CN111303034A - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的制备方法，属于农药有机合成领域。步骤1、1‑甲基‑3‑(三甲硅基)吡唑为与卤素反应得到4‑卤‑1‑甲基‑3‑(三甲硅基)吡唑；步骤2、通过格氏试剂进行交换后，与氯甲酸酯反应得到1‑甲基‑3‑三甲硅基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸；步骤3、接着与溴素升温反应结束，得到3‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸；步骤4、最后与二氟甲基硼酸采用钯催化剂加热偶联，重结晶得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸。本发明为该化合物的合成提供了新的合成路径，具备潜在的工业化方法前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，属于农药有机合成技术领域。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，英文名3-(difluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid，CAS：176969-34-9。为二氟吡唑甲酰胺类化合物(农药)的母体结构，是一类重要的医药和精细化工中间体，可用于各种精细化工品及药物的合成。
近年来，二氟甲基取代类化合物在医药、农药中的应用引起了十分广泛的关注，且二氟甲基取代基比三氟甲基取代基更能显著地提高有机化合物的生物活性。这是因为二氟甲基取代基除了表现出氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应、阻碍效应以外，还表现在氢原子可以作为分子间氢键供体，进一步增强药效，从而吸引许多农药研发人员对这一新兴领域展开广泛而深入的探索研究，其发展前景十分广阔。
该化合物的合成方法报道较多，其合成方法主要集中在采用甲基肼环化、水解或氧化等。然而在环合过程中不可避免地产生异构体，在后续纯化时，需要花费大量的精力。
因此有必要开发更多的合成路线，以避免上述产品的异构体，操作上相对方便，以满足不断增加的市场需求。
发明内容
本发明提供了一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法。1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑为与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑。接着通过格氏试剂进行交换后，与氯甲酸酯反应得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸，然后与溴素加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，最后与二氟甲基硼酸采用钯催化剂加热偶联，重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。本发明为该化合物的合成提供了新的合成路径，具备潜在的工业化方法前景。
一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：卤素反应
将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑；
第二步：格氏交换/取代反应
将4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与格氏试剂进行交换，再加入氯甲酸酯，水解得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸；
第三步：溴代反应
将1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸与溴代试剂，加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；
第四步：偶联/碱解反应
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与二氟甲基硼酸在钯催化剂存在下偶联反应，重结晶纯化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述卤素选自溴素或碘单质。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素摩尔比为1：0.99-1.01。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂；对于碘代物优选采用异丙基氯化镁，对于溴代物优选采用异丙基氯化镁-氯化锂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑、格氏试剂、氯甲酸酯摩尔比为1:1.00-1.05:2.00-2.50。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述溴代试剂选自溴素或N-溴代琥珀酰亚胺，加热温度为40-90℃。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述钯试剂选自四(三苯基膦)钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯，加入量为3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的0.01-0.05当量。偶联反应在有机溶剂中，碱性条件下加热反应条件下进行。其中有机溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈或乙二醇二甲醚。
进一步地，在上述技术方案中，第四步中结晶采用醇类溶剂与水的混合物。醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。优选采用10-35％(v/v)甲醇与水的混合物。
发明有益效果
本发明以1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑为原料，经过卤代、格氏交换/取代反应、溴代、偶联等四步反应后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法操作简便，在最后步骤经过重结晶后纯化，为该类化合物的合成提供了新的反应路径。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
氮气保护下，将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑154.3g(1mol)溶于二氯甲烷750mL中。降温至-5-0℃，缓慢滴加溴素159g(1mol)后，保温继续反应过夜。TLC检测反应结束，加入水500mL淬灭，滴加30％氢氧化钠水溶液淬灭反应，并调节pH＝9-10，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液80mL，静置分层，有机相浓缩，加入300mL正庚烷得到4-溴-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑208.3g，GC：95.9％，收率89.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(s,1H),3.95(s,3H),0.29(s,9H).
实施例2
氮气保护下，将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑154.3g(1mol)溶于二氯甲烷600mL中。降温至-50℃，分批加入碘251.2g(1mol)。加入完毕后，保温反应5小时。TLC检测反应结束，加入水500mL淬灭，静置分层，有机相再加入饱和亚硫酸氢钠水溶液进行水洗，有机相浓缩，加入300mL正庚烷得到4-碘-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑238.4g，GC：94.9％，收率85.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.47(s,1H),3.97(s,3H),0.30(s,9H).
实施例3：
氮气保护将4-溴-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑200g(0.858mol)溶于600mL 2-甲基四氢呋喃中。降温至-5℃，控制温度范围在-5-5℃缓慢滴加1.3M异丙基氯化镁-氯化锂的2-甲基四氢呋喃溶液726mL，滴加结束后升温至5-10℃反应30分钟，降温至-35℃，滴加氯甲酸乙酯139.6g，滴加结束后在-35℃至-25℃反应1小时，缓慢升温至10℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用2-甲基四氢呋喃400mL萃取，合并有机相，升温至35℃，滴加1.25eq的20％氢氧化钠水溶液水解，TLC检测水解完全，静置分层，保留水相，水相降温至0℃，用4M盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼烘干得到1-甲基-3-三甲基硅烷基-1H-吡唑-4-羧酸139.3g，纯度99.1％，收率81.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.67(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H),0.29(s,9H).
实施例4：
氮气保护将4-碘-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑230g(0.821mol)溶于650mL四氢呋喃中。降温至-5℃，控制温度范围在-5-0℃缓慢滴加2.0M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液411mL，滴加结束后升温至0-5℃反应30分钟，降温至-35℃，滴加氯甲酸甲酯155.1g，滴加结束后在-35℃至25℃反应1小时，缓慢升温至10℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，分层，水层用四氢呋喃400mL萃取，合并有机相，升温至35℃，滴加1.25eq的20％氢氧化锂水溶液水解，TLC检测水解完全，静置分层，保留水相，水相降温至0℃，用4M盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼烘干得到1-甲基-3-三甲基硅烷基-1H-吡唑-4-羧酸135.6g，纯度98.7％，收率83.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.67(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H),0.29(s,9H).
实施例5：
氮气保护下，将1-甲基-3-三甲基硅烷基-1H-吡唑-4-羧酸130g(0.656mol)溶于1,2-二氯乙烷1000mL中。室温下滴加含溴素104.9(0.656mol)的1,2-二氯乙烷混合溶液，滴加结束后升温至40-45℃回流反应6小时，取样HPLC检测，原料＜0.5％。加水500mL淬灭，静置分层，有机相饱和氯化铵水溶液洗洗，有机相浓缩，加入230mL正庚烷得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸120.6g，HPLC：95.7％，收率89.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.67(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H).
实施例6：
氮气保护下，将1-甲基-3-三甲基硅烷基-1H-吡唑-4-羧酸130g(0.656mol)溶于乙腈1300mL中。室温下分批加入NBS 116.7g(0.656mol)，加入结束后升温至50-55℃保温反应3小时，取样HPLC检测，原料＜0.5％。加入水600mL淬灭，减压蒸馏除去乙腈，加入二氯甲烷1000mL萃取，静置分层，有机相浓缩，加入240mL正庚烷得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸122.7g，HPLC：94.7％，收率91.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.67(s,1H),7.43(s,1H),3.96(s,3H).
实施例7：
氮气保护下向反应瓶内投将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸12g(0.0585mol)、四(三苯基膦)钯1.32g(0.0012mol)和二氟甲基硼酸5.72g(0.0597mol)和100mL乙腈，搅拌均匀后加入碳酸钾水溶液(0.128mol)，缓慢升温至65-75℃反应8.5小时，HPLC检测原料＜0.5％。体系减压浓缩蒸除乙腈，加入乙酸乙酯萃取杂质，水相用酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取，有机相加入巯基硅胶除钯，有机相浓缩，甲醇替换继续蒸馏后，再加入35％(v/v)甲醇水溶液60mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸8.91g。HPLC：99.6％，收率86.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.73(s,1H),8.31(s,1H),7.19(t,1H),3.91(s,3H).
实施例8：
氮气保护下向反应瓶内投将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸12g(0.0585mol)、四(三苯基膦)钯1.32g(0.0012mol)和二氟甲基硼酸5.72g(0.0597mol)和100mL乙二醇二甲醚，搅拌均匀后加入碳酸钠水溶液(0.117mol)，缓慢升温至65-75℃反应8小时，HPLC检测原料＜0.5％。体系减压浓缩蒸除乙二醇二甲醚，加入乙酸乙酯萃取杂质，水相用酸调节pH＝2-3，用乙酸乙酯萃取，有机相加入巯基硅胶除钯，有机相浓缩，甲醇替换，再加入35％(v/v)甲醇水溶液64mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸9.0g。HPLC：99.6％，收率87.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.73(s,1H),8.31(s,1H),7.19(t,1H),3.91(s,3H).
实施例9：
氮气保护下向反应瓶内投将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸12g(0.0585mol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯1.28g(0.0012mol)、二氟甲基硼酸5.72g(0.0597mol)和1,4-二氧六环120mL，搅拌均匀后，再加入碳酸钾水溶液(0.142mol)，缓慢升温至65-75℃反应1.5小时，HPLC检测原料＜0.5％。体系减压浓缩蒸除1,4-二氧六环，加入乙酸乙酯萃取杂质，水相用酸调节pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，加入巯基硅胶除钯，有机相浓缩，甲醇替换，再加入35％(v/v)甲醇水溶液65mL重结晶得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸9.03g。HPLC：99.7％，收率89.2％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.73(s,1H),8.31(s,1H),7.19(t,1H),3.91(s,3H).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：卤素反应
将1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素反应得到4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑；
第二步：格氏交换/取代反应
将4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与格氏试剂进行交换，再加入氯甲酸酯，水解得到1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸；
第三步：溴代反应
将1-甲基-3-三甲硅基-1H-吡唑-4-羧酸与溴代试剂，加热反应得到3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；
第四步：偶联/碱解反应
将3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与二氟甲基硼酸在钯催化剂存在下偶联反应，重结晶纯化得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，卤素选自溴素或碘单质。
3.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑与卤素摩尔比为1:0.99-1.01。
4.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或异丙基氯化镁-氯化锂，氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。
5.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述4-卤-1-甲基-3-(三甲硅基)吡唑、格氏试剂与氯甲酸酯摩尔比为1:1.00-1.35:1.1-1.5。
6.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述溴代试剂选自溴素、N-溴代琥珀酰亚胺，加热温度为40-90℃。
7.根据权利要求1所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述钯试剂选自四(三苯基膦)钯或1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯，加入量为3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的0.01-0.05当量。
8.根据权利要求1-7任意一项所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第三步中结晶采用醇类溶剂与水的混合物。
9.根据权利要求8所述3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法，其特征在于：第四步中，所述重结晶采用35％甲醇与水的混合物。
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