢氧化钠(2.2gm，1.2当量)。在80℃下加热反应16h，然后在减压下除去乙醇。将另外的水添加到反应混合物中。通过过滤收集白色固体并用水洗涤，进一步干燥，得到肟286b(7.8g)，其原样用于下一步。
步骤2。
向来自上述步骤1的肟286b(7.8gm，1当量)在DMF(80mL)中的溶液中添加NCS(6.8g，1.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用盐水(100mL x 2)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到氯肟286c(10.5g，粗)，其原样用于下一步。
步骤3。
向氯肟286c(10.5g，1当量)在三乙胺(40mL)中的溶液中添加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(9.6g，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在减压下除去溶剂，并将残留物吸收于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用在己烷中的10-15％乙酸乙酯洗脱，在ISCO上纯化粗物质，得到5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-羧酸乙酯286d(22g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.20(s,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.87-2.68(m,1H),1.32-1.13(m,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4。
向5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-羧酸乙酯286d(7.5g，1.0当量)在THF(75mL)中的溶液中滴加DIBAL在CH2Cl2(63mL，3当量)中的1M溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，并通过在0℃下添加MeOH(30mL)和2M HCl水溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，在用乙醚处理后得到(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲醇286e(6.5g)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.24(s,2H),4.93(t,J＝5.1Hz,1H),4.20(d,J＝5.1Hz,2H),3.87(s,3H),2.42-2.21(m,1H),1.17-1.02(m,4H)。
步骤5。
在0℃下向苯并三唑(2.5gm，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加SOCl2(1.5mL，0.4当量)，将混合物升温至室温并继续搅拌1小时。在0℃下添加(5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲醇286e(6.5g)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。添加后，将反应混合物升温至室温，并再搅拌2h。添加水(150mL)，将有机层分离，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在己烷中的10-15％乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法纯化粗残留物，得到4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑286f(5.3g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.28(s,2H),4.54(s,2H),3.88(s,3H),2.47-2.34(m,1H),1.27-1.07(m,4H)。
步骤6。
在0℃下将氢化钠(0.2g，60％乳液油，1.2当量)添加到(1S,4S,5R)-5-羟基-2氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸苄酯C-1(1.0g，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌0.5h，并将在DMF(5.0mL)中的4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑286f(1.5g，1.2当量)滴加到反应混合物中。将反应混合物升温至室温，并在60℃下加热16h。经冷却到室温，将混合物用乙酸乙酯稀释，用冷水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过Isco硅胶柱色谱法纯化粗物质，并将所需化合物用在己烷中的30-35％乙酸乙酯洗脱，得到5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4S,5R)-苄酯286g(1.2g)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.33(d,J＝7.8Hz,5H),7.28-7.14(m,2H),5.01(s,2H),4.21(s,2H),4.03(d,J＝14.8Hz,1H),3.85(s,3H),3,.51(s,1H),3.13(dd,J＝23.9&10.1Hz,1H),2.73(dd,J＝23.1&8.5Hz,1H),2.39(s,1H),2.30(dd,J＝8.2&4.7Hz,1H),1.74(bs,1H),1.36(s,2H),1.22–1.04(m,5H)。
步骤7。
向5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,4S,5R)-苄酯286g(1.2g，1当量)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基碘在DCM(4.0mL，2当量)中的1M溶液。将混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。将残留物用HCl在乙醚(20.0mL)中的2M溶液处理，得到粘性氢碘化物化合物。将其与无水乙醚(X3)一起研磨，并在高真空下干燥，得到粗(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑氢碘酸盐286h(1.1g，纯度～90％)，为浅黄色无定形固体。MS(ES,m/z)：[M+1]＝409.18。
步骤8。
将4-(((1S,4S,5R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑氢碘酸盐286h(0.45g，1当量)、2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯A-1(0.3g，1当量)和碳酸铯(0.82gm，2当量)在DMA(10mL)中的悬浮液在65℃下加热16h。将反应混合物冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用在己烷中的30-40％乙酸乙酯作为梯度液，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯286i(0.51g)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝11.5&1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝12.5&2.5Hz,2H),4.26(s,2H),3.86(s,4H),3.84(s,3H),3.62(d,J＝5.8Hz,1H),3,46-3.44(m,1H),2.59(s,1H),2.33(td,J＝8.4&4.2Hz,1H),191(dd,J＝13.2&6.9Hz,1H),1.59(dd,J＝34.9&9.7Hz,2H),1.35(d,J＝13.2Hz,1H),1.23–1.01(m,5H)。
步骤9。
将来自上述步骤8的羧酸甲酯286i(0.15g)溶解在甲醇(10mL)中，并用1M NaOH水溶液(0.5mL)处理。将混合物在60℃下加热3h；然后，将其用IR-120(H+)树脂中和，过滤并在减压下浓缩。采用30分钟内30-90％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-286(87mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝11.5&1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝16.2&2.5Hz,2H),4.26(s,3H),3.85(s,3H),3.62(d,J＝5.8Hz,1H),3,45(d,J＝6.4Hz,1H),2.59(s,1H),2.33(td,J＝8.3&5.2Hz,1H),1.91(dd,J＝12.4&5.8Hz,1H),1.59(dd,J＝34.7&9.9Hz,2H),1.35(d,J＝13.3Hz,1H),1.23–0.99(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝604.27。
实施例227：2-[(1S,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-羟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-287)
在0℃下将三溴化硼添加到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-甲氧基苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸甲酯286i(0.25g，1当量)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物升温至室温并继续再搅拌2h。将过量的试剂用甲醇淬灭，并将混合物在减压下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，依次用盐水、NaHCO3水溶液、水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为用于下一步的残留物。
将上述残留物溶解在甲醇(10mL)中，并用1M NaOH水溶液(1.0mL)处理。将混合物在70℃下加热16h，然后用IR-120(H+)树脂中和，过滤并在减压下浓缩。采用30分钟内30-90％乙腈的方法在半制备型HPLC上纯化残留物。将对应于所需产物的级分冻干，得到2-((1S,4S,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯-4-羟苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-羧酸I-287(116mg)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝11.5&1.5Hz,1H),6.98(dd,J＝11.5&2.3Hz,2H),4.23(bs,3H),3.62(d,J＝5.8Hz,1H),3,45(d,J＝6.3Hz,1H),2.59(s,1H),2.33-2.23(m,1H),1.91(dd,J＝13.4&6.4Hz,1H),1.59(dd,J＝26.3&9.8Hz,2H),1.33(d,J＝13.4Hz,1H),1.18–0.97(m,5H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝590.16。
实施例228：I-288至I-290的合成
按照制备实施例226中所述的程序，通过使用适当取代的甲氧基苯基醛288a，制备I-288至I-290的化合物。数据汇总于表16中。
表16.
实施例229：I-291至I-293的合成
按照制备实施例227中所述的程序，通过使用可得自制备实施例228的适当取代的甲氧基苯基中间体288b，制备I-291至I-293的化合物。数据汇总于表17中。
表17.
实施例230：2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸(I-294)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加2-溴-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯(128mg，0.43mmol，1.75当量)以及(1S,4R,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(100mg，0.25mmol，1.00当量)在对二甲苯(30mL)中的溶液、CuCl(25mg，0.26mmol，1.00当量)、碳酸钾(59mg，0.43mmol，1.66当量)和TDA-1(三(二氧杂-3,6-庚基)胺，24mg，0.07mmol，0.29当量)。将所得混合物在145℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用40mL EA稀释，用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯294a(70mg，45％)，为黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加2-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯294a(100mg，0.16mmol，1.00当量)、吡啶(4mL)和LiI(220mg，1.64mmol，10.00当量)。将所得混合物在125℃下加热过夜。冷却到室温后将混合物用40mL EA稀释，并使用2M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至2。将混合物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(47.0％ ACN，8分钟内达到65.0％)；检测器，uv 220nm。纯化后，得到2-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-乙基-1,3-苯并噻唑-6-羧酸I-294(53.8mg，55％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.64–7.45(m,3H),5.21(s,1H),4.42(s,2H),3.91(d,J＝6.8Hz,1H),3.17–2.98(m,3H),2.36–2.23(m,1H),2.24–2.06(m,2H),1.93(d,J＝10.2Hz,1H),1.68(d,J＝13.6Hz,1H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.26–1.16(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝598.20。
实施例231：I-295至I-302的合成
按照制备实施例230中所述的两步程序由中间体244g和相应的双环芳基溴Int-R制备I-295至I-302的双环芳基化合物。化合物I-295至I-302的数据汇总于表18中。
表18.
实施例232：3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}丙酸(I-303)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的8mL密封管中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(100mg，0.25mmol，1.00当量)以及3-(4-溴苯基)丙酸甲酯(93mg，0.38mmol，1.50当量)在二噁烷(2mL)中的溶液、Xant-Phos(22mg，0.04mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(12mg，0.01mmol，0.05当量)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.50当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用20mL EA稀释，用盐水(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯303a(100mg，71％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸甲酯303a(100mg，0.18mmol，1.00当量)在乙醇(5mL)和H2O(1mL)中的溶液以及LiOH(43mg，1.80mmol，10.00当量)。将所得混合物在30℃下搅拌1h。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至2。将所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(44.0％ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]丙酸I-303(58.3mg，60％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.60–7.47(m,3H),7.40–7.30(m,2H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),4.46–4.36(m,3H),3.86(d,J＝6.8Hz,1H),2.95–2.77(m,3H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.22–2.09(m,2H),1.97(d,J＝10.0Hz,1H),1.75(d,J＝9.8Hz,1H),1.25–1.15(m,5H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝541.2。
实施例233：3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基}丙酸(I-304)
按照制备实施例232中所述的程序，通过与3-(4-溴-3-氟苯基)丙酸乙酯(105mg，0.38mmol，1.50当量)反应，分两步将(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(100mg，0.25mmol，1.00当量)转化为3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯基]丙酸I-304(28.3mg)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.63–7.45(m,3H),7.28–7.03(m,3H),4.41(s,2H),4.17(s,1H),3.95(d,J＝6.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,2H),2.81(s,1H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.39–2.02(m,3H),1.78(d,J＝9.7Hz,1H),1.49(d,J＝13.4Hz,1H),1.26–1.15(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝559.2。
实施例234：3-{4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基}丙酸(I-305)
按照制备实施例232中所述的程序，通过与3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯(105mg，0.38mmol，1.50当量)反应，分两步将(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(100mg，0.25mmol，1.00当量)转化为3-[4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯基]丙酸I-305(53.1mg)，为白色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.63–7.45(m,3H),7.41–7.20(m,2H),7.12(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.43(dd,J＝27.0,1.9Hz,3H),3.85(d,J＝6.8Hz,1H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.82(s,1H),2.64–2.53(m,2H),2.29(tt,J＝8.4,5.5Hz,1H),2.13(ddd,J＝13.4,6.9,2.6Hz,1H),1.96(d,J＝10.1Hz,1H),1.75(dt,J＝9.9,1.4Hz,1H),1.58(dt,J＝13.5,2.5Hz,1H),1.26–1.14(m,4H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝559.15。
实施例235：4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-306)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑118f(590mg，1.78mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液、(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(221mg，0.89mmol，1.00当量)和氢化钠(144mg，6.00mmol，4.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL)提取。将有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮306a(474mg，Q)，为粗浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮306a(474mg，0.95mmol，1.00当量)在CH3CN(12mL)中的溶液和(NH4)2Ce(NO3)6(2.094g，4.00当量)在水(4mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并用饱和Na2SO3水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用50mL H2O进一步稀释，用乙酸乙酯(200mL)提取。将有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1.2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮306b(220mg，61％)，为黄色油状物。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮306b(220mg，0.58mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(180mg，0.70mmol，1.20当量)、Xantphos(51mg，0.09mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol，0.05当量)和Cs2CO3(286mg，0.88mmol，1.50当量)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用50mL水稀释，并用200mL乙酸乙酯提取。将有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯306c(250mg，77％)，为黄色油状物。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯306c(220mg，0.40mmol，1.00当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(44.0％ ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-306(100.9mg，51％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.11–7.87(m,2H),7.64–7.50(m,3H),7.48–7.39(m,1H),7.33–7.21(m,1H),4.58(s,1H),4.42(s,2H),3.87(d,J＝6.7Hz,1H),2.87(s,1H),2.35–2.24(m,1H),2.18(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),1.99(d,J＝10.2Hz,1H),1.77(d,J＝10.0Hz,1H),1.68–1.55(m,1H),1.28–1.08(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝497.05。
实施例236：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-307)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加氢氧化钠(2.26g，56.50mmol，1.30当量)在水(12mL)中的溶液、NH2OH-HCl(3.9g，1.30当量)以及2-氟-6-甲基苯甲醛307a(6g，43.43mmol，1.00当量)在乙醇(30mL)中的溶液。伴随搅拌将所得混合物在90℃下加热过夜，并在真空下浓缩以除去大部分EtOH。通过过滤收集固体，并在50℃烘箱中干燥过夜，得到N-[(2-氟-6-甲基苯基)亚甲基]羟胺307b(6g，90％)，为无色固体。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加N-[(2-氟-6-甲基苯基)亚甲基]羟胺307b(4g，26.12mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。将混合物在0℃下冷却10分钟，并伴随搅拌在0℃下添加NCS(3.5g，26.21mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用50mL H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-氟-N-羟基-6-甲基苯-1-碳亚氨酰基氯307c(3.3g，67％)，为浅黄色粗油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加t-BuOK(2.912g，25.95mmol，1.00当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，接着添加3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(4.056g，25.97mmol，1.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加2-氟-N-羟基-6-甲基苯-1-碳亚氨酰基氯307c(4.862g，25.92mmol，1.00当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，通过添加10mL水淬灭，并用乙酸乙酯(200mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯307d(1.83g，24％)，为浅黄色固体。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯307d(1g，3.46mmol，1.00当量)和四氢呋喃(12mL)。将混合物冷却到0℃并搅拌10分钟。在0℃下分若干批添加固体LiAlH4(145mg，3.82mmol，1.10当量)。在0℃下继续反应2h。添加固体NaSO4.10H2O(350mg)。将所得混合物在室温下搅拌2h，将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇307e(760mg，81.8％)，为浅黄色油状物。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇307e(720mg，2.91mmol，1.00当量)、二氯甲烷(6mL)、四氢呋喃(6mL)、NBS(778mg，4.37mmol，1.50当量)和PPh3(1.146g，4.37mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h并用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯和石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑307f(770mg，85％)，为浅黄色油状物。
步骤6。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑307f(750mg，2.42mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。添加(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(280mg，1.13mmol，1.00当量)。将混合物在-20℃下搅拌10分钟，并添加氢化钠(91mg，3.79mmol，2.00当量，在矿物油中的60％悬浮液)。将所得混合物在-20℃至-5℃下搅拌2h，然后通过添加10mL水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x2)提取；将合并的有机提取物用盐水(50mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮307g(510mg，95％)，为浅黄色固体。
步骤7。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮307g(510mg，1.07mmol，1.00当量)在MeCN(13mL)中的溶液和(NH4)2Ce(NO3)6(2.35g，4.00当量)在水(5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过添加1g Na2SO3淬灭。将混合物用H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮307h(285mg,75％)，为灰白色固体。
步骤8。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮307h(150mg，0.42mmol，1.00当量)在二噁烷(4mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(120mg，0.47mmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(11mg，0.05当量)、XantPhos(34mg，0.06mmol，0.15当量)和Cs2CO3(191mg，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，添加水，将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯307i(200mg，89％)，为黄色固体。
步骤9。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯307i(200mg，0.38mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。使用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至5。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(44.0％ ACN，8分钟内达到62.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-氟-6-甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-307(86.5mg，48％)为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.06–7.95(m,2H),7.70(s,0H),7.64–7.52(m,2H),7.43(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.15–7.03(m,1H),4.57(s,1H),4.35(s,2H),3.85(d,J＝6.7Hz,1H),2.83(d,J＝1.8Hz,1H),2.37–2.21(m,1H),2.21(s,3H),2.22–2.10(m,1H),1.98(d,J＝10.0Hz,1H),1.75(d,J＝10.0Hz,1H),1.61(dt,J＝13.5,2.6Hz,1H),1.27–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝477。
实施例237：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-308)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑116f(450mg，1.47mmol，2.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液、(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(182mg，0.74mmol，1.00当量)和氢化钠(120mg，5.00mmol，4.00当量，在油中的60％分散体)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并通过添加H2O淬灭。将含水混合物用EA稀释，用乙酸乙酯(200mL)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮308a(400mg，Q)，为粗黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮308a(400mg，0.85mmol，1.00当量)在CH3CN(9.6mL)中的溶液和(NH4)2Ce(NO3)6(1.857g，4.00当量)在水(3.2mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌0.5h，并用100mL EA稀释。将混合物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1.2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮308b(152mg，51％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮308b(152mg，0.43mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液、4-溴苯甲酸叔丁酯(133mg，0.52mmol，1.20当量)、Xantphos(37mg，0.06mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(20mg，0.02mmol，0.05当量)和Cs2CO3(211mg，0.65mmol，1.50当量)。将所得混合物在105℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物用100mL EA稀释，并用盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯308c(240mg，Q)，为粗黄色油状物。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯308c(200mg，0.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5h并在真空下浓缩。采用以下条件(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm，5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(62.0％ ACN，8分钟内达到80.0％)；检测器，uv 220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-308(108mg，60％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.05–7.95(m,2H),7.63–7.54(m,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.57(s,1H),4.25(s,2H),3.83(d,J＝6.7Hz,1H),2.79(s,1H),2.37–2.22(m,1H),2.25–2.02(m,7H),1.97(d,J＝10.1Hz,1H),1.76(d,J＝10.0Hz,1H),1.63–1.52(m,1H),1.25–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝473.25。
实施例238：4-[(1S,4R,5R)-5-{[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-309)
步骤1。
向100mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑113h(1.056g，3.23mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(400mg，1.62mmol，0.50当量)。将混合物冷却到-20至-5℃并添加氢化钠(130mg，5.42mmol，1.68当量，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在水/冰浴中于此温度下搅拌1h，然后用100mL EA稀释，并通过添加100mL水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)提取；将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮309a(760mg，48％)，为无色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮309a(710mg，1.44mmol，1.00当量)、CH3CN(18mL)、水(6mL)和(NH4)2Ce(NO3)6(3.16g)。将所得混合物在10-25℃下搅拌30分钟。将混合物用30mL饱和Na2SO3水溶液稀释，并用乙酸乙酯(50mL x3)提取。将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:0)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮309b(420mg，78％)，为灰白色固体。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮309b(180mg，0.48mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)、4-溴苯甲酸叔丁酯(186mg，0.72mmol，1.50当量)、Cs2CO3(236mg，0.72mmol，1.50当量)、Pd2(dba)3(22.1mg，0.02mmol，0.05当量)和Xantphos(28mg，0.05mmol，0.10当量)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将固体滤出，并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯309c(216mg，81％)，为浅黄色固体。
步骤4。
向50mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯309c(216mg，0.39mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在10-25℃下搅拌2h，用100mL H2O稀释，并用二氯甲烷(50mL x 3)提取。将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Prep OBD C18柱，19*250mm,5um；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(49.0％ ACN，8分钟内达到60.0％)；检测器，uv220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[3-(2-氯-6-甲基苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-309(150mg，77％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.04–7.94(m,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.44–7.34(m,2H),7.39–7.24(m,1H),4.56(s,1H),4.41(dd,J＝11.7,8.0Hz,1H),4.24(dd,J＝11.7,5.8Hz,1H),3.83(t,J＝8.6Hz,1H),2.81(d,J＝44.6Hz,1H),2.36–2.08(m,5H),1.96(dd,J＝26.6,9.9Hz,1H),1.65(td,J＝44.1,11.6Hz,2H),1.18(d,J＝7.6Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝493。
实施例239：4-[(1S,4R,5R)-5-({5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-310)
步骤1。
向1000mL圆底烧瓶中添加氢氧化钠(10.3g，257.50mmol，1.30当量，60％分散在矿物油中)、水(200mL)、盐酸羟胺(17.8g，256.15mmol，1.30当量)、2-溴-6-氟苯甲醛310a(40g，197.04mmol，1.00当量)和乙醇(400mL)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。通过过滤收集固体，干燥，得到N-[(2-溴-6-氟苯基)亚甲基]羟胺310b(42g，98％)，为灰白色固体。
步骤2。
向1000mL圆底烧瓶中添加N-[(2-溴-6-氟苯基)亚甲基]羟胺310b(42g，192.64mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(500mL)。在0℃下分若干批添加NCS(26g，194.71mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用1L H2O稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(2L x 2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(1L x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到2-溴-6-氟-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯310c(46g，95％)，为红色油状物。
步骤3。
向1000mL圆底烧瓶中添加2-溴-6-氟-N-羟基苯-1-碳亚氨酰基氯310c(46g，182.20mmol，1.00当量)和3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯1d(43g，275.32mmol，1.50当量)。在0℃下分若干批添加三乙胺(500mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。将残留物用1L H2O稀释，用乙酸乙酯(1L x2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(1L x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3-(2-溴-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯310d(38g，59％)，为灰白色固体。
步骤4。
向1000mL圆底烧瓶中添加3-(2-溴-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯310d(20g，56.47mmol，1.00当量)和四氢呋喃(250mL)。伴随搅拌在0℃下滴加DIBAL在甲苯(76mL，2.00当量)中的1.5M溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并通过依次添加76mLH2O、228mL 1M氢氧化钠水溶液和76mL H2O淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(1L x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(1L x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至28％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到[3-(2-溴-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇310e(13.6g，77％)，为无色油状物。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加[3-(2-溴-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-基]甲醇310e(2g，6.41mmol，1.00当量)在二噁烷:EtOH:H2O(12:4:4mL)中的溶液、Pd(dppf)Cl2(520mg，0.71mmol，0.10当量)、碳酸钠(2g，18.87mmol，3.00当量)和三氟(异丙烯基)硼酸钾(2.86g，19.33mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用150mL H2O稀释，并用乙酸乙酯(200mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN:H20＝0:100，在40分钟内增加至MeCN:H20＝50:50；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到[5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇310f(0.66g，38％)，为黄色油状物。
步骤6。
向25mL圆底烧瓶中添加[5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙-1-烯-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇310f(460mg，1.68mmol，1.00当量)、甲醇(6mL)、碳载钯(0.46g，10重量％)。引入氢气。将所得混合物在室温和氢气氛下搅拌2h。将固体滤出并将滤液在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到[5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇310g(0.354g，76％)，为黄色油状物。
步骤7。
向100mL圆底烧瓶中添加[5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲醇310g(434mg，1.58mmol，1.00当量)、四氢呋喃(8mL)和二氯甲烷(8mL)。在0℃下分若干批添加NBS(421mg，2.37mmol，1.50当量)，接着添加三苯基膦(620mg，2.36mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑310h(0.266g，50％)，为灰白色固体。
步骤8。
向50mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑310h(210mg，0.62mmol，2.00当量)、(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(77mg，0.31mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。将混合物冷却到-20℃，并分若干批添加氢化钠(15mg，0.62mmol，2.00当量，在矿物油中的60％分散体)。将反应混合物在-20℃下搅拌2h，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮310i(0.2g，Q)，为粗绿色油状物。
步骤9。
向50mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮310i(200mg，0.40mmol，1.00当量)、CH3CN(4.8mL)、(NH4)2Ce(NO3)6(870mg，1.59mmol，4.00当量)和水(1.6mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过添加Na2SO3淬灭反应，并添加100mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮310j(0.15g，98％)，为粗带绿色的油状物。
步骤10。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮310j(150mg，0.39mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol，0.05当量)、Xantphos(23mg，0.04mmol，0.10当量)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol，1.50当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(150mg，0.58mmol，1.50当量)和二噁烷(3mL)。将所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却到室温后，添加水，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并真空浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯310k(0.2g，91％)，为微红色油状物。
步骤11。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯310k(200mg，0.36mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用50mL DCM稀释，并使用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge PrepC18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(47.0％ACN，8分钟内达到61.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-([5-环丙基-3-[2-氟-6-(丙烷-2-基)苯基]-1,2-噁唑-4-基]甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-310(68.1mg，38％)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.76(s,1H),7.94–7.85(m,2H),7.63–7.49(m,3H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.9Hz,1H),4.61(s,1H),3.79(d,J＝6.5Hz,1H),2.86(s,1H),2.75–2.65(m,1H),2.35(ddd,J＝13.0,8.3,5.3Hz,1H),2.06(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),1.91(d,J＝9.8Hz,1H),1.48(d,J＝13.2Hz,1H),1.13(q,J＝7.1,6.6Hz,10H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝505。
实施例240：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-311)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加3-(2-溴-6-氟苯基)-5-环丙基-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯310d(200mg，0.56mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(25.8mg，0.03mmol，0.05当量)、K3PO4(360mg，1.70mmol，3.00当量)、S-Phos(46.3mg，0.20当量)、甲苯(10mL)和环丙基硼酸(97mg，1.13mmol，2.00当量)。将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却到室温后，添加100mL H2O，将含水混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mLx 2)洗涤，干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯311a(80mg，45％)，为无色油状物。
步骤2。
向250mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-羧酸乙酯311a(1.17g，3.71mmol，1.00当量)、LiAlH4(170mg，4.48mmol，1.20当量)和四氢呋喃(50mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h。通过添加Na2SO4.10H2O淬灭反应。将固体滤出，将滤液在真空下浓缩。用在己烷中的乙酸乙酯(0％至28％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇311b(0.55g，54％)，为黄色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲醇311b(550mg，2.01mmol，1.00当量)、NBS(540mg，3.03mmol，1.50当量)、PPh3(790mg，3.01mmol，1.50当量)和四氢呋喃/DCM(15/15mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并添加50mL H2O。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(10:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑311c(0.5g，74％)，为黄色油状物。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑311c(54.3mg，0.16mmol，2.00当量)、(1S,4R,5R)-5-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244c(20mg，0.08mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)。将混合物在-20℃下冷却并添加氢化钠(7mg，在矿物油中的60％分散体，0.17mmol，1.20当量)。将所得溶液在-20℃下搅拌2h，然后通过添加水/冰淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮311d(50mg)，为粗绿色油状物。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮311d(500mg，0.99mmol，1.00当量)、(NH4)2Ce(NO3)6(2g，3.65mmol，4.00当量)、MeCN(6mL)和水(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。通过添加3g Na2SO3淬灭反应。将所得溶液用50mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(4:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮311e(300mg，79％)，为黄色固体。
步骤6。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮311e(300mg，0.78mmol，1.00当量)、Pd2(dba)3(36mg，0.04mmol，0.05当量)、XantPhos(46mg，0.08mmol，0.10当量)、Cs2CO3(384mg，1.18mmol，1.50当量)、甲苯(5mL)和4-溴苯甲酸叔丁酯(301mg，1.17mmol，1.50当量)。伴随搅拌将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用50mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mLx 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯311f(300mg，68％)，为黄色油状物。
步骤7。
向250mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸叔丁酯311f(160mg，0.29mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用50mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2-环丙基-6-氟苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-311(32.8mg，23％)，为无色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06–7.95(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.43(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),7.04(t,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.40(s,2H),3.86(d,J＝6.5Hz,1H),2.84(s,1H),2.30(p,J＝7.0Hz,1H),2.15(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),1.98(d,J＝10.2Hz,1H),1.83–1.66(m,2H),1.64(t,J＝12.8Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,4H),0.95–0.85(m,2H),0.72(d,J＝5.3Hz,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝503。
实施例241：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸(I-312)
步骤1。
向8mL管中添加5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸312a(200mg，0.83mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和TMSCHN2在正己烷(7mL，4.00当量)中的2M溶液。将所得混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯312b(205mg，97％)，为无色油状物。
步骤2。
向8mL密封管中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(150mg，0.38mmol，1.00当量)、5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯312b(200mg，0.78mmol，1.20当量)、XantPhos(0.15当量)(34mg，0.15当量)、Pd2(dba)3(18mg，0.05当量)、Cs2CO3(188mg，1.50当量)和二噁烷(2mL)。将所得混合物在105℃下加热过夜。冷却到室温后，添加50mL H2O，将混合物用乙酸乙酯(50mL x2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯312c(77mg，36％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向8mL密封管中添加5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸甲酯312c(77mg，0.14mmol，1.00当量)、吡啶(1mL)和LiI(182mg，10.00当量)。将所得混合物在125℃下加热过夜。冷却后，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至7，并将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48.0％ ACN，8分钟内达到66.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸I-312(16mg，21％)，为无色固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.62–7.45(m,3H),7.40–7.30(m,2H),7.28–7.18(m,1H),4.41(dd,J＝11.3,1.8Hz,3H),4.00(t,J＝7.3Hz,1H),3.86(d,J＝6.7Hz,1H),3.16–2.99(m,1H),2.91(dt,J＝15.6,7.4Hz,1H),2.81(s,1H),2.49–2.28(m,3H),2.28–2.10(m,1H),1.97(d,J＝10.1Hz,1H),1.75(d,J＝9.8Hz,1H),1.57(d,J＝13.4Hz,1H),1.25–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553.12。
实施例242：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸(I-313)
步骤1。
向250mL圆底烧瓶中添加6-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮313a(5g，23.69mmol，1.00当量)、氢化钠(1.84g，60％分散在矿物油中，76.67mmol，2.00当量)、四氢呋喃(20mL)和碳酸二甲酯(3.2g，35.52mmol，1.50当量)。将所得混合物在30℃下搅拌1h。通过添加50mL水淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，干燥并在减压下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313b(7.1g，Q)，为粗微黄色油状物。
步骤2。
向50mL圆底烧瓶中添加6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313b(3.5g，13.01mmol，1.00当量)、Et3SiH(10mL)和三氟乙酸(25mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313c(1.37g，41％)，为黄色晶体。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加5-溴-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313c(116mg，0.45mmol，1.20当量)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol，0.05当量)、XantPhos(22mg，0.04mmol，0.10当量)、Cs2CO3(185mg，0.57mmol，1.50当量)、二噁烷(5mL)和(1S,4R,5R)-5-[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(150mg，0.38mmol，1.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。经冷却到室温将混合物用50mLH2O稀释，并用乙酸乙酯(100mLx2)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(2:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313d(200mg，92％)，为黄色油状物。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯313d(170mg，0.30mmol，1.00当量)、吡啶(3mL)和LiI(402mg，3.00mmol，10.00当量)。将所得混合物在125℃下加热过夜。冷却到室温后，使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至3。将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩至干。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(56.0％ ACN，8分钟内达到85.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到5-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸I-313(19mg，11％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.62–7.44(m,3H),7.28(s,1H),7.17(s,2H),4.38(d,J＝1.4Hz,3H),3.85(d,J＝6.8Hz,1H),3.28(t,J＝8.0Hz,1H),3.18(t,J＝8.0Hz,4H),2.79(s,1H),2.37–2.21(m,1H),2.16(dd,J＝13.5,7.0Hz,1H),2.08–1.91(m,1H),1.73(d,J＝9.7Hz,1H),1.55(d,J＝13.3Hz,1H),1.24–1.14(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553。
实施例243：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-314)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的5mL密封管中添加(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(180mg，0.46mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(151mg，0.55mmol，1.20当量)、Xant-Phos(39.8mg，0.15当量)、Pd2(dba)3(21mg，0.02mmol，0.05当量)和Cs2CO3(224.5mg，0.69mmol，1.50当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，添加20mL H2O，将混合物用乙酸乙酯(50mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯314a(180mg，67％)，为黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯314a(40mg，0.07mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌3h并浓缩。将残留物用DCM(30mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(46.0％ ACN，8分钟内达到64.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-314(28.2mg，78％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.94(s,1H),7.55(t,J＝9.7Hz,4H),7.34(s,1H),4.61(s,1H),4.40(s,2H),3.87(s,1H),2.87(s,1H),2.31(s,1H),2.11-2.09(m,1H),1.97(s,1H),1.82(s,1H),1.65(s,1H),1.20(s,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.1。
实施例244：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-315)
步骤1。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(126mg，0.46mmol，1.20当量)以及(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(100mg，0.25mmol，1.00当量)在二噁烷(3mL)中的溶液、Pd2(dba)3(18.9mg，0.02mmol，0.05当量)、Xant-Phos(36mg，0.15当量)和Cs2CO3(202mg，0.62mmol，1.50当量)。将所得混合物在110℃下加热3h。冷却到室温后，将混合物用EA(100mL)稀释，用盐水(50mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物。除去溶剂得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯315a(110mg，74％)，为浅黄色泡沫状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸叔丁酯315a(110mg，0.19mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ ACN，1分钟内达到48.0％，7分钟内达到63.0％)；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-315(66.9mg，67％)，为无色固体。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.84–7.68(m,2H),7.58–7.41(m,4H),4.33(d,J＝19.7Hz,3H),3.91(d,J＝6.7Hz,1H),2.80(s,1H),2.34–2.15(m,2H),2.06(d,J＝10.0Hz,1H),1.77(d,J＝9.9Hz,1H),1.51(d,J＝13.5Hz,1H),1.24–1.12(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.08。
实施例245：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-甲基苯甲酸(I-316)
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(191mg，1.00当量)与4-溴-2-甲基苯甲酸叔丁酯316a(200mg，1.5当量)反应，得到所需产物4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-甲基苯甲酸I-316(138mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.45-7.24(m,3H),7.18-7.01(m,2H),4.30(s,1H),4.10-3.93(m,2H),3.49(d,J＝6.1Hz,1H),2.79(s,1H),2.38(s,3H),2.36-2.34(m,1H),2.11(dd,J＝13.3&6.8Hz,1H),1.76(d,J＝9.8Hz,1H),1.44(d,J＝13.3Hz,1H),1.31(d,J＝9.8Hz,1H),1.17-1.08(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝527.06。
实施例246：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯甲酸(I-317)
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(191mg，1.00当量)与4-溴-3-甲基苯甲酸叔丁酯317a(200mg，1.5当量)反应，得到所需产物4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-甲基苯甲酸I-317(97mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.82(s,1H),7.72(dd,J＝15.4&13.7Hz,1H),7.67-7.52(m,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.35(d,J＝5.1Hz,2H),4.13(s,1H),3.91(d,J＝5.8Hz,1H),2.74(s,1H),2.44-2.31(m,1H),2.17(bs,4H),2.05(d,J＝9.5Hz,1H),1.58(d,J＝9.6Hz,1H),1.35(d,J＝13.3Hz,1H),1.18-1.09(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝527.04。
实施例247：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-乙基苯甲酸(I-318)
步骤1。
在0℃下向4-溴-2-氟苯甲酸318a(6.0g，27.6mmol，1当量)在THF(48mL)中的搅拌溶液中滴加乙基溴化镁在THF(96mL，96mmol)中的1.0M溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯洗涤。使用2N HCl水溶液将水层酸化并用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-溴-2-乙基苯甲酸318b(粗，2.1g)，其不经纯化即用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.0(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3&2.0Hz,1H),2.91(q,J＝7.5Hz,2H),1.23-1.02(m,3H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝228.93。
步骤2。
向上述酸318b(2.1g，1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.5g；1.5当量)、TEA(3.5mL；2.5当量)和DMAP(0.6g，0.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将其用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。用在己烷中的2-5％乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到所需的酯318c(0.49g)，为液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3&2.0Hz,1H),2.84(q,J＝7.5Hz,2H),1.54(bs,9H),1.14(q,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3和4：
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(191mg，1.00当量)与4-溴-2-乙基苯甲酸叔丁酯318c(210mg，1.5当量)反应，得到所需产物4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-乙基苯甲酸I-318(126mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.50(m,3H),7.46-7.32(m,2H),4.59(s,1H),4.42-4.22(m,2H),3.78(d,J＝6.1Hz,1H),2.92(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(s,1H),2.44-2.25(m,1H),2.17-1.94(m,1H),1.88(d,J＝9.5Hz,1H),1.56(d,J＝9.7Hz,1H),1.44(d,J＝13.3Hz,1H),1.21-1.04(m,7H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝541.03。
实施例248：2-环丙基-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-319)和4-环丙基-2-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-320)
步骤1。
向4-溴-2-碘苯甲酸319a(3.0g，1当量)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.0g，1.5当量)、TEA(3.2mL，2.5当量)和DMAP(1.1g，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用在己烷中的3-5％乙酸乙酯洗脱，通过硅胶色谱法纯化残留物，得到4-溴-2-碘苯甲酸叔丁酯319b(1.9g)，为液体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.76-7.60(m,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),1.56(bs,9H)。
步骤2。
在氮气氛下向4-溴-2-碘苯甲酸叔丁酯319b(0.38g，1当量)、环丙基-硼酸(0.12g，1.3当量)和磷酸三钾(0.43g，2.5当量)在甲苯-水(10:1；11.0mL)中的搅拌溶液中添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(83mg，0.1当量)。将反应混合物在80℃下加热16h。冷却到室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤，将滤液分离。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。用在己烷中的3-5％乙酸乙酯洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，得到4-溴-2-环丙基苯甲酸叔丁酯319c和4-环丙基-2-碘-苯甲酸叔丁酯319d按4:1比率的混合物(0.24g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.83-7.78(m,0.2H),7.72(dd,J＝6.3&4.8Hz,0.2H),7.53(d,J＝8.3Hz,0.8H),7.44(dd,J＝8.3&2.0Hz,0.8H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),1.55(bs,9H),1.01-0.92(m,2H),0.72(dd,J＝5.3&1.8Hz,2H)。
步骤3和4：
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(191mg，1.00当量)与4-溴-2-环丙基苯甲酸叔丁酯319c和4-环丙基-2-碘-苯甲酸叔丁酯319d的混合物(0.21g，4:1比率，1.5当量)反应，采用30分钟内40-95％ ACN(0.1％ TFA)的方法进行半制备型HPLC纯化后得到标题产物，得到了2-环丙基-4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-319(56mg)，为灰白色固体，以及4-环丙基-2-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸I-320(5.8mg)，也是灰白色固体。
I-319：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-
7.50(m,3H),7.26(dd,J＝8.71&2.1Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.33-4.28(m,2H),3.77(d,J＝6.1Hz,1H),2.89-2.66(m,2H),2.46-2.25(m,1H),2.01(dd,J＝13.2&6.6Hz,1H),1.86(d,J＝9.8Hz,1H),1.54(d,J＝9.7Hz,1H),1.43(d,J＝13.3Hz,1H),1.16-1.08(m,4H),0.95(dd,J＝8.5&2.0Hz,2H),0.72-0.52(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553.09。
I-320：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.86-7.73(m,2H),7.69-7.52(m,4H),4.66(d,J＝15.1Hz,1H),4.33(bs,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,1H),2.85(bs,2H),2.41-2.28(m,1H),2.18-2.03(m,2H),1.93(d,J＝9.7Hz,1H),1.72(dt,J＝14.5&7.2Hz,1H),1.61-1.31(m,2H),1.22-1.03(m,4H),0.86(q,J＝7.1Hz,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝553.01。
实施例249：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-321)
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(98mg，1.00当量)与5-溴烟酸叔丁酯321a(130mg，1.5当量)反应，得到所需产物5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸I-321(37mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.91-8.69(m,1H),8.21(dd,J＝8.8&2.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.48(m,3H),4.99(s,1H),4.33-4.22(m,2H),3.81(d,J＝6.1Hz,1H),2.84(s,1H),2.43-2.24(m,1H),2.00(dd,J＝13.3&6.8Hz,1H),1.91(d,J＝9.8Hz,1H),1.59(d,J＝9.7Hz,1H),1.42(d,J＝13.4Hz,1H),1.24-0.99(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.13。
实施例250：6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-322)
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(98mg，1.00当量)与6-溴烟酸叔丁酯322a(130mg，1.5当量)反应，得到所需产物6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸I-322(106mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(s,1H),7.78-7.46(m,3H),4.71(s,1H),4.44-4.22(m,2H),3.81(d,J＝5.9Hz,1H),2.85(s,1H),2.37(dt,J＝13.0&4.5Hz,1H),2.10(dd,J＝13.4&6.7Hz,1H),1.95(d,J＝9.7Hz,1H),1.61(d,J＝9.7Hz,1H),1.45(d,J＝13.3Hz,1H),1.27-1.06(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.13。
实施例251：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸(I-323)
按照制备实施例244中所述的两步程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(98mg，1.00当量)与5-溴嘧啶-2-羧酸叔丁酯323a(130mg，1.5当量)反应，得到所需产物5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]嘧啶-2-羧酸I-323(106mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.08(d,J＝1.2Hz,2H),7.67-7.57(m,3H),4.79(s,1H),4.35-4.34(m,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),2.89(s,1H),2.44-2.28(m,1H),2.16(dd,J＝13.3&6.4Hz,1H),1.98(d,J＝9.3Hz,1H),1.64(d,J＝10.1Hz,1H),1.44(d,J＝13.9Hz,1H),1.29-0.97(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.13。
实施例252：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡嗪-2-羧酸(I-324)
按照制备实施例244步骤1中所述的程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(200mg，1.00当量)与甲基-5-溴吡嗪-2-羧酸酯324a(220mg，2.0当量)反应，得到甲酯中间体324b。
按照制备实施例242步骤4中所述的程序，将来自上面的甲酯中间体324b在于吡啶中的LiI及100℃的条件下水解3h，并且采用30分钟内10-90％ ACN(0.1％ TFA)的方法进行半制备型HPLC纯化后，得到5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡嗪-2-羧酸I-324(70mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),8.93(s,1H),7.65-7.59(m,3H),4.93(s,1H),4.34(s,2H),3.84(bs,1H),2.91(s,1H),2.39-2.33(m,1H),2.01(dd,J＝13.3&6.4Hz,1H),1.66(d,J＝9.5Hz,1H),1.43(d,J＝12.3Hz,1H),1.43(d,J＝12.3Hz,1H),1.15-1.10(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝515.06。
实施例253：6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]哒嗪-3-羧酸(I-325)
按照制备实施例244步骤1中所述的程序，通过使(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(98mg，1.00当量)与甲基-6-溴哒嗪-3-羧酸酯325a(110mg，1.5当量)反应，得到甲酯中间体325b。
按照制备实施例242步骤4中所述的程序，将来自上面的甲酯中间体325b在于吡啶中的LiI及100℃的条件下水解3h，并且采用30分钟内10-90％ ACN(0.1％ TFA)的方法进行半制备型HPLC纯化后，得到6-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]哒嗪-3-羧酸I-325(34mg)，为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.32(d,J＝9.3Hz,1H),8.16(d,J＝9.3Hz,1H),7.70-7.50(m,3H),5.18(s,1H),4.36-4.34(m,2H),3.85(d,J＝5.8Hz,1H),2.92(s,1H),2.37(td,J＝8.6&4.3Hz,1H),2.11(dd,J＝13.4&7.0Hz,1H),2.00(d,J＝9.6Hz,1H),1.68(d,J＝9.8Hz,1H),1.49(d,J＝13.4Hz,1H),1.17-1.10(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝515.13。
实施例253：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟吡啶-2-羧酸(I-326)
步骤1。
将DMAP(1.38g，11.3mmol)添加到5-溴-3-氟吡啶甲酸326a(2.5g，11.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.93g，22.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中。将混合物在65℃下加热2小时。将混合物冷却到RT，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc提取。将合并的EtOAc提取物干燥，过滤，在真空下浓缩为残留物，通过硅胶柱色谱法将残留物纯化，得到5-溴-3-氟吡啶甲酸叔丁酯326b(2.8g)，为黄色油状物。
步骤2。
向(1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(1.0g，2.54mmol)和5-溴-3-氟吡啶甲酸叔丁酯326b(1.05g，3.81mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.65g，5.08mmol)、Pd2(dba)3(0.232g，0.254mmol)和Xantphos(0.293mmol，0.508mmol)。将混合物脱气并在100℃和N2下加热16小时。将混合物冷却到RT并在水与EtOAc之间分配。将有机层干燥、过滤并浓缩。用在己烷中的30-50％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶甲酸叔丁酯326c(1.5g)，为黄色泡沫状物。
步骤3。
将TFA(10mL)添加到5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶甲酸叔丁酯326c(1.5g，2.54mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌2小时。在真空下除去DCM和TFA，得到5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶甲酸I-326(1.2g，粗)，为黄色泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.52(s,1H),7.92(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),7.47–7.33(m,3H),4.48(s,1H),4.40–4.27(m,2H),3.90(d,J＝6.9Hz,1H),2.97(s,1H),2.21–1.99(m,3H),1.90(d,J＝10.2Hz,1H),1.75–1.65(m,1H),1.31–1.23(m,2H),1.20–1.11(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝532。
实施例254：3-{5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-基}丙酸(I-327)
步骤1。
在0℃下向5-溴吡啶甲醛327a(3.0g，16.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分小份添加2-(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(6.06g，16.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯327b(3.92g)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),6.79(t,J＝8.5Hz,1H),1.51(d,J＝2.2Hz,9H)。
步骤2。
将3-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯327b(1.0g，3.51mmol)在MeOH(20mL)中的溶液冷却到0℃。添加CoCl2·6H2O(83.5mg，351μmol)，接着添加NaBH4(198mg，5.26mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。用水淬灭反应，用EtOAc提取。将有机提取物干燥、过滤并浓缩。用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸叔丁酯327c(0.8g)，为透明油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),1.40–1.36(m,9H)。
步骤3。
向(1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(0.20g，0.508mmol)和3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸叔丁酯327c(0.218g，0.762mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(46.5mg，50.8μmol)、Xantphos(58.4mg，101μmol)和Cs2CO3(0.329g，1.01mmol)。将混合物在100℃和N2下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在水与EtOAc之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥，浓缩，并用在己烷中的40-50％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)丙酸叔丁酯327d(0.22g)，为黄色油状物。
步骤4。
将TFA(3mL)添加到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)丙酸叔丁酯327d(0.22g，0.367mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去TFA和DCM。通过制备型HPLC纯化残留物，冻干后得到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-基)丙酸I-327(163.4mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.62(ddt,J＝19.9,15.9,4.8Hz,3H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),4.61(s,1H),4.33(q,J＝12.2Hz,2H),3.78(d,J＝6.4Hz,1H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.82(s,1H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(dq,J＝8.3,5.2Hz,1H),2.12–2.03(m,1H),1.91(d,J＝9.8Hz,1H),1.59(d,J＝9.8Hz,1H),1.42(d,J＝13.4Hz,1H),1.20–1.05(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝542。
实施例255：3-{5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟吡啶-2-基}丙酸(I-328)
步骤1。
将5-溴-3-氟吡啶甲醛328a(1.0g，4.90mmol)溶解在DCM(20mL)中并冷却到0℃。分小份添加2-(三苯基亚正膦基)乙酸酯(1.84g，4.90mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并用在己烷中的10％EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯328b(1.31g)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51–8.44(m,1H),7.70(dd,J＝15.7,1.4Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),6.99–6.90(m,1H),1.53–1.50(m,9H)。
步骤2。
将3-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯328b(1.31g，4.33mmol)在MeOH(20mL)中的溶液冷却到0℃。在0℃下添加CoCl2.6H2O(0.103g，0.433mmol)，接着添加NaBH4(0.245g，6.49mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩。用在己烷中的10％ EtOAc洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙酸叔丁酯328c(1.0g)，为透明油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),3.05(td,J＝7.3,2.1Hz,3H),2.69(t,J＝7.3Hz,3H),1.43–1.33(m,9H)。
步骤3。
向(1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮244g(0.2g，0.508mmol)和3-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)丙酸叔丁酯328c(0.231g，0.762mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3(0.046g，0.051mmol)、Xantphos(0.058g，0.101mmol)和Cs2CO3(0.329g，1.01mmol)。将混合物脱气并在100℃和N2下加热过夜。冷却到室温后，将混合物在EtOAc与水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥并浓缩。用在己烷中的EtOAc(30-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸叔丁酯328d(0.24g)，为浅黄色油状物。
步骤4。
将TFA(5mL)添加到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸叔丁酯328d(0.24g，0.389mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下除去DCM和TFA。采用制备型HPLC纯化残留物，冻干后得到3-(5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸I-328(170.5mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(s,1H),8.38(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.46–7.32(m,3H),4.49(s,1H),4.38–4.25(m,2H),3.87(d,J＝6.2Hz,1H),3.25(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(s,1H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.18–2.05(m,2H),2.04–1.97(m,1H),1.88(d,J＝10.2Hz,1H),1.66(d,J＝13.7Hz,1H),1.30–1.23(m,2H),1.19–1.11(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝560。
实施例256：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]苯甲酰胺(I-329)
步骤1。
向500mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-酮329a(10g，78.02mmol，1.00当量)和甲醇(100mL)。在0℃下分若干批添加NaBH4(5.9g，155.96mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后用200mLEA稀释，用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至100％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2,2-二甲基噁烷-4-醇329b(9g，89％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的500mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-醇329b(9g，69.13mmol，1.00当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液，接着添加TEA(7.69g，76.00mmol，1.10当量)。将混合物冷却到0℃，伴随搅拌滴加MsCl(8.68g，76.14mmol，1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物用DCM(200mL)稀释，用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用在石油醚中的乙酸乙酯(0％至30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到甲磺酸2,2-二甲基噁烷-4-基酯329c(14g，97％)，为白色固体。
步骤3。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的250mL圆底烧瓶中添加甲磺酸2,2-二甲基噁烷-4-基酯329c(2g，9.60mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和AcSK(3.4g，3.00当量)。将所得混合物在80℃下加热2h。冷却到室温后，将混合物用EA(200mL)稀释，用盐水(50mLx 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到1-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)硫烷基]乙-1-酮329d(1g，55％)，为红色粗油状物。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加NCS(2.8g，20.97mmol，4.00当量)在MeCN(21mL)中的溶液，接着添加12M氯化氢溶液(5.3mL，63.6mmol，12.0当量)。将混合物在0℃下冷却10分钟，伴随搅拌滴加1-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)硫烷基]乙-1-酮329d(1g，5.31mmol，1.00当量)在MeCN(5.3mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，并用EA(200mL)稀释。将有机混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(5/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2,2-二甲基噁烷-4-磺酰氯329e(600mg，53％)，为粗红色固体。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加2,2-二甲基噁烷-4-磺酰氯329e(700mg，3.29mmol，1.00当量)和NH3在四氢呋喃(20mL)中的饱和溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2h并在真空下浓缩。将残留物用30mL乙醚稀释。将沉淀的固体滤出。将滤液在真空下浓缩，得到2,2-二甲基噁烷-4-磺酰胺329f(530mg，83％)，为浅黄色粗固体，其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤6。
向8mL管中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-244(100mg，0.19mmol，1.00当量)、2,2-二甲基噁烷-4-磺酰胺(120mg，0.62mmol，4.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(75mg，3.00当量)、二氯甲烷(4mL)和EDCI(60mg，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(50mL)，将含水混合物用二氯甲烷(100mLx 2)提取，并将将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％ TFA)和ACN(46％ACN，8分钟内达到66％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2,2-二甲基噁烷-4-磺酰基)苯甲酰胺I-329(65.6mg，49％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.72–7.61(m,2H),7.64–7.46(m,3H),4.61(s,1H),4.41(d,J＝1.2Hz,2H),4.13(ddd,J＝12.7,9.0,3.8Hz,1H),4.02–3.58(m,3H),2.88(s,1H),2.39–2.23(m,1H),2.18(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.02(d,J＝24.0Hz,3H),1.93–1.58(m,4H),1.28(d,J＝8.2Hz,6H),1.24–1.16(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝688.16。
实施例257：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-[(2,2-二甲基噁烷-4-基)磺酰基]-2-氟苯甲酰胺(I-330)
向8mL管中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-314(100mg，0.19mmol，1.00当量)、2,2-二甲基噁烷-4-磺酰胺329f(110mg，0.57mmol，4.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(70mg，3.00当量)、二氯甲烷(4mL)和EDCI(54.4mg，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加1M HCl水溶液(50mL)，将混合物用二氯甲烷(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(48％ ACN，8分钟内达到68％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(2,2-二甲基噁烷-4-磺酰基)-2-氟苯甲酰胺I-330(43.4mg，33％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.46(m,4H),7.38(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.62(s,1H),4.40(d,J＝1.4Hz,2H),4.16–4.04(m,1H),3.84–3.45(m,3H),2.88(s,1H),2.38–2.23(m,1H),2.21–1.94(m,1H),1.92–1.76(m,3H),1.76–1.57(m,4H),1.33–1.22(m,6H),1.20(d,J＝4.3Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝706.15。
实施例258：I-331至I-336的合成
按照制备实施例257中所述的程序由酸I-314和相应的磺酰胺RSO2NH2制备酰基-磺酰胺I-331至I-336。化合物I-331至I-336的数据汇总于表19中。
表19.
实施例259：I-337至I-343的合成
按照制备实施例257中所述的程序由酸I-244和相应的磺酰胺RSO2NH2制备酰基-磺酰胺I-337至I-343。化合物I-337至I-343的数据汇总于表20中。
表20.
实施例260：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺(I-344)和4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯(I-345)
步骤1。
将(1R,2R)-2-羟基环戊烷-1-磺酰氯344a(1.0g，5.41mmol)溶解于氨在THF(100mL，0.5M)中的0.5M溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。TLC(碘染色)显示起始物质消失。将固体滤出。将滤液浓缩，得到(1R,2R)-2-羟基环戊烷-1-磺酰胺344b(0.72g，粗)，为棕色油状物。粗产物不经进一步纯化即使用。
步骤2。
向4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸I-244(100mg，194μmol)和(1R,2R)-2-羟基环戊烷-1-磺酰胺344b(48.0mg，291μmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加EDCI(74.3mg，388μmol)、DMAP(24mg，196μmol)和Et3N(80.9μL，582μmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)磺酰基)苯甲酰胺I-344(20.2mg)，为灰白色固体，还有4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯I-345(16mg)，为灰白色固体。
I-344：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.02(s,1H),8.01-7.85(m,2H),7.69-7.53(m,5H),7.02(s,1H),4.62(s,1H),4.39-4.27(m,2H),3.79(d,J＝5.6Hz,1H),3.67(m,1H),2.81(s,1H),2.65-2.53(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.20(m,1H),2.12-1.96(m,3H),1.90(d,J＝9.0Hz,2H),1.82-1.69(m,1H),1.58(d,J＝9.3Hz,1H),1.45(d,J＝13.3Hz,1H),1.20-1.04(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝660。
I-345：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.88(s,1H),11.69(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.69-7.52(m,5H),4.62(s,1H),4.38-4.27(m,2H),3.98-3.89(m,2H),3.79(d,J＝6.1Hz,1H),2.80(s,1H),2.42-2.30(m,1H),1.93(dd,J＝17.5,10.0Hz,2H),1.87-1.62(m,3H),1.59(m,2H),1.46(d,J＝13.4Hz,1H),1.20-1.05(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝660。
实施例261：4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺(I-346)和4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯(I-347)
向4-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯甲酸I-314(200mg，376μmol)和(1R,2R)-2-羟基环戊烷-1-磺酰胺344b(93.1mg，564μmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(144mg，752μmol)、DMAP(45.9mg，376μmol)和Et3N(155μL，1.12mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥并浓缩。用制备型HPLC纯化粗物质，得到4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}苯甲酰胺I-346(43.1mg)，为白色固体，还有4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(1R,2R)-2-氨磺酰基环戊酯I-347(32.0mg)，为灰白色固体。
I-346：1HNMR(400MHz,DMSO-d6+CD3OD)：δ7.88(t,J＝8.7
Hz,1H),7.68–7.54(m,3H),7.51(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),4.66(s,1H),4.39–4.26(m,2H),3.79(d,J＝6.2Hz,1H),3.67–3.57(m,1H),2.83(s,1H),2.59(d,J＝18.1Hz,1H),2.41–2.29(m,1H),2.18(s,1H),2.12–1.97(m,3H),1.91(d,J＝9.7Hz,2H),1.76(s,2H),1.58(d,J＝9.5Hz,1H),1.44(d,J＝13.1Hz,1H),1.13(ddd,J＝17.7,8.1,2.8Hz,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝678。
I-347：1HNMR(400MHz,DMSO-d6+CD3OD)：δ7.68–7.54(m,4H),7.51(d,J＝13.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.65(s,1H),4.42(dd,J＝10.0,4.6Hz,1H),4.33(q,J＝12.2Hz,2H),3.92–3.83(m,1H),3.79(d,J＝5.9Hz,1H),2.82(d,J＝7.3Hz,1H),2.36(dq,J＝8.3,5.2Hz,1H),2.14–1.98(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.86–1.71(m,2H),1.70–1.53(m,3H),1.44(d,J＝13.4Hz,1H),1.19–1.06(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝678。
实施例262：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟-N-{[(1R,2R)-2-甲氧基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-348)
按照制备实施例257中所述的程序，通过使5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟吡啶甲酸I-326与(1R,2R)-2-甲氧基环戊烷-1-磺酰胺344b反应制备5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(((1R,2R)-2-甲氧基环戊基)磺酰基)吡啶酰胺I-348(152mg)，为透明油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6+CD3OD)：δ8.47(d,J＝11.1Hz,1H),7.93–7.84(m,1H),7.42(ddt,J＝16.3,15.8,4.9Hz,3H),4.50(s,1H),4.39–4.25(m,3H),4.19–4.07(m,1H),3.90(d,J＝6.5Hz,1H),3.30(d,J＝0.7Hz,3H),2.96(s,1H),2.31–2.06(m,4H),2.00(dt,J＝13.3,8.5Hz,2H),1.90(d,J＝10.2Hz,1H),1.87–1.75(m,3H),1.70(d,J＝13.7Hz,1H),1.30–1.24(m,2H),1.20–1.13(m,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝693。
实施例263：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-349)
将BBr3(216μL，216μmol，在DCM中1M)添加到5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(((1R,2R)-2-甲氧基环戊基)磺酰基)吡啶酰胺I-348(100mg，144μmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用DCM提取。将有机层干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，冻干后得到5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟-N-(((1R,2R)-2-羟基环戊基)磺酰基)吡啶酰胺I-349(6.7mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.48(d,J＝5.8Hz,1H),7.95(dd,J＝40.2,12.4Hz,1H),7.49–7.36(m,3H),4.73–4.63(m,1H),4.52(s,1H),4.40–4.28(m,2H),4.08–3.94(m,1H),3.88(s,1H),2.95(s,1H),2.35–1.61(m,11H),1.26(t,J＝4.2Hz,2H),1.18(d,J＝8.3Hz,2H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝679。
实施例264：5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(I-350)
向5-((1S,4R,5R)-5-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶甲酸三氟乙酸盐I-322(126mg，1当量)和(1R,2R)-2-羟基环戊烷-1-磺酰胺344b(68mg，2.0当量)在CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.084mL，3.0当量)、DMAP(48mg，2.0当量)和EDCI(76mg，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h，并用5％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用在30分钟内10-90％乙腈梯度液通过半制备型HPLC纯化粗物质，冻干后得到5-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{[(1R,2R)-2-羟基环戊基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺I-350(18mg)，为三氟乙酸盐。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.83(s,1H),8.02(bs,2H),7.63-7.54(m,3H),4.65(s,1H),4.35-4.25(m,3H),3.74(bs,1H),2.78(s,1H),2.31-2.29(m,1H),2.07(bs,2H),1.93(d,J＝9.9Hz,2H),1.76–1.60(m,2H),1.59(d,J＝9.6Hz,2H),1.46(d,J＝12.8Hz,1H),1.15-1.06(m,6H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝660.96。
实施例265：I-351至I-354的合成
按照制备实施例264中所述的程序由酸I-322和相应的磺酰胺RSO2NH2制备酰基-磺酰胺I-351至I-354。化合物I-351至I-354的数据汇总于表21中。
表21.
实施例266：I-355至I-357的合成
按照制备实施例264中所述的程序由酸I-326和相应的磺酰胺RSO2NH2制备酰基磺酰胺I-355至I-357。化合物I-355至I-357的数据汇总于表22中。
表22.
实施例267：2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙酸(I-358)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-244(90mg，0.18mmol，1.00当量)、2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐(59mg，0.35mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、HATU(133mg，0.35mmol，2.00当量)和DIEA(91mg，0.70mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。将混合物用100mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-([4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸叔丁酯358a(148mg)，为粗无色油状物
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加2-([4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸叔丁酯358a(148mg，0.24mmol，1.00当量)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用20mL DCM稀释。使用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节至7。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridgeShield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(38.0％ACN，8分钟内达到56.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到2-([4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙酸I-358(12.7mg，79％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.92–7.82(m,2H),7.65–7.45(m,5H),4.58(s,1H),4.40(d,J＝1.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.87(d,J＝6.6Hz,1H),2.85(s,1H),2.38–2.23(m,1H),2.23–2.11(m,1H),1.99(d,J＝10.1Hz,1H),1.79(d,J＝9.9Hz,1H),1.62(d,J＝13.5Hz,1H),1.25–1.16(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝570。
实施例268：2-({4-[(1S,4R,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基}甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(I-359)
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-244(100mg，0.19mmol，1.00当量)、2-氨基乙烷-1-磺酸(36.7mg，0.29mmol，1.50当量)、PyBOP(133mg，1.30当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和DIEA(0.14mL，4.00当量)。将所得混合物在80℃下加热3h，冷却到室温并浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O，在30分钟内从0％增加至60％；检测器，UV 220nm。得到80mg粗产物。按以下条件通过制备型HPLC再纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(36.0％ACN，8分钟内达到55.0％)；检测器，uv254/220nm。纯化后，得到2-([4-[(1S,4R,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲酰胺基)乙烷-1-磺酸I-359(54.1mg，45％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.63–7.45(m,5H),4.57(s,1H),4.39(d,J＝1.4Hz,2H),3.91–3.76(m,3H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.84(s,1H),2.38–2.22(m,1H),2.24–2.10(m,1H),1.98(d,J＝10.1Hz,1H),1.78(d,J＝9.9Hz,1H),1.61(d,J＝13.4Hz,1H),1.25–1.15(m,4H)；MS(ES,m/z)：[M+1]＝620.09。
实施例269：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-360)和4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-361)
步骤1。
将2-氧代乙酸乙酯360c在120至130℃下预蒸馏。在175℃下新鲜裂解环戊-1,3-二烯360b。向2000mL圆底烧瓶中添加N-(三苯基-[5]-亚正膦基)氨基甲酸叔丁酯360a(56.6g，149.97mmol，1.00当量)、甲苯(500mL)、环戊-1,3-二烯360b(19.8g，299.54mmol，2.00当量)和2-氧代乙酸乙酯360c(30.6g，299.74mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌2天并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/H2O＝0:1，在60分钟内增加至MeCN/H2O＝1:0；检测器，UV 220nm。除去溶剂得到2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360d(32g，80％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的2000mL的3颈圆底烧瓶中添加2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360d(26.7g，99.88mmol，1.00当量)和四氢呋喃(400mL，1.00当量)。伴随搅拌在-78℃下滴加BH3在THF(110mL，1.10当量)中的1M溶液，并将混合物在此温度下搅拌15分钟。然后使混合物升温至室温并再搅拌1小时。伴随搅拌在0℃下滴加2M氢氧化钠水溶液(175mL，3.50当量)，接着滴加30％ H2O2水溶液(50mL，5.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物在冰/水浴中冷却，通过添加100mL饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭，并用400mL盐水进一步稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(300mL x4)提取。将合并的有机提取物用盐水(400mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(高压IntelFlash-1，20MPa)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN/H2O与0.05％ NH4HCO3＝15％:85％，在30分钟内增加至MeCN/H2O与0.05％NH4HCO3＝45％:55％；检测器，UV 210nm。除去溶剂得到5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360e(9.4g，33％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360e(5g，17.52mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、咪唑(4.8g，4.00当量)和TBDPSCl(9.6g，2.00当量)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。冷却到室温后，将混合物用盐水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(150mL x 4)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360g(8.5g，93％)，为浅黄色固体。
步骤4。
向250mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360g(8.5g，16.23mmol，1.00当量)和四氢呋喃(90mL)。在0℃下分小份添加固体LiBH4(245mg，2.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EA(100mL)稀释，在冰浴中冷却，并通过添加冷冻饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 4)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360h(7.8g，Q)，为浅黄色粗油状物。
步骤5。
向250mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360h(8g，16.61mmol，1.00当量)、四氢呋喃(100mL)和TEA(7.5mL，3.00当量)。伴随搅拌在0℃下滴加MsCl(3.8g，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并通过添加100mL水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mLx 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360i(8.2g，88％)，为浅黄色油状物。
步骤6。
向250mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360i(5.6g，10.00mmol，1.00当量)和四氢呋喃(60mL)。在室温下分次添加固体LiBH4(1.3g，6.00当量)。将所得混合物在60℃下加热2天。将混合物冷却到室温，用乙醚(100mL)稀释，并通过添加冷饱和NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360j(4.2g，90％)，为浅黄色油状物。
步骤7。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360j(380mg，0.82mmol，1.00当量)、四氢呋喃(2.2mL)和TBAF(1.63mL，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，用H2O(100mL)淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360k(450mg，粗，Q)，为浅黄色油状物。
步骤8。
向25mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(碘甲基)-1,2-噁唑360k(700mg，1.78mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯244a(210mg，0.92mmol，1.0当量)。在0℃下分次添加氢化钠(72mg，1.80mmol，2.0当量，60％分散在矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50mL EA稀释，并通过添加50mL水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360l(180mg，39％)，为浅黄色油状物。
步骤9。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360l(380mg，0.77mmol，1.00当量)、二氯甲烷(12mL)和三氟乙酸(6mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐360m(210mg，54％)，为灰白色泡沫状物。
步骤10。
向25mL密封管中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐360m(250mg，0.49mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(196mg，0.76mmol，1.50当量)、Ruphos预催化剂(105mg，0.20当量)、Ruphos(59.5mg，0.20当量)、甲苯(6mL)和Cs2CO3(595mg，1.83mmol，3.00当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，添加H2O(100mL)，将混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯360n(230mg，81％)，为浅黄色泡沫状物。
步骤11。
向25mL圆底烧瓶中添加4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯360n(255mg，0.45mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空下浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(28.0％ ACN，8分钟内达到44.0％)；检测器，uv 254/220nm。纯化后，得到4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸360o(160mg，70％)，为灰白色泡沫状物。
步骤12。
采用以下条件通过手性制备型HPLC纯化来自上述步骤的外消旋酸混合物360o：柱，CHIRALPAK IC，2*25cm，5um；流动相，己烷-和乙醇-(13分钟内保持5.0％乙醇-)；检测器，UV 220/254nm。纯化后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-360(保留时间：1.213分钟；44.5mg，28％)，为灰白色固体，以及4-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-361(保留时间：1.884分钟；40.1mg，25％)，也是灰白色固体。
I-360：d(+),[α]D＝+90.7°(CHCl3,25.5℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.86–7.75(m,2H),7.60–7.43(m,3H),6.63–6.53(m,2H),4.36(s,2H),3.97(s,1H),3.29(s,1H),3.11–2.99(m,1H),2.38–2.20(m,1H),2.18(d,J＝4.1Hz,1H),1.79(d,J＝10.3Hz,1H),1.65–1.52(m,1H),1.46(d,J＝10.1Hz,1H),1.28(td,J＝9.6,9.2,4.2Hz,1H),1.27–1.07(m,9H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.13。
I-361：l(-),[α]D＝-94.2°(CHCl3,25.1℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.86–7.76(m,2H),7.60–7.43(m,3H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(s,2H),3.95(dt,J＝12.3,6.2Hz,2H),3.10–2.99(m,1H),2.36–2.22(m,1H),2.20(d,J＝18.2Hz,1H),1.79(d,J＝10.4Hz,1H),1.59(dd,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.46(d,J＝10.2Hz,1H),1.34–1.27(m,1H),1.27–1.08(m,10H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝513.13。
实施例270：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸(I-362)
步骤1。
采用以下条件通过手性HPLC拆分5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯360e(5g，17.52mmol，1.00当量)：柱，Chiralpak IC，2*25cm，5um；流动相，己烷-和乙醇-(13分钟内保持5.0％乙醇-)；检测器，UV 220/254nm。分离后得到(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯362a(2g，40％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯362a(2.2g，7.71mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、咪唑(2.1g，4.00当量)和TBDPSCl(4.2g，2.00当量)。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物用50mL盐水稀释，用乙酸乙酯(250mLx 3)提取。将合并的有机提取物用盐水(250mL x 4)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯362b(3.8g，94％)，为浅黄色固体。
步骤3。
向250mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-叔丁酯3-乙酯362b(3.73g，7.12mmol，1.00当量)、四氢呋喃(26mL)和LiBH4(389mg，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50mL EA稀释，然后通过添加100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取。将合并的有机提取物用盐水(250mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，在15分钟内增加至EA:PE＝15％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362c(3.31g，96％)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362c(3.31g，6.87mmol，1.00当量)、四氢呋喃(42mL)、TEA(3.1mL，3.00当量)和甲磺酰氯(1.6g，13.97mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h并用水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，在30分钟内增加至EA:PE＝50％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362d(3.44g，89％)，为白色泡沫状物。
步骤5。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3S,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-[(甲磺酰氧基)甲基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362d(3.44g，6.15mmol，1.00当量)、四氢呋喃(28mL)和LiBH4(1.1g，8.00当量)。将所得混合物在60℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL EA稀释，并用150mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(250mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。按以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，在10分钟内增加至EA:PE＝10％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,3R,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362e(2.39g，84％)，为无色油状物。
步骤6。
向100mL圆底烧瓶中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362e(2.39g，5.13mmol，1.00当量)、四氢呋喃(14mL)和TBAF(10.3mL，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并用水稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取；并将合并的有机提取物用盐水(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到(1S,3R,4S,5R)-5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362f(3.21g，99％)，为浅黄色油状物。
步骤7。
向25mL圆底烧瓶中添加5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(碘甲基)-1,2-噁唑244a(844mg，2.14mmol，1.00当量)、(1S,3R,4S,5R)-5-羟基-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362f(900mg，1.43mmol，1.50当量，36％)、N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和氢化钠(115mg，2.88mmol，1.00当量，60％分散在矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用100mL EA稀释，通过添加100mL水淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(200mL x 2)提取；将合并的有机提取物用盐水(250mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362g(320mg，30％)，为黄色油状物。
步骤8。
向25mL圆底烧瓶中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯362g(320mg，0.65mmol，1.00当量)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE，在5分钟内增加至EA:PE＝100％；检测器，UV 254nm。除去溶剂得到(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐362h(280mg，85％)，为灰白色泡沫状物。
步骤9。
向5mL密封管中添加(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐362h(100mg，0.20mmol，1.00当量)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(104mg，0.38mmol，1.50当量)、Ruphos预催化剂(42mg，0.20当量)、Ruphos(24mg，0.20当量)、Cs2CO3(245mg，0.75mmol，3.00当量)和甲苯(1.5mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜。将混合物冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯(100mL x3)提取。将合并的有机提取物用盐水(150mL x 3)洗涤，干燥并浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯362i(100mg，86％)，为浅黄色泡沫状物。
步骤10。
向25mL圆底烧瓶中添加4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸叔丁酯362i(100mg，0.17mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(55.0％ACN，8分钟内达到75.0％)；检测器，UV254/220nm。纯化后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-2-氟苯甲酸I-362(42mg，46％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.60–7.43(m,3H),6.40(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.28(dd,J＝14.7,2.3Hz,1H),4.36(s,2H),3.95(s,1H),3.29(s,1H),3.06(t,J＝6.2Hz,1H),2.43–2.16(m,2H),1.81(d,J＝10.6Hz,1H),1.67–1.53(m,1H),1.48(d,J＝10.4Hz,1H),1.29(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),1.22–1.09(m,7H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝531.12。
实施例271：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-363)和4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸(I-364)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐360m(180mg，0.37mmol，1.00当量)、Ruphos预催化剂(34mg，0.20当量)、Ruphos(61.4mg，0.20当量)、Cs2CO3(360mg，1.10mmol，1.00当量)、甲苯(2mL)和4-溴-3-氟苯甲酸叔丁酯(121mg，0.44mmol，1.20当量)。将所得混合物在110℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用100mL H2O稀释，用乙酸乙酯(100mL x3)提取。将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[2-[2-环丙基-5-(2,6-二甲基苯基)环戊-1,4-二烯-1-基]乙基]-2-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基双环[2.2.1]庚烷363a(160mg，97％)，为黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加5-[2-[2-环丙基-5-(2,6-二甲基苯基)环戊-1,4-二烯-1-基]乙基]-2-(2,4-二甲基苯基)-3-甲基双环[2.2.1]庚烷363a(160mg，0.36mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(4mL)。将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-3-氟苯甲酸363b(144mg，76％)，为黄色油状物。
步骤3。
采用以下条件通过手性制备型HPLC分离外消旋酸363b：柱，CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相，己烷:DCM＝5:1(0.1％TFA)-和乙醇-(20分钟内保持50.0％乙醇-)；检测器，UV 220/254nm。手性分离后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-363(38.1，24％，保留时间：1.246分钟)，为无色固体，还有4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-氟苯甲酸I-364(38.1mg，24％，保留时间：1.571分钟)，为无色固体。
I-363：l(-),[α]D＝-64.1°(CHCl3,27.7℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.64(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.60–7.41(m,4H),6.72(t,J＝8.9Hz,1H),4.40–4.26(m,3H),3.23(q,J＝6.2Hz,1H),2.29–2.12(m,1H),1.76(d,J＝10.4Hz,1H),1.67–1.54(m,1H),1.49–1.34(m,1H),1.34–1.21(m,1H),1.27–1.03(m,7H),0.91(s,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝531。
I-364：d(+),[α]D＝+38.1°(CHCl3,27.1℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.09(s,0H),7.69–7.41(m,8H),6.72(t,J＝8.9Hz,2H),4.40–4.26(m,5H),3.23(q,J＝6.2Hz,2H),2.31–2.11(m,2H),2.05(s,1H),1.76(d,J＝10.6Hz,2H),1.67–1.54(m,1H),1.39(d,J＝10.4Hz,2H),1.34–1.24(m,1H),1.30–1.03(m,12H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝531。
实施例272：4-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-365)和4-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸(I-366)
步骤1。
向50mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-(羟甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯360h(963mg，2.00mmol，1.00当量)、四氢呋喃(5mL)、二氯甲烷(5mL)和NBS(534mg，3.00mmol，1.50当量)。将混合物冷却到0℃并分次添加PPh3(787mg，3.00mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下搅拌24h并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(溴甲基)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365a(817mg，75％)，为浅黄色固体。
步骤2。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的24mL密封管中添加3-(溴甲基)-5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365a(700mg，1.29mmol，1.00当量)、乙醚(2.4mL)和Me2CuLi(4.7mL，0.5M，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加100mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE/EA(5/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365b(500mg，81％)，为浅黄色油状物。
步骤3。
向50mL圆底烧瓶中添加5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365b(500mg，1.04mmol，1.00当量)、TBAF(2mL，在THF中1.0M，2.00当量)和THF(8mL)。将所得混合物在25℃下搅拌过夜，用EA(100mL)稀释，用盐水(50mLx 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到3-乙基-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365c(685mg，Q，粗)，为浅黄色油状物。
步骤4。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的100mL圆底烧瓶中添加3-乙基-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365c(340mg，1.41mmol，1.00当量)、5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-(碘甲基)-1,2-噁唑244a(1.1g，2.79mmol，2.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和氢化钠(118mg，4.92mmol，2.00当量，在矿物油中的60％分散体)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用20mL EA稀释，通过添加10mL水淬灭，并用乙酸乙酯(50mL x2)提取。将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365d(230mg，32％)，为浅黄色油状物。
步骤5。
向50mL圆底烧瓶中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯365d(230mg，0.45mmol，1.00当量)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得混合物在25℃下搅拌1h并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐365e(150mg，66％)，为浅黄色油状物。
步骤6。
向用氮气吹扫并保持在惰性氮气氛下的50mL圆底烧瓶中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐365e(150mg，0.30mmol，1.00当量)、4-溴苯甲酸叔丁酯(150mg，0.58mmol，1.50当量)、Ruphos(34mg，0.07mmol，0.20当量)、Ruphos-预催化剂(62mg，0.07mmol，0.20当量)、Cs2CO3(358mg，1.10mmol，3.00当量)和甲苯(2.5mL)。将所得混合物在110℃下加热过夜并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯365f(140mg，81％)，为浅黄色油状物。
步骤7。
向25mL圆底烧瓶中添加4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸叔丁酯365f(140mg，0.24mmol，1.00当量)、二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并在真空下浓缩。采用以下条件通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，ACN/H2O＝5％，在35分钟内增加至ACN/H2O＝65％；检测器，UV 254nm。纯化后，得到4-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯甲酸365g(85mg，67％)，为浅黄色固体。
步骤8。
采用以下条件(Prep-HPLC-009)通过手性制备型HPLC进一步纯化来自上述步骤7的外消旋酸365g(70mg)：柱，(R,R)WHELK-014.6*50mm，3.5um；1-780220-30056749；流动相，己烷(0.1％TFA):乙醇＝70:30；检测器，UV 220/254nm。分离后，得到4-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-365(20.2mg，29％；保留时间：1.314分钟)，为浅黄色固体，还得到4-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-乙基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯甲酸I-366(20.3mg，29％；保留时间：1.822分钟)，为浅黄色固体。
I-365：d(+),[α]D＝+45.9°(CHCl3,26.7℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.49–7.30(m,3H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),4.30(s,2H),3.88(s,1H),3.33(d,J＝6.5Hz,1H),2.71(d,J＝9.7Hz,1H),2.35(d,J＝4.2Hz,1H),2.12(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.74(dd,J＝22.9,9.1Hz,2H),1.63–1.49(m,1H),1.42(d,J＝10.4Hz,1H),1.38–1.17(m,5H),1.13(ddd,J＝8.3,5.6,3.0Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝526.95。
I-366：l(-),[α]D＝-36.0°(CHCl3,26.9℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.49–7.30(m,3H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),4.29(s,2H),3.88(s,1H),3.33(d,J＝6.4Hz,1H),2.71(d,J＝9.5Hz,1H),2.35(d,J＝4.2Hz,1H),2.12(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.80–1.65(m,1H),1.63–1.49(m,1H),1.42(d,J＝10.2Hz,1H),1.30(s,3H),1.38–1.21(m,3H),1.26–1.03(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝526.95。
实施例273：5-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-367)和5-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸(I-368)
步骤1。
向8mL密封管中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐360m(400mg，0.79mmol，1.00当量)、5-氟吡啶-2-羧酸甲酯(256mg，1.65mmol，2.00当量)、DMSO(4.8mL)和DIEA(416mg，3.22mmol，4.00当量)。将所得混合物在120℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(150mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到5-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯367a(350mg，84％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加5-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯367a(350mg，0.66mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、水(2mL)和LiOH.H2O(279mg，6.64mmol，10.00当量)。将所得混合物在60℃下加热1h。使用1M氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至4。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(100mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。采用以下条件(IntelFlash-1)通过快速制备型HPLC纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，EA:PE＝1，在30分钟内增加至EA:PE＝60％；检测器，UV 254nm。纯化后，5-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-羧酸367b(100mg，32％)为灰白色泡沫状物。
步骤3。
采用以下条件通过手性HPLC分离来自上述步骤2的外消旋酸367a：柱：CHIRALPAKID-3；尺寸：0.46*10cm；3um；流动相：己烷(0.1％TFA):EtOH:DCM＝70:10:20；压力：MPA流量：1.0mL/min仪器：LC-37；检测器：UV-330nm；温度：25℃。分离后，5-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸I-367(38.6mg，43％，保留时间：1.456分钟)，为固体，还有5-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-羧酸I-368(36.4mg，40％)，为黄绿色泡沫状物。
I-367：d(+),[α]D＝+28.2°(CHCl3,26.3℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.10–7.71(m,2H),7.50–7.32(m,3H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),5.33(s,1H),4.31(s,2H),3.96(s,1H),3.32(d,J＝6.3Hz,1H),3.09(d,J＝6.0Hz,1H),2.25(d,J＝4.3Hz,1H),1.81(d,J＝10.5Hz,1H),1.68–1.59(m,1H),1.56(d,J＝13.4Hz,2H),1.32–0.85(m,10H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.12。
I-368：l(-),[α]D＝-36.2°(CHCl3,26.7℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:7.92(d,J＝10.8Hz,2H),7.49(q,J＝5.5Hz,3H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.43–4.25(m,2H),4.06(s,1H),3.34(s,1H),3.25(s,1H),3.11(d,J＝5.6Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),1.80(d,J＝10.5Hz,1H),1.64–1.51(m,1H),1.48(d,J＝10.4Hz,1H),1.28(d,J＝4.6Hz,1H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),1.15–1.07(m,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.12。
实施例274：6-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-369)和6-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸(I-370)
步骤1。
向20mL密封管中添加5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐360m(400mg，0.82mmol，1.00当量)、6-氟吡啶-3-羧酸甲酯(384mg，2.48mmol，3.00当量)、ACN(3.2mL)和DIEA(416mg，3.22mmol，4.00当量)。将所得混合物在90℃下加热过夜。冷却到室温后，将混合物用水(100mL)处理，用乙酸乙酯(100mL x 2)提取，并将有机提取物合并，用盐水(50mL x 3)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用PE/EA(3/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯369a(380mg，88％)，为浅黄色油状物。
步骤2。
向25mL圆底烧瓶中添加6-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯369a(380mg，0.72mmol，1.00当量)、甲醇(4mL)、LiOH.H2O(302mg，7.55mmol，10.00当量)和水(0.4mL)。将所得混合物在60℃下加热1h。冷却到室温后，添加10％氯化氢水溶液以将pH调节至6。将含水混合物用乙酸乙酯(100mL x 3)提取，并将合并的有机提取物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到6-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-羧酸369b(260mg，70％)，为浅黄色固体。
步骤3。
采用以下条件通过手性制备型HPLC纯化外消旋酸369b(90mg)；流动相，己烷(0.1％TFA):乙醇＝70:30总运行时间(20分钟)；检测器，254nm。分离后，得到6-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸I-369(42.3mg，47％，保留时间：1.489分钟)，为灰白色固体，以及6-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-3-羧酸I-370(39.1mg，44％，保留时间：2.162分钟)，为灰白色固体。
I-369：d(+),[α]D＝+91.5°(CHCl3,28.3℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.81–8.74(m,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.44–7.26(m,3H),6.28(d,J＝9.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.40(s,1H),4.31(d,J＝11.0Hz,1H),3.32(d,J＝6.7Hz,1H),3.09(s,1H),2.23–2.16(m,2H),1.75(d,J＝10.5Hz,1H),1.62(dd,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.45(d,J＝10.4Hz,1H),1.41–1.18(m,7H),1.17–1.01(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.15。
I-370：l(-),[α]D＝-105.3°(CHCl3,28.9℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),7.97(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.44–7.23(m,3H),
6.28(d,J＝8.9Hz,1H),5.30(s,1H),4.40(s,1H),4.31(d,J＝11.1Hz,1H),3.54(s,1H),3.32(d,J＝6.6Hz,1H),3.09(s,1H),2.21(s,1H),1.80–1.69(m,1H),1.62(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),1.50–1.34(m,1H),1.35–1.18(m,6H),1.19–1.01(m,2H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝514.15。
实施例275：5-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺(I-371)和5-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺(I-372)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加5-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-2-羧酸367b(240mg，0.47mmol，1.00当量)、噁烷-4-磺酰胺182b(155mg，0.94mmol，2.00当量)、EDCI(136mg，0.71mmol，1.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(174mg，1.42mmol，3.00当量)和二氯甲烷(7mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并通过添加水(100mL)淬灭。将含水混合物用乙酸乙酯(150mL x 2)提取，并将合并的有机提取物用盐水(200mL x 2)洗涤，干燥并浓缩。采用以下条件通过制备型HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(5.0％ ACN，1分钟内达到60.0％，7分钟内达到74.0％)；检测器，UV 254/220nm。纯化后，得到5-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺371a(90mg，29％)，为浅黄色泡沫状物。
步骤2。
采用以下条件(Prep-HPLC-004)通过手性制备型HPLC分离外消旋化合物371a：柱，Chiralpak ID-2，2*25cm，5um；流动相，己烷(0.1％TFA)-和乙醇:DCM＝1:1-(20分钟内保持30.0％乙醇:DCM＝1:1-)；检测器，UV 220/254nm。分离后，5-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺I-371(18.2mg，20％，保留时间：8.128分钟)为浅黄色固体，还有5-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-2-甲酰胺I-372(27mg，30％，保留时间：7.324分钟)，为浅黄色泡沫状物。
I-371：d(+),[α]D＝+38.4°(CHCl3,26.1℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(q,J＝5.1Hz,3H),7.05(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.46–4.29(m,2H),4.09(d,J＝18.1Hz,3H),3.99–3.83(m,2H),3.65(d,J＝15.0Hz,2H),3.53–3.39(m,1H),3.33(s,1H),2.37–2.21(m,2H),2.05(d,J＝13.6Hz,5H),2.02–1.91(m,1H),1.84(d,J＝10.9Hz,1H),1.64–1.47(m,2H),1.32(d,J＝2.4Hz,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.17(dd,J＝6.0,4.3Hz,4H),0.94(d,J＝6.3Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝661.16。
I-372：l(-),[α]D＝-34.0°(CHCl3,25.6℃)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.60–7.44(m,3H),7.06(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.46–4.29(m,2H),4.16–4.03(m,3H),3.97–3.83(m,1H),3.47(td,J＝11.5,2.6Hz,2H),3.50–3.00(m,2H),2.37–2.21(m,1H),2.10–1.79(m,5H),1.68–1.59(m,1H),1.59–1.47(m,1H),1.38–1.28(m,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H),1.19(s,1H),1.17–1.12(m,3H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝661.16。
实施例276：6-[(1S,3R,4S,5R)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(I-373)和6-[(1R,3S,4R,5S)-5-{[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基}-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺(I-374)
步骤1。
向25mL圆底烧瓶中添加6-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-羧酸369b(100mg，0.19mmol，1.00当量)、噁烷-4-磺酰胺182b(64mg，0.39mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(71mg，0.58mmol，3.00当量)、二氯甲烷(2mL)和EDCI(56mg，0.29mmol，1.50当量)。将所得混合物在25℃下搅拌过夜，并用EA(100mL)稀释。使用10％氯化氢水溶液将溶液的pH值调节至6。将混合物用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到6-(5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺373a(110mg，86％)，为浅黄色固体。
步骤2。
采用以下条件通过手性制备型HPLC分离外消旋化合物373a：柱，CHIRALPAK IE，2*25cm，5um；流动相，己烷:DCM＝5:1(0.1％TFA)-和乙醇-(20分钟内保持50.0％乙醇-)；检测器，UV 220/254nm。分离后，得到6-[(1S,3R,4S,5R)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺I-373(40.4mg，40％，保留时间：2.425min)，为浅黄色固体，以及6-[(1R,3S,4R,5S)-5-[[5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]甲氧基]-3-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-(噁烷-4-磺酰基)吡啶-3-甲酰胺I-374(42.6mg，43％，保留时间：2.843min)，也是浅黄色固体。
I-373：d(+),[α]D＝+83.1°(CHCl3,25.4℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.15(s,1H),8.25(s,1H),7.56–7.28(m,3H),6.74(t,J＝11.1Hz,1H),4.99(s,1H),4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.40(d,J＝12.3Hz,1H),4.26(t,J＝9.1Hz,1H),4.07(s,2H),3.81(s,1H),3.38(s,3H),2.42–2.30(m,1H),2.21(s,1H),1.90(s,4H),1.75–1.50(m,1H),1.44–1.06(m,10H),0.86(d,J＝8.7Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝661.20。
I-374：l(-),[α]D＝-111.7°(CHCl3,25.5℃)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),8.26(s,1H),7.36(t,J＝20.3Hz,3H),6.75(t,J＝11.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.70(d,J＝11.9Hz,1H),4.42–4.18(m,1H),4.08(s,1H),3.81(s,2H),3.39(s,4H),2.36(d,J＝13.3Hz,1H),2.19(s,1H),1.92(s,4H),1.74–1.54(m,1H),1.37–1.08(m,10H),0.86(d,J＝9.1Hz,1H)。MS(ES,m/z)：[M+1]＝661.10。
实施例277：FXR配体结合测定。
采用商用人FXR配体结合测定法(LanthaScreen，Thermofisher C at#PV4833)测定FXR配体对FXR的配体结合结构域的亲和力。将用GST(谷胱甘肽-S-转移酶)标记的人FXR的纯化配体结合结构域与铽标记的抗GLT抗体和荧光素标记的SRC2-2肽(LKEKHKILHRLLQDSSSPV(SEQ ID NO.:1))一起温育。FXR配体与FXR配体结合结构域的结合促进荧光素标记的SRC2-2肽的结合。这引起了在都与FXR配体结合结构域结合的铽标记的抗GST抗体与荧光素标记的S RC肽之间的FRET信号。
将测试化合物溶解在DMSO中，产生3倍系列的系列稀释液，然后进一步稀释到测定缓冲液当中。将化合物在pH7.4缓冲液中与5nM GST标记的FXR配体结合结构域、5nM Tb标记的抗GST抗体和500nM荧光素标记的SRC2-2肽混合。在室温下温育反应1小时，然后测量作为在340nm激发后的520nm/495nm发射的比率的FRET信号。将FRET信号的变化相对于测试品浓度作图并拟合于3参数逻辑方程。将产生50％激活所需的浓度表示为pEC50(-logEC50)，并且将激活程度相对于GW4064表示为％激活。本发明的化合物在配体结合测定中的数据示于表23中。
表23：本发明的化合物在FXR配体结合测定中的FXR活性。
实施例278：FXR激活的基于细胞的测定。
使用获自Life Technologies(Cat#K1691)的细胞系和程序测量FXR激活。FXR-UAS-bla HEK 293T细胞含有人的类法尼醇X受体配体-结合结构域/稳定融入UAS-bla HEK 293T细胞系的Gal4 DNA结合结构域嵌合体。UAS-bla HEK 293T含有在稳定融入HEK 293T细胞的UAS应答元件控制下的β-内酰胺酶报告基因。由结合配体激活FXR导致经由β-内酰胺酶活性测定检测到的β-内酰胺酶报告基因的转录激活。
收获细胞并稀释到补充有2％脱炭FBS、丙酮酸、非必需氨基酸的含无酚红DMEM的测定培养基当中。然后将细胞转移到384孔测定板中。将测试化合物溶解在DMSO中，产生3倍系列的系列稀释液，然后进一步稀释到测定培养基当中。将测定培养基中的化合物添加到384孔板中的细胞中，并使其在5％ CO2存在下于37C温育16h。
温育后，经由测量在FXR的转录控制下产生的β-内酰胺酶来检测其活性。基于FRET的β-内酰胺酶(CCF4)作为其乙酰甲氧基酯被载入细胞。细胞内酯酶释放出游离CCF4，其是将7-羟基香豆素与荧光素连接的头孢菌素核心。在FXR激动剂存在下产生的β-内酰胺酶活性存在的情况下，CCF4的裂解在空间上将两种染料分离并破坏FRET，因而此时在409nm激发香豆素在447nm产生蓝色荧光信号。将FRET信号的变化相对于测试化合物浓度作图并拟合于3参数逻辑方程。将产生50％激活所需的浓度表示为pEC50(-logEC50)，并且将激活程度相对于GW4064表示为％激活。本发明的化合物在基于细胞的测定中的数据示于表24中。
表24：本发明的化合物在细胞FXRβ-内酰胺酶报告分子测定中的活性。
实施例279：结肠炎中上皮屏障完整性的恢复
在施用右旋糖酐硫酸酯钠(DSS)的小鼠中评估结肠组织病理学，以评估选定示例化合物在呈现上皮糜烂的结肠炎的模型中恢复上皮屏障完整性的能力。大约七周龄的雌性C57Bl/6小鼠购自Envigo(Livermore，CA)，每只笼子装6只，并且在研究开始前适应至少2周。给动物喂饲标准实验室啮齿动物食物Harlan Teklad Global 2018(Maddison，WI)。小鼠在研究期间可随意获取食物和水，并且保持在温度和湿度受控的房间中，以早上6点到下午6点的标准光照/黑暗周期进行饲养。在过滤饮用水中以1.5％(MW 35-50kDa，Lot#M7191，MP Biomedical)准备DSS，并且从第0天至第7天提供给小鼠(n＝12/组)。在研究期间的第3天或第4天将DSS水用新鲜的DSS水更换一次。给一个群组的小鼠(n＝6)提供没有DSS的饮用水并作为非患病对照组。在第-3天开始至第8天通过口服强饲每天一次施用媒介物(在水中1％甲基纤维素，10mL/kg)或变化剂量的测试化合物。以0.3mg/kg和1mg/kg的剂量测试本发明的FXR激动剂化合物FXR1和FXR2，并与以30mg/kg施用的已知FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)进行比较。从DSS施用开始每天测量体重以及食物和水摄入量。在尸检之前第9天进行疾病活动指数(DAI)评分。根据表25中的评分系统评估粪便稠度、便血、直肠脱垂的发生率和身体状况并汇总为总DAI评分：
表25：DAI评分标准
在第9天DAI评分后并且在异氟烷麻醉下，经由心脏穿刺将小鼠抽血，并通过胸廓切开接着颈椎脱位无痛致死。取出整个结肠(从盲肠至肛门)并记录长度。通过使用与注射器连接的钝针，用冰冷的PBS冲洗除去腔内含物，将结肠吸干并称重。对于每个处理组，准备一半的远端结肠样品用于细胞因子分析，并准备一半用于组织学评价。对于细胞因子测量，切下结肠的远端1/3并称重，放入5mL Eppendorf管中，在干冰上冷冻并在-80℃下保存，直至分析。使用V-Plex定制试剂盒在结肠组织中测量炎性细胞因子(促炎组1(小鼠)，Mesoscale Technology)。关于组织学，通过抓住远端并旋转以产生具有第三维的螺旋而将结肠卷起。然后将结肠置于组织盒中，并在室温下放入装有10％缓冲福尔马林磷酸盐的广口瓶中至少24小时以确保组织固定，此时用70％乙醇更换福尔马林。将组织在石蜡中处理，按截面(5μm)切片，并用苏木精和伊红(H&E)染液染色。不知情的认证兽医病理学家根据表26中所述的标准对结肠炎的严重程度进行分级。给远端结肠的三个级别指定结肠炎评分，通过将评估的结肠的三个级别的结肠炎评分相加并用总和除以三得出每只动物的平均结肠炎评分。每个处理组的平均结肠炎评分则是通过将该组中评估的结肠的所有级别的结肠炎评分相加并用总和除以该组评估的结肠级别的总数得出。结肠的每个级别也记录有无粘膜缺损(糜烂或溃疡)。通过单向方差分析(ANOVA)对连续变量进行统计分析，其中用Dunnetts校正进行事后多重比较，以将所有的组与用媒介物对照处理的DSS结肠炎小鼠进行比较。采用Fisher精确检验对序级变量进行统计分析。p<0.05被认为是统计学显著的。
表26：组织学结肠炎分级标准
与无DSS对照小鼠相比，DSS施用显著减轻了体重(图1)，并且显著增加了DAI评分(图2)。仅FXR1在1mg/kg时显著减弱DSS诱导的体重减轻(图1)，并在0.3mg/kg和1mg/kg时显著减弱DSS诱导的DAI评分的增加(图2)。已知的FXR激动剂OCA不显著影响体重和DAI评分。与无DSS对照小鼠相比，DSS施用显著增加结肠中炎性细胞因子IL-6(图3中的A)、IL-1β(图3中的B)、TNFα(图3中的C)、IFNγ(图3中的D)和KC/Gro(图3中的E)的含量。FXR1和FXR2在1mg/kg时显著降低所有这些促炎性细胞因子在DSS小鼠的结肠中的水平，FXR1在0.3mg/kg时也显著降低所有这些细胞因子的水平。而已知的FXR激动剂OCA仅在30mg/kg时显著降低IL-1β、TNFα和KC/Gro的水平。(图3)。与无DSS对照小鼠相比，DSS施用显著增加了组织学结肠炎评分(图4)。仅FXR1在1mg/kg时显著降低DSS小鼠的组织学结肠炎评分(图4)。已知的FXR激动剂OCA不显著影响组织学结肠炎评分(图4)。DSS施用显著增加了在组织学上观察到的上皮糜烂(粘膜缺损)的存在(图5)。仅FXR1在1mg/kg时显著地阻止DSS小鼠上皮糜烂的发展(图5)。已知的FXR激动剂OCA不减少在DSS小鼠中观察到的上皮糜烂的数量。FXR1在其减弱体重减轻、降低DAI严重程度和为结肠提供组织学保护(包括防止DSS诱导的上皮糜烂)方面具有独特作用
实施例280：喂饲高脂肪、高胆固醇和高碳水化合物的小鼠的结肠通透性的恢复
测量三氯蔗糖口服食团(bolus)的尿排泄，作为适应高脂肪、高胆固醇、高碳水化合物(HFCC)饮食的小鼠的结肠通透性的标志物，以评估选定示例化合物在体内恢复结肠通透性的能力。三氯蔗糖口服食团的尿排泄已被确定为评估体内结肠通透性的方法，并且通过施用高脂肪饮食造成的肥胖的小鼠模型已表明显示出结肠通透性增加(Bischoff等人，BMC Gastroenterology 2014,14:189)。大约五周龄的雄性C57Bl/6小鼠购自Taconic(Albany，NY)，每只笼子装5只，并且在研究开始前适应至少48小时。然后使动物适应含有20％蛋白质、43％碳水化合物和23％脂肪(6.6％反式脂肪)的高脂肪、高胆固醇、高碳水化合物饮食(HFCC)(TD.130885，TEKLAD Diets)，并持续18周提供含有55:45果糖:右旋糖42g/L)的饮用水。小鼠在研究期间可随意获取食物和水，并且保持在温度和湿度受控的房间中，以早上6点到下午6点的标准光照/黑暗周期进行饲养。喂饲标准啮齿动物饮食(NC)(2018，TEKLAD Diets)的C57Bl/6雄性小鼠(n＝5)用作正常对照小鼠。在18周适应期后通过口服强饲每天一次施用媒介物(2.5％HPCD/0.1％ Tween 80+HCl，10mL/kg)或变化剂量的测试化合物，持续3周(n＝10/组)。以0.3mg/kg和1mg/kg测试FXR1。3周的处理后，给每只小鼠施用在蒸馏水中含有0.45mg三氯蔗糖的200μL口服食团。施用三氯蔗糖食团后立即给小鼠皮下注射2mL无菌盐水以增加尿量。然后将小鼠单独置于可自由获取食物和水的代谢笼中。收集施用口服三氯蔗糖食团后5个小时的尿液，测量并记录尿量。然后通过液相色谱/质谱法(LC/MS)定量尿三氯蔗糖浓度。将尿三氯蔗糖排泄量(μg)计算为尿三氯蔗糖浓度(μg/mL)乘以5小时尿量(mL)。通过单向方差分析(ANOVA)进行统计分析，其中用Dunnetts校正进行事后多重比较，以将所有的组与用媒介物对照处理的HFCC小鼠进行比较。p<0.05被认为是统计学显著的。如通过尿三氯蔗糖排泄量显著增加(图6)所示，与NC对照小鼠相比，喂饲HFCC的小鼠结肠通透性增加。FXR1以剂量依赖性方式使喂饲HFCC的小鼠的尿三氯蔗糖排泄量正常化，表明结肠通透性恢复(图6)。
等效方案
本领域技术人员仅采用常规的实验便可认识到或能够确定出本文具体描述的具体实施方案的许多等效方案。这类等效方案旨在涵盖于以下权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种式I的化合物：
或其盐，
其中：
X1或X2中的一者是NRx或N+(O-)Rx，且另一者是CHRy或C(O)；
Rx是
Ry是H、烷基、环烷基或环烷基烷基，其中所述烷基、环烷基和环烷基烷基任选被卤素或烷氧基取代；
L1是-(CH2)m(C＝O)-或-(CH2)p-；
L2是键或-S(O)2-；
A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个R7取代；
B是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个R5取代；
R1和R2各自独立地为H、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、环烷基或CN，其中所述环烷基任选被一个或多个R9取代；
或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一碳原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺环烷基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2在与同一原子连接时一起形成任选被一个或多个R8取代的螺杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的芳基环；或者R1和R2当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂芳基环；或者当A是环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2当在非相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；任选被一个或多个R8取代的环烷基环；或者当环烷基或杂环烷基时，R1和R2与它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R8取代的杂环烷基环；
R3是任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基或环烷基；
R4是COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CO NH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR 6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO 2(CH2)nN(CO)R6dCONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、CO NR6b(CH2)nPO(OR6g)2、CONR6bSO2(CH2)nN+(R6f)3、COO(CH2)nPO(OR 6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c、-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c、氧代、烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基或-(CH2)n-杂芳基；其中所述烷基、环烷基、-(CH2)n-环烷基、杂环烷基、-(CH2)n-杂环烷基、杂芳基和-(CH2)n-杂芳基任选被COOR6a、-(CH2)n-COOR6a、CONR6bOH、CONR6bR6c、CONH(CH2)nCOOR6a、CONH(CH2)nR6a、-(CH2)nCONH(CH2)nR6a、CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nR6d、-(CH2)n-CONR6bSO2R6d、CONR6bSO2(CH2)nN(CO)R6dCONH(CH2)nSO2R6e、COR6f、(CH2)nPO(OR6g)2、COO(CH2)nPO(OR6g)2、SO2NR6b(CH2)nCOOR6a、SO2R6e、CN、-(CH2)n-NR6bC(O)R6c或-(CH2)n-N(OH)-C(O)R6c取代；
每个R5在每次出现时独立地为卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、CN、环烷基、螺杂环烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R6a是H、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR6bR6c、SO2NR6bR6c和-OH的取代基取代；
R6b和R6c各自独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6d是烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、COOH、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、-O-CO-烷基、-O-CO环烷基、-O-CO-烷基-COOH、NR6bR6c、NR6fCO-烷基、NR6fCO-烷氧基、环烷基、杂环烷基和-OH的取代基取代；
R6e是-OH、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选被一个或多个各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-OH的取代基取代；
R6f是烷基或卤代烷基；
R6g是H或任选被-O-CO-烷基取代的烷基；
每个R7在每次出现时独立地为OH、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或CN；
每个R8在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或-OH；
每个R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素或-OH；
m是0、1或2；
n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且
p是1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ia)或(Ib)之一：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)之一：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
4.如权利要求1所述的化合物，其具有式(Ik)、(Il)、(Im)或(In)之一：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体或互变异构体。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是(C6-C10)芳基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是任选被一个或多个R7取代的(C6-C10)芳基。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是(C3-C8)环烷基。
8.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是任选被一个或多个R7取代的苯基。
9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是环己基。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为H、卤素或(C1-C6)卤代烷基。
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