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CN116836216A - 氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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CN116836216A
CN116836216A CN202210300988.8A CN202210300988A CN116836216A CN 116836216 A CN116836216 A CN 116836216A CN 202210300988 A CN202210300988 A CN 202210300988A CN 116836216 A CN116836216 A CN 116836216A
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CN
China
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general formula
group
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Application number
CN202210300988.8A
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Inventor
吴茂江
徐苗焕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangsu Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangsu Yahong Pharmaceutical Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
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Abstract

本发明涉及氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途。具体而言，本发明涉及通式(I)所示的氟维司群衍生物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗乳腺癌的用途。通式(I)中各基团的定义与说明书中相同。

Description

氟维司群衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一种氟维司群衍生物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗乳腺癌的用途。
背景技术
氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。
由于氟维司群的口服生物利用度极低，所以需要肌肉注射给药，且需要低温(2～8℃)保存，这给患者带来极大的不便。氟维司群水溶性差，需要给予高剂量以获得药物治疗的有效血液水平。科学家在努力研发生物利用度高、药代动力学特征更理想且在乳腺中具有强效抗雌激素活性的可以口服的新药，但尚无理想的替代品。
WO2021100029A2中公开一种如通式(Ⅷ)所示的化合物：
其具有较高的水溶性，水溶性(溶解度)的提高代表着在无需给予更高剂量的前药的情况下即可获得期望的药物血液水平；并且易于在体内代谢释放原药。水溶性的提高和易于代谢能够使得该类前药具有较高的生物利用度。
然而，仍然需要进一步改善水溶性、改善生物利用度，以提供具有更优异的药代动力学特征的氟维司群衍生物用于临床应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环A选自4至5元含氮杂环亚基；
R1和R2各自独立地选自氢和烷基，所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基中的一个或多个基团所取代，或者
R1和R2与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个基团所取代。
在一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2如通式(I)所定义。
在一个具体的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
在另一个具体的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成3至6元含氮杂环基，优选4至6元含氮杂环基，更优选6元含氮杂环基，进一步优选哌啶基、哌嗪基和吗啉基；所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个基团所取代。
在一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自-CH2-、-O-和-NR3-；
R3选自氢和C1-C6烷基；
n1为0或1；
n2为0或1；
每个Ra各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基；
m为0至5的整数，优选为0至2。
在另一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自-CH2-、-O-和-NR3-；
R3选自氢和C1-C6烷基；
每个Ra各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基；
m为0至5的整数，优选为0至2。
在一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-CH2-。
在另一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-O-。
在另一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-NH-。
在另一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为-NR3-，R3为C1-C6烷基，R3优选甲基。
在一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个Ra各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基，优选卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，更优选C1-C6烷基。
在另一个具体的实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为0或1，优选0。
本发明典型的化合物包括但不限于：
或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式Ia的化合物与氟维司群在碱性条件下反应得到通式(I)的化合物；
其中，环A、R1和R2如通式(I)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIa的化合物与氟维司群在碱性条件下反应得到通式(II)的化合物；
其中，R1和R2如通式(II)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IIIa的化合物与氟维司群在碱性条件下反应得到通式(III)的化合物；
其中，X、Ra、m、n1、n2如通式(III)所定义。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式IVa的化合物与氟维司群在碱性条件下反应得到通式(IV)的化合物；
其中，X、Ra、m如通式(IV)所定义。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明另一方面涉及根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗乳腺癌的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物。
本发明还涉及一种根据本发明所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物，其用于治疗乳腺癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药物组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗乳腺癌的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，例如：含有2至20个碳原子的烷基，含有2至15个碳原子的烷基，含有10至20个碳原子的烷基，含有10至15个碳原子的烷基，含有15至20个碳原子的烷基，含有1至6个碳原子的烷基，或含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、二十烷基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的一价烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的一价烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，但不包括-O-O-、-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；进一步优选包含3至6个环原子，其中1～2个是杂原子；进一步优选包含4至6个环原子，其中1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌嗪基、哌啶基、吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“杂环亚基”指二价杂环基，杂环基如上所定义。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子。非限定性的实例包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基和羧酸酯基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定用LC(Agilent 1260Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
以下实施例中：
氟维司群，购自嘉兴萌辉化工有限公司，批号21210407；
以下实施例中涉及的缩写具体含义如下：
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DCE：1,2-二氯乙烷；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
ACN：乙腈；
FA：甲酸。
实施例
实施例1：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1)的制备
步骤1：3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1b)的制备
于0℃，向N-Boc-3-氧代基-氮杂环丁烷(1a)(5.0g，29.2mmol)在DCE(60mL)的溶液中加入哌啶(3.73g，43.6mmol)的DCE(5mL)溶液。将混合物升至室温，搅拌30分钟，加入NaBH3CN(3.67g，58.5mmol)和AcOH(0.1mL)。室温搅拌反应混合物过夜，过滤。向滤液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱法(洗脱剂：石油醚中含0～70％乙酸乙酯)纯化，得到3.5g黄色油状物的标题化合物1b，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93-3.85(m,4H),3.09-3.02(m,1H),2.32(s,4H),2.20-2.10(m,4H),1.64-1.60(m,4H),1.49-1.48(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶盐酸盐(1c)的制备
在化合物1b(3.5g，14.6mmol)在DCM(400mL)的溶液中加入HCl(10mL，4M在二氧六环中)。所得混合物在室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到白色固体状的粗品标题化合物1c(3.2g)，无需纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),9.85(s,1H),9.18(s,1H),4.50-4.49(m,2H),4.22-4.19(m,1H),4.09-4.04(m,2H),3.36-3.26(m,2H),2.77(s,2H),1.80-1.77(m,5H),1.39-1.37(m,1H)。
步骤3：(4-硝基苯基-l-基)3-(哌啶基-l-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1e)的制备
向化合物1c(220mg，1.25mmol，1.00eq)在THF(15mL)与H2O(3mL)的溶液中加入NaHCO3(209mg，2.49mmol，96.9μL，2.00eq)和(4-硝基苯基)氧基甲酰氯(1d)(251mg，1.25mmol，1.00eq)，于25℃搅拌12小时。向反应混合物中加水20mL，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色固体状的粗品标题化合物1e(400mg，收率：100％)，无需纯化，直接用于下一步。
LC-MS：m/z＝306.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(d,J＝12.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.18-4.17(m,1H),4.00(s,2H),3.82-3.81(m,1H),3.18-3.10(m,1H),2.25(s,4H),1.52-1.50(m,4H),1.42-1.41(m,2H)。
步骤4：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1)的制备
将氟维司群((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-甲基-7-[9-(4,4,5,5,5五氟戊烷基亚磺酰基)壬基]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十氢环戊并[a]菲-3,17-二醇)(300mg，494μmol，1.00eq)、化合物1e(181mg，593μmol，1.20eq)、Na2CO3(105mg，989μmol，28.7μL，2.00eq)、DMAP(9.06mg，74.2μmol，0.15eq)和DMSO(3mL)的混合物于90℃搅拌14小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm；流动相：[水(0.2％FA)(A)-ACN(B)]；B％：32％-52％，10min)纯化，然后冻干得到淡黄色固体状的化合物1(250mg，300μmol)，收率：60.6％，纯度：97％。
LC-MS：m/z＝773.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝12.0Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),6.83(s,1H),4.26-4.10(m,2H),3.75(t,J＝8.0Hz,1H),2.92-2.86(m,1H),2.79-2.64(m,5H),2.35-2.09(m,9H),1.94-1.90(m,1H),1.81-1.73(m,4H),1.64-1.16(m,31H),1.11-1.00(m,1H),0.78(s,3H)。
实施例2：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2)的制备
步骤1：3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2b)的制备
向二甲胺盐酸盐(8.57g，105mmol，9.63mL，3.00eq)、N-Boc-3-氧代基-氮杂环丁烷(1a)(6.00g，35.0mmol，1.00eq)、甲醇(80mL)的混合物中加入Pd/C(1.2g，10％纯)和乙酸(3.15g，52.4mmol，3.00mL，1.50eq)。将混合物在25℃，50psi的H2中搅拌12小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩后用30mL饱和碳酸氢钠溶液碱化到pH＝8。用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到无色油状物，用快速柱色谱法纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1到0/1)，得无色油状物标题化合物2b(4.30g，粗品)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80(s,2H),3.60(s,2H),2.20-2.10(m,4H),2.95-2.92(m,1H),2.04(s,6H),1.37(s,9H)。
步骤2：N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(2c)的制备
向3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2b)(2.30g，11.5mmol，1.00eq)在DCM(10mL)的溶液中加入盐酸二氧六环溶液(4M，10mL，3.48eq)。将反应液在25℃搅拌1小时。将反应混合物减压，得到粗品标题化合物2c(1.80g，粗品)，不经纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23-12.17(m,1H),9.82-9.80(m,1H),9.24-9.12(m,1H),4.47-4.45(m,2H),4.38-4.31(m,1H),4.16-4.07(m,2H),2.76(s,6H)。
步骤3：(4-硝基苯基)-3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2d)的制备
于0℃，向N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(2c)(800mg，4.62mmol，1.00eq)、NaHCO3(1.94g，23.1mmol，899μL，5.00eq)在THF(20mL)和H2O(4mL)的溶液中加入(4-硝基苯基)氧基甲酰氯(1d)(838mg，4.16mmol，0.900eq)。将混合物于25℃搅拌3小时。将反应液用20mL水稀释，用EA(50mL×2)萃取。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体状标题化合物2d(600mg，粗品)，不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z＝266.1(M+H)+。
步骤4：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2)的制备
将氟维司群(600mg，989μmol，1.00eq)、(4-硝基苯基)-3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2d)(393mg，1.48mmol，1.50eq)、DMAP(18.1mg，148μmol，0.150eq)、Na2CO3(314mg，2.97mmol，28.7μL，3.00eq)和DMSO(7mL)的混合物于90℃搅拌14小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备色谱法(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×40mm×15μm；流动相：[水(0.225％FA)(A)-ACN(B)]；B％：32％-42％，10min)纯化，然后冻干得到淡黄色膏状的化合物2(45.0mg，57.7μmol)，收率5.8％，纯度94.1％。
LC-MS：m/z＝733.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝12.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.17-4.01(m,4H),3.76–3.71(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.79-2.63(m,5H),2.34-2.30(m,2H),2.26(s,6H),2.23-2.11(m,7H),1.93-1.90(m,1H),1.75-1.74(m,3H),1.65-1.60(m,2H),1.49-1.26(m,15H),1.17(s,2H),1.05-1.01(m,1H),0.77(s,3H)。
实施例3：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3)的制备
步骤1：(4-硝基苯基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3b)的制备
于0℃，向N-(氮杂环丁烷-3-基)羧酸叔丁酯(1.00g，5.81mmol，1.00eq)、三乙胺(1.18g，11.6mmol，1.62mL，2.00eq)和DCM(20mL))的溶液中滴加(4-硝基苯基)氧基甲酰氯(1d)(1.17g，5.81mmol，1.00eq)。将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用20mL的水稀释，用DCM(30mL×2)萃取。有机相用20mL盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物3b，为黄色固体。不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z＝336.0(M-H)+。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.28-8.26(m,2H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),4.20-3.86(m,4H),3.44-3.40(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤2：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3c)的制备
将氟维司群(300mg，494μmol，1.00eq)、(4-硝基苯基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3b)(200mg，593μmol，1.20eq)、Na2CO3(104mg，989μmol，28.7μL，2.00eq)、DMAP(9.00mg，74.2μmol，0.150eq)和DMSO(3mL)的混合物在80℃搅拌24小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％氨水v/v)(A)-ACN(B)]；B％：57％-87％，9min)纯化，得到标题化合物3c(320mg，397μmol，收率80.4％)，为白色固体。
LC-MS：m/z＝805.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),5.01-4.99(m,1H),4.55-4.41(m,3H),3.99-3.95(m,2H),3.75(t,J＝8.0Hz,1H),2.93-2.87(m,1H),2.77-2.61(m,5H),2.37-2.10(m,7H),1.94-1.91(m,1H),1.80-1.75(m,3H),1.66-1.58(m,7H),1.47(s,9H),1.39-1.19(m,14H),1.06-0.98(m,1H),0.78(s,3H)。
步骤3：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3)的制备
向化合物3c(220mg，273μmol，1.00eq)在DCM(5mL)的溶液中加入HCl/二氧六环溶液(4M，5mL，73.2eq)，于0℃搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，残余物用制备色谱法纯化(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.05％HCl)(A)-ACN(B)]；B％：42％-62％，9min)，然后冻干，得到黄色膏状的标题化合物3(40.0mg，49.8μmol)，收率18.2％，纯度92.3％。
LC-MS：m/z＝705.7(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.81(d,J＝4.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.94-3.73(m,4H),2.92-2.87(m,1H),2.81-2.68(m,6H),2.35-2.14(m,11H),1.93-1.90(m,1H),1.80-1.72(m,3H),1.66-1.57(m,2H),1.52-1.34(m,10H),1.26-1.17(m,6H),1.06-1.01(m,1H),0.78(s,3H)。
实施例4：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4)的制备
步骤1：3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4b)的制备
向吗啉(7.61g，87.3mmol，7.69mL，1.50eq)、N-Boc-3-氧代基-氮杂环丁烷(1a)(10.0g，58.4mmol，1.00eq)和DCM(150mL)的混合物中加入甲酸(537mg，11.6mmol，440μL，0.200eq)，搅拌0.5h后，加入NaBH(OAc)3(24.7g，116mmol，2.00eq)和MeOH(150mL)。于25℃将反应混合物搅拌12小时。将反应于0℃用NaHCO3(50.0mL)淬灭并用水(150mL)稀释，用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相，用盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯：甲醇＝3/1～1/1)纯化，得到无色油状的标题化合物4b(1.20g，4.95mmol，收率8.48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87-3.91(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.69-3.72(m,4H),3.01-3.07(m,1H),2.34(s,4H),1.40(s,9H)。
步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(4c)的制备
于0℃，向3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4b)(1.20g，4.95mmol，1.00eq)的DCM(5.00mL)溶液中滴加HCl/二氧六环溶液(10.0mL)。于25℃将反应混合物搅拌0.5小时，减压浓缩后，得到白色固体状的粗品标题化合物4c(1.00g，收率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.28-10.29(m,1H),9.32(s,1H),4.49-4.53(m,2H),4.35-4.42(m,1H),4.05-4.07(m,2H),3.73-3.89(m,4H),3.32-3.37(m,2H),3.08-3.19(m,2H)。
步骤3：(4-硝基苯基)3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4d)的制备
向4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉盐酸盐(4c)(1.00g，5.60mmol，1.00eq)在THF(20.0mL)和H2O(4.00mL)的溶液中加入NaHCO3(2.35g，27.9mmol，5.00eq)，搅拌0.5小时后，加入(4-硝基苯基)氧基甲酰氯(1d)(1.02g，5.04mmol，0.900eq)。将反应混合物于25℃搅拌12小时。向反应液中加入水(30.0mL)，用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取，有机相用20mL盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状的粗品标题化合物4d(1.00g，收率58.1％)。不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z＝308.1(M+H)+。
步骤4：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基-3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4)的制备
将氟维司群(400mg，659μmol，1.00eq)、(4-硝基苯基)3-吗啉基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4d)(300mg，976μmol，1.48eq)、Na2CO3(419mg，3.96mmol，28.7μL，6.00eq)、DMAP(40.2mg，329μmol，0.500eq)和DMSO(10mL)的混合物于90℃搅拌24小时。将反应混合物用水(40.0mL)稀释，用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取，合并有机相用盐水(30.0mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备色谱法(色谱柱：Phenomenex C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(甲酸)(A)-ACN(B)]，B％：42％-72％，7min)纯化，得到标题化合物4(143mg，176μmol)，收率26.8％，纯度95.5％，为微黄色固体。
LC-MS：m/z＝775.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),6.81(d,J＝2.0Hz,1H),4.04-4.17(m,4H),3.73-3.86(m,5H),3.25(s,1H),2.90(dd,J1＝16.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),2.63-2.79(m,5H),2.46-2.47(m,4H),2.13-2.37(m,7H),1.90-1.93(m,1H),1.59-1.82(m,12H),1.34-1.50(m,10H),1.17-1.20(m,2H),0.99-1.06(m,1H),0.77(s,3H)。
实施例5：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5)的制备
步骤1：3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5b)的制备
于0℃，向1-甲基哌嗪(8.75g，87.4mmol，9.69mL，1.50eq)、N-Boc-3-氧代基-氮杂环丁烷(1a)(10.0g，58.4mmol，1.00eq)、DCE(150mL)的混合物中加入乙酸(1.75g，29.2mmol，1.67mL，0.500eq)，搅拌0.5小时后，加入NaBH(OAc)3(24.7g，116mmol，2.00eq)。将反应混合物于25℃搅拌12小时。将反应用饱和NaHCO3(50.0mL)淬灭(控制温度不超过0℃)，加水(150mL)，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用盐水(150mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过柱层析色谱法(SiO2，乙酸乙酯：甲醇＝1:0～10:1)纯化，得到无色油状的标题化合物5b(4.30g，16.8mmol，收率28.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87-3.91(m,2H),3.76-3.79(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.32-2.45(m,8H),2.29(s,3H),1.40(s,9H)。
步骤2：1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(5c)的制备
于0℃，向3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5b)(2.00g，7.83mmol，1.00eq)在DCM(5.00mL)中的溶液中加入HCl/二氧六环溶液(15.0mL)。将反应混合物于25℃搅拌2小时。减压浓缩，得到白色固体状的粗品标题化合物5c(1.50g)，不经纯化，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.1-11.6(m,1H),9.57(s,1H),9.26(s,1H),3.98-4.09(m,5H),3.47-3.50(m,2H),3.14-3.16(m,4H),2.67-2.76(m,5H)。
步骤3：(4-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5d)的制备
向1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-甲基-哌嗪二盐酸盐(5c)(1.00g，4.38mmol，1.00eq)在THF(20.0mL)和H2O(3.00mL)的溶液中加入NaHCO3(1.84g，21.9mmol，5.00eq)，搅拌0.5小时后，分批加入(4-硝基苯基)氧基甲酰氯(1d)(883mg，4.38mmol，1.00eq)，于25℃搅拌12小时。将反应混合物过滤，滤液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状粗品标题化合物5d(700mg，收率50.0％)，不经纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS：m/z＝321.2(M+H)+。
步骤4：(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-羟基-13-甲基-7-(9-((4,4,5,5,5-五氟戊烷基)亚磺酰基)壬基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊并[a]菲-3-基3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5)的制备
将(4-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5d)(700mg，2.19mmol，1.66eq)、氟维司群(800mg，1.32mmol，1.00eq)、Na2CO3(978mg，9.23mmol，28.7μL，7.00eq)、DMAP(80.5mg，659μmol，0.500eq)和DMSO(10.0mL)的混合物于120℃搅拌14小时后，冷却，并用水(40.0mL)稀释，用乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取，合并有机相，用盐水(30.0mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备色谱法(色谱柱：WatersXbridge 150×25mm×5μm；流动相：[水(NH4HCO3)(A)-ACN(B)]，B％：55％-85％，8min)纯化，得到黄色固体状的标题化合物5(186.52mg，230.07μmol，收率17.4％，纯度97.2％)。
LC-MS：m/z＝788.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.8Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),3.97-4.17(m,4H),3.74(t,J＝8.4Hz,1H),3.18-3.24(m,1H),2.89(dd,J1＝16.8Hz,J2＝5.2Hz,1H),2.71-2.78(m,4H),2.63-2.68(m,1H),2.46-2.49(m,5H),2.23-2.37(m,7H),2.10-2.19(m,4H),1.90-1.93(m,1H),1.72-1.80(m,3H),1.58-1.65(m,4H),1.26-1.54(m,17H),1.17-1.21(m,2H),0.98-1.06(m,1H),0.77(s,3H)。
测试例1：本发明化合物的溶解度测试
将待测化合物放置于pH1.2的HCl溶液中，37℃，振荡24小时，然后过滤，滤液用HPLC测得各自峰面积。分别测定各个化合物的10～1000μg/mL对应的峰面积标准曲线。经计算，得到各个化合物的溶解度数据。本发明化合物在pH1.2的HCl溶液中的溶解度如下表1所示。
表1本发明化合物在pH1.2的HCl溶液中的溶解度
化合物 pH1.2 HCl溶液中的溶解度(μg/mL)
氟维司群 ＜18
对照化合物 572.4
实施例1 2500
其中，对照化合物为WO2019224790A2中公开的化合物9，结构如下，本发明中所涉及的“对照化合物”均为此结构，不再赘述。
从表1中可以看出，相较于氟维司群，本发明化合物可以大幅提高溶解度，并且，实施例1化合物的溶解度显著高于对照化合物。
测试例2：本发明化合物的药代动力学测试
试验方法：重200-250g的雌性SD大鼠(SPF级别，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，随机分组，每个化合物3只，随机分组。待测化合物用6％二甲基乙酰胺、20％HS15、20％PEG200和54％的生理盐水配成浓度为2mg/mL的溶液。将待测化合物以10mg/kg给予大鼠(氟维司群给予10mg/kg)，分别在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24h尾静脉采血。按标准的血药浓度检测方法检测。
测试方法参考文献：杨毅等，大鼠血浆中奥莫替尼浓度的检测及其药动学特征，《中国临床药学杂志》，2018年第27卷第005期，321-324。
生物利用度的计算：F％＝AUCcpd/AUC氟维司群/10×MWcpd/MW氟维司群/×100％＝AUCcpd/7230×MWcpd/606.32/×100％，
其中：AUCcpd为待测试的本发明化合物释放出氟维司群的AUC，对应表2中的AUC值；AUC氟维司群为氟维司群静脉注射1mpk(IV 1mpk)对应的AUC；MWcpd为待测试的本发明化合物的分子量；MW氟维司群为氟维司群的分子量。
本发明化合物的药代动力学参数如下表2所示。表2中，以氟维司群静脉注射给药(IV 1mpk)情形的生物利用度为100％。
表2本发明化合物的药代动力学参数
注：以上药代动力学数据由平均血浆浓度-时间数据利用Phoenix WinNonlin 8.1(非房室模型)计算得出，NA表示通过该模型未测出。
结论：本发明化合物通过前药改造，获得较为理想的口服生物利用度，是对照化合物的20倍，且是原型药物氟维司群的2倍。
测试例3：本发明化合物对人乳腺癌细胞的生长抑制作用
将人乳腺癌细胞接种于实验小鼠体内一定时间后进行给药过程(给药方式与测试例2中对应)。给药结束后，根据各实验小鼠的瘤块情况计算抑制率。结果表明，本发明化合物具有良好的抗乳腺癌作用。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
环A选自4至5元含氮杂环亚基；
R1和R2各自独立地选自氢和烷基，所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氧代基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基、羧酸酯基中的一个或多个基团所取代，或者
R1和R2与其连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个基团所取代。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1和R2如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基。
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2与其连接的氮原子一起形成3至6元含氮杂环基，优选4至6元含氮杂环基，更优选6元含氮杂环基，进一步优选哌啶基、哌嗪基和吗啉基；所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个基团所取代。
5.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自-CH2-、-O-和-NR3-；
R3选自氢和C1-C6烷基；
n1为0或1；
n2为0或1；
每个Ra各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基；
m为0至5的整数，优选为0至2。
6.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
X选自-CH2-、-O-和-NR3-；
R3选自氢和C1-C6烷基；
每个Ra各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基；
m为0至5的整数，优选为0至2。
7.根据权利要求5或6所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，每个Ra各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基，优选卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，更优选C1-C6烷基。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为0或1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
式Ia的化合物与氟维司群在碱性条件下反应得到通式(I)的化合物；
其中，环A、R1和R2如权利要求1所定义。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
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